CN116102769B - 一种羧甲基甲壳素止血海绵材料、制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种羧甲基甲壳素止血海绵材料、制备方法及用途。将温敏性羧甲基甲壳素水溶液冷冻，而后在凝固浴中再生成型，洗去残留凝固浴和盐后干燥，可得到羧甲基甲壳素止血海绵材料。在该海绵材料中引入胶原蛋白和多巴胺，可进一步提高海绵力学强度与止血性能。该羧甲基甲壳素止血海绵材料制备过程绿色，简单价廉，不使用任何化学交联剂，材料体内可吸收，具有良好的生物相容性和生物降解性，产品吸水速度快，拥有良好的力学性能和形状记忆性能，止血效果好，特别适合于深且窄的伤口、不可压迫性伤口及贯穿性伤口的止血。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，涉及一种羧甲基甲壳素止血海绵材料、制备方法及用途。
背景技术
外科手术、战伤急救、自然灾害、交通和日常意外事故会导致人体出血。据报道，近几十年来，全球30％～40％的创伤性死亡是由于失血过多造成的。在创伤性出血中，止血有“黄金4分钟”的说法，能够在3～5分钟内迅速止血，从而挽救生命，因此快速高效的止血材料非常重要。传统的止血材料如氰基丙烯酸酯、戊二醛交联的白蛋白、基于沸石的QuickClot或基于血纤蛋白的止血绷带等仅适用于外部可触及或可按压的伤口，这极大地限制了它们的使用。除了可适用于不同类型的伤口，理想的止血材料还应具有价廉，良好的力学强度，良好的生物降解性及生物相容性，以便于使用和携带。止血过程中，止血材料不可避免的会与伤口接触。如果没有良好的力学强度，止血材料会在止血过程中垮塌，这不但会降低止血效率，而且会导致止血材料残留在伤口中。同时难以降解的止血材料也会导致在止血后材料于伤口中的大量残留。强行剥离止血材料会使得伤口二次撕裂，并导致继发性出血和疼痛，同时也会增加患者治疗时长及花费。添加化学交联剂可提高材料强度，但同时难以避免交联剂残留的问题，从而降低材料的生物安全性。因此，迫切需要开发一种具有良好的力学性能，无化学交联，可生物降解的止血材料。该材料可遗留在伤口中，并可应用于不同类型的伤口止血，包括深且窄的伤口、不可按压性伤口和贯穿性伤口的止血。
甲壳素是从甲壳动物外壳及真菌和藻类的细胞壁中提取的，是仅次于纤维素的第二大可再生天然高分子。甲壳素本身由于氢键作用有较高的结晶度，这限制了它的研究开发和应用，但同时也为制备高强度的材料提供了可能。甲壳素及其衍生物具有非常良好的生物相容性及生物可降解性，适用于生物医学方面。甲壳素与羧基化试剂在氢氧化钠-尿素体系中反应，可制得具有pH敏感性和温敏性的羧基甲壳素[中国发明专利申请公开说明书CN201310641249.6]。这些温敏性改性甲壳素溶解后在低温时保持液体状态，可以通过升温物理交联制备成型，不使用任何化学交联剂。
胶原蛋白作为细胞外基质的主要成分，具有良好的生物相容性、可降解性、低免疫原性。此外，胶原与出血创面接触时，能引起血小板聚集，缩短血栓形成的时间。同时，胶原能够刺激血小板释放亚细胞颗粒和凝血因子，凝血因子会主动附着、填塞受损血管，从而促进凝血过程。多巴胺具有优良的生物相容性和细胞粘附性。本发明将胶原与多巴胺引入羧甲基甲壳素止血海绵材料中，不但可以进一步提高海绵材料的力学性能，还可以有效促进伤口止血。
发明内容
本发明的目的在于克服现有止血材料的缺陷，本发明提供一种羧甲基甲壳素止血海绵材料、制备方法及用途。该海绵具有良好的力学性能、不含化学交联剂、在水/血中具有优良的形状记忆功能，以解决现有的止血材料低力学强度或需引入化学交联剂，不能用于深且窄的伤口、不可按压性伤口和贯穿性伤口的止血的技术问题。
为了达到上述目的，解决本发明的技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种羧甲基甲壳素止血海绵材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤(1)制备温敏性羧甲基甲壳素，将羧甲基甲壳素配置成碱性的羧甲基甲壳素水溶液，低温保存，其中所述羧甲基甲壳素水溶液浓度为1～10％，所述羧甲基甲壳素的乙酰度范围为0.72～0.92，取代度范围0.07～0.23；
步骤(2)将羧甲基甲壳素水溶液脱泡后倒入模具中冷冻成冰，之后将其浸泡在凝固浴中，制得羧甲基甲壳素再生海绵；
步骤(3)用去离子水洗涤纯化羧甲基甲壳素再生海绵，脱水干燥，制得羧甲基甲壳素止血海绵材料。
优选地，步骤(1)中，所述的羧甲基甲壳素水溶液中含有胶原液，其中羧甲基甲壳素与胶原的质量比为10～100/1。
优选地，步骤(1)中，所述羧甲基甲壳素水溶液浓度为3～7％。
优选地，步骤(1)中，所述羧甲基甲壳素的乙酰度范围为0.72～0.92，取代度范围0.07～0.18。
优选地，步骤(1)中，所述的干燥方式为冷冻干燥、室温干燥、真空干燥及30～100℃加热干燥的一种和几种的结合。
优选地，步骤(2)中，所述的冷冻成冰的温度为-18℃～-30℃。
优选地，步骤(2)中，所述的凝固浴为50％～100％甲醇/水溶液、50％～100％乙醇/水溶液或50％～100％丙酮/水溶液中的任意一种。
进一步优选地，步骤(2)中，所述的凝固浴为70％～100％甲醇/水溶液，70％～100％乙醇/水溶液或70％～100％丙酮/水溶液中的任意一种；
优选地，步骤(2)中，所述凝固浴温度为-30℃～-10℃；所述在凝固浴中浸泡的时长为1～7天。
进一步优选地，步骤(2)中，所述凝固浴温度为-30℃～-18℃；所述在凝固浴中浸泡的时长为4～7天。
优选地，步骤(1)中，所述羧甲基甲壳素与胶原的质量比为15～50/1。
优选地，所述含胶原的羧甲基甲壳素止血海绵材料负载多巴胺，负载方法为将制得含胶原的羧甲基甲壳素止血海绵材料浸泡在多巴胺溶液中一段时间，浸泡后洗涤冷冻干燥得到羧甲基甲壳素/胶原/多巴胺海绵。
优选地，羧甲基甲壳素/胶原/多巴胺海绵中，多巴胺与羧甲基甲壳素的质量比为0.005～0.05/1，负载过程中浸泡时长为8～24小时。
本发明还提供一种羧甲基甲壳素止血海绵材料，其特征在于，采用上述任意一项所述的制备方法制备得到；本发明制备的羧甲基甲壳素止血海绵材料具有形状记忆功能。
本发明还提供了一种羧甲基甲壳素止血海绵材料的用途，其特征在：于所述羧甲基甲壳素止血海绵材料用于伤口止血，包括但不限于深且窄的伤口、不可压迫性伤口及贯穿性伤口的止血。
与现有技术相比，本技术具有如下的有益效果：
(1)本发明公开了一种羧甲基甲壳素止血海绵材料的制备方法，选择了温敏羧甲基甲壳素作为主要成分，不使用任何化学交联剂。羧甲基甲壳素具有良好的生物相容性和生物可降解性，且在体内降解时不会引发严重的炎症反应。同时，将胶原和多巴胺做为添加剂加入羧甲基甲壳素止血海绵材料中，以提高海绵的力学性能和止血性能。
(2)特别是冷冻再生的方法，利用冰晶作为天然致孔剂，冷冻固化后的羧甲基甲壳素在凝固浴中再生得到再生海绵，具有形状记忆性能，该类海绵在承受60％以内的应变时，经历10次循环应力-应变压缩后均保持完整的形状；并且在水/血中均可快速吸收液体膨胀，恢复其原始体积和形状。
(3)对本发明制备的羧甲基甲壳素止血海绵材料具有良好的力学强度，添加胶原和多巴胺后会进一步增强力学强度。本发明方法制备的羧甲基甲壳素止血海绵材料与已报道的生物止血海绵的制备方法相比[中国发明专利申请公开说明书CN03153820.7]，通过冷冻再生法制备的羧甲基甲壳素止血海绵材料有更高的力学强度。
(4)本发明方法制备的羧甲基甲壳素止血海绵材料对于多种类型的伤口出血具都有极好的止血能力，特别适用于深且窄的伤口、不可压迫性伤口及贯穿性伤口的止血。该海绵材料具有有良好生物降解性能，使用本发明的羧甲基甲壳素止血海绵材料后无需彻底移除。本发明的制备方法简单，成本低廉，且制备的羧甲基甲壳素止血海绵材料易于携带，可生物降解，吸水速度快，能够快速止血。
附图说明
图1为本发明实施例7中的羧甲基甲壳素止血海绵材料(CM、CCol、CCP)的吸水性能。
图2为本发明实施例7中的羧甲基甲壳素止血海绵材料的力学性能，其中图2(a)为单轴压缩强度-应变曲线；图2(b)为CM、CCol、CCP海绵的压缩断裂强度和形变；图2(c)为CM循环压缩强度-应变曲线；图2(d)为CCol循环压缩强度-应变曲线；图2(e)为CCP循环压缩强度-应变曲线。
图3为本发明实施例7中的羧甲基甲壳素止血海绵材料的形状记忆性能，其中图3(a)为形状恢复率；图3(b)为形状恢复时间；图3(c)为复杂形态的形状恢复示例图。
图4为本发明实施例7中的羧甲基甲壳素止血海绵材料的体外凝血性能图，其中，图4(a)为体外凝血时间，图4(b)为体外凝血指数。
图5为本发明实施例7中的羧甲基甲壳素止血海绵材料的血小板粘附性能。
图6为本发明实施例7中的羧甲基甲壳素止血海绵材料用于大鼠肝脏贯穿伤口模型止血性能，其中，图6(a)为失血量图，图6(b)为止血时间图。
图7为本发明实施例7中的羧甲基甲壳素止血海绵材料的降解性能，其中图7(a)为CM海绵在不同浓度溶菌酶中的降解性能；图7(b)为CM、CCol、CCP海绵在2mg/mL的溶菌酶溶液中的降解性能；图7(c)为CM、CCol、CCP海绵体内移植不同时长的H&E染色。
具体实施方式
为使本发明更加容易理解，下面将进一步阐述本发明的具体实施例。
下面结合实施例和附图对本发明作进一步的描述，其目的在于帮助更好的理解本发明的内容，但这些具体实施例不以任何方式限制本发明的保护范围。
实施例1：温敏性羧甲基甲壳素的制备
根据发明人前期的研究工作[中国发明专利申请公开说明书CN201310641249.6，采用均相法在氢氧化钠-尿素体系中制备低脱乙酰度的羧甲基甲壳素。称取2克纯化后的甲壳素搅拌分散于预先冷冻的含有11wt％氢氧化钠和4wt％尿素的100克水溶液中，在-20℃下冷冻6h，取出在室温下机械搅拌解冻，再重复冷冻解冻2次即可得到溶解的甲壳素水溶液。向该甲壳素溶液中缓慢加入11.4g氯乙酸钠，保持机械搅拌，使反应物能均匀反应，在5℃的条件下反应12h，而后在15℃的条件下反应24h。用3M盐酸调节体系pH值到7，随着温度的升高，有白色沉淀物析出。将沉淀分离，纯化后冷冻干燥，即得到羧甲基甲壳素(CMCH)，产率为87％。1H NMR谱图计算得出产物的乙酰度为0.88，取代度为0.12。该均相合成的CMCH溶液具有温度敏感性以及pH敏感性。能在低温、碱性的条件下溶解，在温度升高、碱性降低的条件下发生凝胶化转变。
实施例2：羧甲基甲壳素止血海绵材料的制备
将实施例1中制备的羧甲基甲壳素CMCH溶解在1MNaOH(4wt％)中，脱泡，再将CMCH溶液(0.5mL～2mL)倒入模具中，在-30℃中冷冻成冰。脱模后将CMCH冰块置于95％的乙醇/水溶液凝固浴中，-18℃浸泡7天，得到羧甲基甲壳素再生海绵(下面表1中样品F)。在去离子水中除去残余乙醇及盐后，冷冻干燥，得到羧甲基甲壳素海绵(CM)。该海绵可在去离子水/血液中反复挤压回弹，有良好的力学性能和形状恢复能力。
根据实施例1的制备方法，通过改变氯乙酸钠的用量，控制氯乙酸钠与甲壳素结构中糖单元的摩尔比，可得到一系列不同取代度(0.07-0.23)的CMCH产物。改变配比和反应条件可以制得一系列不同取代度温敏性低脱乙酰度(0.72-0.92)的羧甲基甲壳素，其分子量范围为5kDa～1000kDa。调节CMCH的乙酰度(0.72-0.92)和取代度(0.07-0.23)及其浓度1-10wt％；调节将CMCH水溶液冷冻成冰的温度为-30℃～-18℃；调节凝固浴为50～100％甲醇/水溶液，50％～100％乙醇/水溶液或50％～100％丙酮/水溶液中的任意一种，凝固浴温度为-30℃～-10℃，在凝固浴中浸泡的时长为1～7天；调节干燥方式室温干燥、真空干燥及30～100℃加热干燥的一种和几种的结合均可得到类似的具有形状记忆的羧甲基甲壳素止血海绵材料。
实施例3(对比例)：其它对照法制备羧甲基甲壳素海绵
使用其它对照法利用实施例1中制备的羧甲基甲壳素CMCH制备羧甲基甲壳素海绵的主要过程见表1。其中，样品C根据已报道的生物止血海绵的制备方法制得[中国发明专利申请公开说明书CN03153820.7]，即将实施例1中制备的羧甲基甲壳素CMCH溶解在1MNaOH(5wt％)中，脱泡，再将CMCH溶液(0.5mL～2mL)倒入模具中，冷冻干燥，制备成厚为8mm的海绵层。用95％乙醇水溶液浸泡1h，而后将海绵浸泡在去离子水中，海绵局部破损，无法保持完整形貌，该羧甲基甲壳素海绵的力学性能较差，无法进行压缩强度测试。样品A制备方法为升温至37℃使CMCH水溶液凝胶化，随后将凝胶冷冻干燥得到海绵，该海绵吸水溶胀后重新凝胶化，力学性能较差，不具备形状恢复能力。样品B制备方法为升温至37℃使CMCH水溶液凝胶化，随后将凝胶浸泡在-30℃，95％的乙醇/水溶液中，凝胶在乙醇/水溶液中完全垮塌,无法进行压缩强度测试。样品E制备方法为将CMCH溶液在-30℃中冷冻成冰，随后将CMCH冰块浸泡在-8℃，95％的乙醇/水溶液中，得到部分垮塌的海绵，该海绵无法保持完整形貌，力学性能较差，无法进行压缩强度测试。这些结果说明，通过将CMCH水溶液在-30℃～-18℃冷冻成冰，而后将CMCH冰块浸泡在-30℃～-10℃的凝固浴中(50～100％甲醇/水溶液，50％～100％乙醇/水溶液或50％～100％丙酮/水溶液中的任意一种)，在去离子水中纯化，干燥后可得到具有良好的力学性能和形状记忆性能的羧甲基甲壳素止血海绵材料(表1，样品D、F、G)。
表1不同方法制备羧甲基甲壳素海绵
实施例4(对比例)：无温敏性羧甲基甲壳素
根据发明人前期的研究工作[中国发明专利申请公开说明书CN201310641249.6]，采用均相法在氢氧化钠-尿素体系中制备低脱乙酰度高取代度羧甲基甲壳素或者高脱乙酰度低高取代度羧甲基甲壳素。1H NMR谱图计算得出产物低脱乙酰度高取代度羧甲基甲壳素CMCH的乙酰度为0.83，取代度为0.37；1H NMR谱图计算得出产物高脱乙酰度低取代度羧甲基甲壳素CMCH的乙酰度为0.70，取代度为0.18。经测试这两种均相合成的CMCH溶于水中，不具有温度敏感性。采用实施例2的方法使用凝固浴为95％的乙醇水溶液可以得到这两种CMCH的再生海绵，但它们在去离子水中均会破损，无法得到可在水中拥有良好强度的止血海绵材料。这类不具有温敏性的羧甲基甲壳素或者羧甲基壳聚糖必须要通过化学交联的方法才能制备止血海绵材料。
实施例5：羧甲基甲壳素/胶原止血海绵材料CCol的制备
将实施例1中制备的羧甲基甲壳素CMCH与0.5％wt的胶原水溶液共同溶解在NaOH水溶液中，最终溶液中CMCH含量为4.8％wt，胶原为0.2％wt，NaOH浓度为1M。将混合溶液(0.5mL～2mL)倒入模具中，在-30℃中冷冻成冰。脱模后将混合溶液的冰块于95％的乙醇/水溶液，-30℃环境下浸泡5天。在去离子水中除去残余乙醇及盐后，冷冻干燥，得到羧甲基甲壳素/胶原海绵(CCol)。该海绵与纯羧甲基甲壳素海绵相比有更高的力学强度(压缩断裂强度为263.5kPa)，可在去离子水/血液中可反复挤压，吸水回弹，有良好形状恢复能力。调节CMCH与胶原的质量比为10～100/1，均可得到类似的具有形状记忆的羧甲基甲壳素/胶原止血海绵材料。
实施例6：羧甲基甲壳素/胶原/多巴胺止血海绵材料CCP的制备
将实施例1中制备的羧甲基甲壳素CMCH与0.5％wt的胶原水溶液共同溶解在NaOH水溶液中，最终溶液中CMCH含量为4.8％wt，胶原为0.2％wt，NaOH浓度为1M。将混合溶液(0.5mL～2mL)倒入模具中，在-30℃中冷冻成冰。脱模后将CMCH冰块于95％的乙醇/水溶液，-30℃环境下浸泡5天。在去离子水中除去残余乙醇及盐后，冷冻干燥，得到羧甲基甲壳素/胶原海绵(CCol)。再将1g CCol海绵浸泡在2mg/mL多巴胺溶液100mL中8h(1:0.2投料比)，在去离子水中浸泡3天，洗去未结合聚多巴胺，然后冷冻干燥，得到羧甲基甲壳素/胶原/多巴胺海绵(CCP)。该CCP海绵为黑色，聚多巴胺与羧甲基甲壳素的质量比为0.0127/1。与CCOl海绵相比，力学性能得到了进一步提高(压缩断裂强度为291.2kPa)，可在去离子水/血液中可反复挤压，有良好形状恢复能力。调节多巴胺溶液浓度为1～10mg/mL，浸泡时长为8～24h，可得到聚多巴胺与羧甲基甲壳素的质量比为0.005～0.05/1的CCP海绵，这类羧甲基甲壳素/胶原/多巴胺止血海绵材料均具有良好的力学强度和形状记忆性能。
实施例7：性能测试
若无特别说明，本实施例中纯羧甲基甲壳素CM海绵都是指表1中的样品G。
1.吸水性能
使用pH＝7.4的PBS溶液(磷酸盐缓冲溶液)测试羧甲基甲壳素止血海绵材料在30s内的吸水性能。由图1可知纯羧甲基甲壳素CM海绵的吸水性能为20.3g/g，CCol海绵为19.0g/g，而CCP海绵为17.2g/g。这说明羧甲基甲壳素止血海绵材料拥有良好的吸水能力，在用于伤口止血时可快速吸液膨胀，浓缩血液并挤压出血点，可有效促进止血。
2.力学强度和循环压缩性能
使用CTM6010微机控制电子万能材料试验机测试羧甲基甲壳素止血海绵材料的力学强度和循环压缩性能。由图2a，2b可知羧甲基甲壳素止血海绵材料均具有良好的力学性能，CM海绵的压缩断裂强度为207.1kPa，添加胶原后CCol海绵的压缩断裂强度提高至263.5kPa，负载多巴胺可使CCP海绵压缩断裂强度进一步提高至291.2kPa，这优于大多数可降解海绵。由图2c、2d和2e可知，羧甲基甲壳素止血海绵材料和含胶原和多巴胺的改性止血海绵材料经历10次循环强度-应变压缩后均仍保持完整形状和良好的弹性。这些结果说明，依照本发明方法制得的羧甲基甲壳素止血海绵材料具有良好的力学性能，添加胶原和多巴胺PDA可以增加海绵的力学强度，不会影响海绵的压缩回弹性。
3.形状记忆性能
使用pH＝7.4的PBS溶液测试羧甲基甲壳素止血海绵材料的形状记忆性能。测试时先将溶胀的海绵(测量体积为V1)通过加热干燥或冷冻干燥-压缩等方式制成固定形态，后用PBS使其吸水溶胀(测量体积为V2)，记录海绵吸水溶胀的时间，并对比V1与V2。结果证明，所有羧甲基甲壳素止血海绵材料均有优良的形状记忆性能，吸水后形状恢复率均为100％。冷冻干燥制备的海绵形状恢复时间较短，CM、CCol、CCP的形状恢复时间分别为1.95s、3.09s和3.43s。50℃加热干燥得到的CM、CCol、CCP海绵的形状恢复时间分别为3.19s、8.45s和11.47s，形状恢复率为100％(图3a，3b)。图3c展示了羧甲基甲壳素止血海绵材料在复杂形态下的形状记忆性能，说明羧甲基甲壳素止血海绵材料在复杂形态下依旧拥有优良的形状记忆性能。这些结果说明，依照本发明方法制得的羧甲基甲壳素止血海绵材料可通过加热干燥或冷冻干燥-压缩等方式缩小体积，吸水后可迅速恢复至原体积与形状，十分适用于深且窄的伤口、不可压迫性伤口及贯穿性伤口的止血。
4.体外凝血性能
采用直接混合的方式测试羧甲基甲壳素止血海绵对体外凝血时间的影响。将10mg干燥海绵加入1mL全血中，在37℃下孵育3min。然后，将40μL 0.2M CaCl2水溶液加入全血中并立即计时，每20s倒置样品，直到血液完全凝固，记录时间。只加入CaCl2溶液的全血作为空白对照组。
对本发明制备的羧甲基甲壳素止血海绵材料进行动态全血凝血指数测试。将50μL重钙化全血(含10mM CaCl2)滴加到3mg干燥的海绵上，在37℃水浴下孵育不同时间，随后加入10mL去离子水并吸取上清液测吸光度以计算凝血指数。将50μL重钙化全血加入10mL去离子水中作为空白对照组。
凝血时间越长，凝血指数越高则凝血性能越差。图4可以看出羧甲基甲壳素止血海绵材料的凝血时间和凝血指数均低于纱布，说明羧甲基甲壳素止血海绵材料均有良好的体外凝血性能。加入胶原和PDA可进一步提高海绵的体外凝血性能。
5.血小板粘附性能
对本发明制备的羧甲基甲壳素止血海绵材料进行血小板粘附性能测试。将富血小板的血浆(50μL)滴加到干燥的海绵上(3mg)，随后在37℃下孵育1小时。用PBS将未粘附的血小板洗脱，然后加入50μL 1％Triton X-100溶液裂解血小板，随后使用乳酸脱氢酶(LDH)试剂盒(中国南京建成)测试羧甲基甲壳素止血海绵材料粘附血小板的数量。由图5可知，羧甲基甲壳素止血海绵材料均具有良好的血小板粘附性能。加入胶原和PDA可进一步提高海绵的血小板粘附性能。
6.不可压迫性贯穿伤口止血性能
使用穿孔器在大鼠(250g，雄性)肝脏上形成直径为5mm的圆柱形贯穿伤口作为不可压迫性贯穿伤口模型，选择纱布和胶原蛋白海绵商品(Cols，湃生，北京)作为对照组。所有海绵均制成直径为5mm(40mg，高度为6～8mm)的圆柱状以贴合伤口，纱布和Cols称取相同的质量。结果表明，将纱布塞入伤口后，仍有血液流出，出血量约为1.92g，说明传统止血材料纱布不适用于不可压迫性贯穿伤口。使用羧甲基甲壳素止血海绵材料可以显着提高止血性能。通过吸收血液，形状固定的羧甲基甲壳素止血海绵材料可吸血膨胀，并对伤口持续施加压力，失血量减少到0.85g，止血时间为2.4min。随着胶原蛋白的加入，失血量进一步减少到0.53g，低于商品胶原蛋白海绵Cols。负载了多巴胺PDA的海绵(CCP)止血时间最短(60s)，失血量仅有0.44g(图6)。
7.体外、体内降解性能
使用不同浓度的溶菌酶/PBS溶液，在37℃，60rpm环境下测试羧甲基甲壳素止血海绵材料的体外降解性能。由图7a可知，羧甲基甲壳素止血海绵材料均有良好的降解性能，胶原蛋白的加入会加快海绵的降解(图7b)。将羧甲基甲壳素止血海绵材料植入大鼠背部皮下测试其体内降解性能。由图7c可知，随着植入时间的增长，羧甲基甲壳素止血海绵材料逐渐减小，降解28天时，已无明显海绵残留。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种羧甲基甲壳素止血海绵材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤(1)制备温敏性羧甲基甲壳素，将温敏性羧甲基甲壳素配置成碱性的羧甲基甲壳素水溶液，低温保存，其中所述温敏性羧甲基甲壳素水溶液浓度为1～10％，所述温敏性羧甲基甲壳素的乙酰度范围为0.72～0.92，取代度范围0.07～0.23；
步骤(2)将羧甲基甲壳素水溶液脱泡后倒入模具中冷冻成冰，之后将羧甲基甲壳素冰块浸泡在凝固浴中，制得羧甲基甲壳素再生海绵；所述凝固浴为50％～100％甲醇/水溶液、50％～100％乙醇/水溶液或50％～100％丙酮/水溶液中的任意一种；所述凝固浴温度为-30℃～-10℃；
步骤(3)用去离子水洗涤纯化羧甲基甲壳素再生海绵，脱水干燥，制得羧甲基甲壳素止血海绵材料。
2.如权利要求1所述羧甲基甲壳素止血海绵材料的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的羧甲基甲壳素水溶液中含有胶原液，其中羧甲基甲壳素与胶原的质量比为10～100/1。
3.如权利要求1所述羧甲基甲壳素止血海绵材料的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述羧甲基甲壳素水溶液的质量浓度为3～7％；所述羧甲基甲壳素的乙酰度范围为0.72～0.92，取代度范围0.07～0.18。
4.如权利要求1所述羧甲基甲壳素止血海绵材料的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述脱水干燥的干燥方式为冷冻干燥，室温干燥，真空干燥及30～100℃加热干燥的一种和几种的结合。
5.如权利要求1所述羧甲基甲壳素止血海绵材料的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述冷冻成冰的温度为-18℃～-30℃；所述在凝固浴中浸泡的时长为1～7天。
6.如权利要求5所述羧甲基甲壳素止血海绵材料的制备方法，其特征在于：所述的凝固浴为70％～100％甲醇/水溶液，70％～100％乙醇/水溶液或70％～100％丙酮/水溶液中的任意一种；所述凝固浴温度为-30℃～-18℃；所述在凝固浴中浸泡的时长为4～7天。
7.如权利要求2所述羧甲基甲壳素止血海绵材料的制备方法，其特征在于：所述的羧甲基甲壳素与胶原的质量比为15～50/1。
8.如权利要求2所述羧甲基甲壳素止血海绵材料的制备方法，其特征在于：含胶原的羧甲基甲壳素止血海绵材料负载多巴胺，负载方法为将制得含胶原的羧甲基甲壳素止血海绵材料浸泡在多巴胺溶液中一段时间，浸泡后洗涤冷冻干燥得到羧甲基甲壳素/胶原/多巴胺海绵；其中多巴胺与羧甲基甲壳素的质量比为0.005～0.05/1，浸泡时长为8～24小时。
9.一种羧甲基甲壳素止血海绵材料，其特征在于：采用权利要求1～8任意一项所述的制备方法制备得到。
10.一种权利要求9所述的羧甲基甲壳素止血海绵材料的用途，其特征在于：所述羧甲基甲壳素止血海绵材料用于制备伤口止血材料。
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