ES2340762T3

ES2340762T3 - Membrana de fibra hueca para purificar sangre.

Info

Publication number: ES2340762T3
Application number: ES02751665T
Authority: ES
Inventors: Teruhiko Oishi; Tomoji Hanai
Original assignee: Asahi Kasei Kuraray Medical Co Ltd
Current assignee: Asahi Kasei Medical Co Ltd
Priority date: 2001-07-24
Filing date: 2002-07-24
Publication date: 2010-06-09
Anticipated expiration: 2022-07-24
Also published as: EP1410839A1; US7087168B2; CN1263534C; KR20040040433A; CN1543374A; WO2003009926A1; DE60236290D1; EP1410839A4; KR100829692B1; US20040206692A1; EP1410839B1; ATE466649T1

Abstract

Membrana de purificación de sangre de fibra hueca que permite poca elusión, que es una membrana que no comprende agente acondicionador del poro de la membrana, preparada mediante i) proporcionar una membrana húmeda preparada a partir de un material que comprende polímero basado en polisulfona y polivinil pirrolidona, que no comprende agente acondicionador del poro de la membrana y presenta una permeabilidad al agua pura de no menos de 100 mL/(m2 hr mmHg), permeabilidad de polivinil pirrolidona con un peso molecular promedio en peso de 40.000 de más del 75% y permeabilidad de albúmina en plasma de sangre bovina de no menos de 0,3%, ii) secar la membrana húmeda a una temperatura de no más de 120ºC después de eliminar el disolvente para encoger el tamaño de poro e iii) irradiar la membrana seca obtenida con radiación, la membrana seca: a) teniendo una estructura similar a esponja que continúa desde la superficie interna hasta la superficie externa de la membrana, teniendo la sección interna de la membrana, es decir, la sección desde la superficie externa de la membrana hasta la capa compacta de la superficie interna, una estructura de malla con un tamaño de malla (poro) de no más de 10 μm sin una parte deficiente de polímero donde el tamaño de poro sobrepasa los 10 μm, y disminuyendo el tamaño del poro de forma continua desde la superficie externa de la membrana hasta la capa compacta de la superficie interna, b) teniendo una permeabilidad al agua pura de 10-1.000 mL/(m2 hr mmHg), c) teniendo una permeabilidad a polivinil pirrolidona (peso molecular promedio en peso de 40.000) de no más del 75%, d) teniendo una permeabilidad a albúmina en plasma de sangre bovina de no menos del 0,3%, e) teniendo una absorbancia en una solución de ensayo de elusión de la membrana de menos de 0,04 y que no contiene un agente acondicionador del poro de la membrana en la solución de ensayo de elusión, y f) comprendiendo un polímero basado en polisulfona y polivinil pirrolidona, con un contenido de polivinil pirrolidona de 30-45% en peso sobre la superficie interna de la membrana.

Description

Membrana de fibra hueca para purificar sangre.

Sector técnico

La presente invención se refiere a una membrana de purificación de sangre de alto rendimiento que tiene excelente rendimiento de diálisis y permite poca elución de la membrana y poca adhesión de las proteínas y plaquetas de la sangre y a un método para fabricar la membrana.

Antecedentes de la técnica

El progreso de la tecnología que utiliza membranas que tienen permeabilidad selectiva ha sido muy notable en los últimos años. Dichas membranas se utilizan en la práctica en extensos sectores, tales como filtros de separación gas-líquido y como equipo de hemodiálisis, equipo de filtración de sangre y un filtro para la separación selectiva de componentes de la sangre en el sector médico.

Como materiales para la membrana, se han utilizado polímeros, tales como celulosa (celulosa regenerada, acetato de celulosa, celulosa modificada químicamente, etc.), poliacrilonitrilo, polimetilmetacrilato, polisulfona, polietileno alcohol vinílico, poliamida y similares.

De éstos polímeros, los polímeros basados en polisulfona han atraído la atención como materiales para membranas semipermeables, debido a sus características de mejorar la hemocompatibilidad si las membranas se fabrican con una solución polimérica de materia prima que comprende un promotor de hidrofílicidad, además de las excelentes estabilidad al calor, resistencia a los ácidos y resistencia a los álcalis.

Las membranas deben secarse para fabricar un módulo que provoca que las membranas se adhieran. Las membranas porosas preparadas a partir de un polímero orgánico, particularmente membranas de diálisis y membranas de ultrafiltros, preparadas a partir de un polímero hidrofóbico, tal como polímero basado en polisulfona y similares, se conoce que muestran permeabilidad al agua reducida de manera significativa cuando se secan después de la preparación, a diferencia de antes de secarse. Por esta razón, las membranas deben siempre manipularse en condiciones húmedas o en condiciones en que las membranas estén sumergidas en agua.

La contramedida que se ha adoptado convencionalmente es un método de llenar los poros vacíos en membranas porosas preparadas con un líquido orgánico poco volátil, tal como glicerol antes de secarla. Sin embargo, ya que un líquido orgánico poco volátil es generalmente muy viscoso, eliminar dicho líquido orgánico lavando la membrana consume mucho tiempo. Después de lavar los módulos formados de la membrana, existen en la solución que rodea al módulo, sustancias eluídas que se originan a partir del líquido orgánico poco volátil (varios derivados producidos por reacciones químicas con el líquido orgánico poco volátil).

Como método para secar, sin utilizar un líquido orgánico poco volátil, el documento JP-A-6-277470 da a conocer un método que utiliza una sal inorgánica, tal como cloruro de calcio y similares, en lugar del líquido orgánico poco volátil. Sin embargo, el método todavía requiere lavar para eliminar la sal inorgánica. Permanece la inquietud sobre los efectos adversos que la sal inorgánica que queda, aún en una cantidad muy pequeña, pueda tener en los pacientes de diálisis.

Los documentos JP-A-8-52331 y JP-B-8-9668 dan a conocer membranas hidrofílicas que contienen polivinil pirrolidona secada sin utilizar un líquido orgánico poco volátil. Las especificaciones de las patentes describen el rendimiento de membranas para separar componentes del plasma de la sangre. La permeabilidad a las proteínas del plasma, sin embargo, indican que las membranas no muestran rendimiento de diálisis. Además, ya que las especificaciones de las patentes no describen las condiciones de formación de la membrana, un tercero no puede reproducir la membrana mediante experimentos. La estructura de la membrana, por sí misma, tampoco está clara. Además, las membranas se calientan en la etapa de secado a una temperatura que provoca la descomposición o desnaturalización de la polivinil pirrolidona. El método es, por lo tanto, extremadamente indeseado desde el punto de vista de disminuir la elución en las membranas.

El documento JP-A-6-296686 da a conocer una membrana de fibra hueca, de la cual, la superficie interna de la membrana que se pone directamente en contacto con la sangre tiene un contenido de polivinil pirrolidona aproximadamente de 20-50%. Esta membrana de fibra hueca es, fundamentalmente, para proporcionar una membrana húmeda a la cual las proteínas de la sangre, plaquetas y similares se adhieran en cantidades reducidas. Por lo tanto, debe adherirse un líquido orgánico poco volátil, tal como glicerol, para prevenir una disminución en el rendimiento debido al secado. El módulo producido de la membrana resultante todavía contiene componentes que permiten la elución. Además, la especificación de la patente no da a conocer en absoluto el rendimiento de diálisis, tal como baja permeabilidad a la albúmina.

Además, los documentos JP-A-2000-300663 y JP-A-2001-205057 dan a conocer métodos para fabricar membranas de fibra hueca sin utilizar un agente acondicionador del poro de la membrana. Las especificaciones de la patente no describen el rendimiento de diálisis de las membranas resultantes. El documento EP-A-1110563 da a conocer un equipo de diálisis que tiene incorporado una membrana semipermeable, que comprende un polímero hidrofóbico y un polímero hidrofílico, que puede prepararse mediante un proceso que comprende: secar la membrana semipermeable; y saturar la membrana semipermeable secada con una proporción de agua no menor de 100% basada en el peso seco de la membrana semipermeable, proporcionar una atmósfera de gas inerte en el interior del equipo de diálisis, y, a continuación, irradiar la membrana semipermeable con rayos gamma en la atmósfera de gas inerte.

La correlación tecnológica entre los métodos de fabricación y las características de las membranas secas resultantes no está clara en esas especificaciones de patente.

Divulgación de la invención

Tal como se ha descrito anteriormente, tampoco se ha dado a conocer hasta ahora una membrana de purificación de sangre seca que muestre los rendimientos de diálisis deseados preparada sin utilizar un agente acondicionador del poro de la membrana que provoca la elución de un módulo ni un método para producir dicha membrana. La razón ha sido que si la membrana se seca sin utilizar un agente acondicionador del poro de la membrana, la membrana puede mostrar sólo un rendimiento muy bajo, lo que es bien diferente del rendimiento mostrado en condiciones húmedas. Específicamente, el agente acondicionador del poro de la membrana previene la disminución del rendimiento de la membrana debido al secado. Ya que el rendimiento de la membrana disminuye en la medida que casi no se obtiene permeabilidad al agua si no se utiliza un agente acondicionador del poro de la membrana, secar sin utilizar el agente acondicionador del poro de la membrana ha sido inconcebible en un método de fabricación de una membrana que tiene rendimiento de diálisis. Los inventores de la presente invención llevaron a cabo estudios extensivos, basados en la idea de preparar previamente una membrana húmeda con un rendimiento específico, que tiene mayor permeabilidad al agua y mayor tamaño de poro que la realización objetivo y produciendo la membrana objetivo secando y encogiendo esa membrana preparada, que no se había pensado por nadie hasta ahora. Como resultado, los presentes inventores tuvieron éxito obteniendo una membrana que muestra excelente permeabilidad selectiva y que tiene excelente rendimiento de diálisis y que permite poca elución de la membrana y poca adhesión de proteínas de la sangre y plaquetas.

Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es dar a conocer una membrana de purificación de sangre de alto rendimiento que tiene excelente rendimiento de diálisis y que permite poca elución de la membrana y poca adhesión de proteínas de la sangre y plaquetas.

Otro objetivo de la presente invención es dar a conocer un método para preparar dicha membrana de purificación de sangre.

Los anteriores y otros objetivos, características y ventajas de la presente invención se pondrán de manifiesto en la descripción detallada siguiente y las reivindicaciones anexas.

Las características básicas y varias realizaciones preferentes de la presente invención se darán a continuación para ayudar a la mejor comprensión de la presente invención.

1. Una membrana de purificación de fibra hueca que permite poca elución, que es una membrana seca que no contiene agente acondicionador del poro de la membrana, preparada mediante

i) proporcionar una membrana preparada a partir de de un material que comprende polímero basado en polisulfona y polivinil pirrolidona, que no contiene un agente acondicionador del poro de la membrana y que tiene una permeabilidad al agua pura no menor de 100 mL/(m^{2}. h. mmHg), permeabilidad de polivinil pirrolidona con un peso molecular promedio en peso de 40.000 de 75% o más y permeabilidad a albúmina en plasma de sangre bovina no menor de 0,3%,

ii) secar la membrana húmeda a una temperatura no más de 120ºC después de eliminar el disolvente para encoger el tamaño del poro e

iii) irradiar la membrana seca obtenida con radiación, la membrana seca:

(a) teniendo una estructura similar a esponja, que continúa desde la superficie interna hasta la superficie externa de la membrana,

teniendo la sección interna de la membrana, es decir, la sección desde la superficie externa de la membrana hasta la capa compacta de la superficie interna, una estructura de malla con un tamaño de malla (poro) no más de 10 \mum sin una parte diferente del polímero donde el tamaño del poro sobrepasa los 10 \mum y

el tamaño de poro disminuye continuamente desde la superficie externa de la membrana hasta la capa compacta de la superficie interna.

(b) teniendo permeabilidad al agua pura de 10-1.000 mL/m^{2}.h.mmHg),

(c) teniendo permeabilidad a polivinil pirrolidona (peso molecular promedio en peso de 40.000) de no más de 75%,

(d) teniendo permeabilidad a albúmina en plasma de sangre bovina de menos del 0,3%,

(e) teniendo una absorbancia en una solución de ensayo de elución de la membrana de menos de 0,04 y que no contiene un agente acondicionador del poro de la membrana en la solución de ensayo de elución,

y

(f) comprendiendo un polímero basado en polisulfona y polivinil pirrolidona con un contenido de polivinil pirrolidona, de 30-45% en peso sobre la superficie interna de la membrana.

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2. Membrana de purificación, según el punto 1, que contiene polivinil pirrolidona insoluble en agua.

3. Método para preparar una membrana de purificación de sangre de fibra hueca, en el que el método comprende proporcionar una membrana húmeda de un material que comprende polímero basado en polisulfona y polivinil pirrolidona, que no contiene un agente acondicionador del poro de la membrana y tiene una permeabilidad al agua pura no menor de 100 mL/(m^{2}.h.mmHg), permeabilidad a polivinil pirrolidona con un peso molecular promedio en peso de 40.000 de 75% o más y una permeabilidad a albúmina en plasma de sangre bovina no menor de 0,3%, secando la membrana húmeda a una temperatura no mayor de 120ºC después de eliminar el disolvente para encoger el tamaño del poro e irradiar la membrana seca obtenida con radiación y

la membrana seca:

la sección interna de la membrana, es decir, la sección desde la superficie externa de la membrana hasta la capa compacta de la superficie interna, que tiene una estructura de malla con un tamaño de malla (poro) no mayor de 10 \mum sin una parte deficiente de polímero donde el diámetro de poro excede los 10 \mum y

(b) teniendo permeabilidad al agua pura de 10-1.000 mL/m^{2}.h.mmHg),

(c) teniendo permeabilidad de polivinil pirrolidona (peso molecular promedio en peso de 40.000) no mayor de 75%,

(d) teniendo permeabilidad a albúmina en plasma de sangre bovina menor de 0,3%,

(e) teniendo una absorbancia en una solución de ensayo de elución de la membrana menor de 0,04 y que no contiene agente acondicionador del poro de la membrana en la solución de ensayo de elución

y

(f) comprendiendo un polímero basado en polisulfona y polivinil pirrolidona, con un contenido de polivinil pirrolidona de 30-45% en peso en la superficie interna de la membrana.

\vskip1.000000\baselineskip

4. Método de preparación de la membrana, según el punto 3, que comprende inyectar una solución polimérica de materia prima y un líquido interno desde las boquillas de doble anillo, haciendo que el material inyectado pase a través de un espacio de aire y haciendo que el material coagule en un baño de coagulación, produciendo de esta manera la membrana de fibra hueca, en la que la proporción espacio de aire con respecto a la velocidad de rotación es
0,01 - 0,1 m/(m/min).

5. Método, según el punto 4, en el que la solución polimérica de materia prima comprende un polímero basado en polisulfona, polivinil pirrolidona y disolvente, siendo la proporción de polivinil pirrolidona con respecto al polímero basado en polisulfona de 18-27% en peso.

La membrana de purificación de sangre de fibra hueca (en lo adelante referida simplemente como "membrana" o "membrana de fibra hueca" de vez en cuando) de la presente invención se describirá a continuación.

La membrana de la presente invención es una membrana seca que no contiene un agente acondicionador del poro de la membrana, no posee una parte deficiente de polímero donde el tamaño de poro de la membrana excede los 10 \mum y tiene una estructura similar a esponja con el tamaño de poro disminuyendo continuamente desde la superficie externa de la membrana hasta la capa compacta de la superficie interna.

La membrana de fibra hueca de la presente invención posee una estructura que continua de una superficie de la membrana hasta otra superficie, por ejemplo, de la superficie interna hasta la superficie externa de la membrana. La sección desde la superficie externa de la membrana hasta la capa compacta de la superficie interna, es decir, la sección interna de la membrana, posee una estructura de malla con un tamaño de malla (poro) de no más de 10 \mum sin una parte deficiente de polímero donde el tamaño de poro excede los 10 \mum (poro vacante grande o vacío). En la presente invención esta estructura es referida como una estructura similar a esponja.

En la presente invención, la capa compacta significa una capa en la que las áreas vacías (es decir, los poros) del polímero que forma la estructura de la membrana en la sección transversal en la dirección del espesor son pequeños y que contribuyen al rendimiento de fraccionamiento de la membrana.

Los poros de la red de malla de la sección interna de la membrana tienen una estructura inclinada, en la que el tamaño de poro disminuye continuamente desde la superficie externa de la membrana hasta la capa compacta de la superficie interna en la sección transversal perpendicular a la dirección de la longitud de la membrana. Específicamente, en el caso de varias superficies cilíndricas concéntricas, que tienen todas el mismo eje central extendido en la dirección de la longitud de la membrana de fibra hueca, el tamaño de poro promedio en cada una de estas superficies disminuye continuamente desde la superficie externa de la membrana hasta la capa compacta de la superficie interna. Cuando la sangre se pone en contacto con la superficie interna de la membrana, si la membrana no tiene una estructura en la que el tamaño de poro disminuye continuamente desde la superficie externa de la membrana hasta la capa compacta de la superficie interna, no puede lograrse un rendimiento de fraccionamiento sostenido.

El agente acondicionador del poro de la membrana, referido en la presente invención, es una sustancia que llena los poros vacíos de la membrana durante el proceso de preparación hasta una etapa de secado para prevenir la disminución en el rendimiento de la membrana durante el secado. Es posible llenar los poros vacíos con el agente acondicionador del poro de la membrana sumergiendo la membrana húmeda en una solución que comprende el agente acondicionador del poro de la membrana. Si el agente acondicionador del poro de la membrana se lava y se elimina después del secado, la membrana puede tener el rendimiento equivalente a una membrana húmeda tales como permeabilidad al agua y velocidad de rechazo debido al efecto del agente acondicionador del poro de la membrana. Se ha reportado que una cantidad pequeña de agente acondicionador del poro de la membrana que permanezca en la membrana y/o la solución que envuelve al módulo reacciona químicamente con el agente acondicionador del poro de la membrana para producir varios tipos de derivados y esos derivados permanecen en la membrana. Sin embargo, ya que el agente acondicionador del poro de la membrana no se utiliza en la membrana durante el proceso de preparación en la presente invención, no se eluyen sustancias que resultan del agente acondicionador del poro de la
membrana.

Una absorbancia de la solución de ensayo de elución de la membrana de la presente invención es menor de 0,04, y la solución de ensayo no contiene un agente acondicionador del poro de la membrana. La solución de ensayo de elución se prepara según el estándar aprobado de equipos de hemodiálisis, que comprende colocar 1,5 g de membrana de fibra hueca seca cortada en piezas con una longitud de 2 cm y 150 mL de agua destilada para inyección en un recipiente de vidrio conforme al test de elución alcalino para el examen del recipiente de vidrio de inyección según la farmacopea japonesa, calentar la mezcla a 70 \pm 5ºC durante una hora, extraer la membrana y añadir agua destilada para hacer el volumen total 150 mL. La absorbancia se mide utilizando el espectro de absorción ultravioleta que muestra una longitud de onda de absorción máxima a 220-350 nm. El estándar aprobado de equipo de hemodiálisis requiere una absorbancia de 0,1 o menos, mientras que la membrana de la presente invención puede alcanzar una absorbancia menor de 0,04 debido a que no se utiliza agente acondicionador del poro de la membrana. La ausencia o presencia del agente acondicionador del poro de la membrana puede detectarse analizando la muestra obtenida mediante condensación de la solución de ensayo o eliminando el agua de la solución de ensayo utilizando un método conocido, tales como cromatografía de gases, cromatografía líquida, refractómetro diferencial, espectrofotómetro ultravioleta, un método de absorciometría infrarroja, un método espectroscópico de resonancia magnética nuclear o análisis
elemental.

Como ejemplos de agente acondicionador del poro de la membrana se encuentran generalmente compuestos de glicol o glicerol, tales como etilenglicol, propilenglicol, trimetilenglicol, 1,2-butilenglicol, 1,3-butilenglicol, 2-butino-1,4-diol, 2-metil-2,4-pentadiol, 2-etil-1,3-hexanodiol, glicerol, tetraetilenglicol, polietilenglicol 200, polietilenglicol 300 y polietilenglicol 400; compuestos orgánicos, tales como éster de ácido graso de sacarosa y sales inorgánicas, tales como cloruro de calcio, carbonato de sodio y acetato de sodio.

La membrana de la presente invención comprende un polímero basado en polisulfona y polivinil pirrolidona, con un contenido de polivinil pirrolidona de 30-45% en peso en la superficie interna de la membrana. La hidrofilicidad de la superficie interna de la membrana con la que la sangre entra en contacto es un factor clave en la hemocompatibilidad de la membrana. Cuando la membrana es una membrana basada en polisulfona que comprende polivinil pirrolidona (en lo adelante abreviado como "PVP"), la concentración de PVP de la superficie interna de la membrana es importante. Si la concentración de PVP de la superficie interna de la membrana es muy baja, la superficie interna de la membrana se muestra hidrofóbica, se hace fácil absorber la proteína del plasma y la sangre es propensa a coagulación. La hemocompatibilidad de la membrana se hace pobre. Por otra parte, si la concentración de PVP es muye alta, la cantidad eluída de PVP en la sangre aumenta y tiene efectos desfavorables en el objetivo u uso de la presente invención. Por lo tanto, la concentración de PVP de la superficie interna de la membrana de la presente invención es, por lo general, 30-45%, siendo preferente 33-40%.

\newpage

Como polímero basado en polisulfona utilizado en la presente invención, se pueden encontrar polímeros basados en polisulfona que poseen las unidades de repetición mostradas mediante las fórmulas (1) ó (2). En las fórmulas, Ar representa un grupo fenilo di-sustituido (en posición para) sin ninguna limitación particular del grado de polimerización y peso molecular.

-O-Ar-C(CH_{3})_{2}-Ar-O-Ar-SO_{2}-Ar-: (1)

-O-Ar-SO_{2}-Ar-: (2)

La concentración de PVP de la superficie interna de la membrana se determina mediante espectroscopía fotoelectrónica de rayos X (en lo adelante abreviado como XPS). Específicamente, la muestra se coloca en una cinta de doble cara se corta en la dirección axial de las fibras y se esparce para exponer el interna de la membrana, posteriormente, la medición por XPS se llevan a cabo utilizando un método ordinario. La concentración de PVP se determina a partir de la concentración de nitrógeno (concentración de átomos de nitrógeno) en la superficie y la concentración de azufre (concentración de átomos de azufre) en la superficie y de la resistencia de área del espectro de C1s, O1s, N1s y S2p utilizando un coeficiente de sensibilidad relativa anexo al aparato. Cuando el polímero basado en polisulfona tiene la fórmula (1), la concentración de PVP puede calcularse de la fórmula (3) siguiente.

1

en la que

C_{1}:: Concentración de átomos de nitrógeno (%)

C_{2}:: Concentración de átomos de azufre

M_{1}:: Peso molecular de las unidades de repetición de PVP (111)

M_{2}:: Peso molecular de las unidades de repetición de polímero basado en polisulfona (442)

La membrana de la presente invención tiene una permeabilidad al agua pura de no menos de 10 mL/(m^{2}.h.mmHg), siendo más común no menos de 15 mL/(m^{2}.h.mmHg). Una cantidad menor de 10 mL/(m^{2}.h.mmHg) no es preferente debido a la inferior capacidad de eliminación del agua durante la diálisis. Esto muestra que la membrana de la presente invención posee excelente permeabilidad al agua incluso cuando se seca.

En métodos de tratamiento de hemodiálisis recientes, se han deseado membranas que permitan suficiente penetración de microglobulina \beta_{2} (peso molecular: 11.800) que se conoce que provoca amiloidosis de diálisis y que posee un rendimiento de fraccionamiento que previene la penetración de prácticamente toda la albúmina (peso molecular: 67.000). La membrana de la presente invención tiene una permeabilidad a la albúmina en plasma de sangre bovina no mayor de 0,3%. Si la permeabilidad de la albúmina excede 0,3%, tiene lugar una gran pérdida en albúmina efectiva en el cuerpo. Dicha alta permeabilidad a la albúmina, por lo tanto, no es preferente para membranas de hemodiálisis.

La permeabilidad a la albúmina en el suero de sangre bovina puede medirse utilizando el método siguiente. Primero, se juntan 100 membranas de fibra hueca de 20 cm de longitud para formar un módulo pequeño. Suero bovino que contiene heparina (cantidad de heparina: 5.000 UI/I, concentración de proteína: 6,0 g/dl (decilitros)) se calienta a 37ºC y se pasa a través de la cara de la superficie interna de la membrana en el módulo, a una velocidad lineal de 1,0 cm/segundo para llevar a cabo una ultrafiltración durante 30 minutos siendo la presión promedio de entrada y salida del módulo de 50 mmHg. Las concentraciones del filtrado obtenido y la solución antes de filtrar se determinan mediante la medición de la absorbancia a una longitud de onda de 280 nm utilizando un espectrofotómetro de luz ultravioleta. La permeabilidad se calcula utilizando la formula siguiente (4)

2

Una correlación funcional lineal mostrada por la siguiente fórmula (5) se aplica entre la permeabilidad de polivinil pirrolidona (A(%)) y la eliminación de microglobulina \beta_{2} (B(ml/min)) en la membrana que tiene una permeabilidad al agua destilada de 10 mL/(m^{2}.h.mmHg) o mayor. Comúnmente, para evaluar la eliminación, debe prepararse un módulo de diálisis que posee un área de superficie de la membrana efectiva de 1,5 m^{2}. Sin embargo, el valor de la eliminación puede especularse fácilmente utilizando el método de evaluación simple y sencillo de la presente invención.

B(mL/minuto)=0,636A + 29,99: (5)

en la que, la eliminación de microglobulina \beta_{2} se mide mediante diálisis bajo las condiciones de 200 mL/minuto de caudal de sangre (lado de la superficie interna de la membrana) y un caudal de líquido de diálisis de 500 mL/minuto (lado de la superficie externa de la membrana) en un módulo que tiene un área efectiva de 1,5 m^{2}, según los estándares determinados por la Sociedad Japonesa de Órganos Artificiales.

Deben tomarse en cuenta varios factores, tales como la fortaleza física del paciente, condiciones de la enfermedad y el progreso de la enfermedad para la determinación la eliminación de microglobulina \beta_{2}. La permeabilidad de polivinil pirrolidona, sin embargo, debe ser menor de 75% porque si la permeabilidad de polivinil pirrolidona sobrepasa el 75%, la permeabilidad de la albúmina sobrepasará el 0,3%.

La permeabilidad de polivinil pirrolidona se puede medir de la misma manera que la permeabilidad de albúmina en el suero bovino, excepto por el empleo de una solución acuosa de un tampón de ácido fosfórico (0,15 mol/litro, pH 7,4) que comprende 3% en peso de polivinil pirrolidona (K30, fabricado por BASF; peso molecular promedio en peso: 40.000) como solución acuosa para la filtración y que regula la presión promedio de entrada y salida del módulo a 200 mmHg.

Ejemplos del método para preparar la membrana de purificación de la presente invención se describen a continuación.

Se preparó de antemano una membrana húmeda que posee poros grandes y alta permeabilidad en agua sin que contenga un agente acondicionador del poro de la membrana. Después de eliminar el disolvente, la membrana húmeda se seca para encoger el tamaño del poro. El tamaño del poro de la membrana se encoge más haciendo una porción del PVP en la membrana insoluble en agua. En el método para preparar la membrana húmeda, en el que la solución polimérica materia prima, que comprende un polímero basado en polisulfona (en lo adelante referido simplemente como "polímero"), polivinil pirrolidona y un disolvente se descarga desde una boquilla de doble anillo y se hace pasar a través de un espacio de aire a un baño de coagulación para la coagulación. La membrana húmeda se puede preparar de esta manera utilizando una solución acuosa del disolvente polimérico como la solución interna. La solución interna se utiliza para preparar los espacios huecos y la superficie interna de la membrana. Se conoce que el tamaño de poro de la superficie interna aumenta en proporción con la concentración de disolvente de la solución interna. Debido a que la membrana de diálisis con el rendimiento objetivo se puede obtener secando y encogiendo la membrana húmeda en la presente invención, la concentración de disolvente de la solución interna debe ser superior a la concentración de disolvente utilizado para preparar una membrana húmeda que posee el rendimiento de diálisis objetivo.

En la presente invención, la membrana húmeda que posee alta permeabilidad al agua y un diámetro de poro grande es aquella que presenta una permeabilidad al agua de 100 mL/(m^{2}.h.mmHg) o más, una permeabilidad a polivinil pirrolidona (peso molecular promedio en peso: 40.000) de más de 75% y una permeabilidad a albúmina en suero bovino de no menos de 0,3%. Mientras mayor es el peso molecular de polivinil pirrolidona, mayor es la hidrofilicidad de la membrana preparada a partir de polivinil pirrolidona. De esta manera, a mayor peso molecular, se requiere una menor cantidad de polivinil pirrolidona para lograr el efecto objetivo. Por esta razón, se utiliza polivinil pirrolidona con un peso molecular promedio en peso de 900.000 o más. Si se utiliza una polivinil pirrolidona que tiene un peso molecular promedio en peso de menos de 900.000 para dar un efecto hidrofílico a la membrana, una gran cantidad de polivinil pirrolidona debe permanecer en la membrana, provocando así un aumento en la cantidad de sustancias eluídas de la membrana. Por otra parte, si polivinil pirrolidona que tiene un peso molecular promedio en peso de menos de 900.000 que permanece en la membrana se reduce para disminuir la cantidad de sustancias eluídas en la membrana, el efecto hidrofílico se vuelve insuficiente. Esto provoca una disminución en la velocidad de filtración en el tiempo durante la hemodiálisis y no se puede obtener un efecto suficiente.

El disolvente utilizado para disolver el polímero basado en polisulfona y polivinil pirrolidona puede disolver a ambas sustancias, como dicho disolvente se pueden mencionar N-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetil formamida y N,N-dimetil acetoamida.

No hay limitaciones específicas para la concentración de polímero en la solución polimérica materia prima siempre que la concentración permita preparar la membrana y la membrana obtenida tenga las propiedades requeridas. La concentración es habitualmente de 5-35% en peso, siendo preferente de 10-30% en peso. A efectos de obtener una alta permeabilidad al agua, es mejor una concentración de polímero baja. Por lo tanto, es más preferente una concentración de 10-25% en peso.

La cantidad de polivinil pirrolidona a añadir también es importante. La proporción de la mezcla de polivinil pirrolidona con respecto al polímero es habitualmente de 27% en peso o menor, preferentemente de 10-27% en peso y particularmente preferente de 20-27% en peso. Si la proporción de la mezcla de polivinil pirrolidona con respecto al polímero sobrepasa el 27% en peso, la cantidad de sustancias eluídas tiende a aumentar. Si la proporción de la mezcla está por debajo del 10%, la viscosidad de la solución polimérica materia prima disminuye y es difícil de obtener una membrana con una estructura similar a esponja. Se puede añadir un cuarto componente, tal como agua y un disolvente malo, con el objetivo de controlar la viscosidad y las condiciones de disolución de la solución cruda. El tipo y cantidad del cuarto componente se puede seleccionar de manera adecuada sobre la base de una combinación de los mismos.

La solución interna se utiliza para preparar los espacios huecos y la superficie interna de la membrana. Se puede utilizar agua o una solución acuosa de los disolventes anteriores como solución interna.

El espacio de aire es un espacio entre la boquilla y el baño de coagulación. La proporción entre el espacio de aire (m) con respecto a la velocidad de giro (m/minuto) es muy importante para obtener la membrana de la presente invención. Esto es debido a que la estructura de la membrana de la presente invención se puede obtener solamente cuando la separación de fases en el tiempo de la solución polimérica materia prima del lado de la superficie interna al lado de la superficie externa es inducida por el contacto de los componentes no disolventes en el líquido interno con la solución polimérica materia prima y la separación de fases del lado de la superficie interna al lado de la superficie externa de la membrana se completa en el tiempo cuando la solución polimérica materia prima se alimenta al baño de coagulación.

La proporción entre el espacio de aire con respecto a la velocidad de giro es preferentemente de 0,010-0,1 m/(m/min) y más preferentemente de 0,010-0,05 m/(m/min). Si la proporción del espacio de aire con respecto a la velocidad de giro es menor de 0,010 m/(m/min), es difícil de obtener una membrana que posee la estructura y rendimiento de la presente invención. Si la proporción es mayor de 0,1 m/(m/min), la tensión hacia la membrana aumenta de manera que la membrana se puede partir de manera frecuente en el punto del espacio de aire, haciendo difícil el proceso de preparación.

Velocidad de giro referida en el presente documento indica una velocidad de enrollado de la membrana enrollada sin que se estire durante varias operaciones de preparación de la membrana de fibra hueca, en la que la solución polimérica materia prima se inyecta desde las boquillas junto con el líquido interno, se hace pasar la membrana hilada a través del espacio de aire y se coagula en el baño de coagulación y la membrana coagulada se enrolla alrededor de una bovina. La membrana de fibra hueca se puede preparar de una manera más estable rodeando el espacio de aire utilizando un cilindro o similar y haciendo que fluya gas, que tiene una temperatura y humedad específica, en el espacio de aire a una velocidad de flujo específica.

Como baño de coagulación, se puede utilizar un líquido que no disuelva el polímero que incluye, por ejemplo, agua; alcoholes tales como metanol y etanol; éteres y hidrocarburos alifáticos tales como n-hexano y n-heptano. Entre éstos es preferente el agua. Es posible controlar la velocidad de coagulación añadiendo una ligera cantidad de un disolvente en el que el polímero es soluble al baño de coagulación.

La temperatura del baño de coagulación es de -30 a 90ºC, preferentemente de 0 a 90ºC y aún más preferentemente de 0 a 80ºC. Si la temperatura del baño de coagulación es mayor de 90ºC o menor de -30ºC, es difícil que las condiciones superficiales de la membrana de fibra hueca sean estables en el baño de coagulación.

No existen limitaciones específicas para el método de secado después de eliminar el disolvente y lavar en la medida que polivinil pirrolidona no se desnaturalice o se descomponga. La temperatura de secado es preferentemente de 120ºC o inferior y aún más preferentemente de 100ºC o inferior. Si es más de 120ºC, la polivinil pirrolidona se puede desnaturalizar o descomponer, de manera no preferente, lo que resulta en un incremento de la cantidad de elusión desde la membrana seca preparada sin utilizar un agente acondicionador del poro de la membrana.

La elusión desde la membrana se puede reducir, ya que una parte de PVP en la membrana se puede insolubilizar en agua irradiando la membrana seca con radiación tales como haces de electrones y rayos \gamma. La irradiación se puede llevar a cabo antes o después de la preparación del módulo. A pesar de la reducción en la cantidad de elusión, es indeseable insolubilizar toda la cantidad de PVP en la membrana porque se observa el síntoma de leucopenia durante la diálisis.

PVP insoluble en agua en la presente invención indica la cantidad que queda después de restar la cantidad de PVP soluble en agua de la cantidad total de PVP en la membrana. La cantidad total de PVP en la membrana se puede calcular fácilmente mediante análisis elemental de nitrógeno y azufre. La cantidad de PVP soluble en agua se puede determinar utilizando el método siguiente.

La cantidad de PVP soluble en agua se puede determinar disolviendo completamente la membrana en N-metil-2-pirrolidona, añadiendo agua a la solución polimérica resultante para hacer que el polímero de polisulfona precipite completamente, dejando reposar la solución polimérica y determinar cuantitativamente la cantidad de PVP en el líquido sobrenadante utilizando una cromatografía líquida.

Mejor manera de llevar a cabo la invención

La presente invención será descrita mediante ejemplos, que no se deben interpretar como limitantes de la presente invención.

Medición de la adhesión de plaquetas

La cantidad de adhesión de plaquetas a la membrana se midió según el presente procedimiento.

Diez membranas de fibra hueca que miden 15 cm de longitud se juntaron para formar un pequeño módulo. Después de hacer pasar sangre humana fresca con heparina añadida a través de este módulo a una velocidad de 1,0 cm/segundo durante 15 minutos, se hizo pasar una solución salina fisiológica a través del módulo durante 1 minuto. A continuación, la membrana de fibra hueca se cortó en piezas de 5 mm, se colocaron en una solución salina fisiológica que comprende polietilén glicol alquilfenil éter al 0,5% (Triton X-100, fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y se sometió a irradiación ultrasónica. La lactato deshidrogenada (en lo adelante referida como "LDH") liberada de las plaquetas adheridas a la superficie de la membrana se midió cuantitativamente para determinar la cantidad de plaquetas adheridas como la actividad de LDH por unidad de área de la membrana (convertida a área de superficie interna). La actividad enzimática se midió utilizando un kit de monoensayo de LDH (fabricado por Boehringer Mannheim and Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.). Como control positivo, se preparó una membrana que no comprende PVP (obtenida empapando la membrana del Ejemplo 1 antes de la exposición a irradiación de rayos \gamma en hipoclorito sódico que tiene una concentración de cloro disponible de 1500 ppm durante 2 días y en etanol durante 1 día) y se comparó con la membrana de la presente invención.

Cantidad de absorción de proteína de plasma

Después de determinar la cantidad de proteínas de plasma absorbidas de la misma forma que en la determinación de la velocidad de permeabilidad de albúmina, con excepción de un tiempo de ultrafiltración de 240 minutos, la membrana se lavó con una solución salina fisiológica durante un minuto. A continuación, la membrana de fibra hueca se cortó en piezas de 5 mm y se agitaron en una solución salina fisiológica que comprende lauril sulfato sódico al 1,0% para extraer las proteínas del plasma, de las que se midió la cantidad para determinar la cantidad de absorción de proteínas por unidad de peso de la membrana.

La concentración de proteínas se midió utilizando un Ensayo de Proteína BCA (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd. de Japón). Como control positivo, se preparó una membrana que no comprende PVP (obtenida empapando la membrana del Ejemplo 1 antes de la exposición a irradiación de rayos \gamma en hipoclorito sódico que tiene una concentración de cloro disponible de 1500 ppm durante 2 días y en etanol durante 1 día) y se comparó con la membrana de la presente invención.

Ejemplo 1

Se disolvieron polisulfona al 18,0% en peso (P-1700, fabricada por Amoco Engineering Polymers de Estados Unidos) y polivinil pirrolidona al 4,3% en peso (K90, fabricada por BASF de Alemania; peso molecular promedio en peso: 1.200.000) en 77,7% en peso de N,N-dimetil acetoamida para formar una solución homogénea. La proporción de la mezcla de polivinil pirrolidona con respecto a polisulfona en la solución polimérica materia prima fue de 23,9% en peso. Mientras se mantuvo la temperatura a 60ºC, esta solución polimérica materia prima se descargó desde una boquilla giratoria (boquilla de doble anillo, 0,1 mm - 0,2 mm - 0,3 mm) junto con un líquido interno que comprende N,N-dimetil acetoamida al 30% en peso y 70% en peso de agua. La membrana hilada se hizo pasar a través de un espacio de aire de 0,96 m y se envió al baño de coagulación de agua a una temperatura de 75ºC para el empapado.

La trayectoria desde la boquilla giratoria hasta el baño de coagulación está encerrada dentro de un tubo cilíndrico. La humedad y temperatura en este tubo se controló a 54,5% y 51ºC, respectivamente, circulando gas nitrógeno que contiene vapor a través del tubo. Una velocidad de giro se fijó a 80 m/min. La proporción entre el espacio de aire con respecto a la velocidad de giro fue de 0,012 m/(m/min).

Después de cortar la fibra enrollada, la fibra se lavó durante 2 horas utilizando una ducha de agua caliente a 80ºC rociada desde la sección de corte superior del haz para eliminar el resto de disolvente de la membrana. A continuación, la membrana se secó durante 7 horas utilizando viento calentado a 87ºC para obtener una membrana seca que tiene un contenido de agua inferior al 1%. Una parte del PVP en la membrana se insolubilizó irradiando la membrana seca obtenida con rayos \gamma a 2,5 Mrad.

Esta membrana no posee una parte deficiente en polímero con un tamaño de poro mayor de 10 \mum en el interna de la membrana y tiene una estructura similar a esponja con el tamaño de poro disminuyendo continuamente desde la superficie externa de la membrana hasta la capa compacta de la superficie interna. El grosor de la capa compacta de la superficie interna fue de aproximadamente 10 \mum. El rendimiento de esta membrana se muestra en la tabla 1. Se midió la eliminación de microglobulina \beta_{2} de un módulo que tiene un área de filtración eficaz de 1,5 m^{2} formado a partir de esta membrana para encontrar que el módulo tuvo una eliminación de microglobulina \beta_{2} de 32 mL/min, casi equivalente a la eliminación de 32,5 mL/min calculada aplicando la permeabilidad de PVP de la fórmula (5). El 62% del total de PVP en la membrana fue insoluble en agua.

Como resultado del ensayo de elusión de la membrana, se encontró que la solución de ensayo de elusión de la membrana mostró una absorbancia de 0,04 o inferior. Debido a que no se utilizó un agente acondicionador del poro de la membrana, no se encontró agente acondicionador del poro de la membrana en la solución de ensayo de elusión.

Comparada con la membrana de control positivo, esta membrana tuvo una cantidad de adhesión de plaquetas menor (membrana de control positivo: 43,4 unidades/m^{2}) y una cantidad de adhesión de proteína del plasma inferior (membrana de control positivo: 62,5 unidades/m^{2}).

Como se puede observar claramente del rendimiento anterior, la membrana permite elusión sólo en una cantidad muy pequeña y muestra solamente un pequeña cantidad de adhesión de proteínas de la sangre y plaquetas de la sangre. Además, la membrana posee una permeabilidad a albúmina baja y es superior en eliminación de microglobulina \beta_{2}. Por lo tanto, la membrana también es superior en rendimiento de diálisis.

Ejemplo 2

Se preparó una solución polimérica materia prima de la misma forma que en el Ejemplo 1, con la excepción del uso de polivinil pirrolidona al 4% en peso y N,N-dimetil acetoamida al 78% en peso. La proporción de mezcla de polivinil pirrolidona con respecto a polisulfona en la solución polimérica materia prima fue de 22,2% en peso. El funcionamiento de esta membrana se muestra en la tabla 1.

Esta membrana no sólo permite la elusión en una cantidad muy pequeña, sino que también permite la adhesión de proteínas de la sangre y plaquetas de la sangre solamente de forma limitada. Además, se encontró que la membrana es superior en el rendimiento de diálisis basado en el hecho de que la membrana muestra una baja permeabilidad a albúmina y es superior en eliminación de microglobulina \beta_{2}.

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Ejemplo 3

Se preparó una solución polimérica materia prima de la misma forma que en el Ejemplo 1, con la excepción del uso de polivinil pirrolidona al 4,8% en peso y N,N-dimetil acetoamida al 77,2% en peso. La proporción de mezcla de polivinil pirrolidona con respecto a polisulfona en la solución polimérica materia prima fue de 26,7% en peso. El rendimiento de esta membrana se muestra en la tabla 1.

Esta membrana no sólo permite la elusión en una cantidad muy pequeña, sino que también permite la adhesión solamente de una pequeña cantidad de proteínas de la sangre y plaquetas de la sangre. Además, se encontró que la membrana es superior en el rendimiento de diálisis basado en el hecho de que la membrana muestra una baja permeabilidad a albúmina y es superior en eliminación de microglobulina \beta_{2}.

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Ejemplo 4

Se llevó a cabo el mismo experimento que en el Ejemplo 3 excepto por el uso de una solución mezclada de N,N-dimetil acetoamida al 52% en peso y 48% de agua como líquido interno. El rendimiento de esta membrana se muestra en la tabla 1.

Esta membrana no sólo permite la elusión en una cantidad muy pequeña, sino que también permite la adhesión solamente de una pequeña cantidad de proteínas de la sangre y plaquetas de la sangre. Además, se encontró que la membrana es superior en el funcionamiento de diálisis basado en el hecho de que la membrana muestra una baja permeabilidad a albúmina y es superior en eliminación de microglobulina \beta_{2}.

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Ejemplo comparativo 1

Se preparó una membrana de la misma forma que en el Ejemplo 1, con la excepción de que no se utilizó irradiación de rayos \gamma. Los resultados se muestran en la tabla 2. La solución de ensayo de elusión de la membrana se encontró que mostraba una absorbancia de más de 0,04 debido a la elusión de PVP.

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Ejemplo comparativo 2

Se preparó una solución polimérica materia prima de la misma forma que en el Ejemplo 1, con la excepción del uso de polivinil pirrolidona al 5,0% en peso y N,N-dimetil acetoamida al 77,0% en peso. La proporción de mezcla de polivinil pirrolidona con respecto a polisulfona en la solución polimérica materia prima fue de 27,8% en peso. El rendimiento de esta membrana se muestra en la tabla 2.

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Ejemplo comparativo 3

Se preparó una solución polimérica materia prima de la misma forma que en el Ejemplo 1, con la excepción del uso de polivinil pirrolidona al 3,6% en peso y N,N-dimetil acetoamida al 78,4% en peso. La proporción de mezcla de polivinil pirrolidona con respecto a polisulfona en la solución polimérica materia prima fue de 20,0% en peso.

El rendimiento de esta membrana se muestra en la tabla 2.

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Ejemplo comparativo 4

Se llevó a cabo el mismo experimento que en el Ejemplo 3, excepto por el uso de una solución mezclada de N,N-dimetil acetoamida al 60% en peso y 40% de agua como líquido interno. El funcionamiento de esta membrana se muestra en la tabla 2.

TABLA 1

3

TABLA 2

4

Aplicación industrial

La membrana de la presente invención presenta un excelente rendimiento de diálisis y permite muy poca elusión de la membrana y una pequeña adhesión de proteínas y plaquetas de la sangre y se puede utilizar en medicamentos, tratamientos médicos y uso industrial en general.

Claims

1. Membrana de purificación de sangre de fibra hueca que permite poca elusión, que es una membrana que no comprende agente acondicionador del poro de la membrana, preparada mediante

i) proporcionar una membrana húmeda preparada a partir de un material que comprende polímero basado en polisulfona y polivinil pirrolidona, que no comprende agente acondicionador del poro de la membrana y presenta una permeabilidad al agua pura de no menos de 100 mL/(m^{2} hr mmHg), permeabilidad de polivinil pirrolidona con un peso molecular promedio en peso de 40.000 de más del 75% y permeabilidad de albúmina en plasma de sangre bovina de no menos de 0,3%,

ii) secar la membrana húmeda a una temperatura de no más de 120ºC después de eliminar el disolvente para encoger el tamaño de poro e

iii) irradiar la membrana seca obtenida con radiación,

la membrana seca:

a) teniendo una estructura similar a esponja que continúa desde la superficie interna hasta la superficie externa de la membrana,

teniendo la sección interna de la membrana, es decir, la sección desde la superficie externa de la membrana hasta la capa compacta de la superficie interna, una estructura de malla con un tamaño de malla (poro) de no más de 10 \mum sin una parte deficiente de polímero donde el tamaño de poro sobrepasa los 10 \mum, y

disminuyendo el tamaño del poro de forma continua desde la superficie externa de la membrana hasta la capa compacta de la superficie interna,

b) teniendo una permeabilidad al agua pura de 10-1.000 mL/(m^{2} hr mmHg),

c) teniendo una permeabilidad a polivinil pirrolidona (peso molecular promedio en peso de 40.000) de no más del 75%,

d) teniendo una permeabilidad a albúmina en plasma de sangre bovina de no menos del 0,3%,

e) teniendo una absorbancia en una solución de ensayo de elusión de la membrana de menos de 0,04 y que no contiene un agente acondicionador del poro de la membrana en la solución de ensayo de elusión,

y

f) comprendiendo un polímero basado en polisulfona y polivinil pirrolidona, con un contenido de polivinil pirrolidona de 30-45% en peso sobre la superficie interna de la membrana.

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2. Membrana de purificación de sangre, según la reivindicación 1, que comprende polivinil pirrolidona insoluble en agua.

3. Método para preparar una membrana de purificación de sangre de fibra hueca, en el que el método comprende proporcionar una membrana húmeda preparada a partir de un material que comprende un polímero basado en polisulfona y polivinil pirrolidona, que no comprende un agente acondicionador del poro de la membrana y presenta una permeabilidad al agua pura de no menos de 100 mL/(m^{2} hr mmHg), permeabilidad de polivinil pirrolidona con un peso molecular promedio en peso de 40.000 de más del 75% y permeabilidad de albúmina en plasma de sangre bovina de no menos de 0,3%, secar la membrana húmeda a una temperatura de no más de 120ºC después de eliminar el disolvente para encoger el tamaño de poro e irradiar la membrana seca obtenida con radiación, y

la membrana seca:

teniendo la sección interna de la membrana, es decir, la sección desde la superficie externa de la membrana hasta la capa compacta de la superficie interna una estructura de malla con un tamaño de malla (poro) de no más de 10 \mum sin una parte deficiente de polímero donde el tamaño de poro sobrepasa los 10 \mum, y

b) teniendo una permeabilidad al agua pura de 10-1.000 mL/(m^{2} hr mmHg),

e) teniendo una absorbancia en una solución de ensayo de elusión de membrana de menos de 0,04 y que no contiene un agente acondicionador del poro de la membrana en la solución de ensayo de elusión,

y

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4. Método para preparar la membrana húmeda, según la reivindicación 3, que comprende inyectar una solución polimérica materia prima y un líquido interno desde boquillas de doble anillo, haciendo pasar el material inyectado a través de un espacio de aire y haciendo que el material coagule en un baño de coagulación, produciendo de esta manera una membrana de fibra hueca, en la que la proporción del espacio de aire con respecto a la velocidad de giro es de 0,01-0,1 m/(m/min).

5. Método, según la reivindicación 4, en el que la solución polimérica materia prima comprende un polímero basado en polisulfona, polivinil pirrolidona y un disolvente, siendo la proporción de polivinil pirrolidona con respecto al polímero basado en polisulfona de 18-27% en peso.