CN110354252B - 一种兼具神经性消炎效果的抗菌药物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种兼具神经性消炎效果的抗菌药物的制备方法，属于制药技术领域。将低酰基结冷胶粉末溶于水中，加入酰胺催化剂，搅拌至彻底混匀，随后在水浴摇床中混合反应，添加多粘菌素，使得结冷胶在常用的酰胺催化条件下进行酰胺化反应，超滤后得到目标抗菌药物。本发明将多粘菌素和结冷胶在常用的酰胺催化条件下进行酰胺化反应，得到接枝物，即目标抗菌药物。结冷胶是一种天然胞外多糖，具有良好的生物相容性。而经热碱处理得到的低酰基结冷胶更是有优秀的凝胶性能，使得其在生物材料中已有了较为广泛的应用。通过这种方式得到的接枝物有较好的抗菌活性，且细胞毒性较低，还显现了良好的神经抗炎作用。

Description

一种兼具神经性消炎效果的抗菌药物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种兼具神经性消炎效果的抗菌药物的制备方法，属于制药技术领域。
背景技术
随着现代制药技术的进步，抗生素药物层出不穷，但随着抗生素在各个领域的广泛应用，有越来越多的抗生素耐药性菌出现，比如说在医院中常见的多重耐药性金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等。多粘菌素是一类为数不多的对多重耐药菌，尤其是多重耐药革兰氏阴性菌有效的抗生素，视为抵抗细菌感染的最后一道防线。多粘菌素除了对抗细菌感染，还能有效结合细菌感染产生的内毒素，从而清除由于重度细菌感染造成的血液中增加的内毒素，治疗因此产生的血毒症，也就是败血症。多粘菌素还有一个潜在的应用，就是降低由内毒素刺激神经胶质细胞造成的神经性炎症。内毒素对神经胶质细胞，不论是中枢神经胶质细胞，如小胶质细胞、星状胶质细胞，还是肢端神经胶质细胞，都有明显的刺激作用。而且微量的内毒素就可以起到刺激作用，在内毒素刺激的条件下，这些神经胶质细胞会分泌较多的炎症物质，比如一氧化氮，而这些炎症物质，会影响周围的细胞，从而导致神经胶质细胞，乃至神经元细胞的死亡。多粘菌素作为能有效结合内毒素的药物之一，也具有降低这种由内毒素造成的神经炎症的作用。
然而，多粘菌素，不论是常用的多粘菌素B，还是多粘菌素E，都有较为严重的毒副作用，其中以肾毒性和神经毒性为甚。如何在不影响多粘菌素的抗菌活性的条件下，降低其的毒副作用，俨然已经成为最近的研究热点。在相关研究中，学者发现，通过将多粘菌素与多种基体材料用耦合或吸附的方法结合起来，或是一种降低毒性的好方法。
发明内容
本发明的目的是克服上述不足之处，提供一种兼具神经性消炎效果的抗菌药物的制备方法，制得的产品可用于严重细菌感染病人的血液透析、深度烧伤伤口的伤口护理、体内填埋材料抗菌添加剂等。
多粘菌素本质是一种短链肽，尾部有一个短链脂肪酸链，其上有好几个较为活泼的氨基，可以作为活性基团与其他分子的活性羧基基团在合适的条件下进行酰胺化反应。生物大分子的酰胺基团在中性及碱性的环境下不是很稳定，而人体的血液环境是弱碱性（pH7.4），在该条件下，由酰胺基固定在高分子基体材料上的多粘菌素会慢慢的脱落，实现多粘菌素的缓慢释放。
多粘菌素的毒性其实是由多粘菌素的有效浓度来决定的，这种缓慢释放的方式，可以降低药物在周边环境中的实时多粘菌素浓度，从而降低其对细胞的毒性。而缓慢释放系统还能在一定时间内保证周边浓度不会太低以至于多粘菌素不发挥其本来应有的作用。
本发明的技术方案：一种兼具神经性消炎效果的抗菌药物的制备方法，将低酰基结冷胶粉末溶于水中，加入酰胺催化剂，搅拌至彻底混匀，随后在水浴摇床中混合反应，添加多粘菌素，使得结冷胶在常用的酰胺催化条件下进行酰胺化反应，超滤后得到目标抗菌药物。
具体步骤如下：
（1）将低酰基结冷胶粉末加入水中，沸水浴至完全溶解，调整质量浓度终浓度为1%~ 5%；
（2）在结冷胶溶液中以摩尔比1:1-3的比例加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC，以相同的摩尔比加入 N-羟基琥珀酰亚胺NHS，搅拌至彻底混匀；
（3）将步骤(2)所得混合溶液置于40~55℃水浴摇床中，在100~200rpm条件下反应30~90min；
（4）在步骤(3)所得混合溶液中以结冷胶：多粘菌素B硫酸盐摩尔比2~1：1~5的比例加入多粘菌素B硫酸盐，将混合溶液置于40~55℃水浴摇床中，在100~200rpm条件下反应2~6h；
（5）将步骤(4) 所得反应液用3~10kDa的超滤系统进行超滤，取截留液；
（6）将截留液进行在-20~-40℃条件冻干30~60h，所得冻干粉即为目标抗菌药物。
进一步地，步骤（1）中低酰基结冷胶粉末加入水中，使用0.01~0.5M的氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂溶液调节初始溶液的pH值至9~13，在50~80℃条件下使结冷胶全部溶解，溶解后用0.01~0.5M的盐酸、硫酸、硝酸或乙酸溶液在搅动条件下将溶液pH调整至4.5~6.0。
进一步地，步骤（5）中或采用3~10kDa的透析袋，在pH为4.5~6.0的水中对反应液进行透析。
本发明的有益效果：本发明将多粘菌素和结冷胶在常用的酰胺催化条件下进行酰胺化反应。结冷胶是一种天然胞外多糖，具有良好的生物相容性。而经热碱处理得到的低酰基结冷胶更是有优秀的凝胶性能，使得其在生物材料中已有了较为广泛的应用。通过这种方式得到的接枝物有较好的抗菌活性，且细胞毒性较低，还显现了良好的神经抗炎作用。
附图说明
图1是低酰基结冷胶（GN）、多粘菌素（PMB）和接枝物（GPC）的傅里叶转换红外光谱图。
图2是结冷胶（GN左）和接枝物（GPC右）的扫描电镜图。
图3是多粘菌素和接枝物在含有大肠杆菌和铜绿假单胞菌的平板中形成的抑菌圈。
图4多粘菌素（PMB）和接枝物（GPC）对BV-2细胞增殖（A）和生存率（B）的影响。
图5接枝物和内毒素处理过的BV-2细胞的一氧化氮的分泌情况。
具体实施方式
本发明中使用的多粘菌素硫酸盐购自索莱宝试剂，低酰基结冷胶由CP Kelco公司友情提供，细胞储存于中科院苏州医工所，使用的菌种均来源于江南大学菌种库，使用的培养基购自青岛海博科技，一氧化氮检测试剂盒购自索莱宝试剂，其他试剂，如无特殊说明，均为分析级，来自于江南大学糖化学与生物技术教育部重点实验室。
本发明涉及的检测仪器如下：
傅里叶变换红外色谱仪：Nicolet Nexus 470, Thermo Fisher Scientific,Illinois, USA；扫描电镜：Quanta 200, FEI, Amsterdam, Netherlands；倒置显微镜：Eclipse TS100, Nikon, Tokyo, Japan；相差显微镜：WPH, FluoCa, Shanghai, China；紫外分光光度计：Hitachi U3900, Tokyo, Japan。
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：本实例提供了一种兼具神经性消炎效果的抗菌药物的制备方法，具体步骤如下：
（1）将低酰基结冷胶粉末加入水中，沸水浴至完全溶解，调整终浓度为1%；
（2）在结冷胶溶液中以摩尔比1:1的比例加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDC)，以相同的摩尔比加入 N-羟基琥珀酰亚胺（NHS），搅拌至彻底混匀;
（3）将上述混合溶液置于40℃水浴摇床中，在100rpm条件下反应90min；
（4）在上述混合溶液中以结冷胶摩尔比2：1的比例加入多粘菌素B硫酸盐，将混合溶液置于40℃水浴摇床中，在100rpm条件下反应6h，后将反应液用3kDa的超滤系统进行超滤，取截留液，将截留液冻干；
（5）接枝物的化学结构表征：将得到的冻干后的接枝物粉末、低酰基结冷胶粉末以及多粘菌素硫酸盐粉末，用傅里叶转换红外色谱仪进行表征，扫描范围设为4000到400 cm-1。所得结果见图1，原本属于结冷胶（GN）的羧基峰在接枝物（GPC）图谱中大为减少，而原本属于多粘菌素（PMB）的氨基峰在接枝物图谱中基本消失了，可以判定这两者进行了酰胺化反应并生成了该接枝物；
（6）接枝物的形态表征：将得到的冻干后的接枝物粉末和低酰基结冷胶粉末用扫描电镜进行表征。所得结果见图2，可见低酰基结冷胶（GN）形成的微观结构是比较连续性的，而接枝物（GPC）的微观形态大部分呈束状；
（7）多粘菌素和接枝物的抗菌活性的测定：配置100mL的LB琼脂培养基，灭菌后降温至45℃，分成两部分，一部分加入20µL的大肠杆菌菌液，另一部分加入20µL的铜绿假单胞菌菌液，两部分都彻底混匀后，分别倒入灭菌后的培养皿内。琼脂完全凝结后，使用打孔器在两个培养皿的琼脂上各打两个直径为0.4cm的洞。这两个洞中分别加入多粘菌素有效浓度为500µg/mL的多粘菌素硫酸盐和接枝物悬液，将处理好的培养皿置于37℃培养箱中培养18h后观察产生的抑菌圈。所得结果见图3，由图3可见，多粘菌素硫酸盐对大肠杆菌和铜绿假单胞菌均有良好的抑制作用，而接枝物对这两种菌也有较好的抑制作用，但接枝物的抑菌活性稍低于同等多粘菌素含量的多粘菌素硫酸盐；
（8）多粘菌素和接枝物的细胞毒性的表征：BV-2细胞用高糖DMEM/0.1%双抗/10%FBS培养好后，以1×105每孔的数量加入96孔板中，这些加入细胞的孔中按浓度2000，1000,500, 250，125，62.5，31.25，15.6，7.8，3.9，1.95 µg/mL的多粘菌素有效浓度加入多粘菌素硫酸盐和接枝物悬液。随后将处理后的96孔板置于37℃，5%二氧化碳的细胞培养箱中培养24h。每个孔中的细胞数量用细胞计数板进行计量，活细胞数量用CCK8试剂盒进行测试，所得结果如图4，由图4可见，多粘菌素硫酸盐和接枝物均对细胞的增殖（A）和生存率（B）产生了影响。但多粘菌素硫酸盐对细胞增殖率和存活率的影响远大于同浓度的接枝物，也就是说，接枝物的细胞毒性远小于多粘菌素硫酸盐；
（9）接枝物的神经消炎作用的表征: BV-2细胞用高糖DMEM/0.1%双抗/10%FBS培养好后，以3×106每孔的数量加入6孔板中，这些加入细胞的孔中按照不同的浓度加入内毒素（LPS）和接枝物悬液（见图5），随后将处理后的6孔板置于37℃，5%二氧化碳的细胞培养箱中培养24h。细胞培养液上清中的一氧化氮含量使用一氧化氮试剂盒测定，所得的结果见图5，由图5可见，使用接枝物可显著降低由LPS带来的炎症效果，降低神经胶质细胞一氧化氮的分泌。
实施例2
具体步骤如下：
（1）将低酰基结冷胶粉末加入水中，沸水浴至完全溶解，调整终浓度为5%；
（2）在结冷胶溶液中以摩尔比1:3的比例加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC，以相同的摩尔比加入 N-羟基琥珀酰亚胺NHS，搅拌至彻底混匀；
（3）将上述混合溶液置于55℃水浴摇床中，在200rpm条件下反应30min；
（4）在上述混合溶液中以结冷胶摩尔比1:5的比例加入多粘菌素B硫酸盐，将混合溶液置于55℃水浴摇床中，在100rpm条件下反应6h；
（5）将上述反应液用10kDa的超滤系统进行超滤，取截留液；
（6）将截留液进行在-40℃条件冻干30h，所得冻干粉即为目标抗菌药物。
实施例3
具体步骤如下：
（1）将低酰基结冷胶粉末加入水中，沸水浴至完全溶解，调整终浓度为3%；
（2）在结冷胶溶液中以摩尔比1:2的比例加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC，以相同的摩尔比加入 N-羟基琥珀酰亚胺NHS，搅拌至彻底混匀；
（3）将上述混合溶液置于50℃水浴摇床中，在150rpm条件下反应60min；
（4）在上述混合溶液中以结冷胶摩尔比1：3的比例加入多粘菌素B硫酸盐，将混合溶液置于50℃水浴摇床中，在150rpm条件下反应4h；
（5）将上述反应液用8kDa的超滤系统进行超滤，取截留液；
（6）将截留液进行在-30℃条件冻干50h，所得冻干粉即为目标抗菌药物。

Claims (3)

1.一种兼具神经性消炎效果的抗菌药物的制备方法，其特征在于：将低酰基结冷胶粉末溶于水中，加入酰胺催化剂，搅拌至彻底混匀，随后在水浴摇床中混合反应，添加多粘菌素，使得结冷胶在常用的酰胺催化条件下进行酰胺化反应，超滤后得到目标抗菌药物；具体步骤如下：
（1）将低酰基结冷胶粉末加入水中，沸水浴至完全溶解，调整质量浓度终浓度为1% ~5%； （2）在结冷胶溶液中以摩尔比1:1-3的比例加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC，以相同的摩尔比加入 N-羟基琥珀酰亚胺NHS，搅拌至彻底混匀；
（3）将步骤(2)所得混合溶液置于40~55℃水浴摇床中，在100~200rpm条件下反应30~90min；
（4）在步骤(3) 所得混合溶液中以结冷胶：多粘菌素B硫酸盐摩尔比2~1：1~5的比例加入多粘菌素B硫酸盐，将混合溶液置于40~55℃水浴摇床中，在100~200rpm条件下反应2~6h；
（5）将步骤(4) 所得反应液用3~10kDa的超滤系统进行超滤，取截留液；
（6）将截留液在-20~-40℃条件进行冻干30~60h，所得冻干粉即为目标抗菌药物。
2.根据权利要求1所述兼具神经性消炎效果的抗菌药物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中低酰基结冷胶粉末加入水中，使用0 .01~0 .5M的氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂溶液调节初始溶液的pH值至9~13，在50~80℃条件下使结冷胶全部溶解，溶解后用0 .01~0.5M的 盐酸、硫酸、硝酸或乙酸溶液在搅动条件下将溶液pH调整至4.5~6.0。
3.根据权利要求1所述兼具神经性消炎效果的抗菌药物的制备方法，其特征在于：步骤（5）中采用3~10kDa的透析袋，在pH为4.5~6.0的水中对反应液进行透析。
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