JPWO2006016575A1 - 高透水性中空糸膜型血液浄化器及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
また、膜の外表面に存在する親水性高分子量を低くすることは、エンドトキシンの血液側への浸入を抑える点では好ましい。しかし、外表面の親水性が低くなるため、モジュール組み立て後に、組み立てのために乾燥した中空糸膜束を湿潤状態に戻す際、湿潤のために用いる生理食塩水との馴染みが低くなる。従って、該湿潤操作の折の空気の追い出し性(プライミング性)が低下すると言う課題の発生に繋がる。この点を改良する方法として、例えばグリセリン等の親水性化合物を配合する方法が開示されている(例えば、特許文献3、4参照)。しかし、該方法によると、適正な配合濃度範囲を逸脱すると親水性化合物が透析時の異物として働き、かつ該親水性化合物は光劣化等の劣化を受けやすいため、モジュールの保存安定性等に悪影響を及ぼすという課題を有する。また、モジュール組み立てにおいて中空糸膜束をモジュールに固定する際、接着剤の接着阻害を引き起こすという課題もある。
さらに、上記の脱酸素剤を用いた系で放射線滅菌する方法に用いられる包装袋の素材としては、ガス、特に酸素の不透過性の重要性は記載されているが、湿度の透過性に関しては言及されていない。
本発明はまた、上記のように放射線照射することを含んでなる、高透水性中空糸膜型血液浄化器の製造方法に関する。
(1)熱水洗浄の場合は、中空糸膜束を過剰のRO水に浸漬し、70〜90℃で15〜60分処理した後、中空糸膜束を取り出し遠心脱水を行う。この操作を、RO水を更新しながら3、4回繰り返して洗浄処理を行う。
(2)加圧容器内の過剰のRO水に浸漬した中空糸膜束を、121℃で2時間程度処理する方法をとることもできる。
(3)エタノールまたはイソプロパノール水溶液を使用する場合も、(1)と同様の操作を繰り返すのが好ましい。
(4)遠心洗浄器に中空糸膜束を放射状に配列し、回転中心から40℃〜90℃の洗浄水をシャワー状に吹きつけながら、トータル時間として30分〜5時間遠心洗浄することも好ましい洗浄方法である。
前記洗浄方法を2つ以上組み合わせて行ってもよい。いずれの方法においても、処理温度が低すぎる場合には、洗浄回数を増やす等が必要になりコストアップに繋がることがある。また、処理温度が高すぎると親水性高分子の分解が加速し、逆に洗浄効率が低下することがある。上記洗浄を行うことにより、外表面親水性高分子の存在率の適正化を行い、固着抑制や溶出物の量を減ずることが可能となる。
また、気泡混入を抑える方法としては、製膜用のポリマー溶液の脱泡を行うのが有効である。紡糸原液の粘度にもよるが、静置脱泡や減圧脱泡を用いることができる。具体的には、溶解タンク内を−100〜−750mmHgに減圧した後、タンク内を密閉し5分〜30分間静置する。この操作を数回繰り返し、脱泡処理を行う。減圧度が低すぎる場合には、脱泡の回数を増やす必要があるため処理に長時間を要することがある。また減圧度が高すぎると、系の密閉度を上げるためのコストが高くなることがある。トータルの処理時間は5分〜5時間とするのが好ましい。処理時間が長すぎると、減圧の効果により親水性高分子が分解、劣化することがある。処理時間が短すぎると脱泡の効果が不十分になることがある。
包装袋に用いる包装材としては、酸素透過度、及び/又は水蒸気透過度が低いものが好ましく、少なくとも酸素透過度が1cm3/(m2・24hr・atm)(20℃、90%RH)以下、及び水蒸気透過度が5g/(m2・24hr・atm)(40℃、90%RH)以下を満たすものであれば、本発明の目的にとって好ましい。酸素濃度の低減のためには、上記した不活性ガスによる置換や脱酸素剤の使用が好ましい。さらに、本発明で用い得る脱酸素剤としては、脱酸素機能と共に水分を放出する機能を有したものを用いるのが好ましい。例えば、脱酸素機能を発現する機能剤としては、汎用の脱酸素剤として用いられる亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜二チオン酸塩、ヒドロキノン、カテコール、レゾルシン、ピロガロール、没食子酸、ロンガリット、アスコルビン酸および/またはその塩、ソルボース、グルコース、リグニン、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソール、第一鉄塩、鉄粉等の金属紛等があげられ、これらの中から適宜選択できる。また、金属粉主剤の脱酸素剤としては、酸化触媒として、必要に応じ、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化アルミニウム、塩化第一鉄、塩化第二鉄、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭化鉄、臭化ニッケル、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化鉄等の金属ハロゲン化合物等の1種または2種以上加えてもよい。水分を放出する機能を付与する方法としては、水分放出型の脱酸素剤(例えば、三菱瓦斯化学社製エージレス(R)Z-200PT)や、水分を含浸させたゼオライト粉末などの多孔質担体を同梱する方法を好ましく採用できる。また、脱臭、消臭剤、その他の機能性フィラーを加えることも何ら制限を受けない。また、脱酸素剤の形状は特に限定されず、例えば、粉状、粒状、塊状、シート状の何れでもよく、また、各種の酸素吸収剤組成物を熱可塑性樹脂中に分散させたシート状またはフィルム状脱酸素剤であってもよい。また、血液浄化器と水分放出機能を有する脱酸素剤を共に前記条件を満たす包装材で密封した後、中空糸膜周辺雰囲気の湿度を適正とする目的で、脱酸素時間の延長、保管温度の上昇などの適正化を図ることも可能である。
本発明者らの検討によれば、放射線照射から3ヶ月経過した時の中空糸膜から抽出される過酸化水素量が10ppmであれば、包装袋から血液浄化器を取り出さない限り、その後少なくとも3年間は中空糸膜の劣化分解が抑制され(従って、過酸化水素の溶出量が増加しない)ことを経験的に確認している。
透析器の血液出口部回路(圧力測定点よりも出口側)を鉗子により封止し全濾過回路とした。37℃に保温した純水を加圧タンクに入れ、レギュレーターにより圧力を制御しながら、37℃恒温槽で保温した透析器へ純水を送り、透析液側から流出したろ液質量を1/100gまで測定する。膜間圧力差(TMP)は
TMP=(Pi+Po)/2
[ここでPiは透析器入り口側圧力、Poは透析器出口側圧力である。]で表される。TMPを4点変化させ濾過流量を測定し、それらの関係の傾きから透水性(mL/hr/mmHg)を算出した。このときTMPと濾過流量の相関係数は0.999以上でなくてはならない。また回路による圧力損失誤差を少なくするために、TMPは100mmHg以下の範囲で測定した。中空糸膜の透水率は膜面積と透析器の透水率から算出した。
UFR(H)=UFR(D)/A
[ここでUFR(H)は中空糸膜の透水率(mL/m2/hr/mmHg)、UFR(D)は透析器の透水率(mL/hr/mmHg)、Aは透析器の膜面積(m2)である。]
透析器の膜面積は、中空糸膜の内径基準として求めた。
A=n×π×d×L
[ここで、nは透析器内の中空糸膜本数、πは円周率、dは中空糸膜の内径(m)、Lは透析器内の中空糸膜の有効長(m)である。]
約10000本の中空糸膜よりなるモジュールの透析液側を水で満たし栓をした。血液側から室温で乾燥空気または窒素を送り込み1分間に0.5MPaの割合で加圧した。圧力を上昇させ、中空糸膜が加圧空気によって破裂(バースト)し、透析液側に満たした液に気泡が発生した時の空気圧をバースト圧とした。
中空糸100本の断面を200倍の投影機で観察した。一視野中、最も膜厚差がある一本の糸断面について、最も厚い部分と最も薄い部分の厚さを測定した。
偏肉度=最薄部厚さ/最厚部厚さ
なお、偏肉度=1で膜厚が完璧に均一となる。
親水性高分子としてポリビニルピロリドンを用いた場合の測定法を例示する。
透析型人工腎臓装置製造承認基準に定められた方法で抽出し、該抽出液中のポリビニルピロリドンを比色法で定量した。
すなわち、中空糸膜1gに純水100mlを加え、70℃で1時間抽出した。得られた抽出液2.5mlに、0.2モルクエン酸水溶液1.25ml、0.006規定のヨウ素水溶液0.5mlを加えよく混合し、室温で10分間放置した後に470nmでの吸光度を測定した。定量は標品のポリビニルピロリドンを用いて上記方法に従い求めた検量線にて行った。
湿潤血液浄化器の場合は、モジュールの透析液側流路に生理食塩水を500mL/minで5分間通液し、ついで血液側流路に200mL/minで通液した。その後血液側から透析液側に200mL/minでろ過をかけながら3分間通液した後にフリーズドライをして乾燥膜を得て、該乾燥膜を用いて上記定量を行った。
親水性高分子の疎水性高分子に対する含有率は、X線光電子分光法(ESCA法)で求めた。疎水性高分子としてポリスルホン系高分子を、親水性高分子としてポリビニルピロリドンを用いた場合の測定法を例示する。
中空糸膜1本を試料台に貼り付けてX線光電子分光法(ESCA法)で測定を行った。測定条件は次に示す通りである。
測定装置:アルバック・ファイ ESCA5800
励起X線:MgKα線
X線出力:14kV,25mA
光電子脱出角度:45°
分析径:400μmφ
パスエネルギー:29.35eV
分解能:0.125eV/step
真空度:約10−7Pa以下
窒素の測定値(N)と硫黄の測定値(S)から、次の式により表面でのPVP含有率を算出した。
<PVP添加PES(ポリエーテルスルホン)膜の場合>
PVP含有率(Hpvp)[質量%]
=100×(N×111)/(N×111+S×232)
<PVP添加PSf(ポリスルホン)膜の場合>
PVP含有率(Hpvp)[質量%]
=100×(N×111)/(N×111+S×442)
親水性高分子としてPVPを用いた場合の測定法を例示する。サンプルを、真空乾燥器を用いて、80℃で48時間乾燥させ、その10mgをCHNコーダー(ヤナコ分析工業社製、MT−6型)で分析し、窒素含有量からPVPの含有率を下記式で計算し求めた。
PVPの含有率(質量%)=窒素含有量(質量%)×111/14
中空糸膜外表面を10,000倍の電子顕微鏡で観察し写真(SEM写真)を撮影する。その画像を画像解析処理ソフトで処理して中空糸膜外表面の開孔率を求めた。画像解析処理ソフトは、例えばImage Pro Plus (Media Cybernetics,Inc.)を使用して測定する。取り込んだ画像を孔部と閉塞部が識別されるように強調・フィルタ操作を実施した。その後、孔部をカウントし、孔内部に下層のポリマー鎖が見て取れる場合には孔を結合して一孔とみなしてカウントする。測定範囲の面積(A)、および測定範囲内の孔の面積の累計(B)を求めて開孔率(%)=B/A×100で求めた。これを10視野実施してその平均を求めた。初期操作としてスケール設定を実施するものとし、また、カウント時には測定範囲境界上の孔は除外しないものとする。
前項と同様にカウントし、各孔の面積を求めた。また、カウント時には測定範囲境界上の孔は除外した。これを10視野実施してすべての孔面積の平均を求めた。
倍率200倍の投影機で中空糸膜の断面を投影し、各視野内で最大、最小、中程度の大きさの中空糸の内径(A)および外径(B)を測定し、各中空糸の膜厚を次式で求め、30視野90個の中空糸の膜厚の平均を算出した。
膜厚=(B−A)/2
エンドトキシン濃度200EU/Lの透析液をモジュールの透析液入り口より流速500ml/minで送液し、中空糸膜の外側から内側へエンドトキシンを含有する透析液をろ過速度15ml/minで2時間ろ過を行い、中空糸膜の外側から中空糸膜の内側へろ過された透析液を貯留し、該貯留液のエンドトキシン濃度を測定した。エンドトキシン濃度はリムルスESIIテストワコー(和光純薬工業社製)を用い、取扱説明書に記載の方法(ゲル化転倒法)に従って分析を行った。
生理食塩水にてプライミングしたモジュールを用いて、クエン酸を添加して凝固を抑制した37℃の牛血液を、血液浄化器に200mL/minで送液し、20mL/minの割合で血液をろ過した。このとき、ろ液は血液に戻し、循環系とした。60分後に血液浄化器のろ液を採取し、赤血球のリークに起因する赤色を目視で観察した。この血液リーク試験を各実施例、比較例ともに30本の血液浄化器を用い、血液リークしたモジュール数を調べた。
中空糸約10,000本を束ね、30mmφ〜35mmφのモジュールケースに装てんし、2液系ポリウレタン樹脂にて封止してモジュールを作成した。各水準30本リークテストを実施し、ウレタン樹脂封止不良となったモジュールの本数をカウントした。
測定はガスクロマトグラフィーにて行った。カラムとしてモレキュラーシーヴ(GLサイエンス製モレキュラーシーヴ13X-S メッシュ60/80)を充填したものを使用し、キャリアガスにはアルゴンガスを、検出器には熱伝導方式を用い、カラム温度60℃で分析した。包装袋内ガスはシリンジのニードルを直接未開封の包装袋に突き刺して採取した。
測定は絶乾法を採用した。秤量瓶を使用し、サンプルを代表する約1g程度の中空糸膜の重量を小数点以下4桁まで正確に測定した。その後、105℃×3時間絶乾し、ついで室温まで十分に冷却した後、絶乾後の中空糸膜の重量を小数点以下4桁まで正確に測定した。含水率は以下の式により算出した。
含水率(質量%)=((絶乾前の重量―絶乾後の重量)/絶乾後の重量)×100
本発明における相対湿度は、室温(25℃)における水蒸気分圧(p)と室温(25℃)における飽和水蒸気圧(P)を用いて、相対湿度(%RH)=p/P×100の式で表される。測定は、温湿度測定器(おんどとり(R)RH型、T&D社製)のセンサーを包装袋内に挿入し、シールし、連続測定を行い求めた。
測定中空糸膜型血液浄化器に、血液側に初期洗浄液として生理食塩水(大塚製薬社製)を流量100mL/minで流し、血液浄化器内満水後、15秒間の洗浄液(25mL)をサンプリングした。また、洗浄開始後5分経過後の溶出物量を確認するため、洗浄開始5分後から15秒間(25mL)の洗浄液をサンプリングした。これらのサンプルから10mLを取り出し、2.0×10−3mol/l過マンガン酸カリウム水溶液20mL、希塩酸1mLを加えて3分間煮沸した。室温まで冷却し、ヨウ化カリウム水溶液1mLを加え、よく攪拌後10分間放置し、1.0×10−2mol/lチオ硫酸ナトリウム水溶液で滴定した。別途、血液浄化器を通さなかった水について、測定サンプルと同様の操作を実施した。血液浄化器を通さない水の滴定に要したチオ硫酸ナトリウム水溶液量と、サンプルの滴定に要したチオ硫酸ナトリウム水溶液量との差を、溶出物により消費された過マンガン酸カリウム水溶液量(過マンガン酸カリウム水溶液の消費量)とした。
透析型人工腎臓装置製造承認基準によるUV(220−350nm)吸光度測定法において記載した方法で抽出した抽出液2.6mLに、塩化アンモニウム緩衝液(pH8.6)0.2mLとモル比で当量混合したTiCl4の塩化水素溶液と4−(2−ピリジルアゾ)レゾルシノールのNa塩水溶液との混合液を0.4mMに調製した発色試薬0.2mLを加え、50℃で5分間加温後、室温に冷却し、508nmの吸光度を測定した。標品を用いて同様に測定して求めた検量線にて定量した。
酸素透過率測定装置(モダンコントロールズ社製 OX−TORAN100)を用いて20℃、90%RHの条件で測定した。
水蒸気透過度測定装置(モダンコントロールズ社製 PARMATRAN−W)を用いて40℃、90%RHの条件で測定した。
ポリエーテルスルホン(住化ケムテックス社製、スミカエクセル(R)5200P)17質量%、ポリビニルピロリドン(BASF社製コリドン(R)K-90)2.5質量%、ジメチルアセトアミド(DMAc)77.5質量%、RO水3質量%を50℃で均一に溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−500mmHgまで減圧した後、溶媒等が蒸発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し15分間放置した。この操作を3回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。製膜溶液を15μm、15μmの2段の焼結フィルターに順に通した後、80℃に加温したチューブインオリフィスノズルから、中空形成剤として、予め−700mmHgで30分間脱気処理した60質量%DMAc水溶液を用いて吐出し、紡糸管により外気と遮断された400mmの乾式部を通過後、60℃の20質量%DMAc水溶液中で凝固させ、湿潤状態のまま綛に捲き上げた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均60μmであり、最大61μm、最小59μm、スリット幅の最大値、最小値の比は1.03、製膜溶液のドラフト比は1.06、乾式部の絶対湿度は0.18kg/kg乾燥空気であった。紡糸工程中、中空糸膜が接触するローラーは表面が鏡面加工されたもの、ガイドはすべて表面が梨地加工されたものを使用した。
実施例1と同じ製膜溶液を、フィルターを通過させないこと、および洗浄しないこと以外は実施例1と同様にして、湿潤中空糸膜束を得た。このようにして得られた中空糸膜を用いて、血液浄化器を組み立てた。該血液浄化器内にRO水を充填し25kGyの吸収線量でγ線を照射して架橋処理を行った。得られた中空糸膜の内径は199μm、膜厚は28μmであった。中空糸膜中の親水性高分子の含有率を測定したところ、9.6質量%であった。γ線照射後の血液浄化器から中空糸膜を取り出し、顕微鏡にて観察したところ、未溶解成分の混入と思われる瘤状の欠陥が観察されたものがあった。該血液浄化器に、0.1MPaの圧力で加圧空気を充填し、10秒間の圧力降下が30mmAq以下のモジュールを試験に用いた。牛血液を用いた血液リークテストではモジュール30本中、3本に血球リークがみられた。偏肉度、バースト圧が低いことから薄膜部の強度不足及び/又は欠陥があったものと思われる。エンドトキシン透過試験の結果、中空糸内側に透過したエンドトキシンが観察された。この原因としては、洗浄を行わなかったため、中空糸膜外表面のPVP含有率が増加し、エンドトキシンが通過し易くなったものと思われる。
ポリエーテルスルホン(住化ケムテックス社製、スミカエクセル(R)5200P)16質量%、ポリビニルピロリドン(BASF社製コリドン(R)K-90)6質量%、DMAc75質量%、水3質量%を50℃で溶解した。ついで真空ポンプを用いて系内を−500mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し15分間放置した。この操作を3回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。この製膜溶液を100μmのフィルターに通した後、60℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として、予め−700mmHgで2時間脱気処理した30質量%DMAc水溶液を用いて同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された600mmの乾式部を通過後、濃度10質量%、60℃のDMAc水溶液中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均100μmであり、最大110μm、最小90μm、スリット幅の最大値、最小値の比は1.22、ドラフト比は2.41、乾式部の絶対湿度は0.12kg/kg乾燥空気であった。得られた中空糸膜は40℃の水洗槽を45秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後、湿潤状態のまま巻き上げ空気中で50℃で乾燥した。得られた中空糸膜の内径は197.8μm、膜厚は29.2μmであった。中空糸膜中の親水性高分子の含有率を測定したところ、7.4質量%であった。
ポリエーテルスルホン(住化ケムテックス社製、スミカエクセル(R)4800P)18質量%、ポリビニルピロリドン(BASF社製コリドン(R)K-90)3.5質量%、DMAc73.5質量%、水5質量%を50℃で溶解した。ついで真空ポンプを用いて系内を−700mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し10分間放置した。この操作を3回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を15μm、15μmの2段のフィルターに通した後、70℃に加温したチューブインオリフィスノズルから、中空形成剤として、予め−700mmHgで2時間脱気処理した50質量%DMAc水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された300mmのエアギャップ部を通過後、60℃の水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均45μmであり、最大45.5μm、最小44.5μm、スリット幅の最大値、最小値の比は1.02、ドラフト比は1.06、乾式部の絶対湿度は0.12kg/kg乾燥空気であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は85℃の水洗槽を45秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後巻き上げた。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーは表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは表面が梨地処理されたものを使用した。
ポリエーテルスルホン(住化ケムテックス社製、スミカエクセル(R)7800P)22質量%、ポリビニルピロリドン(BASF社製コリドン(R)K-30)9質量%、DMAc66質量%、水3質量%を50℃で溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−350mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し30分間放置した。この操作を2回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を30μm、30μmの2段のフィルターに通した後、50℃に加温したチューブインオリフィスノズルから、中空形成剤として、予め減圧脱気した50質量%DMAc水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された300mmのエアギャップ部を通過後、50℃の水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均45μmであり、最大45.5μm、最小44.5μm、スリット幅の最大値、最小値の比は1.02、ドラフト比は1.06、乾式部の絶対湿度は0.07kg/kg乾燥空気であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は40℃の水洗槽を45秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後巻き上げた。得られた10,000本の中空糸膜束は洗浄を行わず、そのまま空気雰囲気中で40℃で乾燥した。得られた中空糸膜の内径は199.5μm、膜厚は29.0μmであった。中空糸膜中の親水性高分子の含有率を測定したところ、7.7質量%であった。
実施例1と同じ製膜溶液を、30μm、15μmの2段のフィルターに通した後、中空形成剤として予め減圧脱気した60質量%DMAc水溶液を用いて80℃に加温したチューブインオリフィスノズルから同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された400mmの長さの乾式部を通過後、70℃のRO水からなる凝固浴中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均60μmであり、最大62μm、最小58μm、スリット幅の最大値、最小値の比は1.07、ドラフト比は1.06、乾式部の絶対湿度は0.23kg/kg乾燥空気であった。凝固浴より引き揚げた中空糸膜を、次いで温度60℃の水洗浴に45秒間浸漬した後巻き上げ、70℃の乾熱オーブンで乾燥した。得られた中空糸膜の内径は200μm、膜厚は31μmであった。中空糸膜中の親水性高分子の含有率を測定したところ、6.3質量%であった。
ポリエーテルスルホン(住化ケムテックス社製、スミカエクセル(R)5200P)17質量%、ポリビニルピロリドン(BASF社製コリドン(R)K-90)7.5質量%、DMAc72.5質量%、水3質量%を50℃で溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−500mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し30分間放置した。この操作を3回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を、フィルターに通さずに、50℃に加温したチューブインオリフィスノズルから、中空形成剤として、予め減圧脱気した75質量%DMAc水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された600mmのエアギャップ部を通過後、70℃水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均60μmであり、最大64μm、最小56μm、スリット幅の最大値、最小値の比は1.14、ドラフト比は1.06、乾式部の絶対湿度は0.17kg/kg乾燥空気であった。得られた中空糸膜を水洗し溶媒を除去した後、約10,000本の束に巻き上げた。ついで、30質量%、50℃のグリセリン水溶液に1時間浸漬した後、80℃で乾燥した。得られた中空糸膜の内径は197μm、膜厚は30μmであった。中空糸膜中の親水性高分子の含有率を測定したところ、6.1質量%であった。
ポリスルホン(アモコ社製P-3500)18質量%、ポリビニルピロリドン(BASF社製K-60)9質量%、DMAc68質量%、水5質量%を50℃で溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−300mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し15分間放置した。この操作を3回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を15μm、15μmの2段のフィルターに通した後、40℃に加温したチューブインオリフィスノズルから、中空形成剤として、予め減圧脱気した35質量%DMAc水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された600mmのエアギャップ部を通過後、50℃の水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均60μmであり、最大61μm、最小59μm、スリット幅の最大値、最小値の比は1.03、ドラフト比は1.01、乾式部の絶対湿度は0.07kg/kg乾燥空気であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は85℃の水洗槽を45秒間通過させ、溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後巻き上げた。該中空糸膜約10,000本の束を純水に浸漬し、121℃×1時間オートクレーブにて洗浄処理を行った。洗浄後の中空糸膜束の周りに実施例1と同様のポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、45℃の窒素気流中で乾燥した。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーは、表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは表面が梨地処理されたものを使用した。得られた中空糸膜の内径は201μm、膜厚は43μmであった。中空糸膜中の親水性高分子の含有率を測定したところ、8.8質量%であった。
ポリスルホン(アモコ社製P-1700)17質量%、ポリビニルピロリドン(BASF社製K-60)5質量%、DMAc68質量%、水5質量%を50℃で溶解した。ついで真空ポンプを用いて系内を−400mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し30分間放置した。この操作を3回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を15μm、15μm、15μmの3段のフィルターに通した後、40℃に加温したチューブインオリフィスノズルから、中空形成剤として、減圧脱気された35質量%DMAc水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された600mmのエアギャップ部を通過後、50℃の水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均60μmであり、最大61μm、最小59μm、スリット幅の最大値、最小値の比は1.03、ドラフト比は1.01、乾式部の絶対湿度は0.12kg/kg乾燥空気であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は、85℃の水洗槽を45秒間通過させ、溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後巻き上げた。該中空糸膜約10,000本の束を純水に浸漬し、121℃×1時間オートクレーブにて洗浄処理を行った。洗浄後の中空糸膜束の周りにポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、45℃の窒素気流中で乾燥した。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーは、表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは表面が梨地処理されたものを使用した。得られた中空糸膜の内径は201μm、膜厚は46μmであった。中空糸膜中の親水性高分子の含有率を測定したところ、5.2質量%であった。
実施例1と同様にして中空糸膜を得、血液浄化器を組立てた。リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。該血液浄化器は、親水性高分子の架橋処理を行わずに以降の分析に供した。γ線未照射の血液浄化器から中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、PVP溶出量は6ppmと良好であった。また血液浄化器から中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ、傷等の欠陥は観察されなかった。牛血液を用いた血液リークテストでは、血球リークはみられなかった。また、エンドトキシン透過試験の結果、中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。
実施例1と同様の紡糸原液、紡糸条件にて中空糸膜束を得た。得られた中空糸膜束を用いて実施例1と同様の血液浄化器を組立てた。リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。該血液浄化器は親水性高分子の架橋処理を行わずに以降の分析に供した。γ線未照射の血液浄化器から中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、PVP溶出量は6ppmと良好であった。また血液浄化器から中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ、傷等の欠陥は観察されなかった。牛血液を用いた血液リークテストでは、血球リークはみられなかった。また、エンドトキシン透過試験の結果、中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。
実施例1と同様の紡糸原液、紡糸条件にて中空糸膜束を得た。得られた中空糸膜束を用いて実施例1と同様の血液浄化器を組立てた。リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。該血液浄化器は親水性高分子の架橋処理を行わずに以降の分析に供した。γ線未照射の血液浄化器から中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、PVP溶出量は6ppmと良好であった。また血液浄化器から中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ、傷等の欠陥は観察されなかった。牛血液を用いた血液リークテストでは、血球リークはみられなかった。また、エンドトキシン透過試験の結果、中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。
実施例1と同様の紡糸原液、紡糸条件にて中空糸膜束を得た。得られた中空糸膜束を用いて実施例1と同様の血液浄化器を組立てた。リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。該血液浄化器は親水性高分子の架橋処理を行わずに以降の分析に供した。γ線未照射の血液浄化器から中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、PVP溶出量は6ppmと良好であった。また血液浄化器から中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ、傷等の欠陥は観察されなかった。牛血液を用いた血液リークテストでは、血球リークはみられなかった。また、エンドトキシン透過試験の結果、中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。
実施例1と同様の紡糸原液、紡糸条件にて中空糸膜束を得た。得られた中空糸膜束を用いて実施例1と同様の血液浄化器を組立てた。リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。該血液浄化器は親水性高分子の架橋処理を行わずに以降の分析に供した。γ線未照射の血液浄化器から中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、PVP溶出量は6ppmと良好であった。また血液浄化器から中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ、傷等の欠陥は観察されなかった。牛血液を用いた血液リークテストでは、血球リークはみられなかった。また、エンドトキシン透過試験の結果、中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。
Claims (20)
- 親水性高分子を含有する疎水性高分子中空糸膜において、該親水性高分子の中空糸膜の外表面における含有率が25〜50質量%、外表面の開孔率が8〜25%、偏肉度が0.6以上、膜厚が10〜60μm、バースト圧が0.5〜2MPaの中空糸膜が収納されてなる血液浄化器であり、該血液浄化器の透水率が150〜2000ml/m2/hr/mmHgであり、中空糸膜の周辺雰囲気の酸素濃度を0.001%以上0.1%以下とし、含水率を中空糸膜の自重に対して0.2質量%以上7質量%以下とした状態で放射線照射されたことを特徴とする高透水性中空糸膜型血液浄化器。
- 前記放射線照射は、該血液浄化器を包装袋内に密封した状態で行われることを特徴とする請求項1に記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。
- 前記血液浄化器内の雰囲気および/または中空糸膜の周辺雰囲気は、不活性ガスであることを特徴とする請求項1または2に記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。
- 前記放射線照射は、包装袋内に脱酸素剤を入れてから10時間以上経過した後に行われることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。
- 脱酸素剤は、水分を放出する機能を有することを特徴とする請求項4に記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。
- 前記放射線照射は、25℃における相対湿度が40%RHより大きい包装袋内雰囲気下で行われることを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。
- 放射線照射後の血液浄化器の初期洗浄液10mL中の溶出物に対し、溶出物の滴定のために用いられる2.0×10-3mol/L過マンガン酸カリウム水溶液の消費量が、中空糸膜内表面1m2あたり5mL以下であることを特徴とする請求項1〜6のいずれかに記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。
- 放射線照射から3ヶ月経過後の、血液浄化器から取り出した中空糸膜から抽出される過酸化水素量が10ppm以下であることを特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。
- 前記包装袋の酸素透過度は、1cm3/(m2・24hr・atm)(20℃、90%RH)以下であることを特徴とする請求項1〜8のいずれかに記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。
- 前記包装袋の水蒸気透過度は、5g/(m2・24hr・atm)(40℃、90%RH)以下であることを特徴とする請求項1〜9のいずれかに記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。
- 疎水性高分子と親水性高分子の合計量に対する親水性高分子の含有率が1〜20質量%であることを特徴とする請求項1〜10のいずれかに記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。
- 疎水性高分子がポリスルホン系高分子であることを特徴とする請求項1〜11のいずれかに記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。
- 親水性高分子がポリビニルピロリドンであることを特徴とする請求項1〜12のいずれかに記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。
- 親水性高分子は架橋され不溶化していることを特徴とする請求項1〜13のいずれかに記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。
- 親水性高分子を含有する疎水性高分子中空糸膜において、該親水性高分子の中空糸膜の外表面における含有率が25〜50質量%、外表面の開孔率が8〜25%、偏肉度が0.6以上、膜厚が10〜60μm、バースト圧が0.5〜2MPaの中空糸膜が収納されてなる血液浄化器であり、該血液浄化器の透水率が150〜2000ml/m2/hr/mmHgであり、中空糸膜の周辺雰囲気の酸素濃度を0.001%以上0.1%以下とし、含水率を中空糸膜の自重に対して0.2質量%以上7質量%以下とした状態で放射線照射することを含んでなる、高透水性中空糸膜型血液浄化器の製造方法。
- 前記放射線照射は、該血液浄化器を包装袋内に密封した状態で行われることを特徴とする請求項15に記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器の製造方法。
- 前記放射線照射は、包装袋内に脱酸素剤を入れてから10時間以上経過した後に行われることを特徴とする請求項15または16に記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器の製造方法。
- 前記放射線照射は、25℃における相対湿度が40%RHより大きい包装袋内の雰囲気下で行われることを特徴とする請求項15〜17のいずれかに記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器の製造方法。
- 放射線照射から3ヶ月経過後の、血液浄化器から取り出した中空糸膜から抽出される過酸化水素量が10ppm以下であることを特徴とする請求項15〜18のいずれかに記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器の製造方法。
- 疎水性高分子と親水性高分子の合計量に対する親水性高分子の含有率が1〜20質量%であることを特徴とする請求項15〜19のいずれかに記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器の製造方法。
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