CN117462724A - 一种可水/血液触发的HNTs/MSt膨胀海绵及其制备方法与应用 - Google Patents
一种可水/血液触发的HNTs/MSt膨胀海绵及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
一种可水/血液触发的HNTs/MSt膨胀海绵及其制备方法与应用,通过氢键作用将HNTs组装到高分子材料表面,并获得复合海绵,不仅让材料的力学性能得到了提升,并且适量的结合HNTs,在不影响海绵吸液性能的同时,极大的提高了其促凝血性能,膨胀海绵在快速吸液膨胀,稳健机械强度和促凝血性能的作用下,在动物体内表现出优异的止血效果。
Description
技术领域
本发明涉及止血材料技术领域,具体涉及一种可水/血液触发的HNTs/MSt膨胀海绵及其制备方法与应用。
背景技术
严重创伤造成的过度出血是一个全球性的健康问题,会导致严重的疾病,包括低血压、器官功能障碍,甚至死亡。虽然机体自身的凝血机制直接对出血有反应,但如果没有外部止血剂,它就不能实现快速有效的止血。近年来,一系列纱布、粉末、组织胶等止血材料被设计开发,用于快速止血,其中一些甚至已经商业化。但上述止血材料很难治疗由小口径武器和爆炸引起的搏动性或喷射性出血,或者深度、不规则的穿透性伤口出血(不可压迫出血)。不当的治疗可导致不可逆的损伤,如肢体缺血性坏死和挤压综合征。因此,开发新型止血材料用于这类伤口的快速止血具有极大的挑战性。
研究人员已经开发了形状记忆聚氨酯泡沫、可膨胀海绵和形状恢复冷冻凝胶,用于治疗不可压迫出血。当接触不可压迫伤口中的血液时,它们会扩大或恢复形状,对出血部位施加压力,防止血液的排出。但聚氨酯泡沫吸水能力差,形状恢复速度慢,在实际应用中可能不利于快速止血。此外,聚氨酯、PVA和合成聚合物基止血材料的生物降解性较差,止血后需要从伤口中完全清除,这会导致清除过程中再出血,给患者造成痛苦。与泡沫和海绵相比,郭保林团队制作的冷冻凝胶具有良好的吸水能力、快速的形状恢复和更好的生物降解性,可以更好地应对不可压迫出血。然而,所制备的冷冻凝胶表现出较差的机械性能,并且缺乏足够的机械强度来对伤口施加压力,特别是对于伴有不可控大出血出血的深层伤口。此外,上述材料缺乏内在的凝血潜能,如内、外源凝血因子的激活、凝血酶或纤维蛋白的生成等。因此,这些材料可能表现出有限的止血效率。另一方面,我们注意到,感染预防是止血和伤口愈合过程中的另一个关键步骤,因为微生物感染可能会导致严重的组织损伤。
分子式为Al2Si2O5(OH)4 nH2O的埃洛石纳米管(HNTs)是一种天然的铝硅酸盐纳米粘土,具有独特的空心管状结构。据报道,HNTs具有良好的止血能力,因为其表面的负电荷作用,可激活血液中的凝血因子XII(FXII),启动内源凝血通路。因此,许多HNT负载的伤口敷料被开发以提高止血潜力[30]。例如,Liu的研究小组证明,HNT涂层的PET敷料和棉纤维显著减少了体内止血试验中的止血时间。Lin的研究小组报告说,HNTs/纤维素纳米复合纤维显著减少了人血浆凝血时间。此外,先前的研究表明,HNT不仅具有较高的细胞相容性和血液相容性,而且还能促进细胞增殖,并且很容易被巨噬细胞从生物体中去除。此外,由于HNT具有中空结构,能够包裹药物或接枝金属颗粒,因此可以制备成抗菌剂。例如,Wang的研究小组制备了纳米银掺杂的HNT,并将其加入明胶水凝胶中,混合水凝胶可以抑制革兰氏阳性和革兰氏阴性菌在体内、外的生长。虽然HNT在止血、药物传递和伤口愈合方面显示出了良好的潜力,但其相关的用于不可压迫出血控制和感染预防的可膨胀海绵或冷冻凝胶尚未见报道。
发明内容
为了解决现有技术存在的技术缺陷,本发明提供一种可水/血液触发的HNTs/MSt膨胀海绵及其制备方法与应用,所制备的复合海绵不仅具有较强的力学性能,而且能通过其表面负电位有效地激活内源凝血通路,复合海绵能更好地封堵出血部位,缩短止血时间,此外,加入的HNTs可以包封抗生素,从而抑制微生物的生长,促进伤口愈合。
本发明采用的技术解决方案是:一种可水/血液触发的HNTs/MSt膨胀海绵,所述的HNTs/MSt膨胀海绵为埃洛石纳米管(HNTs)通过氢键组装在改性淀粉表面,经过发泡、交联反应和冻干后得到。
所述的埃洛石纳米管(HNTs)的浓度为2-10 %w/v。
所述的埃洛石纳米管(HNTs)的浓度为5 %w/v。
所述的改性淀粉的接枝率DS=20-25%。
所述的埃洛石纳米管(HNTs)中负载有抗菌药物。
一种可水/血液触发的HNTs/MSt膨胀海绵的制备方法,包括以下步骤:将改性淀粉(MSt)溶解在含有光引发剂 2959的PBS中得到改性淀粉(MSt)溶液,再将HS-PEG-SH加入改性淀粉(MSt)溶液中,直至其完全溶解,然后,将HNTs分散到的上述溶液中,然后,加入十二烷基硫酸钠SDS溶液,高速搅拌,得到气泡溶液,在紫外线下交联,洗涤和冻干后,制备最终的HNTs/MSt膨胀海绵。
所述的高速搅拌的转速为1500 rpm,搅拌时间为300 s。
所述的紫外线下交联的光强为15 mW/cm-2,光交联时间为60s。
所述的的HNTs浓度为5 %w/v。
一种可水/血液触发的HNTs/MSt膨胀海绵在制备用于不可压迫出血控制的止血海绵材料上的应用。
本发明的有益效果是:本发明提供了一种可水/血液触发的HNTs/MSt膨胀海绵及其制备方法与应用,通过氢键作用将HNTs组装到高分子材料表面,并获得复合海绵,不仅让材料的力学性能得到了提升,并且适量的结合HNTs,在不影响海绵吸液性能的同时,极大的提高了其促凝血性能,膨胀海绵在快速吸液膨胀,稳健机械强度和促凝血性能的作用下,在动物体内表现出优异的止血效果。
附图说明
图1是不同海绵样品和HNT的XPS光谱;其中样品1: HNTs0/MSt,2: HNTs2/MSt,3:HNTs5/MSt,4: HNTs10/MSt,5: HNTs。
图2是不同海绵样品和HNT的FT-IR光谱;其中样品1: HNTs0/MSt,2: HNTs2/MSt,3: HNTs5/MSt,4: HNTs10/MSt,5: HNTs。
图3是不同海绵样品和HNT的TGA。
图4是不同海绵以100和10000倍放大的四种海绵的扫描电镜照片。
图5是不同海绵的最大吸水比。
图6是不同海绵的最大吸血比。
图7是水触发下不同海绵的膨胀倍率。
图8是血液触发下不同海绵的膨胀倍率。
图9是不同海绵在10次压缩后的机械稳定性;其中三幅图从左到右依次是:不同海绵的单轴压缩应力-应变曲线。不同海绵在应变为80%时的最大压缩应力。压缩应变为80%的HNTs5/MSt海绵的应力-应变循环(10倍)曲线。
图10是不同海绵(DW:去离子水、NS:生理盐水、1:HNTs0/MSt、2:HNTs2/MSt、3:HNTs5/MSTt、4/HNTs10/MSt.)的溶血测定。
图11是L929细胞在暴露24h后的体外细胞活力。
图12是不同海绵的全血凝血时间。
图13左是不同海绵的全血凝血指数;右是所有样品在不同时间的BCI检测照片。
图14是体内止血情况。从左到右依次是:在SD大鼠肝体积缺损模型中应用样本后出血和止血的照片,bar=10mm;大鼠肝损伤患者中所有标本的止血时间;大鼠肝损伤患者中所有样本的失血量。
图15上图:SD大鼠股动脉止血试验的操作流程(1:暴露股动脉,2:发生外伤性出血,3:应用海绵,4:达到完全止血。),bar=5 mm;左图:大鼠股动脉损伤过程中所有样本的止血时间;右图:大鼠股动脉损伤患者中所有样本的失血量。
图16左图:兔肝体积缺损模型中应用样本后出血止血照片,Bar=20mm;中图:兔肝损伤实验中所有样本的止血时间;右图:兔肝损伤实验中所有样本的失血量。
图17左图:兔颈动脉止血试验的操作过程,bar=10mm;右图:兔颈动脉损伤实验中所有样本的失血量。(p*<0.05, **p<0.01, ***p<0.001.)
图18是体内伤口愈合情况研究。SD大鼠皮肤在0、3、7、14天伤口愈合过程的照片,S1: HNTs0/MSt,S2: HNTs5/MSt,S3: CS@HNTs5/MSt(HNTs中负载了硫酸庆大霉素)。
图19是用统计学方法分析四组样本处理后的伤口收缩情况。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获的的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1 制备工艺
HNTs合并MSt(HNTs/MSt)海绵的制备方法如下。简单地说,在环境温度下,改性淀粉(MSt)(0.1 g,DS=20-25%)溶解在含有0.1%的光引发剂 2959的PBS中。将0.05 g HS-PEG-SH加入MSt溶液中,直至其完全溶解。然后,将浓度分别为2、5和10 %(w/v)的HNTs分散到的上述溶液中。然后,加入50μL SDS溶液(10 mg/ml),将最终溶液高速(1500 rpm)搅拌300 s,得到气泡溶液。接下来暴露在紫外线(15 mW/cm-2)下60s。洗涤和冻干后,制备最终的复合海绵,并命名为HNTs0/MSt、HNTs2/MSt、HNTs5/MSt、HNTs10/MSt,其中数量代表添加的HNTs的浓度(w/v)。
实施例2 实验方法
SEM:将制备好的海绵粘在样品台上,溅射上一层薄薄的金,然后用扫描电镜(SU8010, HITACHI, Japan)进行分析和观察。
液体吸收比:所有干燥的海绵在试验前称重(W0),然后浸入蒸馏水或兔柠檬酸盐全血中一定时间。然后,取出海绵,轻轻涂抹在滤纸上,除去多余的液体,最终将海绵的重量记录为W1。液体吸收比的计算公式如下:
体积膨胀比:测量了水或血液触发的海绵的体积膨胀比。首先,所有的海绵都被压缩到相同的体积和形状固定的(V0)。将蒸馏水或兔柠檬酸盐全血通过注射器滴到海绵上,直到多余的液体流出。膨胀海绵的体积记录为V1。每块海绵都被循环了三次。同时,通过视频记录了水或血液触发的体积膨胀过程。体积膨胀比的计算公式如下:
机械强度:在压缩试验中,将圆柱形水水海绵(高6 mm,直径8 mm)以10 mm min-1的速度压缩至80 %应变。在循环压缩试验中,将上述相同尺寸的圆柱形海绵以10 mm min-1的速度压缩到80%应变,然后以相同的速度恢复到0%应变。这个循环重复了十次。记录了所有试验的应力-应变曲线。在抗冲击试验中,将压缩海绵放入注射液注射器中。随着血液的加入,海绵被膨胀并迅速填充注射器腔。预先称重的烧杯被放置在注射装置的顶部,以对海绵提供冲击。此外,将水加入到烧杯中,直到海绵从注射器腔中挤出。记录最大载荷重量,并计算冲击强度。所有的测试都重复了3次。
细胞毒性:在浸出试验中,制备样品提取液(24 h)。将密度为5μl×903细胞的100μl L929成纤维细胞悬液加入96孔板每孔,37 C孵育24 h。然后用100 μl样品提取液代替培养基,依次孵育24 h和48 h。然后,在每个孔中再加入CCK-8溶液2h。最后,用酶标仪(Varioskan LUX,ThermoFisher)检测450 nm处的OD值。用样品提取物处理后的L929成纤维细胞用钙绿素-am和碘化丙啶染色。未经任何处理的细胞作为空白对照。从培养箱中取出含有L929成纤维细胞的96孔板,弃上清,用PBS溶液冲洗细胞3次。然后加入50 μl荧光染料,37℃黑暗孵育15 min。在490 nm激发光下,在共聚焦激光显微镜(A1,尼康)下观察细胞形态。在直接接触试验中,将海绵样品切成1-2 mm厚的薄片。将密度为5×103细胞的100 μl细胞悬液加入海绵中,在5%二氧化碳的空气环境中孵育24 h,用于细胞附着和浸润。然后,加入50 μl荧光染料(钙绿素-am和碘化丙啶),充分浸泡海绵。样品在37℃的黑暗中孵育15 min。在490 nm激发光的共聚焦激光显微镜(A1,尼康)下观察海绵内细胞的分布。
溶血作用的测定:采用溶血法评价海绵的血液相容性。取兔1 ml柠檬酸全血(9:1全血至3.8%柠檬酸钠),加入9 ml生理盐水(NS)。100 μl样品悬液(5 mg海绵浸入100 μl NS中)与1 ml稀释血在37℃下孵育4h。以蒸馏水(DW)和NS分别作为阳性对照和阴性对照。然后,3000 rpm离心10 min,收集上清。用酶标仪(VarioskanFisherLUX)在540 nm处检测上清液的OD值。溶血比的计算公式如下:
凝血时间:将5 mg海绵与200 μl柠檬酸全血在37℃的塑料瓶中孵育,然后继续在血液中加入20 μl 0.1 M氯化钙溶液,开始时间。每10秒,瓶子倾斜以调查血液流动性。记录凝凝形成的时间。
凝血指数: 100 μl枸橼酸全血各海绵20 mg,随后加入10 μl 0.1 M氯化钙溶液。孵育30 min后,在培养皿中加入25mlDW,洗去未凝结的血液。最后,收集未凝血的血溶液,测定其在540 nm处的OD值(ODsambe)。以100 μl柠檬酸盐全血在25 ml去离子水中的OD值作为空白对照(OD对照)。BCI的计算公式如下:
血小板粘附性:将20 mg样品置于24孔板中,与PRP(500 μl)在37℃下孵育30 min。然后,用PBS彻底冲洗掉非粘附的血小板。为了溶解粘附的血小板,将样品浸入PBS中冲洗,用1% Triton X-100在PBS中37 C孵育1h。使用LDH检测试剂盒定量海绵表面粘附的血小板数量。此外,将PRP孵育的样品用含有2.5%戊二醛的2 ml PBS固定,然后用一系列分级的乙醇溶液(50%、75%、80%、90%和100%)脱水。最后,对所有样品进行了扫描电镜表征。
红细胞粘附: 20 mg样品与红细胞溶液(500 μl)孵育30 min。然后,用PBS清除非粘附的红细胞。然后将样品浸入5ml PBS中冲洗,使用酶标仪(Varioskan LUX,ThermoFisher)在540 nm波长下测量冲洗溶液的吸光度。将红细胞在2.5%戊二醛中固定,然后在乙醇中分级脱水干燥后,用扫描电镜观察粘附红细胞的形态。
HNTs载药:载药HNTs根据既往报道[4]制备。在室温下,将1 g GS溶解于20 ml去离子水中,得到硫酸庆大霉素(GS)溶液(50 mg/ml)。HNTs粉末在GS溶液中完全分散30 min。然后,用真空去除腔内和盐位之间滞留的空气。该真空工艺被重复应用了至少3次。然后,将装载GS的HNTs(GS-HNTs)离心,冲洗,并在60℃的烘箱中干燥过夜。
抗菌活性:1 ml细菌溶液,浓度为1×105CFU/ml,与20 mg海绵一起孵育,在37℃下孵育4h。然后,将不同样品的100 μl菌悬液在1.5% LB琼脂平板上孵育24 h,分别记录菌落总数。以未取样处理的1 ml细菌溶液(1×105CFU/ml)为对照组。每组重复3次,杀灭率按以下式确定:
其中N0和N1代表对照组和样本处理组的菌落数
将浓度为108CFU/mL的100 μl细菌溶液涂布在LB琼脂平板上。然后将样品(直径8mm,厚度1mm)置于琼脂平板表面,在37 C下孵育24 h,获得抑制区图像并测量抑制面积。
SD大鼠肝脏止血:肌肉注射10%水合氯醛定量溶液麻醉大鼠。然后剃去腹毛,打开腹腔暴露肝脏,在肝脏底部放置一张预先称重的滤纸,用活检针在肝脏上制作直径为5 mm的穿孔体积缺损。用注射器将制备的直径5 mm、高度3 mm的形状固定海绵注射到缺损处。将商业海绵切割成尺寸相同(直径5 mm,高度3 mm),通过注射器注射到缺损处。空白对照组大鼠均不加任何材料处理。记录手术中的止血时间和失血量(海绵、滤纸吸血)。
SD大鼠股动脉止血:麻醉大鼠,剃去腿毛。切开腹股沟覆盖肌,解剖动脉和静脉,完全横切。立即通过注射器将直径5 mm、高度3 mm的形状固定海绵和商业海绵分别注入腔内。同时,用预称重后的纱布手动按压伤口。空白对照组大鼠只用纱布处理。记录止血时间和失血量(海绵、纱布吸血)。
兔肝止血:肌肉注射定量盐酸噻嗪,吸入异氟醚麻醉。麻醉后,剃去腹部的毛,打开腹腔暴露肝脏。在肝脏底部放置预称重纱布。然后,用活检针观察直径为10 mm的肝体积缺损。将制备的直径15 mm,高度10 mm的海绵的形状固定为新的尺寸(直径10 mm,高度10mm)。而商业海绵则被切成同样的大小。然后将每个样本立即放入伤口中。记录手术过程中的止血时间和失血量等数据。
兔颈动脉止血:肌肉注射定量盐酸噻嗪,吸入异氟醚麻醉。麻醉后,剃下颈毛,打开肌肉,暴露颈动脉。然后将该动脉从周围组织中剥离出来,并在横截面上被切断。用可注射装置将压缩海绵样品(直径10 mm,高度3 mm)应用于出血部位。在这个过程中,纱布被压在伤口上,以吸收多余的血液。止血后,记录失血量。
体内伤口愈合:全层皮肤伤口采用活检穿刺术(直径= 10 mm)。然后,将样品应用于伤口上,用泰格德姆™薄膜粘附。在不同的时间间隔(0、3、7、14 d),观察创面愈合过程并拍照。采用Image J测量第3、7、14(An)天的初始创面面积(A0)和创面面积,伤口收缩(%)计算公式如下:
同时,在不同的时间间隔内,切开创面区域的皮肤组织,用4%多聚甲醛固定。然后,将组织脱水,并用石蜡包埋。石蜡块交叉切片,切片5 μm厚,苏木精和伊红染色。最后,用显微镜观察组织。
实施例3 实验结果
如图2所示,通过FTIR和XPS光谱证实了不同海绵网络中的化学交联反应和氢键相互作用。不同海绵的XPS光谱中,随着HNTs的增加,复合海绵的硅碳比提高。不同海绵的红外光谱表明过量的HNTs暴露在海绵表面,而不是结合在海绵内部。
如图3所示,热重分析(TGA)也验证了HNT和聚合物的结合。随着HNTs量的增加,复合海绵的残余质量有所增加。这一结果进一步表明,用海绵可以进行足够的物理组装,有助于提高海绵的生物活性。此外,高温的加入增加了聚合物在200-400℃的热分解温度,这可能是由于粘土层的耐热性。
如图4所示,低倍镜图像显示HNTs0/MTt、HNTs2/MTt和HNTs5/MSt具有相互连接的多孔结构,有利于浓缩血液和吸收伤口渗出物。高倍镜可以看到HNTs结合到海绵表面,并且随着加入量的提高,表面具有更多的HNTs。
如图5和6所示,复合海绵的吸水能力和吸血能力均低于HNTs0/MSt,随着HNTs数量的增加,吸血能力逐渐降低。结果可能是由于海绵与hnt结合后表面性质和孔隙结构的变化。
如图7和8所示,海绵的膨胀率随着HNTs含量的提高而下降,但是HNTs2/MSt和HNTs5/MSt依然保持在较高的水平。
如图11所示,所有海绵都具有良好的血液相容性和细胞相容性。HNT的加入对海绵生物安全性没有影响。
如图12所示,随着HNTs加入量的提高,海绵的体外凝血时间也逐渐缩短。并且明显好于市售的明胶海绵和纱布。
如图13所示,加入HNTs的海绵可以明显降低全血凝血指数,提高凝血效果。但是HNTs加入量过多后,如HNTs10/MSt,其凝血效果有所变差,这可能与海绵的吸液性能和促凝血性能有关。从数据可以看出, HNTs5/MSTt展现出最好的凝血表现,由于其他实验组和市售材料组。
如图17所示,动物实验结果:HNTs5/MSt相比HNTs0/MStSt以及市售的明胶海绵,无论在不可压迫出血模型还是不可控的大出血模型,都具有明显提高的止血表现。这得益于海绵引入的HNTs。一方面,其表面负电荷作用,可激活凝血因子XII(FXII),启动内源凝血通路,提高了对血液的主动凝血能力,加速血栓形成,其次,在不明显影响海绵吸液性能的同时,提高了海绵的机械强度,进而加强了对出血位点的压迫效果。
如图19所示,实验结果表明,由于载药复合海绵CS@HNTs5/MSt具有相关联通的大孔结构,渗血吸收能力和抗菌性能,在创面管理过程中具有良好的促愈合性能。
各位技术人员须知:虽然本发明已按照上述具体实施方式做了描述,但是本发明的发明思想并不仅限于此发明,任何运用本发明思想的改装,都将纳入本专利专利权保护范围内。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例,凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种可水/血液触发的HNTs/MSt膨胀海绵,其特征在于,所述的HNTs/MSt膨胀海绵为埃洛石纳米管(HNTs)通过氢键组装在改性淀粉表面,经过发泡、交联反应和冻干后得到。
2.根据权利要求1所述的一种可水/血液触发的HNTs/MSt膨胀海绵,其特征在于,所述的埃洛石纳米管(HNTs)的浓度为2-10 %w/v。
3.根据权利要求2所述的一种可水/血液触发的HNTs/MSt膨胀海绵,其特征在于,所述的埃洛石纳米管(HNTs)的浓度为5 %w/v。
4.根据权利要求1所述的一种可水/血液触发的HNTs/MSt膨胀海绵,其特征在于,所述的改性淀粉的接枝率DS=20-25%。
5.根据权利要求1所述的一种可水/血液触发的HNTs/MSt膨胀海绵,其特征在于,所述的埃洛石纳米管(HNTs)中负载有抗菌药物。
6.一种可水/血液触发的HNTs/MSt膨胀海绵的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:将改性淀粉(MSt)溶解在含有光引发剂 2959的PBS中得到改性淀粉(MSt)溶液,再将HS-PEG-SH加入改性淀粉(MSt)溶液中,直至其完全溶解,然后,将HNTs分散到的上述溶液中,然后,加入十二烷基硫酸钠SDS溶液,高速搅拌,得到气泡溶液,在紫外线下交联,洗涤和冻干后,制备最终的HNTs/MSt膨胀海绵。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述的高速搅拌的转速为1500 rpm,搅拌时间为300 s。
8.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述的紫外线下交联的光强为15 mW/cm-2,光交联时间为60s。
9.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述的的HNTs浓度为5 %w/v。
10.一种权利要求1所述的可水/血液触发的HNTs/MSt膨胀海绵在制备用于不可压迫出血控制的止血海绵材料上的应用。
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CN117960123A (zh) * | 2024-04-02 | 2024-05-03 | 清华大学 | 一种埃洛石纳米管与纤维素衍生炭的复合微球吸附剂及其制备方法与应用 |
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