CN109331750A - 一种类肝素凝胶微球及其制备方法和用途 - Google Patents
一种类肝素凝胶微球及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109331750A CN109331750A CN201811309146.9A CN201811309146A CN109331750A CN 109331750 A CN109331750 A CN 109331750A CN 201811309146 A CN201811309146 A CN 201811309146A CN 109331750 A CN109331750 A CN 109331750A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- heparan
- microballoon
- mass parts
- gel
- reaction solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 63
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims abstract description 55
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims abstract description 54
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 34
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 34
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims abstract description 15
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 claims description 107
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 94
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 claims description 44
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 claims description 36
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 claims description 34
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical group [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 19
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims description 18
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- RCEAADKTGXTDOA-UHFFFAOYSA-N OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCC[Na] Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCC[Na] RCEAADKTGXTDOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- -1 N, N'- methylene bisacrylamide Amide Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 10
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 10
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 10
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 9
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 9
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 8
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims description 8
- ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N n,n'-methylenebisacrylamide Chemical compound C=CC(=O)NCNC(=O)C=C ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003643 water by type Substances 0.000 claims description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 4
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 239000004519 grease Substances 0.000 claims description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 claims description 2
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 claims description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 2
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 2
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 claims description 2
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000019394 potassium persulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- XFTALRAZSCGSKN-UHFFFAOYSA-M sodium;4-ethenylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C)C=C1 XFTALRAZSCGSKN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNRUBQQJIBEYMU-NJFSPNSNSA-N dodecane Chemical group CCCCCCCCCCC[14CH3] SNRUBQQJIBEYMU-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 11
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 abstract description 7
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 abstract 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 abstract 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000011806 microball Substances 0.000 description 15
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- IGLKELDWPZFFKF-UHFFFAOYSA-N OC(C1=CC=CC=C1C(O)=O)=O.OC(C1=CC=CC=C1C(O)=O)=O.OC(C1=CC=CC=C1C(O)=O)=O.P.P Chemical compound OC(C1=CC=CC=C1C(O)=O)=O.OC(C1=CC=CC=C1C(O)=O)=O.OC(C1=CC=CC=C1C(O)=O)=O.P.P IGLKELDWPZFFKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 6
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 5
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 5
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 5
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 4
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 4
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 2
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 2
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 206010062713 Haemorrhagic diathesis Diseases 0.000 description 1
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 1
- 235000002710 Ilex cornuta Nutrition 0.000 description 1
- 241001310146 Ilex cornuta Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010326 Osmanthus heterophyllus Nutrition 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011805 ball Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008081 blood perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229940019334 heparin group antithrombotic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000011056 performance test Methods 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012959 renal replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 238000009864 tensile test Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/0052—Preparation of gels
- B01J13/0065—Preparation of gels containing an organic phase
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F283/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers provided for in subclass C08G
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种类肝素凝胶微球，其由聚合物溶液和类肝素反应液凝固浴反应制备得到，其具有与抗凝剂肝素相似的功能基团，具有优异的抗凝血性能，且尺寸稳定，不会在血液治疗过程中不会因为溶胀或压力的原因而产生破损。本发明还提供了该类肝素凝胶微球的制备方法，制备方法简单，适于工业化。本发明还提供了该类肝素凝胶微球的用途，可用于血液净化领域。
Description
技术领域
本发明属于生物材料技术领域，具体而言，涉及一种类肝素凝胶微球及其制备方法与应用。
背景技术
目前，全球慢性肾脏病的患病率已经超过了10%，而这些患者中有许多会发展至肾脏衰竭以及尿毒症。由于昂贵的治疗成本和缺乏的可移植器官，肾脏移植治疗很难得到有效推广。因此血液净化治疗作为一种肾脏替代治疗方案，是肾脏病患者的主要治疗手段。一直以来，抗凝与血液净化形影相随。在血液净化的过程中，体外血液循环通路往往需要某种形式的抗凝以减少血栓的形成。血液净化中形成的血栓可能脱落随血流进入体内导致更严重的并发症，如肺栓塞、心肌梗塞、脑梗塞等；同时，血栓会引起血液净化过程中血流量下降，无法完成治疗，进而影响患者治疗效果。
虽然目前血液净化所用材料的生物相容性已经得到很大的提高，但绝大多数的情况下依然需要在治疗中使用抗凝剂。目前，普通肝素和低分子量肝素依然是临床治疗中常用的抗凝剂。普通肝素抗凝机制较为复杂，除了与抗凝血酶III结合提升其活性外，还可以结合血小板，抑制血小板的聚集和血小板因子的释放，因此其抗凝效果很好。然而，由于肝素的连续性注射并随血液回到人体，可能会出现血小板减少、凝血功能异常，进而导致出血倾向甚至大出血，导致患者死亡。低分子量肝素作为普通肝素的降解片段，与抗凝血酶III结合后对凝血因子Xa的结合更具选择性，减小了出血风险。但是低分子量肝素回到人体内后需要通过肾脏清除，这对于肾功能衰竭患者反而增加了负担，同时低分子量肝素也可能会导致血小板减少症。血液净化中的出血症状，尤其是脑出血，一直以来是尿毒症患者的主要死因之一，除此之外，更多的尿毒症患者常常因出血而反复住院，带来了沉重的负担。然而这些有出血性疾病的患者由于需要血液净化来维持生命，又不得不继续冒着很大的风险使用肝素以满足血液净化的需求。
人们已经对无肝素血液净化进行了一些尝试，例如无抗凝的高流速血液透析、局部枸橼酸抗凝（RCA）等。无抗凝的高流速血液透析虽然大大降低了出血风险，但是治疗时间和充分性都无法保证，管路凝血也可能会导致患者血液丢失；局部枸橼酸抗凝可以在体外循环过程保证抗凝的同时对全身凝血影响较小。然而枸橼酸-Ca2+复合物仍然会进入人体，作为无肝素治疗的副产物需要肝脏将其代谢，这对于肝脏功能异常的患者，可能会导致枸橼酸中毒和低钙血症等。此外，RCA方法操作复杂，需要同时监测血气、血钙等，也使其应用受到了限制。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足而开发一种具有优异抗凝血能力、良好生物相容性以及高尺寸稳定性的类肝素凝胶微球。
本发明提供的类肝素凝胶微球，其由以下聚合物溶液和类肝素反应液凝固浴反应制备得到：
(a)聚合物溶液由以下组分制成
| 聚合物 | 8～16质量份 |
| 溶剂 | 84～92质量份 |
(b)类肝素反应液凝固浴由以下组分制成
| 羧酸基单体 | 12～24质量份 |
| 磺酸基单体 | 8～16质量份 |
| 交联剂 | 0.2～2质量份 |
| 引发剂 | 0.1～1质量份 |
| 水 | 58～78质量份 |
| 表面活性剂 | 0.2～1质量份 |
其中，所述聚合物为聚醚砜、聚砜、聚偏氟乙烯或聚苯乙烯，所述溶剂为有机溶剂。
进一步地，所述聚合物的数均分子量为10000-50000；所述溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜；所述交联剂为N,N'-亚甲基双丙烯酰胺；所述引发剂为过硫酸铵、过硫酸钾；所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
进一步地，所述羧酸基单体为丙烯酸、甲基丙烯酸；所述磺酸基单体为2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、对苯乙烯磺酸钠。
进一步地，类肝素凝胶微球，其由以下聚合物溶液和类肝素反应液凝固浴反应制备得到：(a)聚合物溶液由以下组分制成
| 数均分子量为10000-50000的聚醚砜 | 8～16质量份 |
| N,N-二甲基乙酰胺 | 84～92质量份 |
(b)类肝素反应液凝固浴由以下组分制成
| 丙烯酸 | 12～24质量份 |
| 2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸 | 8～16质量份 |
| N,N'-亚甲基双丙烯酰胺 | 1质量份 |
| 过硫酸铵 | 0.5质量份 |
| 去离子水 | 58～78质量份 |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.5质量份 |
进一步地，所述微球的直径为400～600μm。
进一步地，所述微球在压缩度大于70%的情况下力学性能高于25兆帕。
进一步地，所述微球的溶胀率低于200%。
本发明还提供了上述类肝素凝胶微球的制备方法，包括如下步骤：
（a）配置聚合物溶液和类肝素反应液凝固浴；
（b）将聚合物溶液滴入到类肝素反应液凝固浴中，形成微球；
（c）将步骤（b）所得微球在60-90℃下反应1～3h进行交联反应得到类肝素凝胶微球。
进一步地，类肝素凝胶微球的制备方法，包括以下步骤：
1）聚醚砜溶液的配置
定量称取8-16份聚醚砜溶解于84-92份N,N-二甲基乙酰胺中，在60摄氏度下搅拌溶解2小时；
2）类肝素反应液凝固浴的配置
定量称取12-24份丙烯酸、8-16份2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、1份N,N'-亚甲基双丙烯酰胺、0.5份过硫酸铵、0.5份十二烷基硫酸钠溶解于58-78份去离子水中，室温超声溶解1小时；
3）类肝素凝胶微球的制备
将配置好的聚醚砜溶液装入标准5-15毫升注射器中，针头接入5000-10000伏电压，针头高度距离类肝素反应液凝固浴5-20厘米，推注速度为0.5-3毫米每分钟，将聚醚砜溶液滴入到类肝素反应液凝固浴中，得到带有类肝素反应液的聚醚砜微球；随后，将聚醚砜微球浸泡在反应液凝固浴中一天时间，将聚醚砜微球捞起，放置于80摄氏度环境下进行交联反应2小时，得到类肝素凝胶微球材料；
4）类肝素凝胶微球的后处理
将得到的类肝素凝胶微球放入到1摩尔每升的氢氧化钠水溶液中，浸泡至氢氧化钠水溶液的pH值不再发生变化为止；随后将类肝素凝胶微球捞出，将其持续用磷酸盐缓冲液冲洗，直到磷酸盐缓冲液的pH值不再发生变化为止；最后将类肝素微球抗凝剂保存在生理盐水中。
本发明还提供了上述类肝素凝胶微球的用途，该类肝素凝胶微球填充抗凝柱，用于血液净化，包含低通量血液透析、高通量血液透析、血液过滤和血浆分离。
性能测试方法及结果：
凝胶微球溶胀率由测重法得到，首先，称量一定质量的湿态凝胶微球，将这些凝胶微球放置在60°C烘箱内干燥，当凝胶微球内的水分完全脱除后，称量干态凝胶微球的质量。最后的溶胀率由以下公式得到：
溶胀率（%）= （湿态重量-干态重量）/干态重量。
其力学强度测试操作方法如下，首先将凝胶微球完全浸泡到水中，待其完全溶胀，随后利用万能拉伸试验机测试（SANS CMT 4000），测试温度为室温条件，测试速度为1 mm/min。
对于凝胶微球全血凝结时间的测试，首先从医院支援者体内抽出血液（志愿者来自四川大学华西医院，男，25岁，60 kg），随后迅速使用抗凝柱过滤血液，并收集过滤后的血液，同时观察血液凝结时间。
以上所制备的类肝素凝胶微球抗凝剂材料，直径为400-600微米。在生理盐水环境下，溶胀率低于200%；在压缩度大于70%的情况下力学性能高于25兆帕；该凝胶微球抗凝剂可显著提高凝血时间，同时对血细胞无明显的毒副作用。
本发明与现有技术相比，具有如下优点：
1、本发明制备了一种类肝素凝胶微球抗凝剂，由于其具有与抗凝剂肝素相似的功能基团，具有出众的抗凝血性能。
2、有效地提高了凝胶材料的尺寸稳定性，从而保证其在血液治疗过程中不会因为溶胀或压力的原因而产生破损。
3、利用静电喷球和相转换的方法相结合的方法来制备类肝素凝胶微球抗凝剂，微球尺寸可通过静电压大小来调控，产率较大，适合较大规模的生产。
4、和目前现有的无肝素血液治疗方式相比，该抗凝剂可以有效的保证血液在体外不会凝结，同时该抗凝剂不会进入体内，因而不会有治疗副产物需要人体去代谢。
5、制备出的类肝素凝胶微球抗凝剂可以装填成柱以制备抗凝柱材料，该抗凝柱可以与现有的血液净化材料连用（如血液透析器以及血液灌流器等），以实现在血液净化领域的无肝素治疗。
6、类肝素凝胶微球抗凝剂的单体为化工常用原料，可通过化工大量制得，资源丰富、成本低廉，有利于工业化。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
将聚醚砜8份，N,N-二甲基乙酰胺92份，在搅拌下于60摄氏度下溶解完全以得到聚醚砜溶液。定量称取18份丙烯酸、12份2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、1份N,N'-亚甲基双丙烯酰胺、0.5份过硫酸铵、0.5份十二烷基硫酸钠溶解于68份去离子水中，室温超声溶解1小时以得到反应液凝固浴。将配置好的聚醚砜溶液装入标准10毫升注射器中，针头接入7000伏电压，针头高度距离类肝素反应液凝固浴10厘米，推注速度为1.5毫米每分钟。在该条件下，将聚醚砜溶液滴入到类肝素反应液凝固浴中，得到带有类肝素反应液的聚醚砜微球。随后，将聚醚砜微球浸泡在反应液凝固浴中一天时间，将聚醚砜微球捞起，放置于80摄氏度环境下进行交联反应2小时，得到类肝素凝胶微球材料；
将得到的类肝素凝胶微球抗凝剂放入到1摩尔每升的氢氧化钠水溶液中，浸泡至氢氧化钠水溶液的pH值不再发生变化为止。随后将类肝素凝胶微球抗凝剂捞出，将其持续用磷酸盐缓冲液冲洗，直到磷酸盐缓冲液的pH值不再发生变化为止。最后将类肝素微球抗凝剂保存在生理盐水中。
得到的类肝素微球抗凝剂直径为600微米。在生理盐水环境下，溶胀率低于200%；在压缩度大于70%的情况下力学性能高于25兆帕；在凝胶微球抗凝剂用量为20毫克每毫升血的情况下，可以保证在1.5小时以内不出现凝血情况，该材料对血细胞无明显的毒副作用。
实施例2
将聚醚砜16份，N,N-二甲基乙酰胺84份，在搅拌下于60摄氏度下溶解完全以得到聚醚砜溶液。定量称取18份丙烯酸、12份2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、1份N,N'-亚甲基双丙烯酰胺、0.5份过硫酸铵、0.5份十二烷基硫酸钠溶解于68份去离子水中，室温超声溶解1小时以得到反应液凝固浴。将配置好的聚醚砜溶液装入标准10毫升注射器中，针头接入7000伏电压，针头高度距离类肝素反应液凝固浴10厘米，推注速度为1.5毫米每分钟。在该条件下，将聚醚砜溶液滴入到类肝素反应液凝固浴中，得到带有类肝素反应液的聚醚砜微球。随后，将聚醚砜微球浸泡在反应液凝固浴中一天时间，将聚醚砜微球捞起，放置于80摄氏度环境下进行交联反应2小时，得到类肝素凝胶微球材料；
将得到的类肝素凝胶微球抗凝剂放入到1摩尔每升的氢氧化钠水溶液中，浸泡至氢氧化钠水溶液的pH值不再发生变化为止。随后将类肝素凝胶微球抗凝剂捞出，将其持续用磷酸盐缓冲液冲洗，直到磷酸盐缓冲液的pH值不再发生变化为止。最后将类肝素微球抗凝剂保存在生理盐水中。
得到的类肝素微球抗凝剂直径为600微米。在生理盐水环境下，溶胀率低于150%；在压缩度大于70%的情况下力学性能高于30兆帕；在凝胶微球抗凝剂用量为20毫克每毫升血的情况下，可以保证在1小时以内不出现凝血情况，该材料对血细胞无明显的毒副作用。
实施例3
将聚醚砜8份，N,N-二甲基乙酰胺92份，在搅拌下于60摄氏度下溶解完全以得到聚醚砜溶液。定量称取18份丙烯酸、12份2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、1份N,N'-亚甲基双丙烯酰胺、0.5份过硫酸铵、0.5份十二烷基硫酸钠溶解于68份去离子水中，室温超声溶解1小时以得到反应液凝固浴。将配置好的聚醚砜溶液装入标准10毫升注射器中，针头接入10000伏电压，针头高度距离类肝素反应液凝固浴10厘米，推注速度为1.5毫米每分钟。在该条件下，将聚醚砜溶液滴入到类肝素反应液凝固浴中，得到带有类肝素反应液的聚醚砜微球。随后，将聚醚砜微球浸泡在反应液凝固浴中一天时间，将聚醚砜微球捞起，放置于80摄氏度环境下进行交联反应2小时，得到类肝素凝胶微球材料；
将得到的类肝素凝胶微球抗凝剂放入到1摩尔每升的氢氧化钠水溶液中，浸泡至氢氧化钠水溶液的pH值不再发生变化为止。随后将类肝素凝胶微球抗凝剂捞出，将其持续用磷酸盐缓冲液冲洗，直到磷酸盐缓冲液的pH值不再发生变化为止。最后将类肝素微球抗凝剂保存在生理盐水中。
得到的类肝素微球抗凝剂直径为400微米。在生理盐水环境下，溶胀率低于200%；在压缩度大于70%的情况下力学性能高于25兆帕；在凝胶微球抗凝剂用量为20毫克每毫升血的情况下，可以保证在2小时以内不出现凝血情况，该材料对血细胞无明显的毒副作用。
实施例4
将聚醚砜8份，N,N-二甲基乙酰胺92份，在搅拌下于60摄氏度下溶解完全以得到聚醚砜溶液。定量称取24份丙烯酸、16份2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、1份N,N'-亚甲基双丙烯酰胺、0.5份过硫酸铵、0.5份十二烷基硫酸钠溶解于58份去离子水中，室温超声溶解1小时以得到反应液凝固浴。将配置好的聚醚砜溶液装入标准10毫升注射器中，针头接入10000伏电压，针头高度距离类肝素反应液凝固浴10厘米，推注速度为1.5毫米每分钟。在该条件下，将聚醚砜溶液滴入到类肝素反应液凝固浴中，得到带有类肝素反应液的聚醚砜微球。随后，将聚醚砜微球浸泡在反应液凝固浴中一天时间，将聚醚砜微球捞起，放置于80摄氏度环境下进行交联反应2小时，得到类肝素凝胶微球材料；
将得到的类肝素凝胶微球抗凝剂放入到1摩尔每升的氢氧化钠水溶液中，浸泡至氢氧化钠水溶液的pH值不再发生变化为止。随后将类肝素凝胶微球抗凝剂捞出，将其持续用磷酸盐缓冲液冲洗，直到磷酸盐缓冲液的pH值不再发生变化为止。最后将类肝素微球抗凝剂保存在生理盐水中。
得到的类肝素微球抗凝剂直径为400微米。在生理盐水环境下，溶胀率低于200%；在压缩度大于70%的情况下力学性能高于30兆帕；在凝胶微球抗凝剂用量为20毫克每毫升血的情况下，可以保证在1小时以内不出现凝血情况，该材料对血细胞无明显的毒副作用。
实施例5
将聚醚砜8份，N,N-二甲基乙酰胺92份，在搅拌下于60摄氏度下溶解完全以得到聚醚砜溶液。定量称取12份丙烯酸、8份2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、1份N,N'-亚甲基双丙烯酰胺、0.5份过硫酸铵、0.5份十二烷基硫酸钠溶解于78份去离子水中，室温超声溶解1小时以得到反应液凝固浴。将配置好的聚醚砜溶液装入标准10毫升注射器中，针头接入10000伏电压，针头高度距离类肝素反应液凝固浴10厘米，推注速度为1.5毫米每分钟。在该条件下，将聚醚砜溶液滴入到类肝素反应液凝固浴中，得到带有类肝素反应液的聚醚砜微球。随后，将聚醚砜微球浸泡在反应液凝固浴中一天时间，将聚醚砜微球捞起，放置于80摄氏度环境下进行交联反应2小时，得到类肝素凝胶微球材料；
将得到的类肝素凝胶微球抗凝剂放入到1摩尔每升的氢氧化钠水溶液中，浸泡至氢氧化钠水溶液的pH值不再发生变化为止。随后将类肝素凝胶微球抗凝剂捞出，将其持续用磷酸盐缓冲液冲洗，直到磷酸盐缓冲液的pH值不再发生变化为止。最后将类肝素微球抗凝剂保存在生理盐水中。
得到的类肝素微球抗凝剂直径为400微米。在生理盐水环境下，溶胀率低于150%；在压缩度大于70%的情况下力学性能高于25兆帕；在凝胶微球抗凝剂用量为20毫克每毫升血的情况下，可以保证在1小时以内不出现凝血情况，该材料对血细胞无明显的毒副作用。
实施例6
将聚醚砜12份，N,N-二甲基乙酰胺88份，在搅拌下于60摄氏度下溶解完全以得到聚醚砜溶液。定量称取12份丙烯酸、8份2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、1份N,N'-亚甲基双丙烯酰胺、0.5份过硫酸铵、0.5份十二烷基硫酸钠溶解于78份去离子水中，室温超声溶解1小时以得到反应液凝固浴。将配置好的聚醚砜溶液装入标准10毫升注射器中，针头接入10000伏电压，针头高度距离类肝素反应液凝固浴10厘米，推注速度为1.5毫米每分钟。在该条件下，将聚醚砜溶液滴入到类肝素反应液凝固浴中，得到带有类肝素反应液的聚醚砜微球。随后，将聚醚砜微球浸泡在反应液凝固浴中一天时间，将聚醚砜微球捞起，放置于80摄氏度环境下进行交联反应2小时，得到类肝素凝胶微球材料；
将得到的类肝素凝胶微球抗凝剂放入到1摩尔每升的氢氧化钠水溶液中，浸泡至氢氧化钠水溶液的pH值不再发生变化为止。随后将类肝素凝胶微球抗凝剂捞出，将其持续用磷酸盐缓冲液冲洗，直到磷酸盐缓冲液的pH值不再发生变化为止。最后将类肝素凝胶微球抗凝剂保存在生理盐水中。
得到的类肝素微球抗凝剂直径为400微米。在生理盐水环境下，溶胀率低于150%；在压缩度大于70%的情况下力学性能高于20兆帕；在凝胶微球抗凝剂用量为30毫克每毫升血的情况下，可以保证在1小时以内不出现凝血情况，该材料对血细胞无明显的毒副作用。
综上，本发明提供的类肝素凝胶微球使用时无需添加其他抗凝剂即可实现优异的抗凝血效果，且尺寸稳定，不易破损，力学性能好。本发明提供的类肝素凝胶微球的制备方法简单，原料廉价易得，适于工业化生产。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种类肝素凝胶微球，其特征在于，其由以下聚合物溶液和类肝素反应液凝固浴反应制备得到：
(a)聚合物溶液由以下组分制成
(b)类肝素反应液凝固浴由以下组分制成
其中，所述聚合物为聚醚砜、聚砜、聚偏氟乙烯或聚苯乙烯，所述溶剂为有机溶剂。
2.根据权利要求1所述的类肝素凝胶微球，其特征在于，所述聚合物的数均分子量为10000～50000；所述溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜；所述交联剂为N,N'-亚甲基双丙烯酰胺；所述引发剂为过硫酸铵、过硫酸钾；所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
3.根据权利要求1所述的类肝素凝胶微球，其特征在于，所述羧酸基单体为丙烯酸、甲基丙烯酸；所述磺酸基单体为2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、对苯乙烯磺酸钠。
4.根据权利要求1所述的类肝素凝胶微球，其特征在于，
(a)聚合物溶液由以下组分制成
(b)类肝素反应液凝固浴由以下组分制成
。
5.根据权利要求1所述的类肝素凝胶微球，其特征在于，所述微球的直径为400～600μm。
6.根据权利要求1所述的类肝素凝胶微球，其特征在于，所述微球在压缩度大于70%的情况下力学性能高于25兆帕。
7.根据权利要求1所述的类肝素凝胶微球，其特征在于，所述微球的溶胀率低于200%。
8.一种权利要求1-7所述的类肝素凝胶微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（a）配置聚合物溶液和类肝素反应液凝固浴；
（b）将聚合物溶液滴入到类肝素反应液凝固浴中，形成微球；
（c）将步骤（b）所得微球在60～90℃下反应1～3h进行交联反应得到类肝素凝胶微球。
9.根据权利要求8所述的类肝素凝胶微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）聚醚砜溶液的配置
定量称取8-16份聚醚砜溶解于84-92份N,N-二甲基乙酰胺中，在60摄氏度下搅拌溶解2小时；
2）类肝素反应液凝固浴的配置
定量称取12-24份丙烯酸、8-16份2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、1份N,N'-亚甲基双丙烯酰胺、0.5份过硫酸铵、0.5份十二烷基硫酸钠溶解于58-78份去离子水中，室温超声溶解1小时；
3）类肝素凝胶微球的制备
将配置好的聚醚砜溶液装入标准5-15毫升注射器中，针头接入5000-10000伏电压，针头高度距离类肝素反应液凝固浴5-20厘米，推注速度为0.5-3毫米每分钟，将聚醚砜溶液滴入到类肝素反应液凝固浴中，得到带有类肝素反应液的聚醚砜微球；随后，将聚醚砜微球浸泡在反应液凝固浴中一天时间，将聚醚砜微球捞起，放置于80摄氏度环境下进行交联反应2小时，得到类肝素凝胶微球材料；
4）类肝素凝胶微球的后处理
将得到的类肝素凝胶微球放入到1摩尔每升的氢氧化钠水溶液中，浸泡至氢氧化钠水溶液的pH值不再发生变化为止；随后将类肝素凝胶微球捞出，将其持续用磷酸盐缓冲液冲洗，直到磷酸盐缓冲液的pH值不再发生变化为止；最后将类肝素微球抗凝剂保存在生理盐水中。
10.一种权利要求1所述的类肝素凝胶微球的用途，其特征在于，该类肝素凝胶微球填充抗凝柱，用于血液净化，包含低通量血液透析、高通量血液透析、血液过滤和血浆分离。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811309146.9A CN109331750B (zh) | 2018-11-05 | 2018-11-05 | 一种类肝素凝胶微球及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811309146.9A CN109331750B (zh) | 2018-11-05 | 2018-11-05 | 一种类肝素凝胶微球及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109331750A true CN109331750A (zh) | 2019-02-15 |
| CN109331750B CN109331750B (zh) | 2021-03-12 |
Family
ID=65314003
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811309146.9A Active CN109331750B (zh) | 2018-11-05 | 2018-11-05 | 一种类肝素凝胶微球及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109331750B (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110354820A (zh) * | 2019-08-16 | 2019-10-22 | 四川大学华西医院 | 基于壳聚糖及卡拉胶的自抗凝血液灌流吸附剂、其制备方法及应用 |
| CN110624512A (zh) * | 2019-09-26 | 2019-12-31 | 四川大学 | 一种基于氧化石墨烯接枝脲酶的核壳结构类肝素微球及其制备方法和应用 |
| CN110804120A (zh) * | 2019-11-15 | 2020-02-18 | 四川大学 | 一种对正电荷毒素具有超高清除能力的凝胶微球及其制备方法 |
| CN111978590A (zh) * | 2020-09-04 | 2020-11-24 | 四川大学 | 一种沸石-肝素模拟聚合物共混微球、其制备方法及其应用 |
| CN118005991A (zh) * | 2024-02-22 | 2024-05-10 | 乾德生物医疗技术(广州)有限公司 | 一种固体抗凝微球及其制备方法和应用 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101357963A (zh) * | 2007-08-01 | 2009-02-04 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 用于胆红素吸附的聚苯乙烯-二乙烯基苯微球的制备方法 |
| WO2011040310A1 (ja) * | 2009-09-30 | 2011-04-07 | テルモ株式会社 | 薬剤吸着材料およびそれを備えた医療用具 |
| CN102895927A (zh) * | 2012-10-23 | 2013-01-30 | 中国科学技术大学 | 粒径可控的单分散聚乙烯醇凝胶微球及其制备方法和所用装置 |
| CN104479354A (zh) * | 2014-11-18 | 2015-04-01 | 四川大学 | 原位聚合微交联聚丙烯酸钠改性聚醚砜微球及其制备方法和用途 |
| CN107486176A (zh) * | 2017-09-11 | 2017-12-19 | 广州康盛生物科技有限公司 | 一种用于血液净化的吸附材料及其制备方法 |
| CN108530670A (zh) * | 2018-02-07 | 2018-09-14 | 四川大学 | 基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球及其制备方法与应用 |
-
2018
- 2018-11-05 CN CN201811309146.9A patent/CN109331750B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101357963A (zh) * | 2007-08-01 | 2009-02-04 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 用于胆红素吸附的聚苯乙烯-二乙烯基苯微球的制备方法 |
| WO2011040310A1 (ja) * | 2009-09-30 | 2011-04-07 | テルモ株式会社 | 薬剤吸着材料およびそれを備えた医療用具 |
| CN102895927A (zh) * | 2012-10-23 | 2013-01-30 | 中国科学技术大学 | 粒径可控的单分散聚乙烯醇凝胶微球及其制备方法和所用装置 |
| CN104479354A (zh) * | 2014-11-18 | 2015-04-01 | 四川大学 | 原位聚合微交联聚丙烯酸钠改性聚醚砜微球及其制备方法和用途 |
| CN107486176A (zh) * | 2017-09-11 | 2017-12-19 | 广州康盛生物科技有限公司 | 一种用于血液净化的吸附材料及其制备方法 |
| CN108530670A (zh) * | 2018-02-07 | 2018-09-14 | 四川大学 | 基于卡拉胶的自抗凝类肝素微球及其制备方法与应用 |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110354820A (zh) * | 2019-08-16 | 2019-10-22 | 四川大学华西医院 | 基于壳聚糖及卡拉胶的自抗凝血液灌流吸附剂、其制备方法及应用 |
| CN110624512A (zh) * | 2019-09-26 | 2019-12-31 | 四川大学 | 一种基于氧化石墨烯接枝脲酶的核壳结构类肝素微球及其制备方法和应用 |
| CN110624512B (zh) * | 2019-09-26 | 2021-08-31 | 四川大学 | 一种基于氧化石墨烯接枝脲酶的核壳结构类肝素微球及其制备方法和应用 |
| CN110804120A (zh) * | 2019-11-15 | 2020-02-18 | 四川大学 | 一种对正电荷毒素具有超高清除能力的凝胶微球及其制备方法 |
| CN110804120B (zh) * | 2019-11-15 | 2021-02-26 | 四川大学 | 一种对正电荷毒素具有超高清除能力的凝胶微球及其制备方法 |
| CN111978590A (zh) * | 2020-09-04 | 2020-11-24 | 四川大学 | 一种沸石-肝素模拟聚合物共混微球、其制备方法及其应用 |
| CN111978590B (zh) * | 2020-09-04 | 2021-02-12 | 四川大学 | 一种沸石-肝素模拟聚合物共混微球、其制备方法及其应用 |
| CN118005991A (zh) * | 2024-02-22 | 2024-05-10 | 乾德生物医疗技术(广州)有限公司 | 一种固体抗凝微球及其制备方法和应用 |
| CN118005991B (zh) * | 2024-02-22 | 2024-10-15 | 乾德生物医疗技术(广州)有限公司 | 一种固体抗凝微球及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109331750B (zh) | 2021-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109331750A (zh) | 一种类肝素凝胶微球及其制备方法和用途 | |
| CN106943901B (zh) | 磺化羟丙基壳聚糖改性的生物相容性聚砜膜及其制备方法 | |
| BR112012009560A2 (pt) | método de produção de composição para induzir a regeneração de tecidos através da ativação de plasma rico em plaquetas (prp) | |
| He et al. | Membranes for extracorporeal membrane oxygenator (ECMO): History, preparation, modification and mass transfer | |
| US20020156498A1 (en) | Hemostatic soluble cellulose fibers containing coagulating protein for treating wound and process for producing the same | |
| Jamnicki et al. | The effect of potato starch derived and corn starch derived hydroxyethyl starch on in vitro blood coagulation | |
| Wang et al. | A breakthrough trial of an artificial liver without systemic heparinization in hyperbilirubinemia beagle models | |
| CN105521520A (zh) | 一种家蚕丝素止血材料的制备方法 | |
| CN113509919B (zh) | 一种可用于清除脓毒症患者血液中内毒素和炎症因子的吸附剂及其制备方法 | |
| JP2752782B2 (ja) | 可溶性止血織物 | |
| CN106943884A (zh) | 一种抗凝型聚砜透析膜的制备方法 | |
| Abdelrasoul et al. | Influence of hydration shell of hemodialysis clinical membranes on surrogate biomarkers activation in uremic serum of dialysis patients | |
| CN108043251A (zh) | 一种聚砜或聚醚砜透析膜及其制备方法 | |
| CN103643480A (zh) | 可降解的复合型氧化微晶纤维素止血材料的制备方法 | |
| CN101732765B (zh) | 生物型高交联网状缓释ecmo涂层材料及其制备方法与应用 | |
| CN115975321A (zh) | 一种水凝胶、用于去除宠物血液中白细胞的滤材及其制备方法 | |
| CN107488211B (zh) | 华法林-4-o-乙酰-ldv,其合成,活性和应用 | |
| CN101642591A (zh) | 使用阴离子交换树脂做吸附剂治疗内毒素血症的方法 | |
| CN107308146B (zh) | 氨甲环酸致大鼠高凝血状态动物模型及其构建方法 | |
| CN103736157B (zh) | 一种复合抗凝血材料及其制备方法 | |
| JP2010082068A (ja) | 血液適合性の評価・検査用の血液回路および循環システム | |
| CN118005991B (zh) | 一种固体抗凝微球及其制备方法和应用 | |
| CN221490939U (zh) | 一种一体式自抗凝血液透析器 | |
| CN109745868A (zh) | 一种用于治疗尿毒症的抗菌中空纤维膜的制备方法 | |
| CN105194742A (zh) | 医用高分子材料或制品表面的抗凝方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Zhao Weifeng Inventor after: Ji Haifeng Inventor after: Zhao Changsheng Inventor after: Song Xin Inventor after: Li Yupei Inventor after: Su Baihai Inventor after: Zhang Xiaohua Inventor after: Zhang Jue Inventor before: Zhao Weifeng Inventor before: Ji Haifeng Inventor before: Zhao Changsheng Inventor before: Song Xin Inventor before: Li Yupei Inventor before: Su Baihai Inventor before: Zhang Xiaohua Inventor before: Zhang Jue |