CN108939957B - 一种Avacopan改性透析膜的制备方法 - Google Patents

一种Avacopan改性透析膜的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种Avacopan改性透析膜的制备方法，包括以下步骤：步骤1、羧基化聚醚砜膜的制备；步骤2、酰氯化聚醚砜的制备；步骤3、Avacopan聚醚砜膜的制备。本发明所述方法制备出的Avacopan聚醚砜膜，可用于急慢性肾功能衰竭血液净化及抗凝处理的透析膜、全身炎症反应综合征血液净化及抗凝处理的透析膜、重症胰腺炎血液净化及抗凝处理的透析膜。该方法步骤简单，可进行工业化批量生产，适合推广应用。

Description

一种Avacopan改性透析膜的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种Avacopan抗炎改性聚醚砜透析膜的制备方法。
背景技术
血液透析是一种治疗急慢性肾衰竭的有效手段，而对于慢性肾脏病患者来说，维持性血液透析导致的微炎症状态已越来越被临床上关注。除了患者体内毒素积聚、高容量负荷、氧化应激等因素以外，透析膜材料本身的生物不相容性也是导致透析患者微炎症状态非常重要的原因。生物相容性低的膜材料可导致微炎症状态，并能介导体内级联炎症反应发生，导致多组织、多器官损伤，最终可造成终末期肾病患者动脉粥样硬化和血管钙化，加重患者贫血，引起营养不良等。其中，膜-血接触面是透析时产生微炎症反应的核心部位【Clinical Nephrology.2000；53:452-459】。因此对透析膜进行生物相容性改性，研发一种能有效抑制膜-血接触面发生微炎症反应的透析膜迫在眉睫。
补体是一组存在于人和动物体液中及细胞表面，经活化后具有生物活性，可介导免疫及炎症反应的蛋白。C5a是目前补体信号通路中研究最集中的小分子蛋白质片段，C5aR是C5a的主要功能受体。C5aR与C5a结合后可诱导中性粒细胞趋化，上调CD11b的表达，还促进中性粒细胞脱颗粒及髓过氧化物酶(MPO)释放，分泌IL-1、IL-6、IL-8及TNF-a等细胞因子，造成微炎症损伤。C5a主要通过中性粒细胞的C5a受体(C5aR)介导参与上述微炎症反应【中华器官移植杂志.2016 37：620-626】；阻断C5a与C5aR的相互作用有望抑制其产生的炎症反应、损伤及微循环障碍的病理过程。但目前并没有一种透析膜是直接通过抑制C5aR的活性来抑制透析过程中微炎症的形成。
CCX168(Avacopan)是一种新型的可选择性抑制中性粒细胞表面C5aR的拮抗剂。2014年已在美国进行了ANCA相关性血管炎相关的临床实验，证实其可以有效抑制C5aR的活性【J Am Soc Nephrol.2014；25:225-31】。因此我们将Avacopan接枝到聚醚砜透析膜上，以降低透析时的微炎症反应。该方法步骤简单，可进行工业化批量生产。
目前对于透析膜的改性主要是增加其亲水性能或抗凝血性能【CN107115796A、CN104829843B】，但没有直接抑制微炎症反应的透析膜；现有技术改性的透析膜在抑制微炎症反应的上效果差。
发明内容
本发明的目的在于提供一种Avacopan改性透析膜的制备方法，该方法步骤简单，可进行工业化批量生产。
其具体技术方案为：
一种Avacopan改性透析膜的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、羧基化聚醚砜膜的制备：
将聚醚砜(PES)溶解于NMP中搅拌成均质溶液，缓慢通入氮气，再依次加入无水AlCl3、C2H3ClO和NMP，调整反应体系温度进行反应，反应后的溶液用无水乙醇洗涤多次并烘干，得到乙酰化聚醚砜(PES-COCH3)。
将PES-COCH3溶解于NMP中搅拌成均质溶液，再依次加入KMnO4、NaOH、双蒸水、NMP，调整反应体系温度进行反应，反应后的溶液用PH＝1的稀盐酸洗涤多次，得到羧基化聚醚砜(PES-COOH)。
步骤2、酰氯化聚醚砜的制备
将PES-COOH溶解于DMF中搅拌成均质溶液，将PES-COOH和氯化亚砜混合，调整反应体系温度进行反应，反应后的溶液用无水乙醇洗涤多次并烘干，得到酰氯化聚醚砜(PES-COCl)。
步骤3、Avacopan聚醚砜膜的制备
将PES-COCl溶解于DMF中搅拌成均质溶液，将PES-COCl和Avacopan混合，加入过量K2CO3做为缚酸剂，调整反应体系温度进行反应，反应后的溶液用无水乙醇洗涤多次并烘干，得到Avacopan改性聚醚砜(A-PES)；
将Avacopan改性聚醚砜溶解于DMAC中制成20％的溶液，采用浸没沉淀相转化法，制成Avacopan改性聚醚砜膜。
进一步，步骤1、羧基化聚醚砜膜的制备具体为：
将10g聚醚砜溶解于40ml NMP中搅拌成均质溶液，缓慢通入氮气，再依次加入4.5-5.5g无水AlCl3、6-8ml C2H3ClO和100ml NMP，将反应体系温度调整为70-90℃，反应2h。反应后的溶液用无水乙醇洗涤3遍并烘干，得到乙酰化聚醚砜(PES-COCH3)。
将10g PES-COCH3溶解于40ml NMP中搅拌成均质溶液，再依次加入1-1.2g KMnO4、3.7-3.8g NaOH、9g双蒸水、40ml NMP，将反应体系温度调整为70-80℃，反应4-6h。反应后的溶液用PH＝1的稀盐酸洗涤3遍，得到羧基化聚醚砜(PES-COOH)。
进一步，步骤2、酰氯化聚醚砜的制备具体为：
将10g PES-COOH溶解于40ml DMF中搅拌成均质溶液，再按1:1-1:1.5摩尔比将PES-COOH和氯化亚砜混合，将反应体系温度调整为40-50℃，反应3-4h。反应后的溶液用无水乙醇洗涤3遍并烘干，得到酰氯化聚醚砜(PES-COCl)。
进一步，步骤3、Avacopan聚醚砜膜的制备具体为：
将10g PES-COCl溶解于100ml DMF中搅拌成均质溶液，再按1:0.8-1:1摩尔比将PES-COCl和Avacopan混合，加入过量K2CO3做为缚酸剂，将反应体系温度调整为40-50℃，反应2-5h。反应后的溶液用无水乙醇洗涤3遍并烘干，得到Avacopan改性聚醚砜。
将Avacopan改性聚醚砜溶解于DMAC中制成20％的溶液，采用浸没沉淀相转化法，制成Avacopan改性聚醚砜膜。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
本发明所述方法制备出的Avacopan聚醚砜膜，可用于急慢性肾功能衰竭血液净化及抗凝处理的透析膜、全身炎症反应综合征血液净化及抗凝处理的透析膜、重症胰腺炎血液净化及抗凝处理的透析膜。该方法步骤简单，可进行工业化批量生产，适合推广应用。
附图说明
图1是背景技术中CCX168透析膜抑制微炎症的机制示意图；
图2是羧基化聚醚砜膜的制备的反应式；
图3是酰氯化聚醚砜的制备的反应式；
图4是Avacopan聚醚砜膜的制备的反应式。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细地说明。
参照图2-图4，一种Avacopan改性透析膜的制备方法，包括以下步骤：
具体实施例1：
步骤1、羧基化聚醚砜膜的制备：
将10g聚醚砜溶解于40ml NMP中搅拌成均质溶液，缓慢通入氮气，再依次加入5.5g无水AlCl3、8ml C2H3ClO和100ml NMP，将反应体系温度调整为70℃，反应2h。反应后的溶液用无水乙醇洗涤3遍并烘干，得到乙酰化聚醚砜(PES-COCH3)。
将10g PES-COCH3溶解于40ml NMP中搅拌成均质溶液，再依次加入1.2g KMnO4、3.7g NaOH、9g双蒸水、40ml NMP，将反应体系温度调整为80℃，反应4h。反应后的溶液用PH＝1的稀盐酸洗涤3遍，得到羧基化聚醚砜(PES-COOH)。
步骤2、酰氯化聚醚砜的制备：
将10g PES-COOH溶解于40ml DMF中搅拌成均质溶液，再按1:1.5摩尔比将PES-COOH和氯化亚砜混合，将反应体系温度调整为40℃，反应4h。反应后的溶液用无水乙醇洗涤3遍并烘干，得到酰氯化聚醚砜(PES-COCl)。
步骤3、Avacopan聚醚砜膜的制备：
将10g PES-COCl溶解于100ml DMF中搅拌成均质溶液，再按1:0.8摩尔比将PES-COCl和Avacopan混合，加入过量K2CO3做为缚酸剂，将反应体系温度调整为40℃，反应2h。反应后的溶液用无水乙醇洗涤3遍并烘干，得到Avacopan改性聚醚砜。
将Avacopan改性聚醚砜溶解于DMAC中制成20％的溶液，采用浸没沉淀相转化法，制成Avacopan改性聚醚砜膜。
具体实施例2：
步骤1、羧基化聚醚砜膜的制备具体为：
将10g聚醚砜溶解于40ml NMP中搅拌成均质溶液，缓慢通入氮气，再依次加入4.5g无水AlCl3、8ml C2H3ClO和100ml NMP，将反应体系温度调整为90℃，反应2h。反应后的溶液用无水乙醇洗涤3遍并烘干，得到乙酰化聚醚砜(PES-COCH3)。
将10g PES-COCH3溶解于40ml NMP中搅拌成均质溶液，再依次加入1g KMnO4、3.8gNaOH、9g双蒸水、40ml NMP，将反应体系温度调整为80℃，反应6h。反应后的溶液用PH＝1的稀盐酸洗涤3遍，得到羧基化聚醚砜(PES-COOH)。
进一步，步骤2、酰氯化聚醚砜的制备具体为：
将10g PES-COOH溶解于40ml DMF中搅拌成均质溶液，再按1:1.2摩尔比将PES-COOH和氯化亚砜混合，将反应体系温度调整为50℃，反应3h。反应后的溶液用无水乙醇洗涤3遍并烘干，得到酰氯化聚醚砜(PES-COCl)。
进一步，步骤3、Avacopan聚醚砜膜的制备具体为：
将10g PES-COCl溶解于100ml DMF中搅拌成均质溶液，再按1:1摩尔比将PES-COCl和Avacopan混合，加入过量K2CO3做为缚酸剂，将反应体系温度调整为50℃，反应2h。反应后的溶液用无水乙醇洗涤3遍并烘干，得到Avacopan改性聚醚砜。
将Avacopan改性聚醚砜溶解于DMAC中制成20％的溶液，采用浸没沉淀相转化法，制成Avacopan改性聚醚砜膜。
具体实施例3：
步骤1、羧基化聚醚砜膜的制备具体为：
将10g聚醚砜溶解于40ml NMP中搅拌成均质溶液，缓慢通入氮气，再依次加入5.5g无水AlCl3、6ml C2H3ClO和100ml NMP，将反应体系温度调整为80℃，反应2h。反应后的溶液用无水乙醇洗涤3遍并烘干，得到乙酰化聚醚砜(PES-COCH3)。
将10g PES-COCH3溶解于40ml NMP中搅拌成均质溶液，再依次加入1.2g KMnO4、3.7g NaOH、9g双蒸水、40ml NMP，将反应体系温度调整为75℃，反应5h。反应后的溶液用PH＝1的稀盐酸洗涤3遍，得到羧基化聚醚砜(PES-COOH)。
进一步，步骤2、酰氯化聚醚砜的制备具体为：
将10g PES-COOH溶解于40ml DMF中搅拌成均质溶液，再按1:1摩尔比将PES-COOH和氯化亚砜混合，将反应体系温度调整为50℃，反应4h。反应后的溶液用无水乙醇洗涤3遍并烘干，得到酰氯化聚醚砜(PES-COCl)。
进一步，步骤3、Avacopan聚醚砜膜的制备具体为：
将10g PES-COCl溶解于100ml DMF中搅拌成均质溶液，再按1:0.8摩尔比将PES-COCl和Avacopan混合，加入过量K2CO3做为缚酸剂，将反应体系温度调整为40℃，反应5h。反应后的溶液用无水乙醇洗涤3遍并烘干，得到Avacopan改性聚醚砜。
将Avacopan改性聚醚砜溶解于DMAC中制成20％的溶液，采用浸没沉淀相转化法，制成Avacopan改性聚醚砜膜。
Avacopan改性透析膜的生物相容性及抗炎性能如表1所示。
表1
Figure BDA0001751012230000071
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，本发明的保护范围不限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，可显而易见地得到的技术方案的简单变化或等效替换均落入本发明的保护范围内。

Claims (4)

1.一种Avacopan改性透析膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、羧基化聚醚砜膜的制备：
将聚醚砜溶解于NMP中搅拌成均质溶液，缓慢通入氮气，再依次加入无水AlCl3、C2H3ClO和NMP，调整反应体系温度进行反应，反应后的溶液用无水乙醇洗涤多次并烘干，得到乙酰化聚醚砜；
将乙酰化聚醚砜溶解于NMP中搅拌成均质溶液，再依次加入KMnO4、NaOH、双蒸水、NMP，调整反应体系温度进行反应，反应后的溶液用PH＝1的稀盐酸洗涤多次，得到羧基化聚醚砜；
步骤2、酰氯化聚醚砜的制备
将羧基化聚醚砜溶解于DMF中搅拌成均质溶液，将羧基化聚醚砜和氯化亚砜混合，调整反应体系温度进行反应，反应后的溶液用无水乙醇洗涤多次并烘干，得到酰氯化聚醚砜；
步骤3、Avacopan聚醚砜膜的制备
将酰氯化聚醚砜溶解于DMF中搅拌成均质溶液，将酰氯化聚醚砜和Avacopan混合，加入过量K2CO3做为缚酸剂，调整反应体系温度进行反应，反应后的溶液用无水乙醇洗涤多次并烘干，得到Avacopan改性聚醚砜；
将Avacopan改性聚醚砜溶解于DMAC中制成20％的溶液，采用浸没沉淀相转化法，制成Avacopan改性聚醚砜膜。
2.根据权利要求1所述的Avacopan改性透析膜的制备方法，其特征在于，步骤1、羧基化聚醚砜膜的制备具体为：
将10g聚醚砜溶解于40ml NMP中搅拌成均质溶液，缓慢通入氮气，再依次加入5.5g无水AlCl3、8ml C2H3ClO和100ml NMP，将反应体系温度调整为90℃，反应2h；反应后的溶液用无水乙醇洗涤3遍并烘干，得到乙酰化聚醚砜；
将10g乙酰化聚醚砜溶解于40ml NMP中搅拌成均质溶液，再依次加入1.2g KMnO4、3.7gNaOH、9g双蒸水、40ml NMP，将反应体系温度调整为80℃，反应4h；反应后的溶液用pH＝1的稀盐酸洗涤3遍，得到羧基化聚醚砜。
3.根据权利要求1所述的Avacopan改性透析膜的制备方法，其特征在于，步骤2、酰氯化聚醚砜的制备具体为：
将10g羧基化聚醚砜溶解于40ml DMF中搅拌成均质溶液，再按1:1.5摩尔比将羧基化聚醚砜和氯化亚砜混合，将反应体系温度调整为40℃，反应4h；反应后的溶液用无水乙醇洗涤3遍并烘干，得到酰氯化聚醚砜。
4.根据权利要求1所述的Avacopan改性透析膜的制备方法，其特征在于，步骤3、Avacopan聚醚砜膜的制备具体为：
将10g酰氯化聚醚砜溶解于100ml DMF中搅拌成均质溶液，再按1:0.8摩尔比将酰氯化聚醚砜和Avacopan混合，加入过量K2CO3做为缚酸剂，将反应体系温度调整为40℃，反应2h；反应后的溶液用无水乙醇洗涤3遍并烘干，得到Avacopan改性聚醚砜；
将Avacopan改性聚醚砜溶解于DMAC中制成20％的溶液，采用浸没沉淀相转化法，制成Avacopan改性聚醚砜膜。
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