KR20040040433A - 중공사상 혈액 정화막 및 그의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 막으로부터의 용출량이 매우 적고, 혈액 단백질이나 혈소판의 부착이 적은 우수한 투석 성능을 갖는 고성능 혈액 정화막 및 그의 제조 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.
이 과제는 막 세공 유지제를 포함하지 않고 높은 투수량으로 큰 공경을 갖는 습윤막을, 탈용제 후에 건조시켜 공경을 수축시킴으로써 해결할 수 있다.
Description
최근, 선택적인 투과성을 갖는 막을 이용하는 기술이 놀랍게 진보하여, 지금까지 기체나 액체의 분리 필터, 의료 분야에서의 혈액 투석기, 혈액 여과기, 혈액 성분 선택 분리 필터 등의 광범한 분야에서의 실용화가 진행되고 있다.
상기 막의 재료로서는 셀룰로오스계(재생 셀룰로오스계, 아세트산셀룰로오스계, 화학 변성 셀룰로오스계 등), 폴리아크릴로니트릴계, 폴리메틸메타크릴레이트계, 폴리술폰계, 폴리에틸렌비닐알코올계, 폴리아미드계 등의 중합체가 사용되어 왔다.
이 중, 폴리술폰계 중합체는 그의 열안정성, 내산성, 내알칼리성에 부가적으로, 막 형성 원액에 친수화제를 첨가하여 막 형성함으로써 혈액 적합성이 향상되기 때문에, 반투막 소재로서 주목받아 연구가 진행되어 왔다.
한편, 막을 접착하여 모듈을 제조하기 위해서는 막을 건조시킬 필요가 있지만, 유기 고분자로 이루어지는 다공막, 그 중에서도 폴리술폰계 등의 소수성 중합체로 이루어지는 투석막, 한외 여과막은 막 형성 후에 건조시키면, 건조 전에 비해 현저히 투수(透水)량이 저하되는 것으로 알려져 있다. 그 때문에, 막은 항상 습윤 상태나 물에 침지시킨 상태로 취급할 필요가 있었다.
이에 대한 대책으로서 종래부터 행해져 온 방법은 막 형성 후 건조 전에 글리세린 등의 저휘발성 유기 액체를 다공막 중의 빈 세공(空孔) 부분에 채워두는 것이었다. 그러나, 저휘발성 유기 액체는 일반적으로 고점도이기 때문에, 세정 제거에 시간이 걸리고, 막을 모듈 성형하여 세정한 후에도 미량이기는 하지만 저휘발성 유기 액체 유래의 용출물 등(저휘발성 유기 액체와 화학 반응하여 생성된 다양한 유도체)이 모듈 봉입액 중에서 볼 수 있었다.
저휘발성 유기 액체를 사용하지 않고 건조시키는 방법으로서, JP-A-6-277470에는 저휘발성 유기 액체 대신에 염화칼슘 등의 무기 염을 사용하는 방법이 개시되어 있지만, 세정 제거할 필요성에는 변함이 없다. 또한, 미량이라 하더라도 잔존한 무기 염이 투석 환자에게 어떠한 악영향을 미칠는 지 불안하다.
JP-A-8-52331 및 JP-B-8-9668에는 저휘발성 유기 액체를 사용하지 않고 건조 처리한 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 친수화막이 개시되어 있다. 혈액으로부터 혈장 성분를 분리하는 성능이 기재되어 있지만, 혈장 단백질이 투과되는 것으로부터 투석 성능은 나타내지 않는 것을 알 수 있다. 또한, 막 형성 조건이 기재되어 있지 않기 때문에 제3자가 재현 실험하는 것이 불가능하고, 막 구조 자체가 불명확하다. 또한, 폴리비닐피롤리돈을 분해ㆍ변성시키는 온도에서 건조시키기 때문에, 막으로부터의 용출물을 저감시킨다는 목적에 있어서는 매우 바람직하지 않은 제법이다.
또한, JP-A-6-296686에는 혈액이 직접 접촉하는 막내 표면에서의 폴리비닐피롤리돈의 존재율을 20 내지 50 ％ 정도로 한 중공사막이 개시되어 있다. 이것은 주로 혈액 단백질, 혈소판 등의 부착물을 적게 하기 위한 습윤막을 나타내는 것이다. 따라서, 건조에 의한 성능 저하를 막기 위해서는 글리세린 등의 저휘발성 유기 액체를 부착시킬 필요가 있으므로, 결과적으로 얻어진 막으로 만들어진 모듈이 용출성 성분을 포함하는 것에는 변함이 없다. 또한, 알부민의 투과성이 낮은 등의 투석 성능에 대한 기재는 전혀 없다.
또한, 일본 특허 공개 2000-300663호 공보 및 일본 특허 공개 2001-205057호 공보에는, 막 세공 유지제를 사용하지 않고 중공사를 제조하는 제조예가 기재되어 있지만, 얻어진 막의 투석 성능은 기재되어 있지 않아, 이들 발명에서는 제조 방법과 얻어진 건조막 특성과의 기술적 관련성은 불명확하다.
본 발명은 막으로부터의 용출량이 매우 적고, 혈액 단백질이나 혈소판의 부착이 적은 우수한 투석 성능을 갖는 고성능 혈액 정화막 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
<발명의 개시>
이상과 같이, 모듈로부터의 용출물의 원인이 되는 막 세공 유지제를 사용하지 않고 제조된, 원하는 투석 성능을 갖는 건조 혈액 정화막 및 그의 제조 방법은 지금까지 제공되어 있지 않았다. 그의 원인은 막 세공 유지제를 사용하지 않고 건조시키면, 습윤 상태와는 전혀 다른 저성능의 막이 되는 것이었다. 즉, 막 세공 유지제는 건조에 의한 막의 성능 저하를 막는 것으로, 막 세공 유지제를 사용하지않으면 투수량이 얻어지지 않는 정도까지 극단적으로 투수 성능이 저하되어 버리기 때문에, 투석 성능을 갖는 막을 제조하는 방법에 있어서 막 세공 유지제를 사용하지 않고 건조시키는 것은 통상 생각하지 않았기 때문이다. 따라서, 본 발명자들은 미리 목표하는 성능보다 높은 투수량으로 큰 공경(孔徑)의 특정한 성능을 갖는 습윤막을 제조하고, 이것을 건조ㆍ수축시켜 목표하는 성능을 갖는 막을 제조한다는 지금까지 없었던, 누구도 생각하지 못했던 발상에 기초하여 예의 연구를 계속하였다. 그 결과, 용출물이 매우 적고, 혈액 단백질이나 혈소판의 부착이 적은 선택 투과성이 우수한 투석 성능을 갖는 막을 얻을 수 있었고, 본 발명에 이르렀다.
따라서, 본 발명의 주된 목적은 막으로부터의 용출량이 매우 적고, 혈액 단백질이나 혈소판의 부착이 적은 우수한 투석 성능을 갖는 고성능 혈액 정화막을 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 이와 같은 혈액 정화막의 제조 방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 상기 및 그 밖의 여러가지 목적, 여러가지 특징 및 여러가지 이익은 이하의 상세한 설명 및 청구의 범위에서 분명해진다.
본 발명에 따르면, 막 세공 유지제를 포함하지 않고 높은 투수량으로 큰 공경을 갖는 습윤막을 제조하고, 이 습윤막을 탈용제 후에 건조시켜 공경을 수축시킴으로써 용출물이 적은 중공사상 혈액 정화막이 제공된다.
다음으로, 본 발명의 이해를 쉽게 하기 위해서, 우선 이하에 본 발명의 기본적 특징 및 바람직한 여러가지 양태를 열거한다.
1. 막 세공 유지제를 포함하지 않고 높은 투수량으로 큰 공경을 갖는 습윤막을, 탈용제 후에 건조시켜 공경을 수축시킴으로써 얻어지는, 막 세공 유지제를 포함하지 않는 건조막이며 용출물이 적은 중공사상 혈액 정화막.
2. 상기 1에 있어서, 막 세공 유지제를 포함하지 않고, 순수한 물의 투수량이 100 mL/(m2ㆍhrㆍ mmHg) 이상이며, 중량 평균 분자량 40,000의 폴리비닐피롤리돈의 투과율이 75 ％를 초과하고, 소 혈장계에서의 알부민의 투과율이 0.3 ％ 이상인, 폴리술폰계 중합체와 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 습윤막을 120 ℃ 이하의 온도에서 건조시킴으로써 얻어지는 막 세공 유지제를 포함하지 않는 건조막으로서,
(a) 막의 외표면으로부터 내표면 치밀층을 향하여 공경이 연속적으로 작아지는 스폰지 구조로 이루어지고,
(b) 순수한 물의 투수량이 10 내지 1,000 mL/(m2ㆍhrㆍmmHg)이고,
(c) 중량 평균 분자량 40,000의 폴리비닐피롤리돈의 투과율이 75 ％ 이하이고,
(d) 소 혈장계에서의 알부민의 투과율이 0.3 ％ 미만이고,
(e) 막의 용출물 시험액의 흡광도가 0.04 미만이고, 용출물 시험액 중에 막 세공 유지제를 포함하지 않고, 또한
(f) 폴리술폰계 중합체와 폴리비닐피롤리돈을 포함하고, 막내 표면에서의 폴리비닐피롤리돈의 농도가 30 내지 45 중량％인 것을 특징으로 하는 혈액 정화막.
3. 상기 1 또는 2에 있어서, 물에 불용인 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 것을특징으로 하는 혈액 정화막.
4. 막 세공 유지제를 포함하지 않고 높은 투수량으로 큰 공경을 갖는 습윤막을 제조하고, 이 습윤막을 탈용제 후에 건조시켜 공경을 수축시키는 것을 특징으로 하는, 막 세공 유지제를 포함하지 않는 건조막이며 용출물이 적은 중공사상 혈액 정화막의 제조 방법.
5. 상기 4에 있어서, 막 세공 유지제를 포함하지 않고, 순수한 물의 투수량이 100 mL/(m2ㆍhrㆍ mmHg) 이상이며, 중량 평균 분자량 40,000의 폴리비닐피롤리돈의 투과율이 75 ％를 초과하고, 소 혈장계에서의 알부민의 투과율이 0.3 ％ 이상인, 폴리술폰계 중합체와 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 습윤막을 120 ℃ 이하의 온도에서 건조시키는 것을 특징으로 하며,
(a) 막의 외표면으로부터 내표면 치밀층을 향하여 공경이 연속적으로 작아지는 스폰지 구조로 이루어지고,
(b) 순수한 물의 투수량이 10 내지 1,000 mL/(m2ㆍhrㆍmmHg)이고,
(c) 중량 평균 분자량 40,000의 폴리비닐피롤리돈의 투과율이 75 ％ 이하이고,
(d) 소 혈장계에서의 알부민의 투과율이 0.3 ％ 미만이고,
(e) 막의 용출물 시험액의 흡광도가 0.04 미만이고, 용출물 시험액 중에 막 세공 유지제를 포함하지 않고, 또한
(f) 폴리술폰계 중합체와 폴리비닐피롤리돈을 포함하고, 막내 표면에서의 폴리비닐피롤리돈의 농도가 30 내지 45 중량％인 중공사상 혈액 정화막의 제조 방법.
6. 상기 4 또는 5에 있어서, 막 형성 원액과 내부액을 2중 환상 노즐로부터 토출시킨 후, 에어 갭을 통과시키고 나서 응고욕에서 응고시키는 중공사상 막의 제조 방법에 있어서, 방사 속도에 대한 에어 갭의 비율이 0.01 내지 0.1 m/(m/분)인 것을 특징으로 하는 습윤막의 제조 방법.
7. 상기 6에 있어서, 막 형성 원액이 폴리술폰계 중합체, 폴리비닐피롤리돈 및 용제를 포함하고, 폴리술폰계 중합체에 대한 폴리비닐피롤리돈의 비율이 18 내지 27 중량％인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
8. 상기 4 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 건조 후에 방사선 조사하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
이하, 본 발명의 중공사상 혈액 정화막(이하, 단순히 「막」 또는 「중공사상 막」이라 함)의 구성에 대하여 설명한다.
본 발명의 막은 막 세공 유지제를 포함하지 않는 건조막으로서, 막 내부에 크기가 10 ㎛를 초과하는 중합체의 결손 부위를 포함하지 않고, 막의 외표면으로부터 내표면 치밀층을 향하여 공경이 연속적으로 작아지는 스폰지 구조인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 중공사상 막은 막의 한쪽 표면에서 다른 쪽의 표면까지, 예를 들면 내표면으로부터 외표면까지 연속적인 구조로 이루어져 있다. 막의 외표면으로부터 내표면 치밀층까지의 사이, 즉 막 내부는 메쉬 크기(공극)가 10 ㎛ 이하인 메쉬 구조로 이루어져 있고, 크기가 10 ㎛를 초과하는 중합체의 결손 부위(거대한 빈세공 또는 보이드)를 포함하지 않는다. 이 구조를 본 발명에서는 스폰지 구조라 한다.
본 발명에 있어서, 치밀층이란 막 두께 방향의 단면에 있어서 막을 구성하는 중합체의 공극 부분, 즉 세공이 작고, 막의 분획 성능에 기여하는 층이다.
막 내부의 메쉬 구조의 세공은 막의 길이 방향에 대하여 수직인 단면에 있어서, 막의 외표면으로부터 내표면 치밀층을 향하여 그 공경이 연속적으로 작아지는 경사 구조를 갖는다. 즉, 중공사상 막의 길이 방향으로 신장하는 중심축을 동심으로 하는 몇개의 원통상의 면을 생각하는 경우, 각각의 면에서의 세공의 평균 공경은 막의 외표면으로부터 내표면 치밀층에 근접함에 따라서 연속적으로 작아지고 있다. 막내 표면측에 혈액을 접촉시키는 경우, 막의 외표면으로부터 내표면 치밀층을 향하여 공경이 연속적으로 작아지는 경사 구조가 아니면 예리한 분획 성능을 갖는 것은 불가능하다.
본 발명에서 말하는 막 세공 유지제란, 건조시의 성능 저하를 막기 위해서 건조 전까지의 제조 과정에서 막 중의 빈 세공 부분에 채워지는 물질이다. 막 세공 유지제를 포함한 용액에 습윤막을 침지시킴으로써 막 중의 빈 세공 부분에 상기 유지제를 채우는 것이 가능하다, 건조 후에도 막 세공 유지제를 세정ㆍ제거만 하면, 막 세공 유지제의 효과에 의해 습윤막과 동등한 투수량, 저지율 등의 성능을 유지하는 것이 가능하다. 그러나, 막 세공 유지제가 막 중 및(또는) 모듈 봉입액 중에 미량 존재함으로써, 막 세공 유지제와의 화학 반응에 의해 생성된 다양한 유도체가 존재한다는 보고가 있고, 본 발명의 막은 이 막 세공 유지제를 제조 공정에서 사용하지 않기 때문에, 막 세공 유지제 유래의 용출물은 존재하지 않는다.
따라서, 본 발명의 막의 용출물 시험액의 흡광도는 0.04 미만이고, 상기 시험액 중에 막 세공 유지제를 포함하지 않는다. 여기서, 용출물 시험액이란 인공 신장 장치 승인 기준에 기초하여 제조한 것으로, 2 cm로 절단한 건조 중공사상 막 1.5 g과 주사용 증류수 150 mL를 일본 약전의 주사용 유리 용기 시험의 알칼리 용출 시험에 적합한 유리 용기에 넣어 70±5 ℃에서 1 시간 가온시키고, 냉각 후 막을 제거한 후 증류수를 첨가하여 150 mL로 만든 것을 의미한다. 흡광도는 220 내지 350 nm에서의 최대 흡수 파장을 나타내는 파장으로써 자외선 흡수 스펙트럼으로 측정한다. 인공 신장 장치 승인 기준에서는 흡광도를 0.1 이하로 하는 것으로 정해져 있지만, 본 발명의 막은 막 세공 유지제를 보유하지 않기 때문에 0.04 미만을 달성하는 것이 가능하다. 또한, 막 세공 유지제의 유무에 대해서는, 상기 시험액을 농축 또는 수분 제거한 것을 가스 크로마토그래피, 액체 크로마토그래피, 시차 굴절계, 자외선 분광 광도계, 적외선 흡광 광도법, 핵 자기 공명 분광법 및 원소 분석 등의 공지된 방법에 의해 측정함으로써 검지 가능하다.
통상, 막 세공 유지제로서는 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 트리메틸렌글리콜, 1,2-부틸렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 2-부틴-1,4-디올, 2-메틸-2,4-펜타디올, 2-에틸-1,3-헥산디올, 글리세린, 테트라에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 200, 폴리에틸렌글리콜 300, 폴리에틸렌글리콜 400 등의 글리콜계, 또는 글리세롤계 화합물 및 슈크로오스 지방산 에스테르 등의 유기 화합물, 및 염화칼슘, 탄산나트륨, 아세트산나트륨 등의 무기 염을 들 수 있다.
본 발명의 막은 폴리술폰계 중합체와 폴리비닐피롤리돈을 포함하고, 막내 표면에서의 폴리비닐피롤리돈의 농도가 30 내지 45 중량％이다. 막의 혈액 적합성에 중요한 인자는 혈액이 접하는 막내 표면의 친수성이고, 폴리비닐피롤리돈(이하, 단순히「PVP」라고도 함)을 함유하는 폴리술폰계막에서는 막내 표면의 PVP 농도가 중요하다. 막내 표면의 PVP 농도가 너무 낮으면 막내 표면이 소수성을 나타내어, 혈장 단백질이 흡착되기 쉬우며 혈액의 응고도 발생하기 쉽다. 즉, 막은 혈액 적합성 불량이 된다. 반대로, 막내 표면의 PVP 농도가 너무 높으면, PVP의 혈액계로의 용출량이 증가되어 본 발명의 목적이나 용도에 있어서는 바람직하지 않은 결과를 제공한다. 따라서, 본 발명에서의 막내 표면의 PVP의 농도는 30 내지 45 ％의 범위이고, 바람직하게는 33 내지 40 ％이다.
본 발명에서 사용되는 폴리술폰계 중합체로서는 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 반복 단위를 갖는 것을 들 수 있다. 또한, 식 중의 Ar는 파라 위치의 2 치환된 페닐기를 나타내고, 중합도나 분자량에 대해서는 특별히 한정되지 않는다.
막내 표면의 PVP 농도는 X선 광량자 스펙트럼(X-ray Photoelectronspectroscopy, 이하 XPS)에 의해 결정된다. 즉, 막내 표면의 XPS의 측정은 시료를 양면 테이프 상에 배열한 후, 절단기로 섬유 축 방향으로 절개하고, 막의 내측이 밖으로 나오도록 펼친 후, 통상적인 방법으로 측정한다. 즉, C1s, O1s, N1s, S2p 스펙트럼의 면적 강도로부터, 장치에 부속된 상대 감도 계수를 이용하여 질소의 표면 농도(질소 원자 농도)와 황의 표면 농도(황 원자 농도)로부터 구한 농도를 말하는 것으로, 폴리술폰계 중합체가 화학식 1의 구조일 때에는 하기 수학식 1에 의해 계산하여 구할 수 있다.
여기서, C1: 질소 원자 농도(％)
C2: 황 원자 농도(％)
M1: PVP의 반복 단위의 분자량(l11)
M2: 폴리술폰계 중합체의 반복 단위의 분자량(442)
또한, 본 발명의 막은 순수한 물의 투수량이 10 mL/(m2ㆍhrㆍmmHg) 이상이고, 많은 경우 15 mL/(m2ㆍhrㆍmmHg) 이상이다. 10 mL/(m2ㆍhrㆍmmHg) 미만이면, 투석시의 물 제거 능력이 떨어지기 때문에 바람직하지 않다. 이것은 본 발명의 막이 건조막이어도 양호한 투수 성능을 갖는 것을 나타내는 것이다.
최근의 혈액 투석 요법에서는, 투석 아밀로이드증의 개선을 위해, 원인 물질로 되어 있는 β2-마이크로글로불린(분자량: 11,800)을 충분히 투과시키지만, 알부민(분자량: 67,000)은 거의 투과시키지 않는 분획성을 갖는 막이 요구되고, 본 발명의 막은 소 혈장계에서의 알부민의 투과율이 0.3 ％ 이하이다. 알부민의 투과율이 0.3 ％를 초과하는 것은 체내에 유효한 알부민을 크게 손실시키는 것을 의미하기 때문에 혈액 투석막으로서는 바람직하지 않다.
소 혈청 알부민의 투과율은 이하와 같은 방법으로 측정하는 것이 가능하다. 우선, 길이 20 cm의 중공사상 막을 100개를 묶어 소형 모듈을 제조한다. 이 모듈에 37 ℃로 가온한 헤파린 첨가 소 혈장(헤파린 5000 IU/I, 단백질 농도 6.0 g/dL(데시리터))을 막내 표면측으로 선속 1.0 cm/초로 통과시키고, 모듈의 입력 압력과 출력 압력의 평균 압력 50 mmHg에서 30 분간 한외 여과를 행한다. 얻어진 여액과 원액의 농도 측정은 자외선 분광 광도계에 의해 280 nm의 파장으로써 측정하여 하기 수학식 2에 대입하여 투과율을 산출한다.
또한, 순수한 물의 투수량이 10 mL/(m2ㆍhrㆍmmHg) 이상인 막에 있어서는, 폴리비닐피롤리돈의 투과율(A(％))과 β2-마이크로글로불린의 클리어런스 (clearance)(B(mL/분))는 하기 수학식 3에 나타내는 일차 함수적인 상관 관계가 존재한다. 클리어런스 평가에는 1.5 m2의 유효 막 면적을 갖는 투석 사양의 모듈로 성형ㆍ가공하는 것이 필요하지만, 본 평가 방법에서는 간단하고 용이하게 측정 가능하므로, 클리어런스를 쉽게 추측할 수 있다.
여기서, β2-마이크로글로불린의 클리어런스는 1.5 m2의 유효 막 면적의 모듈에 혈액 유량 200 mL/분(막내 표면측), 투석액 유량 500 mL/분(막외 표면측)의 조건하에서 일본 인공 장기 학회의 성능 평가 기준에 따라 투석하여 측정한 것이다.
β2-마이크로글로불린의 클리어런스는 투석 환자의 체력이나 병상, 및 병상의 진행도에 따라 여러가지가 요구되지만, 폴리비닐피롤리돈의 투과율이 75 ％를 초과하면 알부민의 투과율이 0.3 ％를 초과하기 때문에, 폴리비닐피롤리돈의 투과율은 75 ％ 이하일 필요가 있다.
폴리비닐피롤리돈의 투과율은 여과하는 수용액을 3 중량％의 폴리비닐피롤리돈(BASF사 제조 K30, 중량 평균 분자량 40,000)의 인산 완충액(0.15 mol/리터, pH 7.4) 수용액으로 만들어, 모듈의 입력 압력과 출력 압력의 평균 압력을 200 mmHg로 한 것 이외에는, 소 혈청 알부민의 투과율의 측정과 동일한 조작을 행함으로써 구해진다.
이하, 본 발명의 혈액 정화막의 제조 방법의 대표예에 대하여 기술한다.
본 발명의 막은 막 세공 유지제를 포함하지 않고 높은 투수량으로 큰 공경을 갖는 습윤막을 미리 제조하고, 탈용제 후 건조시킴으로써 상기 습윤막의 공경을 수축시키고, 또한 막 중의 PVP의 일부를 물에 불용화함으로써 공경을 수축시켜 제조된다. 이 습윤막은 폴리술폰계 중합체(이하, 단순히「중합체」라 함), 폴리비닐피롤리돈 및 용제를 포함하는 막 형성 원액을 내부액과 동시에 2중 환상 노즐로부터 토출시키고, 에어 갭을 통과시킨 후, 응고욕에서 응고시키는 제조 방법에 있어서, 내부액으로서 중합체의 용제 수용액을 사용함으로써 제조 가능하다. 내부액은 막의 중공부와 내표면을 형성시키는 것이지만, 내표면의 공경은 내부액 중의 용제 농도에 비례하여 커지는 것으로 알려져 있다. 본 발명에서는, 습윤막을 건조 수축시킴으로써 목표하는 성능의 투석막이 얻어지기 때문에, 내부액 중의 용제 농도를, 목표하는 투석 성능을 갖는 습윤막을 제조할 때에 비해 고농도로 할 필요가 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 높은 투수량으로 큰 공경을 갖는 습윤막이란 투수량이 100 mL/(m2ㆍhrㆍmmHg) 이상으로서, 중량 평균 분자량 40,000의 폴리비닐피롤리돈의 투과율이 75 ％를 초과하고, 소 혈장계에서의 알부민의 투과율이 0.3 ％ 이상인 성능의 습윤막을 의미한다. 폴리비닐피롤리돈은 고분자량의 것일수록 막에의 친수화 효과가 높기 때문에, 고분자량의 것일수록 소량으로 충분한 효과를 발휘할 수 있기 때문에, 본 발명에서는 중량 평균 분자량 900,000 이상의 폴리비닐피롤리돈이 사용된다. 900,000보다 작은 중량 평균 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈을 사용하여 막에의 친수화 효과를 부여하기 위해서는 다량의 폴리비닐피롤리돈을 막 중에 잔존시킬 필요가 있지만, 이 때문에 막으로부터의 용출물이 증가하게 된다. 또한, 반대로 용출물을 감소시키기 위해서 900,000보다 작은 중량 평균 분자량의폴리비닐피롤리돈의 막 중에서의 잔존량을 적게 하면 친수화 효과가 불충분해진다. 그 결과, 혈액 투석을 행하였을 때 여과 속도의 경시적 저하를 초래하여 충분한 효과를 발휘할 수 없다.
또한, 폴리술폰계 중합체와 폴리비닐피롤리돈의 용해에 사용되는 용제는 이들 두 가지 모두를 용해시키는 것이고, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등이다.
막 형성 원액 중의 중합체 농도는 막 형성 가능하면서, 얻어진 막이 막으로서의 성능을 갖는 농도 범위라면 특별히 제한되지 않고, 5 내지 35 중량％, 바람직하게는 10 내지 30 중량％이다. 높은 투수 성능을 달성하기 위해서는, 중합체 농도는 낮은 것이 좋고, 10 내지 25 중량％가 바람직하다.
추가로 중요한 것은 폴리비닐피롤리돈의 첨가량이고, 중합체에 대한 폴리비닐피롤리돈의 혼화 비율이 27 중량％ 이하, 바람직하게는 10 내지 27 중량％, 더욱 바람직하게는 20 내지 27 중량％이다. 중합체에 대한 폴리비닐피롤리돈의 혼화 비율이 27 중량％를 초과하면 용출량이 증가되는 경향이 있고, 10 중량％ 미만이면 막 형성 원액의 점성이 낮기 때문에 스폰지 구조의 막을 얻기가 곤란하다. 또한, 원액 점도, 용해 상태를 제어할 목적으로, 물, 빈용제 둥의 제4 성분을 첨가하는 것도 가능하고, 그의 종류, 첨가량은 조합함으로써 적합하게 선택할 수 있다.
내부액은 막의 중공부와 내표면을 형성시키는 것이고, 물 또는 상기 용제의 수용액 등이 사용된다.
또한, 에어 갭이란 노즐과 응고욕 사이의 간극을 의미한다. 본 발명의 막을얻는 데에는 방사 속도(m/분)에 대한 에어 갭(m)의 비율이 매우 중요하다. 왜냐하면, 내부액 중의 비용제가 막 형성 원액과 접촉함으로써 내표면 부위측으로부터 외표면 부위측으로 상기 막 형성 원액가 경시적으로 상 분리되고, 상기 막 형성 원액이 응고욕으로 들어가기까지의 사이에 막내 표면 부위로부터 외표면 부위까지의 상 분리가 완료되지 않으면, 본 발명의 막 구조는 얻을 수 없기 때문이다.
방사 속도에 대한 에어 갭의 비율은 0.010 내지 0.1 m/(m/분)인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 0.010 내지 0.05 m/(m/분)이다. 방사 속도에 대한 에어 갭의 비율이 0.010 m/(m/분) 미만이면, 본 발명의 구조와 성능을 갖는 막을 얻기가 어렵고, 0.1 m/(m/분)을 초과하는 비율에서는, 막에의 장력이 높기 때문에 에어 갭부에서 막 절단이 빈발하여 제조하기 어려운 경향이 있으므로 바람직하지 않다.
여기서, 방사 속도란 노즐로부터 내부액과 함께 토출된 막 형성 원액이 에어 갭을 통과하여 응고욕에서 응고된 막이 권취되는 중공사상 막의 일련의 제조 공정에서, 이 공정 중에 연신 조작이 없을 때의 권취 속도를 의미한다. 또한, 에어 갭을 원통상의 통 등으로 둘러싸고, 일정 온도와 습도를 갖는 기체를 일정한 유량으로 상기 에어 갭으로 흘리면, 보다 안정된 상태에서 중공사상 막을 제조할 수 있다.
응고욕으로서는, 예를 들면 물; 메탄올, 에탄올 등의 알코올류; 에테르류; n-헥산, n-헵탄 등의 지방족 탄화수소류 등, 중합체를 용해시키지 않는 액체가 사용되지만, 물이 바람직하다. 또한, 응고욕에 중합체를 용해시키는 용제를 약간 첨가함으로써 응고 속도를 조절하는 것도 가능하다.
응고욕의 온도는 -30 내지 90 ℃, 바람직하게는 0 내지 90 ℃, 더욱 바람직하게는 0 내지 80 ℃이다. 응고욕의 온도가 90 ℃를 초과하거나 -30 ℃ 미만이면, 응고욕 중의 중공사상 막의 표면 상태가 안정되기 어렵다.
또한, 탈용제 세정 후의 건조는 폴리비닐피롤리돈을 변성 또는 분해시키지 않는 방법이라면 좋고, 특별히 한정되지 않는다. 단, 건조 온도는 120 ℃ 이하인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 100 ℃ 이하이다. 120 ℃를 초과하면 폴리비닐피롤리돈이 변성 및 분해되기 때문에, 막 세공 유지제를 사용하지 않더라도 얻어진 건조막으로부터의 용출량이 증가하게 되어 바람직하지 않다.
또한, 건조 후의 막에 전자선 및 γ선 등의 방사선을 조사함으로써, 막 중의 PVP의 일부를 물에 불용화할 수 있기 때문에, 막으로부터의 용출량을 보다 저감시키는 것이 가능하다. 방사선의 조사는 모듈화 전 또는 모듈화 후 중 언제라도 좋다. 또한, 막 중의 총 PVP를 불용화시키면, 용출량을 저감시킬 수 있는 한편, 투석시에 백혈구 감소 증상이 관찰되기 때문에 바람직하지 않다.
본 발명에서 말하는 물에 불용인 PVP란, 막 중의 총 PVP량으로부터 물에 가용인 PVP량을 뺀 것이다. 막 중의 총 PVP량은 질소 및 황의 원소 분석에 의해 용이하게 산출할 수 있다.
또한, 물에 가용인 PVP량은 이하의 방법에 의해 구할 수 있다.
막을 N-메틸-2-피롤리돈으로 완전히 용해시킨 후, 얻어진 중합체 용액에 물을 첨가하여 폴리술폰계 중합체를 완전히 침전시킨다. 또한, 상기 중합체 용액을 정치한 후, 상등액 중의 PVP량을 액체 크로마토그래피로 정량함으로써 물에 가용인PVP를 정량할 수 있다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 양태>
이하, 실시예에 의해 본 발명을 설명하지만, 본 발명이 이들에 한정되는 것을 결코 아니다.
(혈소판 점착량의 측정)
막에의 혈소판 점착량의 측정은 이하의 조작 순서로 행하였다.
길이 15 cm의 중공사상 막을 10개 묶어 소형 모듈을 제조하고, 이 모듈에 헤파린이 첨가된 인간의 신선한 혈액을 선속 1.0 cm/초로 15 분간 통과시키고, 계속해서 생리 식염수를 1 분간 통과시켰다. 다음으로 중공사상 막을 5 mm 간격 정도로 잘게 절단하고, 0.5 ％ 폴리에틸렌글리콜 알킬페닐에테르(와꼬 쥰야꾸사 제조 상품명 트리톤 X-100)를 포함하는 생리 식염수 중에서 초음파 조사하여 막 표면에 점착된 혈소판에서 방출되는 락트산 탈수소 효소(이하, 「LDH」라 함)를 정량함으로써, 혈소판 점착량을 막 면적(내표면 환산) 당의 LDH 활성으로서 산출하였다. 효소 활성의 측정은 LDH 모노테스트 키트(베링거ㆍ만하임ㆍ야마노우치사 제조)를 사용하였다. 또한, 양성 대조로서 PVP를 함유하지 않는 막(γ선 조사 전의 실시예 1의 막을 유효 염소 농도 1500 ppm의 차아염소산나트륨에 2 일간 침지시킨 후, 에탄올에 1 일간 침지함으로써 얻어진 것)을 사용하여, 시험품과 동시에 비교하였다.
(혈장 단백질 흡착량)
막에의 혈장 단백질 흡착량은, 한외 여과 시간을 240 분으로 한 것 이외에는알부민의 투과율 측정과 동일한 조작을 행한 후, 생리 식염수로 1 분간 세정하였다. 다음으로, 중공사상 막을 5 mm 간격 정도에 잘게 절단하고, 1.0 ％ 라우릴황산나트륨을 포함하는 생리 식염수 중에서 교반하여 추출한 혈장 단백질을 정량함으로써 막 중량 당의 단백질 흡착량으로서 산출하였다.
단백질 농도는 BCA 단백질 분석법(닛본 와코 쥰야꾸(주)사 제조)을 사용하였다. 또한, 양성 대조로서 PVP를 함유하지 않는 막(γ선 조사 전의 실시예 1의 막을 유효 염소 농도 1500 ppm의 차아염소산나트륨에 2 일간 침지시킨 후, 에탄올에 1 일간 침지함으로써 얻어진 것)을 사용하여, 시험품과 동시에 비교하였다.
<실시예 1>
폴리술폰(미국 아모코 엔지니어링 폴리머스사 제조 P-1700) 18.0 중량％, 폴리비닐피롤리돈(독일 BASF사 제조 K90, 중량 평균 분자량 1,200,000) 4.3 중량％를 N,N-디메틸아세트아미드 77.7 중량％에 용해시켜 균일한 용액으로 만들었다. 여기서, 막 형성 원액 중의 폴리술폰에 대한 폴리비닐피롤리돈의 혼합 비율은 23.9 중량％이었다. 상기 막 형성 원액을 60 ℃로 유지하고, N,N-디메틸아세트아미드 30 중량％와 물 70 중량％의 혼합 용액으로 이루어지는 내부액과 함께, 방사구(2중 환상 노즐 0.1 mm-0.2 mm-0.3 mm)로부터 토출시키고, 0.96 m의 에어 갭을 통과시켜 75 ℃의 물을 포함하는 응고욕에 침지하였다.
이 때, 방사구로부터 응고욕까지를 원통상의 통으로 둘러싸고, 통 중에 수증기를 포함한 질소 가스를 흘리면서, 통 중의 습도를 54.5 ％, 온도를 51 ℃로 조절하였다. 방사 속도는 80 m/분으로 고정하였다. 여기서, 방사 속도에 대한 에어갭의 비율은 0.012 m/(m/분)이었다.
권취된 실 다발을 절단한 후, 다발의 절단면 상측으로부터 80 ℃의 열수 샤워를 사용하여 2 시간에 걸쳐 세정함으로써 막 중에 남은 용제를 제거하였다. 이 막을 87 ℃의 열풍으로 7 시간 더 건조시킴으로써 함수량이 1 ％ 미만인 건조막을 얻었다. 또한, 얻어진 건조막에 2.5 Mrad의 γ선을 조사함으로써 막 중의 PVP의 일부를 불용화하였다.
이 막은, 막 내부에 크기가 10 ㎛를 초과하는 중합체의 결손 부위를 포함하지 않고, 막의 외표면으로부터 내표면 치밀층을 향하여 공경이 연속적으로 작아지는 스폰지 구조이었다. 또한, 내표면 치밀층의 두께는 1O ㎛ 정도이었다. 이 막의 성능을 하기 표 1에 나타낸다. 이 막을 유효 여과 면적 1.5 m2의 모듈로 만들어 β2-마이크로글로불린의 클리어런스를 실측한 결과, 32 mL/분인 것을 알았고, PVP의 투과율을 수학식 3에 대입하여 산출한 클리어런스 32.5 mL/분과 동등한 것이 밝혀졌다. 또한, 막 중의 총 PVP량의 62 ％가 물에 불용이었다.
막의 용출물 시험을 행한 결과, 용출물 시험액의 흡광도는 0.04 이하이었다. 또한, 막 세공 유지제를 사용하지 않았기 때문에 용출물 시험액 중에 막 세공 유지제는 포함되지 않았다.
또한, 이 막은 양성 대조막에 비해 혈소판 점착량이 낮고(양성 대조막 43.4 단위/m2), 혈장 단백질의 점착량도 낮은 것이 분명하였다(양성 대조막 62.5 mg/g).
이상에서 열거한 성능으로부터, 이 막은 막으로부터의 용출량이 매우 적고,혈액 단백질이나 혈소판의 부착이 적은 것이 밝혀졌다. 또한, 알부민의 투과율이 적고 β2-마이크로글로불린의 클리어런스도 우수하기 때문에 투석 성능도 우수한 막인 것을 알 수 있었다.
<실시예 2>
막 형성 원액 중의 폴리비닐피롤리돈을 4 중량％, N,N-디메틸아세트아미드를 78 중량％로 한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 조작을 행하였다. 이 때의 막 형성 원액 중의 폴리술폰에 대한 폴리비닐피롤리돈의 혼합 비율은 22.2 중량％이었다. 이 막의 성능을 표 1에 나타내었다.
이 막은 막으로부터의 용출량이 매우 적고, 혈액 단백질이나 혈소판의 부착이 적은 것이 밝혀졌다. 또한, 알부민의 투과율이 적고, β2-마이크로글로불린의 클리어런스도 우수한 것으로 시사되었기 때문에 투석 성능도 우수한 막인 것을 알 수 있었다.
<실시예 3>
막 형성 원액 중의 폴리비닐피롤리돈을 4.8 중량％, N,N-디메틸아세트아미드를 77.2 중량％로 한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 조작을 행하였다. 이 때의 막 형성 원액 중의 폴리술폰에 대한 폴리비닐피롤리돈의 혼합 비율은 26.7 중량％이었다. 이 막의 성능을 표 1에 나타내었다.
이 막은 막으로부터의 용출량이 매우 적고, 혈액 단백질이나 혈소판의 부착이 적은 것이 밝혀졌다. 또한, 알부민의 투과율이 적고, β2-마이크로글로불린의 클리어런스도 우수한 것으로 시사되었기 때문에 투석 성능도 우수한 막인 것을 알수 있었다.
<실시예 4>
내부액으로 N,N-디메틸아세트아미드 52 중량％와 물 48 중량％로 이루어지는 혼합 용액을 사용한 것 이외에는, 실시예 3과 동일한 조작을 행하였다. 이 막의 성능을 표 1에 나타내었다.
이 막은 막으로부터의 용출량이 매우 적고, 혈액 단백질이나 혈소판의 부착이 적은 것이 밝혀졌다. 또한, 알부민의 투과율이 적고, β2-마이크로글로불린의 클리어런스도 우수한 것으로 시사되었기 때문에 투석 성능도 우수한 막인 것을 알 수 있었다.
<비교예 1>
γ선을 조사하지 않은 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 조작을 행하였다. 이 결과를 하기 표 2에 나타내었다. PVP의 용출로 인해 용출 시험액의 흡광도가 0.04를 초과하는 것이 밝혀졌다.
<비교예 2>
막 형성 원액 중의 폴리비닐피롤리돈을 5.0 중량％, N,N-디메틸아세트아미드를 77.0 중량％로 한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 조작을 행하였다. 이 때의 막 형성 원액 중의 폴리술폰에 대한 폴리비닐피롤리돈의 혼합 비율은 27.8 중량％이었다. 이 막의 성능을 표 2에 나타내었다.
<비교예 3>
막 형성 원액 중의 폴리비닐피롤리돈을 3.6 중량％, N,N-디메틸아세트아미드를 78.4 중량％로 한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 조작을 행하였다. 이 때의 막 형성 원액 중의 폴리술폰에 대한 폴리비닐피롤리돈의 혼합 비율은 20.0 중량％이었다. 이 막의 성능을 표 2에 나타내었다.
<비교예 4>
내부액으로 N,N-디메틸아세트아미드 60 중량％와 물 40 중량％로 이루어지는 혼합 용액을 사용한 것 이외에는, 실시예 3과 동일한 조작을 행하였다. 이 막의 성능을 표 2에 나타내었다.
본 발명의 막은, 막으로부터의 용출량이 매우 적고, 혈액 단백질이나 혈소판의 부착이 적은 우수한 투석 성능을 갖기 때문에 의약 용도, 의료 용도 및 일반 공업 용도로 사용할 수 있다.
Claims (8)
- 막 세공 유지제를 포함하지 않고 높은 투수량으로 큰 공경을 갖는 습윤막을, 탈용제 후에 건조시켜 공경을 수축시킴으로써 얻어지는, 막 세공 유지제를 포함하지 않는 건조막이며 용출물이 적은 중공사상 혈액 정화막.
- 제1항에 있어서, 막 세공 유지제를 포함하지 않고, 순수한 물의 투수량이 100 mL/(m2ㆍhrㆍ mmHg) 이상이며, 중량 평균 분자량 40,000의 폴리비닐피롤리돈의 투과율이 75 ％를 초과하고, 소 혈장계에서의 알부민의 투과율이 0.3 ％ 이상인, 폴리술폰계 중합체와 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 습윤막을 120 ℃ 이하의 온도에서 건조시킴으로써 얻어지는 막 세공 유지제를 포함하지 않는 건조막으로서,(a) 막의 외표면으로부터 내표면 치밀층을 향하여 공경이 연속적으로 작아지는 스폰지 구조로 이루어지고,(b) 순수한 물의 투수량이 10 내지 1,000 mL/(m2ㆍhrㆍmmHg)이고,(c) 중량 평균 분자량 40,000의 폴리비닐피롤리돈의 투과율이 75 ％ 이하이고,(d) 소 혈장계에서의 알부민의 투과율이 0.3 ％ 미만이고,(e) 막의 용출물 시험액의 흡광도가 0.04 미만이고, 용출물 시험액 중에 막 세공 유지제를 포함하지 않고, 또한(f) 폴리술폰계 중합체와 폴리비닐피롤리돈을 포함하고, 막내 표면에서의 폴리비닐피롤리돈의 농도가 30 내지 45 중량％인 것을 특징으로 하는 혈액 정화막.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 물에 불용인 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 것을 특징으로 하는 혈액 정화막.
- 막 세공 유지제를 포함하지 않고 높은 투수량으로 큰 공경을 갖는 습윤막을 제조하고, 이 습윤막을 탈용제 후에 건조시켜 공경을 수축시키는 것을 특징으로 하는, 막 세공 유지제를 포함하지 않는 건조막이며 용출물이 적은 중공사상 혈액 정화막의 제조 방법.
- 제4항에 있어서, 막 세공 유지제를 포함하지 않고, 순수한 물의 투수량이 100 mL/(m2ㆍhrㆍ mmHg) 이상이며, 중량 평균 분자량 40,000의 폴리비닐피롤리돈의 투과율이 75 ％를 초과하고, 소 혈장계에서의 알부민의 투과율이 0.3 ％ 이상인, 폴리술폰계 중합체와 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 습윤막을 120 ℃ 이하의 온도에서 건조시키는 것을 특징으로 하며,(a) 막의 외표면으로부터 내표면 치밀층을 향하여 공경이 연속적으로 작아지는 스폰지 구조로 이루어지고,(b) 순수한 물의 투수량이 10 내지 1,000 mL/(m2ㆍhrㆍmmHg)이고,(c) 중량 평균 분자량 40,000의 폴리비닐피롤리돈의 투과율이 75 ％ 이하이고,(d) 소 혈장계에서의 알부민의 투과율이 0.3 ％ 미만이고,(e) 막의 용출물 시험액의 흡광도가 0.04 미만이고, 용출물 시험액 중에 막 세공 유지제를 포함하지 않고, 또한(f) 폴리술폰계 중합체와 폴리비닐피롤리돈을 포함하고, 막내 표면에서의 폴리비닐피롤리돈의 농도가 30 내지 45 중량％인 중공사상 혈액 정화막의 제조 방법.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 막 형성 원액과 내부액을 2중 환상 노즐로부터 토출시킨 후, 에어 갭을 통과시키고 나서 응고욕에서 응고시키는 중공사상 막의 제조 방법에 있어서, 방사 속도에 대한 에어 갭의 비율이 0.01 내지 0.1 m/(m/분)인 것을 특징으로 하는 습윤막의 제조 방법.
- 제6항에 있어서, 막 형성 원액이 폴리술폰계 중합체, 폴리비닐피롤리돈 및 용제를 포함하고, 폴리술폰계 중합체에 대한 폴리비닐피롤리돈의 비율이 18 내지 27 중량％인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 후에 방사선 조사하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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