CN116144082A - 透明质酸钠和壳聚糖复合凝胶及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种透明质酸钠壳聚糖凝胶及其制备方法和用途。所述透明质酸钠壳聚糖的复合凝胶中,透明质酸钠含量为0.5重量%‑3重量%,壳聚糖含量为0.05重量%‑2重量%,水含量为95重量%‑99.45重量%,所述复合凝胶中不含交联剂。所述透明质酸钠壳聚糖的复合凝胶的制备方法包括:(1)称取透明质酸钠溶于水性介质(pH≤7)配制成透明质酸钠溶液;(2)称取壳聚糖溶于水性介质(pH≤7)配制成壳聚糖溶液;(3)将所述透明质酸钠溶液和所述壳聚糖溶液按照重量比为0.5‑10的比例混合均匀,用酸调节pH至2及以下,然后将混合溶液浇铸在模具中;(4)将浇铸有混合溶液的模具冷冻后再取出复融,洗涤凝胶去除酸,直至pH为中性,得到透明质酸钠壳聚糖复合凝胶。
Description
技术领域
本发明涉及生物材料领域,具体地,涉及一种透明质酸钠和壳聚糖的复合凝胶及其制备方法和用途。
背景技术
壳聚糖,是一种天然阳离子多糖,富含氨基,具有许多的生物学活性包括抗氧化、抗肿瘤、抗炎、抗菌、免疫调节、抗肥胖和降胆固醇等活性。透明质酸钠,是人体本身含有的一种天然多糖,含有多个亲水基团,包括羟基、羧基和乙酰氨基,可以形成氢键,具有良好的亲水性和溶解性,尤其是其吸水保湿润滑特性使其广泛用于补水保湿、除皱填充、关节润滑、干眼症等。壳聚糖和透明质酸钠均可以制备成水凝胶,用于生物材料,且制备的水凝胶具有生物可降解性,广泛用于细胞培养、创面修复、药物释放、组织工程等领域。壳聚糖和透明质酸钠的结合可以发挥两种材料各自的优势,使其功能得到互补和叠加。
申请号为201210338284.6的专利公开了一种壳寡糖和透明质酸钠交联凝胶的制备方法,采用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐交联剂来制备透明质酸钠-壳寡糖的复合凝胶,在中性条件下进行,主要通过透明质酸钠的羧基和壳寡糖的氨基发生反应形成肽键,再通过水洗将交联剂从透明质酸钠-壳寡糖凝胶内去除。
申请号为201910153956.8的专利公开了一种医用壳聚糖/透明质酸钠偶联水凝胶的制备方法,利用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺联用活化透明质酸钠,与壳聚糖发生偶联,形成壳聚糖/透明质酸钠凝胶。
这两种方法所制备的水凝胶均需要用到交联剂,在透明质酸钠或壳聚糖单独的凝胶制备过程中,也大多数采用戊二醛,缩水甘油醚,乙烯砜等交联剂。交联剂的残留使得水凝胶在应用上带来一定的风险,由于交联剂不能被人体代谢,长期存于体内会引起迟发的病理反应,而且交联剂价格贵,此外,使用交联剂后还要考虑未反应的交联剂残留问题,导致工艺复杂,生产成本增加,因此应尽量避免交联剂的使用。
Ran shi等(Macromolecules,2018,51,8887-8898)报道了一种壳聚糖和透明质酸钠凝胶的制备方法,先将壳聚糖和透明质酸钠各自溶解在1M乙酸溶液中,然后分别加入NaCl,再混合两种溶液得到浑浊且均一的混合溶液,制备的溶液浇铸在玻璃板上,然后浸泡在乙醇中诱导相分离,最后将玻璃板浸泡于水中透析掉离子,且每7天换水才能得到凝胶。该凝胶制备方法中虽然没有用到交联剂,但所制备的凝胶含水量低,在最优条件下仅得到含水量75%的凝胶,且凝胶强度弱。
综上所述,现有技术制备透明质酸钠壳聚糖复合凝胶主要是通过加入交联剂来实现凝胶的制备,交联剂的使用不仅价格昂贵,而且其残留易引起生物学毒性。而现有技术在不采用交联剂制备透明质酸钠壳聚糖凝胶的情况下,所得到的凝胶含水量也仅为75%。在组织修复中,为了利于细胞生长,除了材料本身具有良好的生物相容性外,还需要材料具有良好的三维结构及足够的孔隙。高含水量的凝胶产品一方面具有足够的孔隙,可以使细胞长入孔洞,促进组织的快速修复,另一方面吸水性强可以促进组织局部营养物质交换,快速形成新生健康组织,避免局部组织坏死,因此含水量高的凝胶在组织修复领域中应用广泛。然而,现有技术没有实现不使用交联剂制备高吸水性透明质酸钠壳聚糖复合凝胶的方法。
发明内容
本发明要解决的技术课题
鉴于现有技术中制备透明质酸钠壳聚糖复合凝胶的方法存在的不足,本发明要解决的技术问题是提供一种不使用交联剂及其他辅剂制备透明质酸钠壳聚糖复合凝胶的方法,以用于组织修复。
解决技术课题的技术方案
本发明通过一种非常简便的方法制备了透明质酸钠壳聚糖复合凝胶,无需使用交联剂,也未进行乙醇处理,仅通过将透明质酸钠水溶液和壳聚糖溶液混合后经过冷冻即可得到高吸水性的透明质酸钠壳聚糖复合凝胶,而且该方法制备得到的透明质酸钠壳聚糖凝胶比使用乙醇处理所制备的凝胶具有更大的孔隙以及更高的吸水性。
本发明包括如下技术方案。
本发明提供一种透明质酸钠和壳聚糖的复合凝胶,其中,透明质酸钠含量为0.5重量%-3重量%,壳聚糖含量为0.05重量%-2重量%,水含量为95重量%-99.45重量%。
本发明的复合凝胶中,不含交联剂。
本发明的复合凝胶中,所述壳聚糖包括水溶性壳聚糖和酸溶性壳聚糖。
本发明的复合凝胶中,所述透明质酸钠的分子量为2万-300万Da,优选50万-200万,更优选80万-200万;所述壳聚糖分子量为1万-100万Da,优选5万-50万Da。
本发明还提供一种透明质酸钠和壳聚糖的复合凝胶的制备方法,包括如下步骤:
(1)称取透明质酸钠溶于pH≤7的水性介质配制成透明质酸钠溶液;
(2)称取壳聚糖溶于pH≤7的水性介质配制成壳聚糖溶液;
(3)将上述透明质酸钠溶液和壳聚糖溶液混合按照重量比为0.5-10的比例混合形成混合溶液,用酸调节pH至2及以下,然后将混合溶液浇铸在模具中;
(4)将浇铸有混合溶液的模具冷冻后再取出复融,得到不溶于水的凝胶,洗涤凝胶去除酸,直至pH为中性,得到透明质酸钠和壳聚糖的复合凝胶。
步骤(1)中透明质酸钠水溶液的浓度优选为0.5-10重量%,步骤(2)中壳聚糖溶液的浓度优选为0.05-20重量%,更优选5-15重量%。
本发明的制备方法中,所述水性介质包括水及酸性水溶液。
本发明的制备方法中不使用交联剂。
本发明的制备方法中,所述酸性水溶液包括一元酸、二元酸、三元酸的水溶液。
本发明的制备方法中,所述酸选自盐酸、硝酸、甲酸、乙酸、硫酸、硒酸、柠檬酸、磷酸中的一种以上。
本发明的制备方法中,优选所述冷冻温度为-10至-80℃,冷冻时间为1天以上,优选3天以上,更优选6-12天。
本发明的制备方法中,优选用水或PBS洗涤除去酸。
本发明的复合凝胶可以作为组织填充剂、止血材料、伤口敷料、组织修复剂、冷敷贴、保湿剂、药物载体、口腔或骨诱导再生膜、细胞生长支架、化妆品功效物载体。
有益的技术效果
本发明的方法制备得到的透明质酸钠壳聚糖复合凝胶,吸水性达到95%以上,孔径达到10um-300μm,拉伸断裂伸长率可达70%以上。所述复合凝胶冻干后的海绵可快速吸水,1分钟内达到吸水平衡。
此外,由于该凝胶具有良好的吸水保湿性,可用于伤口敷料,为伤口愈合提供良好的湿性愈合环境;
由于该凝胶冻干后的超快吸水特性,可用于止血材料;
由于该凝胶可降解以及大孔特性利于细胞生长,可用于软骨修复、皮肤缺损修复、骨修复等;
由于该凝胶具有超强吸水性以及良好的生物相容性,可用于冷敷贴或医美术后修复;
由于该凝胶所具有的大孔隙以及高含水量,可用于细胞生长支架。
附图说明
图1.实施例4的凝胶微观形貌。
图2.实施例6的凝胶微观形貌。
图3.实施例7的凝胶微观形貌。
图4.实施例7的凝胶膜宏观形貌。
图5.实施例7的凝胶冻干后形貌。
图6.实施例10和实施例11的凝胶的保湿性。
图7.实施例7的凝胶经高速剪切后得到的可注射溶液。
图8.对照实施例所制备的凝胶膜的微观形貌。
具体实施方式
本发明提供一种透明质酸钠和壳聚糖的复合凝胶,其中,透明质酸钠含量为0.5重量%-3重量%,壳聚糖含量为0.05重量%-2重量%,水含量为95重量%-99.45重量%,所述复合凝胶中不含交联剂。
本发明还提供一种透明质酸钠和壳聚糖的复合凝胶的制备方法,包括如下步骤:
(1)称取透明质酸钠溶于pH≤7的水性介质配制成透明质酸钠溶液;
(2)称取壳聚糖溶于pH≤7的水性介质配制成壳聚糖溶液;
(3)将上述透明质酸钠溶液和壳聚糖溶液混合按照重量比为0.5-10的比例混合形成混合溶液,用酸调节pH至2及以下,然后将混合溶液浇铸在模具中;
(4)将浇铸有混合溶液的模具冷冻后再取出复融,得到不溶于水的凝胶,洗涤凝胶去除酸,直至pH为中性,得到透明质酸钠和壳聚糖的复合凝胶。
本发明的透明质酸钠和壳聚糖的复合凝胶的制备方法中,关键点是不使用交联剂,而是利用透明质酸钠和壳聚糖可形成聚电解质的原理,使二者结合形成均匀的聚电解质。
本发明通过冷冻方法使聚电解质形成稳定的凝胶膜;现有技术中为了使透明质酸钠和壳聚糖形成稳定的聚电解质,用乙醇进行处理使聚电解质析出且保持结构稳定,而本发明利用透明质酸钠和壳聚糖可以形成聚电解质的特点,同时使用冷冻方法使聚电解质在冷冻过程中通过形成冰晶而发生相分离,使聚电解质分子链重排形成更稳定的结晶结构,从而保持了其结构稳定性。乙醇处理与冷冻方法处理虽然都能使聚电解质的结构稳定,但是我们也意外发现两种方法所形成的凝胶膜性质完全不同,乙醇处理后发生明显的体积收缩,形成的凝胶膜含水量低,而冷冻方法所形成的凝胶膜含水量高,更好的保持了原有的体积和结构。
本发明创造性地结合了聚电解质形成的原理和冷冻使分子链重排的原理制备了透明质酸钠和壳聚糖复合凝胶,此外,所得到的透明质酸钠和壳聚糖复合凝胶具有比其他方法所得复合凝胶更优异的特点,含水量高,孔隙大,更适合细胞长入,用于组织修复。
用酸调节pH至2及以下即可,没有特别的要求,pH过低会增加酸的用量以及清洗的时间,从实际需要的角度,优选1-2。
另外,虽然本发明的实施例中记载了将浇铸有混合溶液的模具冷冻后再取出复融的操作进行2次或3次的实施例,但这并不是必须的。本领域技术人员可以采用冷冻时间短、多次冷冻复融,或者进行一次长时间的冷冻后再行复融,都可以达到本发明的目的。
实施例
下面结合实施例对本发明做详细的说明。实施例列举了详细的实施方式和过程,用于充分公开和展示发明可实施,实施例并不代表对发明的限制,本发明的保护范围并不限于下述的实施例。基于本发明中的具体实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的情况下,所获得的其他所有实施例,都属于本发明的保护范围。
在本发明实施例中,若无特殊说明,所有原料组分均为本领域技术人员熟知的市售产品;在本发明实施例中,若未具体指明,所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。本发明反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、LCMS或NMR)进行监测,一般以反应底物消失时为反应终点。
说明书实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照本领域常规条件或按照制造厂商所建议的条件。本发明中,如无特别说明,“份”表示重量份,“%”表示重量百分比。本发明中,如无特别说明,“以上”、“以下”、“以内”表示包括本数。
透明质酸钠壳聚糖凝胶的制备
实施例1
按照如下步骤制备透明质酸钠壳聚糖凝胶1。
(1)透明质酸钠(HA)溶液的配制:称取分子量为150万的透明质酸钠0.25g加入到49.75g纯水中,搅拌均匀,得到浓度为0.5%的透明质酸钠水溶液;
(2)壳聚糖(CS)溶液的配制:称取5g壳聚糖加入到95g 1M盐酸溶液中,搅拌均匀,得到浓度为5%的透明质酸钠水溶液壳聚糖溶液(对于水溶性的壳聚糖,例如羧甲基壳聚糖,也可以将壳聚糖用水溶解后,再与HA溶液混合后加酸调节pH);
(3)混合浇铸:将透明质酸钠溶液和壳聚糖溶液按照1:2比例混合均匀后,调节pH至1-2,然后将混合溶液浇铸在模具中;
(4)冷冻洗涤:将模具放入-20℃冷冻3天后再取出复融(称为1个冷冻循环),并用水或PBS洗涤凝胶去除酸,直至pH为中性,得到透明质酸钠壳聚糖凝胶1。
实施例2-10
将透明质酸钠(HA)溶液的浓度%、壳聚糖(CS)溶液的浓度%、HA/CS质量比以及循环次数分别更改为表1所示的条件,除此之外,按照与实施例1相同的操作,制备得到透明质酸钠壳聚糖凝胶2-10。
实施例11-12
按照如下步骤制备透明质酸钠壳聚糖凝胶11。
(1)透明质酸钠溶液的配制:称取分子量为150万的透明质酸钠1g加入到49g纯水中,搅拌均匀,得到浓度为2%的透明质酸钠水溶液;
(2)壳聚糖溶液的配制:称取15g壳聚糖加入到85g 1M盐酸溶液中,搅拌均匀,得到浓度为15%的透明质酸钠水溶液壳聚糖溶液;
(3)混合浇铸:将透明质酸钠溶液和壳聚糖溶液按照1:1.2比例混合均匀后,调节pH至1-2,然后将混合溶液浇铸在模具中;
(4)冷冻洗涤:将模具放入-20℃冷冻12天后再取出复融,只进行1个冷冻循环,并用水或PBS洗涤凝胶去除酸,直至pH为中性,得到透明质酸钠壳聚糖凝胶11。
根据表2的条件,参照实施例11,制备透明质酸钠壳聚糖凝胶12。
凝胶的性能测试
一、凝胶的形貌
观察实施例1-12中制得的部分凝胶的微观形貌、宏观形貌和冻干后的形貌。结果如图1-5所示。
图1是实施例4的凝胶微观形貌,多孔状;图2实施例6的凝胶微观形貌,多孔状;图3实施例7的凝胶微观形貌,多孔状;图4为实施例7的凝胶膜宏观形貌,可观察到凝胶膜呈半透明状,且形态完整。图5为实施例7的凝胶冻干后形貌,形态完整。
图7是实施例1中编号为7的凝胶经高速剪切后得到的可注射溶液,可通过调整剪切强度来调整颗粒大小,可通过不同型号的针头注射,图示为可通过27G针头注射。
二、凝胶成型性
观察实施例1-12中制得的凝胶的成型性。通过“强”、“中”、“弱”评价成型性。结果如表1所示。
弱:表示可形成凝胶,但是凝胶强度特别弱;
中:表示可形成凝胶,凝胶非常软;
强:表示可以形成凝胶,且凝胶具有一定的强度。
三、凝胶的含水量
含水量计算方法为:凝胶原始重量为m0,冻干后质量为m1,含水量=(m0-m1)/m0*100%
结果如表1、表2所示。由表1可知,实施例1-12的凝胶含水量可以达到98%以上。
表1:
表2
四、凝胶的保湿性试验
保湿性的测试方法为:将凝胶放置在空气中室温下自然失水,称取初始质量为m0,然后放置不同时间后再次称量凝胶样品质量mn,通过失水率=(mn-m0)/m0计算得到凝胶样品的失水率。结果如图6所示。由图6可知实施例10和实施例11的凝胶的保湿性均非常好,实施例10的凝胶在4小时失水率达1.93%,24小时失水率达8.87%,这意味着实施例10的凝胶在24小时能保水91%;实施例11的凝胶在4小时失水率达2.17%,24小时失水率达10.67%,这意味着实施例11的凝胶在24小时能保水89%。
对照实施例
按照如下步骤制备对照实施例。
(1)透明质酸钠溶液配制:称取分子量为150万的透明质酸钠1g加入到49g纯水中,搅拌均匀,得到浓度为2%的透明质酸钠水溶液;
(2)壳聚糖溶液配制:称取15g壳聚糖加入到85g 1M盐酸溶液中,搅拌均匀,得到15%壳聚糖溶液;
(3)将透明质酸钠溶液和壳聚糖溶液按照1.2:1比例混合均匀后,放入模具中;
(4)将溶液放入乙醇中浸泡,静置一段时间可得到白色凝胶膜;
或者将溶液干燥成胶状后再放入乙醇中浸泡,得到形状完整的白色凝胶膜;
或者将溶液完全干燥后再放入乙醇中浸泡,也可以得到形状完整的白色凝胶膜,凝胶膜相比之前溶液时体积收缩明显,且即使在水中浸泡后也无法恢复到之前的体积。
图8是对照实施例所制备的凝胶膜的微观形貌,虽然也为多孔状膜,但是孔较小,且含水量低。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下,本领域技术人员能够想到的变化和替换都被包括在本发明中,并以所附的权利要求书界定保护范围。
Claims (11)
1.一种透明质酸钠和壳聚糖的复合凝胶,其中,透明质酸钠含量为0.5重量%-3重量%,壳聚糖含量为0.05重量%-2重量%,水含量为95重量%-99.45重量%,其特征在于,所述复合凝胶中不含交联剂。
2.如权利要求1所述的复合凝胶,所述壳聚糖包括水溶性壳聚糖和酸溶性壳聚糖。
3.如权利要求1或2所述的复合凝胶,所述透明质酸钠的分子量为2万-300万Da,优选80万-200万Da;所述壳聚糖分子量为1万-100万Da,优选5万-50万Da。
4.一种透明质酸钠和壳聚糖的复合凝胶的制备方法,包括:
(1)称取透明质酸钠溶于pH≤7的水性介质配制成透明质酸钠溶液;
(2)称取壳聚糖溶于pH≤7的水性介质配制成壳聚糖溶液;
(3)按照透明质酸钠和壳聚糖的重量比为0.5-10的比例将上述透明质酸钠溶液和壳聚糖溶液混合形成混合溶液,用酸调节pH至2及以下,然后将混合溶液浇铸在模具中;
(4)将浇铸有混合溶液的模具冷冻后再取出复融,得到不溶于水的凝胶,洗涤凝胶去除酸,直至pH为中性,得到透明质酸钠和壳聚糖的复合凝胶。
5.如权利要求4所述的制备方法,所述方法中不使用交联剂。
6.如权利要求4或5所述的制备方法,步骤(1)中透明质酸钠溶液的浓度为0.5-10重量%,步骤(2)中壳聚糖溶液的浓度为0.05-20重量%。
7.如权利要求4或5所述的制备方法,其中,所述水性介质包括水及酸性水溶液。
8.如权利要求7所述的制备方法,其中,所述酸性水溶液包括一元酸、二元酸、三元酸的水溶液。
9.如权利要求8所述的制备方法,所述酸选自盐酸、硝酸、甲酸、乙酸、硫酸、硒酸、柠檬酸、磷酸中的一种或多种。
10.如权利要求4或5所述的制备方法,其中,所述冷冻温度为-10至-80℃,冷冻时间为1天及以上,优选3天及以上,更优选6-12天。
11.由权利要求4-10中任一项所述的制备方法制得的复合凝胶在制备组织填充剂、止血材料、伤口敷料、组织修复支架、冷敷贴、保湿剂、药物载体、口腔或骨诱导再生膜、细胞生长支架、化妆品功效物载体的用途。
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