CN102477103B - 桔梗多糖及其降解产物,制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种从桔梗根茎中提取的桔梗多糖，该多糖的降解产物，以及从桔梗根茎中提取桔梗多糖的方法和桔梗多糖降解产物的制备方法，以及该桔梗多糖及其降解产物在制备治疗抗肿瘤细胞血管生成的疾病的药物中的应用。本发明的桔梗多糖的结构为(1→4)-α-D-半乳吡喃糖醛酸聚糖，聚合度介于15-100之间，对应的分子量为2.0～18.0kD，其比旋度为[α]D19+125°(c 0.05，H2O)，并由以下结构式表示。所述桔梗果胶多糖部分酸水解的降解产物的分子量范围为1.4～3.0kDa。经体外实验证明能显著抑制人微血管内皮细胞(HMEC-1)的管腔生成作用，有望作为新结构抗肿瘤药物，通过抑制新生血管生成进而抑制固体瘤的生长。α-D-GalpA-(1[→4)-α-D-GalpA-(1]x→4)-α-D-GalpA。
Description
技术领域
本发明涉及一种从桔梗根茎中提取的桔梗多糖，该多糖的降解产物，以及从桔梗根茎中提取桔梗多糖的方法和桔梗多糖降解产物的制备方法，本发明还涉及桔梗多糖及其降解产物在制备治疗抗肿瘤细胞血管生成的疾病的药物中的应用。
背景技术
新血管生成是从已存在的血管，如毛细血管和毛细血管后微静脉生成新的血管的过程，与诸多生理和病理变化有密切的关系，在体内该过程受血管生成和抗血管生成因子的调节，其异常则导致相关的疾病。肿瘤生长依赖于血管生成的概念始于20世纪70年代初，由Judah Fokman首次明确提出。近十年，由于发现了血管生成因子对血管生成的作用，以及血管生成对肿瘤生长和侵入转移、特别对肿瘤早期发生的重要影响，抗血管生成成为近年来肿瘤研究的热点之一，为肿瘤治疗开辟了一个新的思路。
有许多文献报道，某些硫酸化多糖具有抗血管生成活性，如硫酸乙酰肝素和聚阴离子肝素样物质都具有较强的抗血管生成活性。如Tanaka等报道从Arthrobacter属细菌中分离到的硫酸化多糖-肽聚糖糖具有抗血管生成和抗肿瘤作用[Tanaka NG，Sakamoto N，Inoue K，et al.Antitumor effects of anantiangiogenic polysaccharide from an Arthrobacter species with or without ssteroid.Cancer Research，1989，49，6727-6730.]。Matsubara等从绿藻Codiumcylindricum中分离的硫酸化半乳聚糖具有抗血管生成活性[Matsubara K，MoriM，Matsumoto H，et al.Antiangiogenic properties of a sulfated galactan isolated from a marine green alga，Codium cylindricum.J.Appl.Phycol.，2003，15，87-90.]。最近还发现硫酸化的葡聚糖通过阻断骨形成蛋白(BMP)/Smad/Id1信号途径产生阻断血管生成和抗肝癌的活性[Qiu H，Yang B，Pei ZC，et al.WSS25inhibits growth of xenografted hepatocellular cancer cells in nude miceby di srupting angiogenesis via blocking bone morphogenetic protein(BMP)/Smad/Id1 signaling.J.Biol.Chem.，2010，285，32638-46.]。其发生机理在于这些聚合物负离子能与生长因子结合，阻止生长因子与其受体的结合，进而影响到相关细胞的分化、成长。不仅天然的肝素，许多人工合成的多糖衍生物，如海带硫酸多糖、低分子量的半乳聚糖硫酸盐均被证明是强有力的血管生成抑制剂。由此，多糖或寡糖类血管生成抑制剂成为肿瘤治疗研究的热点，高效且副作用低的具有抗血管生成活性的新型多糖或寡糖化合物的寻找也成为该类药物开发的重点。近年来，果胶在肿瘤预防和治疗中的应用受到广泛关注，比如正处于临床研究的GCS-100和Davanat(柑橘中提取的果胶多糖)可以通过抑制血管生成，诱导凋亡[Streetly MJ，Maharaj L，Joel S，et al.GCS-100，a novel galectin-3 antagonist，modulated MCL-1，Noxa，and cell cycleto induce myeloma cell death.Blood，2010，115，3939-3948.]而抑制肿瘤侵袭，预示着果胶类多糖或寡糖在抗血管生成方面的应用前景。
桔梗(Platycodon grandiflorum A.DC)是一种常用的传统中药，目前未见其中多糖和多糖降解产物的相关正式报道。本发明从桔梗根茎中分离得到桔梗多糖(编号：PGA-4-3b)，并通过部分酸水解得到四种桔梗多糖的降解产物的寡聚半乳糖醛酸(编号：4-3bde-O-1、4-3bde-O-2、4-3bde-O-3和4-3bde-O-4)，其中4-3bde-O-1和4-3bde-O-2具有显著的抗血管生成活性。
现有抗肿瘤临床一线化疗药物毒副作用很大。靶向血管生成的抗肿瘤药物相比化疗药物来说有较低的毒副作用。但临床一线抗血管生成的抗肿瘤药物已逐渐产生耐药性。因此寻找毒副作用更低，新的抗血管生成的抗肿瘤活性化合物显得尤为重要。本申请发明人发现的多糖化合物是属于WTO国际组织认可的无毒副作用的果胶类化合物。因此有良好的抗肿瘤药物开发前景。
发明内容
本发明的内容在于提供一种从桔梗根茎中提取分离的桔梗多糖并对其进行部分降解的方法及所得降解产物的性质及活性。本发明得到的寡糖可作为血管生成抑制剂，应用于抗肿瘤药物的研发或应用于其它血管生成相关的疾病的治疗。
本发明的桔梗多糖，其结构式如下：
α-D-GalpA-(1[→4)-α-D-GalpA-(1]x→4)-α-D-GalpA
其中x为13至98的整数，优选为28至78的整数，最优选为48；其分子量为2.6～18.0kDa，优选为8.9kDa；在浓度为0.5mg/ml水溶液中比旋度为110～140°，优选为+125.6°。
本发明的桔梗多糖降解产物(4-3bde-O-1、4-3bde-O-2、4-3bde-O-3和4-3bde-O-4)为上述桔梗多糖降解产物，四种降解产物的分子量范围为0.7-3.5kDa，优选其中组分4-3b-O-1和组分4-3bde-O-2的分子量范围分别为1.8～3.0kDa和1.4～1.8kDa。
本发明提供从桔梗根茎中提取桔梗多糖的提取方法，步骤如下：
1)水提粗多糖(PGA)的制备：干燥的桔梗饮片，经乙醇脱脂、干燥后，用热水反复提取4～6次，合并提取液；所得提取液浓缩后用15％(w/v)三氯乙酸法脱蛋白，离心分离，所得上清液用10％NaOH中和、对流动水透析、 内液减压浓缩浓缩至小体积，加入2～4倍于浓缩液体积的95％的乙醇，离心分离得沉淀，该沉淀经真空干燥，得水提粗多糖PGA。
2)桔梗多糖PGA-4-3b的制备：向上述步骤1)得到的水提粗多糖PGA加入适量水溶解并离心，上清液用二乙基氨乙基纤维素[DEAE-纤维素(Cl-型)]为载体进行柱层析分离，分别以水、0.2、0.4、0.8mol/l NaCl溶液梯度洗脱，其中0.4mol/L NaCl洗脱部分经Sephacryl S-300HR和Bio-Gel P-10凝胶过滤色谱柱层析反复分离纯化，所得产物经透析，冷冻干燥，得到桔梗多糖PGA-4-3b，为黄褐色絮状固体。
更具体而言，在步骤1)中，取桔梗根茎干燥饮片3kg，用95wt％乙醇脱脂2周(5天/次)，脱脂后室温自然干燥。干燥后的药材用20倍量的水在90～100℃反复加热提取数次，至提取液用硫酸-苯酚法检测无明显反应。将提取液合并后加热浓缩，冷却后以15％(w/v)三氯乙酸在4℃下处理2h，脱除蛋白，离心分离，所得上清液用10％NaOH中和至pH 6.5～7.5，然后对流动水透析48h。内液浓缩至1L左右，在搅拌下加入三倍体积的95％乙醇，静置过夜，倾去上清液，离心分离，所得沉淀依次用2倍体积的无水乙醇、丙酮洗涤以脱去水分，离心分离，所得沉淀置40～60℃下真空干燥，得水提粗多糖PGA。
在步骤2)中，取水提粗多糖PGA，用适量水溶解，离心除去不溶物，上清液通过DEAE-纤维素(Cl-型)柱进行分离。分步以水、0.2mol/l NaCl、0.4mol/l NaCl和0.8mol/l NaCl洗脱，用硫酸-苯酚法检测洗脱液中糖含量，根据洗脱曲线分别收取合并洗脱液，其中0.4mol/L NaCl洗脱液经浓缩、透析，冷冻干燥后得到淡黄色絮状固体。该固体加入适量水溶解，离心除去不溶物，上清液经Sephacryl S-300HR和Bio-Gel P-10凝胶过滤色谱柱层析反复分离纯化得到桔梗多糖PGA-4-3b。
上述提取过程中使用的桔梗根茎饮片购自上海汇丰大药房顺天堂有限公司；水可以为去离子水；透析所用膜为普通级实验用透析膜。
本发明还提供了由桔梗多糖制备桔梗多糖降解产物的方法，步骤如下：
桔梗多糖经稀酸降解，反应液除去酸后，对蒸馏水透析，透析袋内液浓缩后冻干得次级桔梗多糖4-3bde，其与桔梗多糖PGA-4-3b具有相同的一级结构，差别仅在于分子量不同，分子量范围3.0～10.0kDa。透析外液浓缩至小体积，用Bio-Gel P-2凝胶过滤柱分离得到四个组分，分别为组分1(4-3bde-O-1)，组分2(4-3bde-O-2)，组分3(4-3bde-O-3)和组分4(4-3bde-O-4)，洗脱体积分别对应于多糖，寡糖，三糖和单糖。
具体而言，取250mg桔梗多糖PGA4-3b置于干燥的150ml圆底烧瓶中，加入50ml 0.05mol/L三氟乙酸，密塞，100℃保温1h。反应液在＜40℃下减压蒸发完全除去三氟乙酸，对蒸馏水透析(500ml×4)48h，透析袋内、外液分别浓缩后冻干。内液冻干后得到次级桔梗多糖4-3bde。两次透析外液减压浓缩，冷冻干燥，产物溶于适量水用Bio-Gel P-2凝胶过滤柱分离，硫酸-苯酚法检测，以标准糖做对照，按照峰位收集组分并冻干，得到四个组分，分别为组分1(4-3b-O-1)，组分2(4-3b-O-2)，组分3(4-3b-O-3)和组分4(4-3b-O-4)。
在上述PGA-4-3b降解产物的制备过程中，所使用的水去离子水，透析所用膜为普通级实验用透析膜。
本发明的还一目的在于提供一种药物组合物，其中该药物组合物包含治疗有效量的本发明的桔梗多糖或其降解产物，以及药学上可接收的辅料。所述辅料包括，甜味剂、崩解剂、淀粉等常用辅料。
经体外实验证明桔梗多糖的降解产物，尤其是组分2具有明显的抗血管生成作用，可以作为抗血管生成的抑制剂，有望作为肿瘤细胞生长和转移的治疗药物。
附图说明
图1为PGA-4-3b的13C NMR谱图；
图2为PGA-4-3b的二维HSQC谱图；
图3为PGA-4-3b及其降解产物抑制HM C细胞血管生成活性试验结果：
(1)对照(不加样品的)HMEC细胞；(2)PGA-4-3b 1mg/ml；(3)4-3bde，1mg/ml；(4)4-3bde-O-1，1mg/ml；(5)4-3bde-O-2，1mg/ml；(6)4-3bde-O-3，1mg/ml；(7)4-3bde-O-4，1mg/ml；
图4为PGA-4-3b降解产物4-3b-O-1和4-3b-O-2在三个不同浓度下抑制HMEC细胞血管生成活性试验结果：(1)对照(不加样品的)HMEC细胞；
(2)4-3bde-O-1，100μg/ml；(3)4-3bde-O-1，500μg/ml；(4)4-3bde-O-1，1mg/ml；(5)4-3bde-O-2，100μg/ml；(6)4-3bde-O-2，500μg/ml；(7)4-3bde-O-2，1mg/ml。
具体实施方式
下面结合具体实施例详细描述本发明，但本发明并不仅仅局限于这些具体实施例
实施例1 从桔梗根茎中提取桔梗多糖
取干燥桔梗干燥饮片3000g，用95wt％乙醇15L脱脂2次(5天/次)，过滤后室温自然干燥。干燥后的桔梗饮片用沸水提取，每次加水30L提取6h，共提取4～6次，提取后过滤，获得提取液，硫酸-苯酚法检测提取液中的糖含量，直至糖反应不明显。将提取液合并，浓缩至10L左右，以15％(w/v)三氯乙酸脱蛋白，离心分离，所得上清液用10％NaOH中和至pH 7.0，然后对流动水透析48h，内液浓缩至1～2L，在搅拌下加入三倍体积的95％乙醇，静置过夜，离心分离，所得沉淀依次用无水乙醇、丙酮洗涤以脱去水分，离心分离，沉淀置40℃下真空干燥，得水提粗多糖PGA 200g。
取6g水提粗多糖PGA，适量水溶解，离心除去不溶物，上清液通过DEAE-纤维素(Cl-型)柱进行分离。逐步以蒸馏水、0.2mol/L NaCl、0.4mol/L NaCl和0.8mol/L NaCl洗脱，硫酸-苯酚法绘制洗脱曲线，根据洗脱曲线分别收取合并洗脱液，其中0.4mol/l NaCl其中0.4mol/L NaCl洗脱液经浓缩、对蒸馏水透析，透析袋内液冷冻干燥后得到淡黄色絮状固体，该固体加入适量水溶解，离心除去不溶物，上清液经Sephacryl S-300HR和Bio-Gel P-10凝胶过滤色谱柱层析反复分离纯化得到黄褐色絮状固体桔梗多糖PGA-4-3b(34.2mg)。
理化性质测定：按照高效凝胶过滤层析方法测定分子量[魏远安等，高效凝胶渗透色谱法测定多糖纯度和分子量.药学学报，1980，24，532.]，以分子量已知的右旋糖酐T-700，T-580，T-110，T-80，T-40，T-11为标准，测定PGA-4-3b的平均分子量为8.9kDa。PGA-4-3b在浓度为0.5mg/ml水溶液中比旋度为125.6°。间苯基苯酚法[Blumencrantz N，Asboe-Hansen G.New methods forquantitative determination of uronic acids.Anal.Biochem.1973，54，484-489.]测定糖醛酸含量为86.5％。
化学结构测定：
1)糖组成分析：按Conrad法[Taylor，R.L.，Conrad，H.E.，Stoichiometricdepolymerization of polyuronides and glycoaminoglycuronans following reductionof their carbodiimide-activated carboxyl groups.Biochemistry 1972，11，1383-1388.]还原PGA-4-3b中的糖醛酸中的羧基。取2mg羧基还原后的多糖样品，110℃下封管用三氟乙酸(TFA)水解2小时，水解产物经硼氢化钠还原、乙酰化后用气相色谱分析。结果显示，该还原多糖为半乳聚糖，说明还原前PGA-4-3b为半乳糖醛酸聚糖。
2)核磁共振分析：室温下，取30mg PGA-4-3b经氢交换后用核磁共振仪Brucker AM-400获得其13C NMR谱图和HSQC(参见图1和图2)。δ100.28的异头碳信号表明半乳糖醛酸为α构型，而δ79.14的信号表明半乳糖醛酸的4位发生取代。并且可对PGA-4-3b的碳/氢信号进行归属，结果如表1所示：
表1.PGA-4-3b的13C NMR and1H NMR信号归属
3)甲基化分析：取5mg PGA-4-3b的还原产物用改进的Ciucanu法[Needs，P.W.，Selvendran，R.R.，Avoiding oxidative degradation during sodiumhydroxyl/dimethyl iodide mediated carbohydrate methylation in dimethyl sulfoxide.Carbohydr.Res.1993，245，1-10.]进行甲基化反应3次。甲基化产物溶于2mol/L的三氟乙酸3ml，于110℃保温3h。以甲醇多次减压蒸干，产物溶于0.3％NaOH(w/v)3ml，加入40mg左右NaBH4，于40℃下水浴反应1.5h，反应完毕以醋酸中和，加入甲醇减压蒸干，加入3ml乙酸酐，100℃反应1h，加甲苯减压蒸干。用氯仿萃取，水洗涤四次，氯仿层用适量无水硫酸钠干燥20min，减压浓缩，产物用GC-MS法进行分析。结果显示还原后的多糖中含有末端半乳糖和1，4-连接的半乳糖，摩尔比为1∶19，是一线性α-1，4-连接的半乳聚糖，说明PGA-4-3b是一线性α-(1→4)-GalAp，与13C NMR得到的结果一致。
实施例2 桔梗多糖降解产物的制备
取250mg桔梗果胶多糖置于干燥的150ml圆底烧瓶中，加入50ml 0.05mol/L三氟乙酸，密塞，100℃保温1h。反应液经减压蒸馏除去三氟乙酸后，对蒸馏水透析(500ml×4)48h，透析袋内、外液分别浓缩后冻干。内液冻 干后得到次级桔梗多糖4-3bde(98mg)。合并两次透析外液冻干产物，用Bio-Gel P-2凝胶过滤柱分离，硫酸-苯酚法检测，以标准糖做对照，按照峰位收集组分并冻干，得到四个组分，分别为组分1(4-3b-O-1，86mg)，组分2(4-3b-O-2，18mg)，组分3(4-3b-O-3，2.5mg)和组分4(4-3b-O-4，2.9mg)，洗脱体积分别对应于多糖，寡糖，三糖和单糖。这些寡糖是由PGA-4-3b部分酸水解制备，这意味着部分酸水解只是使糖苷键水解，所以得到的寡糖是不同聚合度的1，4-连接的α-D-半乳糖醛酸，与桔梗多糖PGA-4-3b的区别仅在于聚合度的不同。
理化性质测定：按照多糖的常规方法，以分子量已知的右旋糖酐为标准，HPGPC法测定4-3bde-O-1的平均分子量为2.6kDa，4-3bde-O-2平均分子量为1.6kDa。
试验性实施例
抗血管生成活性
1.PGA-4-3b降解产物对于HMEC-1细胞上血管生成活性的影响：人源表皮血管内皮细胞HMEC-1在血管抑制剂的作用下，将阻断其正常的血管生长过程，使网状结构不能完全形成。基于这种特点，使用HMEC-1的体外血管生成试验，观察加入样品后的血管形成情况。研究结果证实，PGA-4-3b的降解产物能够有效抑制HMEC-1细胞上的血管生成。
实验方法：
将于4℃化冻的基质胶(50μL)加入到4℃预冻的96孔板中，并在37℃温度下固化30min。加入含人微血管内皮细胞(HMEC-1)(3×104个)的MCDB131培养基(100μL)，并分别加入浓度均为1mg/mL的4-3bde-O-1， 4-3bde-O-2，4-3bde-O-3和4-3bde-O-4；或分别加入浓度梯度为100，500和1000μg/mL的4-3bde-O-1和4-3bde-O-2。在细胞培养箱中继续培养12h。结果用倒置显微镜(Olympus，IX 51，Japan)拍摄记录，放大倍数为200×。
HMEC-1细胞在对照组(即不加样品)中形成网络状管腔结构(图3-1)，图3中，在加入PGA4-3b(图3-2)，4-3bde-O-3(图3-6)和4-3bde-O-4(图3-7)后，管腔形成未受显著影响，所形成的网状结构同对照组相比无显著的变化；而加入4-3bde(图3-3)、4-3bde-O-1(图3-4)和4-3bde-O-2(图3-5)后，均对管腔形成产生不同程度的抑制作用，且4-3bde-O-2的抑制活性更高。4-3bde-O-1是分子量介于1.8～3.0kDa的半乳糖醛酸多糖混合物，4-3bde-O-2是分子量介于1.4～1.8kDa(聚合度为8～10)的半乳糖醛酸寡糖混合物，4-3bde-O-3和4-3bde-O-4分别对应半乳糖醛酸三糖和半乳糖醛酸单糖。相应管腔生成试验结果可以说明分子量为1.4～3.0kDa的半乳糖醛酸聚糖均表现出不同程度的抗血管生成活性，并且在该范围内，分子量越低，活性越高。
图4中，对比对照组(图4-1)，组分4-3bde-O-1在100，500和1000μg/mL下(图4-2，4-3，4-4)，均表现出抗血管生成活性，然而它们对管腔形成的抑制作用并没有明显差异，这说明4-3bde-O-1抗血管生成活性最适浓度为100μg/mL。对于组分4-3bde-O-2，其在100，500和1000μg/mL(图4-5，4-6，4-7)三个浓度下同样阻断了管腔形成，但与4-3bde-O-1结果不同的是，随着浓度增加到500μg/mL和1000μg/mL时，管腔形成均被完全阻断，可见4-3bde-O-2的抗血管生成最佳浓度为500μg/mL。
上述结果表明，HG型多糖PGA-4-3b的抗血管生成活性与其链长存在着密切关系，聚合度为4～17的寡聚半乳糖醛酸(对应分子量为700～3500Da)表现出较高的抗血管生成活性。
本领域技术人员可以理解上述实施例仅是说明性的，并不对本发明构成任何限制，任何不偏离本发明的实质的修改和改变均落入本发明的保护范围内。
Claims (8)
1.一种桔梗多糖的降解产物，该桔梗多糖为从桔梗根茎中提取分离的桔梗多糖PGA-4-3b，其结构式如下：
α-D-GalpA-(1[→4)-α-D-GalpA-(1]x→4)-α-D-GalpA
其中x为13至98的整数；其分子量为2.6～18.0kDa；在浓度为0.5mg/ml水溶液中比旋度为+125.6°，所述分子量采用凝胶渗透色谱法测量，
其特征在于，所述降解产物分别为4-3bde-O-1和4-3bde-O-2，所述降解产物的分子量范围为0.7-3.5kDa，其通过将所述的桔梗多糖经稀酸降解，反应液除去酸后，对蒸馏水透析，透析外液浓缩至小体积，用Bio-Gel P-2凝胶过滤柱分离得到所述降解产物，其洗脱体积分别对应于多糖和寡糖。
2.根据权利要求1所述桔梗多糖的降解产物，其特征在于，所述x为28至78的整数，分子量为8.9kDa。
3.根据权利要求1或2所述桔梗多糖的降解产物，其特征在于，所述x为48。
4.根据权利要求1所述的桔梗多糖的降解产物，其特征在于，其中组分4-3bde-O-1和组分4-3bde-O-2的分子量范围分别为1.8～3.00kDa和1.4～1.8kDa。
5.一种制备权利要求1所述的桔梗多糖的降解产物的方法，其特征在于，按照以下步骤进行：
桔梗多糖置于干燥的圆底烧瓶中，加入三氟乙酸，密塞，100℃保温，反应液在＜40℃下减压蒸发完全除去三氟乙酸，对蒸馏水透析；透析袋内、外液分别浓缩后冻干；两次透析外液减压浓缩，冷冻干燥，产物溶于适量水用Bio-Gel P-2凝胶过滤柱分离，硫酸-苯酚法检测，以标准糖做对照，按照峰位收集组分并冻干，得到降解产物组分，分别为4-3bde-O-1和4-3bde-O-2。
6.一种药物组合物，其中该药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至4中任意一项所述的桔梗多糖的降解产物，以及药学上可接收的辅料。
7.根据权利要求1至4中任意一项所述的桔梗多糖的降解产物制备抗肿瘤药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的桔梗多糖的降解产物的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为抗肿瘤细胞血管生成的疾病的药物。
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