JP5513510B2 - オニノヤガラ多糖硫酸化誘導体、その製造方法及びその用途 - Google Patents
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Description
その中、xとyは整数であり、かつx+y=16の関係を満たし、
nは整数であり、かつそのピークトップ分子量が2.8×105であり、0.5mg/mLの水溶液における比旋光度が+95°であり、
該オニノヤガラ多糖硫酸化誘導体は、主にオニノヤガラ多糖の6位におけるヒドロキシ基の硫酸化誘導体であり、そのピークトップ分子量が6.5×104であり、0.5mg/mLの水溶液における比旋光度が+150.0°である。
1)水抽出粗多糖(WGE)の製造ステップ:乾燥のオニノヤガラ飲片をエタノールで脱脂させ、乾燥してから、熱水で2〜5回繰り返して抽出し、抽出液を合併し、その得られた抽出液を濃縮してトリクロロ酢酸で脱タンパク質させ、遠心分離して得られた上澄み液を、中和・透析・濃縮して、濃縮液が得られ、濃縮液の体積の2〜5倍のエタノールを加え、遠心分離して沈殿が得られて、その沈殿を真空乾燥して、水抽出粗多糖WGSが得られるステップと、
2)オニノヤガラ多糖(WGESC1A)の製造ステップ:前記ステップ1)で得られた水抽出粗多糖WGEに、適量の水を加えて溶解させ且つ遠心分離して上澄み液が得られ、ジエチルアミノエチルセルロース「DEAE−セルロース(Cl−1型)」をキャリアとして当該上澄み液に対してカラムクロマトグラフィーを行い、それぞれ水、0.1〜0.4mol/LのNaCl溶液を用いてグラジェント溶離を行い、その中、0.1mol/LのNaClの溶離液を濃縮・透析・冷凍乾燥して、白色綿状固体のオニノヤガラ多糖WGESC1Aが得られるステップと、
3)オニノヤガラ多糖硫酸化誘導体(WSS25)の製造ステップ:分子篩で処理したピリジンを氷浴で冷却させてから、ピリジンにクロロスルホン酸を一滴ずつ滴加してエステル化剤を調製し、分子篩で処理したホルムアミドにオニノヤガラ多糖を溶解させ、該溶液を氷浴で冷却させ、その後、該溶液中に前記調製されたエステル化剤を一滴ずつ滴加し、反応が終了してから、反応液のpHを7.8まで調節し、濃縮を行い、得られた濃縮液を飽和NaHCO3溶液に対して透析を行ってから、水に対して透析を行うようにして、透析袋内液を冷凍乾燥してオニノヤガラ多糖硫酸化誘導体WSS25が得られるステップと、
を含む。
ステップ2)において、水抽出粗多糖WGEを取り、適量の水で溶解させ、遠心分離して不溶物を除去し、上澄み液をジエチルアミノエチルセルロース「DEAE−セルロース(Cl−1型)」カラムで分離する。そして、水、0.1mol/LのNaCl、0.2mol/LのNaCl、0.4mol/LのNaClの順で溶離を行い、フェノール−硫酸法で溶離曲線を作成し、その溶離曲線に応じて溶離液をそれぞれ採取・合併して、その中、0.1mol/LのNaClの溶離液を濃縮し、蒸留水に対して透析を行い、得られた透析袋内液を冷凍乾燥して、オニノヤガラ多糖WGESC1Aが得られる。
前記ステップ3)において、4Åの分子篩で処理されたピリジンを氷浴で冷却させてから、クロロスルホン酸/ピリジンV/V=2:1になるように、ピリジンにクロロスルホン酸を一滴ずつ滴加してエステル化剤を調製し、8mLの4Åの分子篩で処理したホルムアミド毎に、158.9mgのオニノヤガラ多糖を溶解させ、該溶液を氷浴で0℃に冷却させてから、溶液中に2mLの新しく調製されたエステル化剤を一滴ずつ滴加してから、25℃の水浴で4時間反応させ、反応が終了してから、反応液を5mol/LのNaOHでpH7.8程度に調整し、それから30℃未満で小体積に減圧濃縮し、2Lの飽和NaHCO3溶液に対して得られた濃縮液を24時間透析を行った後、2Lのイオン交換水に対して3回×24時間/回で透析を行い、透析袋内液を冷凍乾燥してオニノヤガラ多糖硫酸化類似体が得られる。図2はWSS25の13C NMRスベクトルであり、図2により、硫酸化が主に6位において生じることが分かった。
前記抽出過程において、オニノヤガラ飲片は上海徐匯中薬飲片有限公司から購入されたものであり、水として、蒸留水、或いはイオン交換水を使用することができ、透析に用いられる膜は、本領域に通常に使用されている透析膜である。
1000gの乾燥なオニノヤガラ飲片を取り、5Lの95wt%のエタノールで一週間脱脂させ、脱脂してから室温で自然に乾燥する。975gの乾燥後のオニノヤガラ飲片を沸水で抽出し、抽出毎に、30Lの水を加え、4時間実施して、フェノール−硫酸法で検査する場合に明らかな糖反応がなくなるまで実行した。各回の抽出液を合併して、小体積に濃縮し、15%(W/V)のトリクロロ酢酸で脱タンパク質を行い、遠心分離して得られた上澄み液を1mol/LのNaOHでpH7.0程度に中和させ、流動水に対して72時間透析を行い、内液を小体積に濃縮し、攪拌するとともに3倍体積の95wt%のエタノールを加えて一晩放置してから、上澄み液を除いて、遠心分離して得られた沈殿にそれぞれ無水エタノール、アセトンで洗浄して脱水させ、遠心分離して得られた沈殿を40℃に真空乾燥して、195gの水抽出粗多糖WGEが得られた
4Åの分子篩で処理されたピリジンを氷浴で冷却させてから、クロロスルホン酸/ピリジンV/V=2:1になるように、ピリジンにクロロスルホン酸を一滴ずつ滴加して、エステル化剤を調製した。8mLの4Åの分子篩で処理したホルムアミド毎に、158.9mgのWGESC1Aを溶解させ、該溶液を氷浴で0℃に冷却させてから、溶液中に2mLの新しく調製されたエステル化剤を一滴ずつ滴加した。その後、25℃の水浴で4時間反応させた。反応が終了してから、反応液を5mol/L NaOHでpH7.8に調整し、そして30℃未満で小体積に減圧濃縮した。2Lの飽和NaHCO3溶液に対して濃縮液を24時間透析を行った後、2Lのイオン交換水に対して3回×24時間/回で透析を行い、透析袋内液を冷凍乾燥してWGESC1Aの硫酸化類似体WSS25が得られた。図2はWSS25の13C NMRスベクトルであり、図2により、硫酸化が主に6位において生じることが分かった。
1、Id1発現抑制剤のスクリーニング
Id1プロモーターを有するpGL4.14[luc2/Hygro]をヒト胚腎臓細胞HEK293(American Tpye Culture Collectionにより提供された)に導入させた。ハイグロマイシンでスクリーニングして安定細胞株Idu−luc/HEK293が得られ、該細胞株はId1発現抑制剤のスクリーニングに用いられ、10%のウシ胎児血清(杭州四季青製)を含むDMEM培地によって37℃で5%のCO2のインキュベータで培養した。スクリーニングのとき、90μLのIdl−luc/HEK293細胞を96穴プレートに加え、穴毎に2500個の細胞が存在するようにして、24時間後、10μLの250μg/mL及び1000μg/mLのWSS25を加え、濃度毎に、同条件の対照用穴を三つ設け、同体積の生理食塩水を対照とした。継続に18時間培養してから、luminometer(NOVOstar BMG LABTECH.Pty.Ltd.)でルシフェラーゼ(Luciferase)の活性を測定した結果、抑制率=[(対照群ルシフェラーゼ相対活性−投与群ルシフェラーゼ相対活性)/対照群ルシフェラーゼ相対活性]×100%ことである。図3に示したように、25μg/ml及び100μg/mlのWSS25の抑制率が、それぞれ39.25%と46.24%である。
50μl/穴となるように96穴プレートにマトリジェン(Matrigel,BD Biosciences)を加え、37℃で30分放置してから、10μLのWSS25と90μLの3×104個のHMEC−1細胞を含む培地をそれぞれ加え、WSS25の最終濃度をそれぞれ6.25、25、50μg/mlとなるようにした。濃度毎に、同条件の対照用穴を三つ設けた。培地は、2mMのグルタミン、10ng/mlのEGF(上海PrimeGene生物科技公司製)、15%のFBS(杭州四季青製)、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプレマイシンを含むMCDB131(Invitrogen製)培地である。37℃で5%のCO2のインキュベータによって10時間培養してから、拡大倍数を200と設定した顕微鏡(Olympus IX 51)で撮影した。図4に示したように、25μg/mLの濃度のWSS25は、マトリジェンにおけるHEMC−1細胞の管腔の形成を大幅に抑制することができ、濃度が低い場合においても、弱い抑制作用を果たしている。
2mMのグルタミンと、10ng/mlのEGF(上海PrimeGene生物科技公司製)と、15%のFBS(杭州四季青製)と、100U/mlのペニシリンと、100μg/mlのストレプレマイシンとを含むMCDB131(Invitrogen製)培地によって培養された成長状態良好のヒト微血管内皮細胞HMEC−1細胞90μlを、穴毎に5000個の細胞を有するように96穴プレートに加えた。37℃で5%のCO2のインキュベータによって24時間培養した後、最終濃度10、50、100、1000μg/mlとなるように、それぞれ10μL のWSS25を加える。濃度毎に、同条件の対照用穴を三つ設け、そして37℃で5%のCO2のインキュベータによる培養を継続し、24時間後、48時間後、72時間後のそれぞれに、20μLの5mg/mLのMTT(Sigma製)を加え、37℃で4時間反応させてから、100μLのライゼート(10%SDS−5%イソブタノール−0.1M HCl)を加えて、37℃で12〜16時間溶解させ、570度で吸光度(A570)を測定し、抑制率を計算した結果、抑制率=[(対照A570−投与群A570)/対照A570]×100%ことである。上記結果により、図5に示したように、1mg/mLのWSS25の場合に、僅かな細胞毒性作用しか示されていなく、100μg/mLの場合に、細胞に対する影響は殆どなかった。
4.1受検試薬の準備
本発明で作成された検査試薬のWSS25は、硫酸化のグルカンであり、水に溶けやすいものである。実験過程において、生理食塩水を溶媒として相応の濃度に調製し、溶液を0.22μmの微孔性濾過膜で濾過してから投与した。
4.2.1肝臓癌細胞Bel7402のマウスにおける移植腫の成長に対するWSS25の抑制作用の実験
5−6週齢のShanghai Slac Laboratory Animal Co.Ltd.により購入されたオスのBALB/cAマウスの右前足の皮下に、400μLの4×106個の肝臓癌細胞Bel7402(China Center of Tpye Culture Collectionにより提供された)を含む細胞懸濁液を注射し、ノギスで測定した腫瘍体積が、約100mm3程度まで成長してから、ランダムに陰性対照群と100mg/kgのWSS25投与群に組み分け、群毎のマウス数を5匹とし、投与を開始した。投与群に対して、投与前に新しく10mg/mLの生理食塩水で調製されたWSS25を、マウス毎に0.1mL/10gずつ投与した。対照群に対して、マウス毎に相応の体積の生理食塩水を投与した。投与は、尾静脈から(投与前に生理食塩水で新しく調製したもの)、二日間1回に行い、10回連続して投与した。毎回投与する前に、マウスの体重を測定した。投与後、三日間1回にノギスで腫瘍体積を測定した。腫瘍体積V=0.52×a×b2であり、その中、aが移植腫における最長距離であり、bが移植腫における最短距離である。21日目に、マウスを死亡させ、ノギスで測定した対照群の平均腫瘍体積は822.97mm3であり、投与群の平均腫瘍体積は272.195mm3であった。抑制率=[(対照群腫瘍体積−投与群腫瘍体積)/対照群腫瘍体積]×100%に基づき、抑制率を計算した結果、図6に示したように、抑制率は66.9%である。
12匹の体重23±1gのオスのBalb/c品種マウスは、Shanghai Slac Laboratory Animal Co.Ltd.により提供された。1×107個のヒト肝臓癌SMMC−7721腫瘍細胞(China Center of Tpye Culture Collectionにより提供された)をマウスの脇の下に注射し、マウス体内に遺伝して3世代目以降のマウスから腫瘍ブロックを取り、1.5mm3の大きさの腫瘍ブロックにカットし、実験マウスの脇の下に接種し、腫瘍が約100mm3程度に成長したことがノギスによって測定された後、ランダムに動物を組み分け、投与を開始した。12匹のSMMC−7721腫瘍細胞が接種されたマウスを、ランダムに2群と分け、1)陰性対照群×6匹と、2)100mg/kgのWSS25投与群×6匹と分けた。陰性対照群に対して、二日間1回に0.1ml/10gの生理食塩水を尾静脈から注射し、100mg/kgのWSS25投与群(投与前に、新しく生理食塩水中に調製した)に対して、二日間1回に0.1ml/10gの10mg/mLのWSS25を尾静脈から注射し、三日間1回に重量を測定し、ノギルで腫瘍体積を測定した。10回投与してから、投与を停止した。陰性対照群と100mg/kgのWSS25投与群のマウスの体重に関して、実験治療前後で明らかな変化がなかった。各群に関して、動物の死亡例がなかった。23日目に、マウスを死亡させ、体重を測定し、ノギルで腫瘍ブロックの体積を測定し、相対腫瘍体積(RTV)、相対腫瘍増殖率(T/C)を計算した。腫瘍体積V=a×b2/2であり、その中、aが移植腫における最長距離であり、bが移植腫における最短距離である。RTV = Vt/V0に基づき、相対腫瘍体積(RTV)を計算した。その中、Vtが所定時間の腫瘍体積であり、V0が投与開始時に測定された腫瘍体積である。相対腫瘍増殖率T/C(%)を抗腫瘍活性評価の指標として、T/C(%)=投与群平均相対腫瘍体積/対照群平均相対腫瘍体積×100%のようになる。T/C(%)≦60%の場合、統計学測定で明らかな差異が検出されたこととして、明らかなin vivo抗腫瘍作用を有すると見なす。日数が対応する陰性対照群と比較すると、100mg/kgのWSS25投与群のマウスにおける移植腫の体積は、投与した3日目から小さくなった。図7に示したように、陰性対照群の相対腫瘍体積(RTV)が3.0であり、100mg/kgのWSS25群のRTV値が1.68であり、相対腫瘍増殖率(T/C)が56%であった。
Claims (2)
- オニノヤガラ多糖の硫酸化誘導体の、抗腫瘍薬の製造における使用であって、
前記オニノヤガラ多糖は、オニノヤガラから抽出され、且つ下記構造式で表され:
(式中、xとyは整数であり、かつx+y=16の関係を満たし、nは整数である)、
前記オニノヤガラ多糖は、そのピークトップ分子量が2.8×105であり、0.5mg/mLの水溶液における比旋光度が+95°であり、
前記硫酸化誘導体は、主にオニノヤガラ多糖の6位におけるヒドロキシ基が硫酸化されている誘導体であり、そのピークトップ分子量が6.5×104であり、0.5mg/mLの水溶液における比旋光度が+150.0°である、前記使用。 - オニノヤガラ多糖の硫酸化誘導体を含有する、抗腫瘍薬であって、
前記オニノヤガラ多糖は、オニノヤガラから抽出され、且つ下記構造式で表され:
(式中、xとyは整数であり、かつx+y=16の関係を満たし、nは整数である)、
前記オニノヤガラ多糖は、そのピークトップ分子量が2.8×10 5 であり、0.5mg/mLの水溶液における比旋光度が+95°であり、
前記硫酸化誘導体は、主にオニノヤガラ多糖の6位におけるヒドロキシ基が硫酸化されている誘導体であり、そのピークトップ分子量が6.5×10 4 であり、0.5mg/mLの水溶液における比旋光度が+150.0°である、前記抗腫瘍薬。
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