JP2015535486A - ビーズと繊維とを組み合わせたフィルタ装置 - Google Patents

Abstract

本発明の開示は、円筒ハウジング及び複数の中空糸を有するフィルタ装置に関し、これらの中空糸は、組み合わせられてハウジング内で束を形成し、それぞれ封止用コンパウンドの端部側で埋め込まれて保持され、濾過空間が、化学的又は物理的に活性な物質の粒子で満たされている。本発明は、このようなフィルタ装置の製造方法、このようなフィルタ装置の医学的適用例、化学的適用例、及び／又は生物工学適用例での使用、並びにこのようなフィルタ装置を製造するための装置及びその使用に関する。【選択図】図１

Description

本発明は、円筒ハウジング及び複数の中空糸を備えるフィルタ装置に関し、この中空糸は、組み合わせられてハウジング内に束を形成し、それぞれ成形コンパウンドの端部側で埋め込まれて保持され、濾過空間が、化学的に又は物理的に活性な物質の粒子で満たされている。本発明は、このようなフィルタ装置の製造方法、このようなフィルタ装置の医学的適用例、化学的適用例、及び／又は生物工学適用例での使用、並びにこのようなフィルタ装置の製造のための装置及びその使用にも関する。

例えば、不所望の化合物をこのような溶液から除去する、又は化合物を溶液から収集することによって成分を変えるための液体の処置を必要とする多数の適用例が存在する。場合によっては、液体は、例えば、液体に含まれる１種類以上の物質の触媒又は酵素処置などによって化学的に処置する必要がある。このような適用例の例は、医学、生物工学、又は化学の分野で見られる。上述の適用例の典型的な例は、細胞懸濁液からの標的物質、例えば、特異的に改変された細胞によって産生されるタンパク質又はペプチド、例えば、トリボディ又はホルモンの単離；血液又は血液製剤からの標的物質、例えば、凝固因子の除去；又は液体中の物質、例えば、尿素などの酵素修飾もしくは分解である。別の重要な適用例は、必要としている患者の処置中の血液又は血液成分、例えば、血漿からの病因物質の体外除去である。

液体の処置は、液体を特定の材料に接触させることによって行われる場合が多く、このような材料自体が、例えば、標的物質を吸着する特定の活性を有する、あるいは、このような材料は、標的物質に選択的に結合する又は特定の酵素活性を有する官能基を固定するためのマトリックスとして機能する。従って、粒状材料と標的物質との間の相互作用は、キャリア材料と標的物質との間の特異的な親和性に基づくものとすることができ、典型的には、液体中の標的物質に対して特異的な親和性を有するリガンドがキャリア材料に結合する。このようなリガンドは、１つの標的物質、又は特定の共通の特性を有する標的群に特異的に結合することができる。典型的には、このようなリガンドは、標的物質に対する抗体とすることができる。あるいは、リガンドは、抗体が特異的に結合する物質とすることができる。リガンドはまた、対応する反対の電荷を有する標的物質に結合する荷電群から構成することもできる。相互作用は、親水性もしくは疎水性相互作用、カチオンもしくはアニオン交換体、吸着、又は酵素もしくは触媒反応などに等しく基づき得る。粒状材料は、この粒状材料から放出されて、前記材料を通過する液体中に入る物質の供給源としても使用することができる。体外血液処置の適用例では、ヘパリン又はトロンビンの放出を、このような使用の例として挙げることができる。

装置内で束として配置される中空糸膜と粒状材料とがフィルタ装置内で組み合わせられる装置のいくつかの医学的適用例が知られており、このような粒状材料は、装置の濾過空間内、即ち、中空糸の周りに分布するようにされるか、又はカートリッジ内に入れられて直列に接続される、もしくは中空糸膜モジュールと同じハウジング内に直接入れられる（例えば、米国特許出願公開第２００２／０１２５１８４ Ａ１号明細書を参照）。多くの適用例では、処置される液体が様々な次の処置を受けることが必要である、又は望ましい。バイオプロセシングの適用例の場合には、まず、親和性クロマトグラフィに液体を導入する前に大きい粒子を前置フィルタで除去する、又は、特に医学的適用例に関しては、親和性クロマトグラフィマトリックスから分離される液体の特定の成分を維持する必要があり得る。しかしながら、このような全ての適用例では、処置に関しては高い生産性及び選択制を達成することが重要である。このような処置の様々な要求は、使用される中空糸膜及び／又は粒状材料のいずれかを適合させることによって満たすことができる。

中空糸膜及び中空糸の外側の粒状材料の両方を含むいくつかの装置が、従来技術で既に説明されている。しかしながら、従来技術は、このような中空糸膜モジュールの最終的な設計の教示又は記述を一切行っていないし、この設計のモジュールは、公知でも実際に使用されてもいない。これは恐らく、このような装置の濾過空間に進入する標的物質が活性粒状材料全体に分散されるように流れの十分な浸透を可能にしなければならないこのような装置の最適な製造に関連した多数の問題によるものであろう。

欧州特許第０３４１４１３号明細書に、血液が中空糸の内腔を流れる全血の処置用の吸着モジュールが記載されている。血漿が、浸透物として濾過空間に進入する。一実施形態では、記載されているモジュールは、血漿の出口を有しておらず、血漿は、中空糸の内腔に再び進入する。しかしながら、このモジュールは、濾過空間に活性粒状材料を含まないが、官能基が、膜の孔及び外側シェルに固定されている。

米国特許出願公開第２００３／０１１１４１４ Ａ１号明細書は、液体の物質特異的処置用の膜モジュールに関し、この膜モジュールは、多孔質の半透過性壁を有する２つの膜要素を備え、それぞれの膜要素が、分配空間を向いた一端、収集空間を向いた他端、及びこの壁によって形成されたキャビティを有し、第１の膜要素が、分配空間を向いた端部の第１の封止用コンパウンド内、及び収集空間を向いた端部の第２の封止用コンパウンド内に埋め込まれ、これにより、両端部が、封止用コンパウンドを貫通して延在し、第１の膜要素のキャビティのそれぞれが、分配空間を向いた端部及び収集空間を向いた端部で開口し、かつ分配空間及び収集空間で開口している。

米国特許出願公開第２０１１／０２１８５１２ Ａ１号明細書は、血液又は血漿をレクチン親和性血液透析装置を通過させるステップを含む抗ウイルス治療法に関する。この装置では、血液が中空糸膜の内腔に通され、レクチンが、ウイルスを受け取って固定するカートリッジの内腔外の空間に存在する。装置は、生体内原位置で産生された血漿が血漿出口ポートから装置を出ることができるように設計されている。従って、血漿は、中空糸膜の内腔に再び進入しない。

米国特許出願公開第２００９／０３０４６７７ Ａ１号明細書は、微小胞粒子、例えば、血中のエキソソームを除去する方法に関し、特定の一実施形態では、血液が、中空糸カートリッジを使用する体外循環回路に流される。前記中空糸の膜は、十分な浸透性を有するため、除去される微小胞が、中空糸膜を通過して、微小胞に付着することができる作用物質を含む中空糸の外部の領域に進入することができ、前記微小胞は、前記作用物質には付着して中空糸には実質的に再び進入しない。しかしながら、このような装置の形成及び／又は使用は、記載されていないし、公知でもない。

直接又は中空糸膜の壁を通過して濾過空間に進入する液体の出口を有していないモジュールでは、液体又は浸透物は、モジュールから除去されるように中空糸の内腔に進入又は再進入しなければならない。このような状況では、流れは、モジュールの入口領域で強く、下部又は出口領域で弱い傾向にある。粒状材料の充填が均質でない場合は、この問題はより深刻となり、入口領域における粒状材料の吸着、結合、又は酵素活性がすぐに消耗する一方、他の領域は殆ど使用されない。加えて、液体は、様々な速度及び圧力で様々な粒径及び直径の粒状材料を通過する。液体は、高速かつ低圧で大きい直径の粒子を通過する。逆に、液体が、低速かつ高圧で小さい直径の粒子を通過する。粒状材料が装置の濾過空間に存在する場合又はフィルタモジュールがこのような粒状材料で完全に満たされている場合にフィルタモジュールを通過する液体の流れは、様々な方向の流路をとり、粒状材料を通過する。例えば、フィルタモジュールに配置された大きい直径の粒子を含む材料を通過する液体は本質的に層流である。しかしながら、大きい粒子は、活性表面積が小さいという欠点を有することがあり、特定のサイズでは、フィルタモジュール内の中空糸の均質な分布を乱さずに、中空糸束を含むフィルタモジュールに配置できないこともある。他方、大きい活性表面積を有する小さい直径の粒子を含む材料を通過する液体は、もはや層流でなくなる。一般に、液体は、管状ハウジングの内壁と粒状材料との間に生じやすい最も圧力の低い領域の方向、及び／又は粒子の充填密度が低い領域に流れると、液体が、官能性粒状材料の表面積の大部分をバイパスすることになる。結果として、本液体の処置は、特に、中空糸膜の束及び中空糸を取り囲む粒状材料を含むフィルタモジュールでは非効率である。

従って、中空糸膜モジュールにおける中空糸膜の選択及び配分が最適化され、かつに中空糸間及び中空糸周囲の濾過空間における粒状材料の選択及び特に分布が最適化された装置を提供することによった液体の濾過効率を改善する、モジュールアセンブリの濾過側に活性粒状材料を有する中空糸膜モジュールが要望されている。最適化された装置は、その濾過空間に進入する標的物質が活性粒状材料全体に分布するように、流れの効率的な浸透を可能にしなければならない。

本発明の目的は、バイオプロセシングの適用例又は医学的適用例において液体を処置するためのモジュールの濾過空間に化学的及び／又は物理的に活性な粒状材料を含む、改善された中空糸膜モジュールを提供することにあり、このモジュール（１）は、円筒フィルタハウジング（２）と、前記ハウジング（２）内に長手方向に配置された本質的に平行な中空糸（３）の束であって、その開口端部が、分配空間（６ａ）及び収集空間（６ｂ）と流体連通し、中空糸（３）の開口端部が封止用コンパウンド（５）を貫通して延在するように端部が封止用コンパウンド（５）に埋め込まれている、束と、分配空間（６ａ）、収集空間（６ｂ）、及び中空糸膜（３）の内腔から隔離された濾過空間（４）であって、任意選択で入口手段（７ａ）及び出口手段（９）に相互接続されている、濾過空間（４）と、この濾過空間（４）に液体を供給するための入口手段（７ａ）又は中空糸膜（３）の内腔側に流体連通した分配空間（７ｂ）に液体を供給するための入口手段（７ｂ）と、収集空間（６ｂ）と流体連通した、処置された液体をハウジング（２）から除去するための第１の出口手段（８）、及び処置された液体を濾過空間（４）から除去するための任意選択の第２の出口手段（９）と、を備え、濾過空間に、液体の少なくとも１つの成分と相互作用し得る粒状材料が、０．６〜１．０の充填率で均質に存在することを特徴とする。モジュールは、装置の濾過空間に進入する液体中に存在する標的物質が、活性粒状材料全体に分布し、非常に高い効率で固定される、除去される、放出される、又は変換されるように流れの最適な浸透を実現するように設計されている。本発明のさらなる実施形態では、本発明によるモジュールの充填率は０．７〜１．０である。本発明のなお別の実施形態では、本発明によるモジュールの充填率は０．７５〜０．９５である。

一実施形態は、１５％〜７０％のモジュール内の中空糸の配分を可能にする。本発明の一実施形態では、使用される中空糸は血漿分離膜である。本発明の別の実施形態では、使用される中空糸膜は、粒子が中空糸の膜壁に組み込まれたドープ膜である。本発明のなお別の実施形態では、中空糸は、最大約７０ｋＤの分子量の大きい物質の通過を可能にする「高カットオフ膜」からなる。なお別の実施形態では、使用される中空糸は、所与の適用例で一般的に使用される膜とすることができる。

別の実施形態は、直径が１μｍ〜４００μｍの粒子からなる粒状材料を提供する。粒状材料は、それ自体使用できるキャリア材料、又は物質、試薬、触媒、もしくはスカベンジャーである反応種が共有結合もしくは非供給結合で付着することによって追加的に官能化されるキャリア材料を含む。

本発明の別の実施形態では、粒状材料、即ち、粒状材料を構成する粒子は、濾過空間内に均質又は均等に分布される。つまり、所与の体積、例えば、１ｃｍ^３当たりの粒子の平均数が、モジュールの内部空間の少なくとも下３分の２の範囲で本質的に同じであることを意味する。

本発明の一実施形態は、上記説明された特徴を有する中空糸膜モジュールを作製する方法に関する。本発明の一実施形態では、粒状材料は、フィルタモジュールが傾斜した位置に保持されたまま、乾燥状態で濾過空間に充填される。本発明の別の実施形態では、粒状材料は、懸濁液として濾過空間に充填される。一実施形態では、乾燥粒状材料又は材料の懸濁液を、入口ポート（７ａ）を介して濾過空間の上部から底部に導入することができる。本発明の別の実施形態では、懸濁液は、フィルタモジュールが垂直位置に保持されたまま、出口ポート（９）を介して濾過空間の底部から上部に導入することができる。本発明の文脈において、「入口ポート」又は「出口ポート」という語句は、それらの実際の使用にかかわらず、特定のポートに割り当てられる。例えば、出口ポート（９）のような「出口ポート」は、液体を装置から除去するために使用することができるため、真の「出口」として機能するが、液体を装置に導入するためにも使用することができるため、「入口」としても機能する。しかしながら、二重の割り当てを回避するために、それぞれのポートには、ポートを特定の使用に制限することなく「入口」又は「出口」ポートのいずれかの名称が付される。

一実施形態では、充填プロセスは、モジュール（１）を、その長手方向軸に対して任意の傾斜角度、好ましくは４５度〜９０度に配置できるように設計された充填装置（１０）で達成される。一実施形態では、モジュールは、垂直位置、即ち、９０度の角度で取り付けられる（図３ｂ）。一実施形態では、このプロセスは、モジュールの長手方向軸を中心に時計回りと反時計回りの方向に約１０度の最小の全角変位（θ）でモジュールを間断なく交互に回転運動させるステップを含む（図４を参照）。濾過空間を充填する際のモジュールの回転運動は、任意選択で特定の傾斜角度と組み合わせて、ハウジングの使用可能な全空間に亘る中空糸間の粒状材料の改善された分布及び堆積を可能にする。

なお別の実施形態では、充填プロセス中のモジュールは、ラッピング手段（ｒａｐｐｉｎｇ ｍｅａｎｓ）の補助でモジュールの長手方向軸に対して垂直にかかる力がさらに加えられる。充填中のフィルタモジュールに対するこのようなプッシュ又はラッピングの衝撃は、濾過空間内での粒状材料の均質な分布及び堆積を改善する。このようなプッシュ又はラッピングの衝撃は、モジュールの濾過空間内に均質に堆積させることができる粒状材料の量をさらに増加させる。

本発明の一実施形態では、フィルタモジュールは、限定されるものではないが、バイオプロセシングの適用例、例えば、モノクローナル抗体の精製、体液を安定化させる又は細胞培養の下流の細胞産物からの標的物質、例えば、ペプチドもしくは酵素を回収するため、又は薬剤生産プロセスにおける物質の生産及び分離のためのプロテアーゼ、デオキシリボヌクレアーゼ、もしくはリボヌクレアーゼの除去を含む親和性クロマトグラフィ又は親和性分離の適用例に使用される。一般に、「親和性クロマトグラフィ」という語句は、抗原と抗体との間、酵素と基質との間、又は受容体とリガンドとの間のような高度に特異的な相互作用に基づいて生化学的混合物又は生物学的混合物を分離する方法を指す。

本発明の別の実施形態では、フィルタモジュールは、例えば、血液又は血液製剤から血液成分を回収又は治療的に除去するための、全血、血漿、又は他の血液製剤の処置を含む体外処置における親和性クロマトグラフィ又は親和性分離の適用例に使用される。

本発明による中空糸膜モジュールの概略図を示している。このモジュールは、ハウジング（２）内の複数の中空糸（３）、配分空間（６ａ）、及び収集空間（６ｂ）、さらには封止用コンパウンド（５）も備える。濾過空間（４）は、粒状材料が充填されている。処置される液体は、入口ポート（７ａ）からモジュール（１）に進入し、処置されるように粒状材料を通過する。中空糸膜の壁を最終的に通過する液体、又は通過できるこのような一部は、中空糸膜の内腔空間に進入し、収集空間（６ｂ）及び出口ポート（８）を介して装置から最終的に出る。液体は、プロセス中に再び進入して濾過空間を出ることができる。入口ポート（７ｂ）は、この場合は使用されない。出口ポート（９）を、処置される液体の第２の出口部として使用することができ、プロセスを促進するために負圧をかけることができる。このような場合、粒状材料を濾過空間内に維持する保持手段（９ａ）を所定の位置に配置する必要がある。 図１に示されている本発明による中空糸膜モジュールの概略図を同様に示している。この場合、処置される液体は、入口ポート（７ａ）からモジュールに進入するのではなく、入口ポート（７ｂ）から導入され、分配空間（６ａ）に進入し、最終的に中空糸（３）の内腔に入る。中空糸膜の壁を通過できる液体又はこのような一部は、濾過空間（４）に進入し、濾過空間に分布する粒状材料に接触する。処置された液体は、図１で既に説明されたように、同様に膜の壁を通過して中空糸の内腔に進入し、そして出口ポート（８）からモジュールを出ることによってモジュールを出る。 本発明によるモジュールを作製するために使用できる充填装置（１０）を示している。フィルタモジュールは、装置のマウンティング（１１）内に配置することができ、このマウンティング（１１）は、フィルタモジュールの出口ポート（９）を収容し、かつ任意選択で入口ポート（７ａ）を収容するスロット（１２）を有する。マウンティング（１１）は、スイベルユニット（１４）に固定され、このスイベルユニット（１４）は、空気圧式線形バイブレータ（１３）に接続されている。バイブレータ（１３）は、スロット（１３ａ）及び（１３ｂ）内を移動し、これにより、スイベルユニット（１４）及びマウンティング（１１）の角変位を調整することができる。スイベルユニット（１４）は、マウンティング（１１）と共に、本質的にモジュールの長手方向軸を中心に往復運動することができる可動要素として設計されている。充填装置は、充填プロセス（乾燥又は懸濁液）及び粒状材料の特徴によって、充填中のフィルタモジュールの直立位置（９０度）（図３Ｂ）又はフィルタモジュールの傾斜（図３Ａ）を可能にするように設計することができる。 上記の図３の充填装置（１０）を示し、スロット（１３ａ）及び（１３ｂ）におけるバイブレータ（１３）の位置によって変わる、スイベルユニット（１４）、マウンティング（１１）、及びフィルタモジュールの可能な角変位が見られる。バイブレータ（１３）がマウンティング（１１）に近づけば近づくほど、角変位が大きくなる。 フィルタモジュールの懸濁液充填のプロセスの概略図を示し、フィルタモジュール（１）は、直立（９０度）位置に維持され、粒状材料の懸濁液は、出口ポート（９）から濾過空間に導入される。インパクタ（１９）及びバイブレータ（１０）が作動される。懸濁液は、撹拌器（２０）を備えた供給タンク（１６）からポンプ輸送される（Ｑ_Ｒｅｚ）。溶媒は、入口ポート（７ｂ）からモジュールを離れ、粒状材料は、濾過空間内に維持され、溶媒は、受入タンク（１７）にポンプ輸送される（Ｑ_Ｂｏｕｔ）。溶媒は、充填プロセスを補助するために、出口ポート（８）からモジュールにポンプで戻され（Ｑ_Ｂｉｎ）、真空ポンプ（１８ｂ）に接続された脱気ユニット（１５）が、気泡の混入を防止するために使用される。入口ポート（７ａ）は閉じられている。 フィルタモジュールの乾燥充填のプロセスの概略図を示し、フィルタモジュール（１）は、傾斜した位置に保持され、乾燥状態の粒状材料が、入口ポート（７ａ）から濾過空間に導入される。インパクタ（１９）及びバイブレータ（１０）は作動される。供給タンク（１６）に貯蔵された乾燥粒状材料が、分配器（２１）から圧縮空気と共に導入される。システム内の圧力は、減圧装置（２２）、ストップコック（２３）、及びクランプ（２４）を用いて制御される。 中空糸フィルタモジュールを通る断面のＣＴスキャンを示し、ＨＩ修飾ビーズが可視化されている。中空糸は、断面に亘ってほぼ均等に分布している暗い点として確認することができる。白い部分はビーズを表している。暗い（黒い）領域は、Ｘ線が吸収されていないビーズのない領域を表している。図７Ａは、濾過空間がそれ以上ビーズを充填できなくなり、目視検査で、濾過空間が材料で完全に充填されるまでビーズを導入できるようにするために、バイブレータ及び／又はインパクタは使用しないが、手動でハウジングを軽く叩いて、実施例４及び標準的な充填方法に従って乾燥粒状材料が充填されたモジュールのＣＴスキャンを示している。暗い部分は主に、周辺部よりもビーズが著しく少ないか、又は全く堆積されていないモジュールの中心部分で観察することができ、白色は、ビーズの存在を表している。図７Ｂは、本質的に本発明に従って、即ち、空気圧式線形バイブレータを使用するがインパクタは使用しないで充填されたモジュールのＣＴスキャンを示している（実施例４を参照）。ビーズ（白色）は、モジュールの完全な断面に亘って、図７Ａよりも著しく均質に分布している。 図３の断面に使用される、実施例４に従って作製されたフィルタモジュールの長手方向の断面図を示している。均等に分布した灰色の線は、モジュール内の中空糸を表している。図８Ａ（標準的な充填方法）は、同様にモジュールの全長に亘る断面における既に可視化された不良部分を示している。図８Ｂ（本発明による充填）は、対照的に、ビーズが本質的にモジュールの全長に亘って均等かつ均質に分布していること、及びモジュールの効率に悪影響を及ぼし得る不良部分が存在しないことを示している。 ハウジングの可能なパラメータを含む、本発明によるモジュールの概略図を示し、このモジュールでは、処置される液体が、モジュールの濾過空間に連通した入口ポートから装置に進入する。処置された液体は、中空糸膜の壁を通過して、中空糸の内腔空間に連通した出口ポートからモジュールを出る。 ハウジングの可能なパラメータを含む、本発明によるモジュールの概略図を示し、このモジュールでは、処置される液体が、モジュールの中空糸の内腔に連通した入口ポートから装置に進入する。液体又はその一部が、膜壁を通過して、濾過空間の粒状材料に接触し、処置された液体が、この濾過空間から中空糸の内腔に再び進入し、最終的に前記内腔空間に連通した出口ポートからモジュールを出る。 実施例５の中空糸フィルタモジュール２を通る断面のＣＴスキャンを示している。中空糸は、断面に亘ってほぼ均等に分布している暗い点として見える。白い部分はビーズを表している。図１１Ａ〜図１１Ｄは、０．８５の充填率で、本発明に従って粒状材料の懸濁液が充填されたモジュールのＣＴスキャンを示している。図１１Ｂは、フィルタの上３分の１を通る断面であり、図１１Ｃは、中間部分を通る断面であり、図１１Ｄは、フィルタの下３分の１を通る断面である。粒状材料が存在しない間隙を表す目に見える暗い部分が本質的に存在しない。 実施例５の中空糸フィルタモジュール４を通る断面のＣＴスキャンを示している。中空糸は、断面に亘ってほぼ均等に分布している暗い点として見える。白い部分はビーズを表している。図１２Ａ〜図１２Ｄは、０．８５の充填率で、本発明に従って粒状材料の懸濁液が充填されたモジュールのＣＴスキャンを示している。図１２Ｂは、フィルタの上３分の１を通る断面であり、図１２Ｃは、中間部分を通る断面であり、図１２Ｄは、フィルタの下３分の１を通る断面である。粒状材料が存在しない間隙を表す目に見える暗い部分が本質的に存在しない。

本発明の目的は、バイオプロセシングの適用例又は医学的適用例において液体を処置するための中空糸膜モジュールの濾過空間に化学的及び／又は物理的に活性な粒状材料を含む改善された中空糸膜モジュールを提供することにある。

本明細書で使用される「標的物質」という語句は、液体中に分散し、精製及びさらなる使用のために前記液体から除去されるか、又は廃棄するために前記液体から除去される物質又は化合物のことである。

本明細書で使用される「粒状材料」という語句は、中空糸膜モジュール又はフィルタの濾過空間に充填され、残置される材料のことである。粒状材料は、一般に、この詳細な説明において、特定の平均直径を有する粒子からなるものを指す。前記粒子は、便宜上、凸形状を有すると見なされ、その直径は、その境界に接した２本の向き合った平行な線の間に生じ得る最大の距離であると定義され、その幅は、最も小さいこのような距離であると定義される。一般に、粒子は、本来は本質的に球であると仮定される。つまり、直径と幅は同じである。

本明細書で使用される「均質」という語句は、粒状材料、即ち、この粒状材料を構成する粒子が、濾過空間全体に均等に分布していることを意味する（例えば、図１１Ｂ〜図１１Ｄを参照）。つまり、体積、例えば、１ｃｍ^３当たりの粒子の平均数が、透析装置の全体積空間に亘って本質的に同じである。１ｃｍ^３の粒子の平均数に関連して使用される「本質的に同じ」という語句は、１ｃｍ^３の所与の体積部分における粒子の数が、１ｃｍ^３の第２の体積部分における粒子の数と最大でも２０％しか異なり得ないことを意味する。このような均質な分布は、本発明によると、モジュールの少なくとも下４分の３で必須であるが、好ましくは、装置の全長に亘って均質であるべきである。

本明細書で使用される「キャリア材料」という語句は、「粒状材料」という語句に等しいとしても良いし、又は「粒状材料」として使用される前にさらに官能化され、本発明による装置の濾過空間に充填される材料を指しても良い。どちらの意味がその語句に属さなければならないかは、それぞれの文脈から明らかである。従って、本発明の一実施形態では、キャリア材料は、本発明による装置の濾過空間に充填するために直接使用される。本発明の別の実施形態では、「キャリア材料」という語句は、本発明による装置内で使用される前に、基質、試薬、触媒、又はスカベンジャーである反応種に共有結合又は非共有結合で付着することによってさらに官能化される基本マトリックスを指す。反応種又は官能基として、例えば、標的物質に対して親和性を有する物質、例えば、選択的又は非選択的に作用することができる親和性分離に用いられ、かつキャリア材料に直接又はスペーサを介して付着させることができるリガンドが挙げられる。リガンドを表面に付着させる方法は、当分野で公知である。キャリア材料に付着させることができる官能基は、酵素活性を有する物質、例えば、酵素とすることもできる。官能基は、通常なら、イオン性、親水性、又は疎水性を有し得る。すでに述べた本発明の別の実施形態では、「キャリア材料」自体は、本発明に従って処置される液体から１つ以上の標的物質又は特定の標的物質クラスに結合する、又はこれらを吸着するために使用することができる化学活性もしくは物理活性、例えば、イオン性、疎水性、もしくは親水性などを既に有する。従って、「キャリア材料」及び「粒状材料」という語は、互換的に使用することができる。従って、本発明の文脈における粒状材料は、既に官能性を有するか、又は特定の適用例では特定の化学基もしくはリガンドでさらに修飾されるキャリア材料とすることができる。

本明細書で使用される「吸着」という語句は、固体基材（粒状材料）の表面の液相からの物質の優先的な分離を指す。物理的な吸着は主に、吸着分子と吸着表面を構成する原子との間のファンデルワールス力及び静電気力によって生じる。従って、吸着剤はまず、表面特性、例えば、表面積及び極性によって特徴付けられる。非極性吸着剤は、一般に「疎水性」と呼ばれる。炭素質吸着剤、ポリマー吸着剤、及びシリカライトは、典型的な非極性吸着剤である。

本発明の一実施形態では、本発明によるモジュールに存在する粒状材料は、平均直径が１μｍ〜４００μｍの粒子からなる。粒子のサイズは、材料の多孔性と共に粒子の能力及び性能に影響を与えるため、本発明によるモジュールの特性に影響を及ぼす。一方では、所与の種の小さい粒子を使用することによって、及び／又は粒子を細かく砕くことによって粒状材料の吸着性を高めることが可能である。他方、非常に小さい粒子、特に平均直径が約１００μｍ未満の粒子を使用すると、しばしば、流れ抵抗が増大して物質交換が減少することになる。粒子が小さくなり過ぎると、物質交換が停止することさえあり得る。平均直径が１μｍ〜４００μｍの粒子では、一般に、本発明による装置での物質交換を制御し、最適化することが依然として可能である。例えば、充填密度（繊維の配置）の高い小さい粒子の使用により、流れ抵抗の増大に対応することが可能である。平均直径が大きい粒子では、低い充填密度を使用することが可能である。しかしながら、粒状材料の分布の均質性を改善する必要がある場合は、高い充填密度を使用することが望ましい。直径が大きい粒子では、中空糸間にこのような粒子を均等に分布させるのが困難になることがあり、この場合も、明らかに回避すべきである間隙が生じる。加えて、大きい粒子は、中空糸を損傷させやすい。

上記説明された本発明に従って使用することができるキャリア材料又は粒状材料は、当分野で広く知られており、多くの場合、市販されている。キャリア材料は、限定されるものではないが、シリカゲル、デキストラン、アガロース、ナイロンポリマー、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、エチレンと無水マレイン酸の共重合体、アミノプロピルシリカ、アミノセライト、ガラスビーズ、珪藻土もしくは他の物質を含むケイ酸塩、又は当分野で公知のマトリックスを含む群から選択することができる。

本発明の一態様によると、粒状材料は、炭素質吸着剤、ポリマー吸着剤、及び疎水性シリカ、例えば、ＤＯＷＥＸ（商標）ＯＰＴＩＰＯＲＥ（商標）Ｌ４９３及びＶ４９３又はＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ（登録商標）−２のようなスチレンポリマー、ポリジビニルベンゼンポリマー又はスチレン−ジビニルベンゼン共重合体（例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ４）、ポリ（１−フェニルエテン−１，２−ジイル）（Ｔｈｅｒｍｏｃｏｌｅ）、活性炭又は表面に化学的に結合した疎水性基を有するシリカである疎水性シリカ、又はこれらの組み合わせなどを含む非荷電疎水性粒子から構成することができる。疎水性シリカは、ヒュームドシリカ及び沈降シリカの両方から形成することができる。使用できる疎水性基は、例えば、アルキル鎖又はポリジメチルシロキサン鎖とすることができる。本発明に従って使用することができる炭素粒子は、例えば、炭素、例えば、Ｐｒｉｎｔｅｘ（登録商標）ＸＥ２（Ｄｅｇｕｓｓａ ＡＧ）から形成することができる。

本発明の別の態様によると、粒状材料は、さらなる修飾なしで使用することができるカチオン交換粒子からなり得る。このようなカチオン交換材料は、一般に、アガロース、セルロース、デキストラン、メタクリレート、ポリスチレン、又はポリアクリル酸のマトリックスをベースとしている。このような材料は、一般に知られており、例えば、Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（登録商標）ＣＭ、ＣＭ、Ｓｅｐｈａｄｅｘ、Ｔｏｙｏｐｅａｒｌ（登録商標）、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）、Ｄｉａｉｏｎ（商標）、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ（登録商標）、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）、及びＤｕｏｌｉｔｅ（登録商標）ＳＯ_３Ｈなどの商品名として市販されている場合が多い。

本発明の別の態様によると、粒状材料は、さらなる修飾なしで使用することができるアニオン交換材料からなり得る。このようなアニオン交換材料は、ポリスチレン又はスチレン−ジビニルベンゼンをベースとすることができ、修飾しなくても良いし、又はスルホン酸、ポリアミン、又は第４級もしくは第３級アミンで修飾しても良い。本発明の一態様によると、粒子は、活性基、例えば、第４級アンモニウム基、ジメチルエタノールアミン基、ジメチルエタノールベンジルアンモニウム基、ベンジルトリアルキルアンモニウム基、ベンジルジメチル（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム基、及び／又はトリメチルベンジルアンモニウム官能基有するスチレンとジビニルベンゼンの共重合体をベースとしている。本発明の特定の態様によると、使用される粒子は、第４級アンモニウム基を有するスチレンとジビニルベンゼンの共重合体をベースとしている。本発明の一態様によると、スチレンとジビニルベンゼンの共重合体は、Ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ、Ｃｕｅｍｉｄ、ＭＫ−１３５、Ｃｈｏｌｂａｒ、Ｃｈｏｌｂａｒ、Ｑｕｅｓｔｒａｎ、Ｑｕａｎｔａｌａｎ、Ｃｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ、又はＤｏｗｅｘ（登録商標）１ｘ２−Ｃｌとも呼ばれるトリメチルベンジルアンモニウム官能基を有する。使用できるこのようなアニオン交換媒体は、例えば、商品名Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）で知られている。Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）は、例えば、活性基又は官能基、例えば、第４級アンモニウム基、ベンジルジメチル（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム基、又はジメチルエタノールアミン基を有するスチレン−ジビニルベンゼンから形成されたマトリックスを含む。使用できる他のアニオン交換媒体は、例えば、商品名Ｄｏｗｅｘ（登録商標）で知られている。Ｄｏｗｅｘ（登録商標）は、例えば、活性基又は官能基、例えば、トリメチルベンジルアンモニウムを有し得るスチレン−ジビニルベンゼンから形成されたマトリックスを含む。

本発明のなお別の態様によると、粒状材料は、アニオン交換体、カチオン交換体、親水性吸着剤、疎水性吸着剤、免疫吸着剤、付着した親和性リガンドを含む吸着剤、及びこれらの混合物を含む材料の群から選択される。

本発明のなお別の態様によると、粒状材料は、ポリマー吸着剤、例えば、ナイロンポリマー、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、エチレンと無水マレイン酸の共重合体、スチレンポリマー、ポリジビニルベンゼンポリマー、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体、又はこれらの混合物などから選択される。

本発明の一実施形態では、キャリア材料は、ビーズの形態で使用され、このビーズは、本質的に球形の小さい粒子であり、サイズ及び組成が異なっても良く、１００ｎｍ〜５ｍｍの範囲、特に１０μｍ〜５００μｍの範囲の平均直径を有することができる。ビーズは、例えば、硬質の多孔性粒子、例えば、制御された細孔径を有するシリカビーズなどであり、細孔径の分布は、広範囲に亘って変動しても良く、かつ特定の要望に従って選択することができる；磁気ビーズ、例えば、磁気多糖−ポリスチレン、シリカ−ポリスチレン、シリカ−多糖、多糖−ポリ（アルキルシアノアクリレート）、又は多糖−ポリ（乳酸）粒子；親水性ポリマーゲル、例えば、デキストラン、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（ビニルメチルエーテル）、又はポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）などをベースとする粒子。

適切なビーズは、例えば、当業者に公知の市販の樹脂である。本発明の一実施形態では、Ｔｏｓｏｈ Ｔｏｙｏｐｅａｒｌ（登録商標）ＡＦ Ａｍｉｎｏ又はＥｐｏｘｙ ６５０−Ｍを使用することができる。Ｔｏｙｏｐｅａｒｌ（登録商標）は、高い機械的安定性及び化学的安定性を有するメタクリルポリマーである。Ｔｏｙｏｐｅａｒｌ（登録商標）ＡＦ−Ｅｐｏｘｙ ６５０−Ｍは、親和性クロマトグラフィ用の活性化支持樹脂であり、８００μモル／ｇのエポキシド官能化を有する。この製品は、Ｔｏｙｏｐｅａｒｌ（登録商標）ＨＷ−６５の高密度エポキシ官能化によって製造することができる。この材料は、低分子量種がマトリックスに結合される場合に特に有用である。粒径分布は、４０〜９０μｍである。別の適切なマトリックスは、親和性クロマトグラフィ用の活性支持樹脂であるＴｏｙｏｐｅａｒｌ（登録商標）ＡＦ−Ａｍｉｎｏ ６５０−Ｍであり、１００μモル／ｍＬのアミノ官能基を有する。この製品は、Ｔｏｙｏｐｅａｒｌ（登録商標）ＨＷ−６５にアミノ基を導入することによって製造される。アミノ活性化材料は、カルボキシル基又はホルミル基でリガンドを固定することができる。別の市販のマトリックスは、１００μモル／ｍＬのカルボン酸官能基を有するＴｏｙｏｐｅａｒｌ（登録商標）ＡＦ−Ｃａｒｂｏｘｙ ６５０ Ｍである。

別の市販のマトリックス材料は、ＣｈｉｒａｌＶｉｓｉｏｎ Ｉｍｍｏｂｅａｄ（商標）３５０又はＣｈｉｒａｌＶｉｓｉｏｎ Ｉｍｍｏｂｅａｄ（商標）１５０である。このタイプのビーズは、様々な酵素の共有結合固定化に適した、１００μモル／ｇのオキシラン基を有するメタクリレートの架橋共重合体である。多孔性ビーズは、特定の活性が高い酵素の固定化を可能にする低い拡散限界を有するように特別に設計されている。粒径分布は、３００〜７００μｍである。さらなる市販のマトリックス材料は、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ ＲｅｌｉＺｙｍｅ（商標）ＥＸＥ １３５である。このマトリックス材料は、１６６μモル／ｇのオキシラン基を含むメタクリレートの架橋共重合体である。製品によって、中位細孔径は４０〜６０ｎｍであり、粒径の範囲は１００〜３００μｍ及び２００〜５００μｍである。Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ ＲｅｌｉＺｙｍｅ（商標）ＥＸＥ １４８は、同等のタイプのマトリックスであるが、粒径が小さめである（平均約６０μｍ）。

本発明の一実施形態では、キャリア材料は、当分野で公知の方法で反応種が付着することによって修飾される。このような反応種は、基質、試薬、触媒、又はスカベンジャーとすることができる。このような反応種又は官能基として、例えば、標的物質に対して親和性を有する物質、例えば、選択的又は非選択的に作用することができ、かつキャリア材料に直接又はスペーサを介して付着することができる親和性分離用のリガンドが挙げられる。親和性クロマトグラフィの分野のリガンドは、当分野で一般的に知られている。

本発明の一実施形態では、このような親和性分離は、限定されるものではないが、モノクローナル抗体の精製、プロテアーゼの除去、体液を安定化させるデオキシリボヌクレアーゼ又はリボヌクレアーゼ、細胞培養の下流の細胞産物からの標的物質、例えば、ペプチド又は酵素の回収を含むバイオプロセシングの適用例に関する。

本発明の別の実施形態では、このような親和性分離は、例えば、血液又は血液製剤から血液成分を回収又は治療的に除去するための、全血、血漿、又は他の血液製剤の処置に関する。本発明の文脈における「血液製剤（複数可）」という語句は、ドナーから収集された血液のあらゆる成分を指す。殆どの血液製剤は、特定の処理された成分、例えば、赤血球、血漿、又は血小板からなる。例として、寒冷沈降物、ＰＦ２４、新鮮凍結血漿、及び寒冷上清が挙げられる。多くの血液製剤は、血液の血漿成分から製造される。血漿は、多数のタンパク質を含み、それぞれのタンパク質は、血液中で異なる役割を果たし、血液製剤として別々に使用される。

本発明の一実施形態では、透析装置又は透析フィルタは、本発明によるフィルタモジュールに直列に接続しても良いし、又は直接結合しても良い。続いて、透析装置又は透析フィルタが、このような透析装置又は透析フィルタによって本来除去されるべき物質を除去する。続いて、本発明によるフィルタモジュールでは、全血が、適切に選択された中空糸膜、例えば、血漿分離膜などを通ってフィルタモジュールを通過し、濾過空間の粒状材料に適切な官能基を付加することによって、標準的な透析装置又は透析方法では通常なら除去できない毒素を血液から除去することができる。本発明の文脈で使用される「毒素」という語句は、個人によって摂取される外因性物質を含む、その個人の健康に悪影響を及ぼす物質、又は体内で産生される内因性物質、例えば、サイトカイン及び発熱物質などを意味する。

本発明の別の実施形態では、本発明のフィルタモジュールは、患者の血液から除去された物質を含む、血液フィルタ又は血液透析フィルタの透析物を受け取る。このような透析装置又は透析フィルタで使用される膜の性質によって、透析物は、標準的な透析装置又は血液透析濾過法によって通常は除去される物質、例えば、尿素、又は最大３０ｋＤ、最大４０ｋＤ、最大５０ｋＤ、最大６０ｋＤ、最大７０ｋＤ、もしくは最大８０ｋＤの大きい分子を含む。このように、サイズの大きい孔を有する膜は、例えば、サイトカイン、アルブミン、及びアルブミン結合毒素の通過を可能とし得る。本発明によるフィルタモジュールは、例えば、さらなる使用で透析物を浄化又はリサイクルするために、透析物から除去しなければならない１つ以上の特定の標的分子に関して、適切な粒状材料に適合させることができる。このような場合、粒状材料は、重金属、オキシダント、及び老廃物を除去することが知られている活性炭もしくは炭、並びに／又は、例えば、米国特許出願公開第２０１０／００４５８８ Ａ１号明細書に上記説明されたようにウレアーゼによって産生され得るアンモニウムイオンを吸着する酸性イオン交換材料を含む、使用される透析液から廃棄物を除去するための固定化ウレアーゼ及び／又は吸着粒子を含み得る。

本発明のなお別の実施形態では、本発明によるフィルタモジュールは、体液、例えば、全血、血漿、又は腹水などから体内の老廃物又は毒物を除去するために体液を直接受け取る。従って、モジュールは、体液から老廃物を除去することによって迅速に機能を果たす。全血の場合には、血漿分離中空糸膜の使用により、中空糸の内腔に再び進入する前に濾過空間で粒状材料と相互作用する、生体内原位置で産生される血漿から毒素を直接排除することが可能なる。このような毒素は、中空糸の内腔に再び進入すると、主な流路及び血液細胞成分と再び合体して、出口ポートからモジュールを出て患者に戻されてしまう。このよう実施形態における毒素のクリアランス率は、モジュールの粒状材料を通過する血漿の流量、粒状材料の結合率、及び粒状材料における滞留時間によって決まる。所与の粒状材料の結合率が比較的低い場合は、処置される液体の滞留時間が標的物質を効果的に排除するのに十分であるように、流量を調整するべきである。従って、所与の標的分子及び粒状材料について、標的物質のクリアランス率を最適化する血漿流量の最適範囲を決定することができる。

キャリア材料に付加することができる官能基は、酵素活性を有する物質、例えば、酵素とすることもできる。スペーサに結合される酵素は、既知の酵素のクラスから選択することができる。目的の酵素は、例えば、オキシドレダクターゼ、トランスフェラーゼ、ヒドロラーゼ、リアーゼ、イソメラーゼ、又はリガーゼとすることができる。特異的な酵素として、ウレアーゼ又はエステラーゼを挙げることができる。一実施形態では、１種類の酵素だけが、支持体に固定される。別の実施形態では、２種類以上の酵素の混合物が固定される。このような系は、第１の酵素による変換の産物が第２の酵素の基質となる場合に対象となり得る。このような固定化酵素の例は、例えば、参照により本明細書に組み入れられるより欧州特許出願公開第２３１６９３２ Ａｌ号明細書に記載されている。官能基は、通常なら、イオン性、親水性、又は疎水性を有し得る。例えば、イオン基を提供するためにキャリア材料に付加することができる官能基は、参照により開示内容が本明細書に組み入れられる欧州特許出願公開第１５１８８７０ Ａｌ号明細書に示されている。

本発明によると、本発明による１つのフィルタモジュールで様々な粒状材料を組み合わせることが可能である。例えば、異なる官能性を有する粒状材料、又は異なる官能基が固定された粒状材料を組み合わせることが可能である。しかしながら、本発明による濾過空間内の混合された粒子の均質な分布を達成するために、本質的に同じ密度を有する粒状材料を組み合わせることが望ましい。使用される粒状材料の密度が、２０％を超えて異なる場合は、ハウジングの濾過空間に粒状材料を均質に導入して均質に分布させることは困難である。

既に述べられたように、本発明によるモジュールに存在する粒状材料は、平均直径が１μｍ〜４００μｍの粒子からなる。本発明の別の実施形態では、粒子は、１μｍ〜１００μｍの平均直径を有する。なお別の実施形態では、粒子は、１００μｍ〜２００μｍの平均直径を有する。なお別の実施形態では、粒子は、２００μｍ〜３００μｍの平均直径を有する。なお別の実施形態では、粒子は、３００μｍ〜４００μｍの平均直径を有する。なお別の実施形態では、粒子は、１００μｍ〜４００μｍの平均直径を有する。粒状材料又はキャリア材料として使用できる多数の材料は、膨張する、即ち、水又は水溶液に接触すると平均直径が増大する。例えば、殆どのイオン交換材料は、ゲルとして供給される。このようなイオン交換樹脂は吸湿性であり、材料によって水和される水分の量は、官能基の架橋及び種類によって決まる。官能基、例えば、第４級アンモニウムを含む低架橋ゲル樹脂は大量の水を含む。従って、水の追加及び除去はそれぞれ、膨張及び収縮となる。本発明の文脈において、示される平均直径は、材料の最大平均直径、即ち、膨張後の直径を指す。

本明細書で使用される「充填率」という語句は、所与の中空糸膜モジュールの濾過空間内に収容することができる乾燥状態及び湿潤状態の粒状材料の最大量の体積（ｍｌ）（Ｖ_ＰＭ）と前記モジュールの濾過空間の利用可能な体積（ｍｌ）（Ｖ_ＦＳ）との比率を指す：

従って、Ｖ_ＰＭ（ｍｌ）_ＰＭは、装置の濾過空間に収容することができた粒状材料の体積を表す。Ｖ_ＦＳ（ｍｌ）は、利用可能な濾過空間を表し、このＶ_ＦＳ（ｍｌ）は既知であるか、又は所与の中空糸膜フィルタモジュールについて容易に計算することができる。

従って、１．０の比率は、濾過空間の利用可能な全体積が、粒状材料によって占められていることを意味する。この比率が低くなればなるほど、モジュールの濾過空間に存在する粒状材料の量が少なくなる。この充填率は、常に、モジュールの利用可な全体積が本質的に完全に使用されたモジュールを指す。本発明の文脈における「完全に使用された」とは、粒状材料をそれ以上装置に充填できないことを意味する。Ｖ_ＰＭ（ｍｌ）は、所与の方法でモジュール内に充填することができる粒状材料の総量（ｇ）を材料のかさ密度（ｇ／ｍｌ）で除して求めることができる。粒状材料のかさ密度は、粒状材料が占める全体積当たりの材料の粒子の質量として定義される。粒状材料のかさ密度は、粒状材料がどのように処置されるかによって変化し得ることに留意されたい。例えば、シリンダ内に単純に注がれる粒状材料は、特定のかさ密度（「かさ密度」）を有することになる。シリンダが揺動されると、粒子が移動して、通常は互いに近づいて沈み、かさ密度が高くなる。このため、本発明に従って形成されたモジュール内の粒状材料のかさ密度は、「タップ密度」（ρ）と呼ばれ、原則として、圧縮後の粒状材料のかさ密度を指す。所与の材料では、ρは、ＤＩＮ ＩＳＯ ３９５３に従って決定することができる。最大かさ密度（「タップ密度」）は、材料のさらなる圧縮を行うことができなくなったときに到達する。

従って、所与の中空糸膜モジュールの濾過空間に収容することができる粒状材料の体積Ｖ_ＰＭ（ｍｌ）は、以下のように計算することができる：

ｍ_ＰＭは、モジュールの濾過空間に収容できる粒状材料の量を表す。ｍ_ＰＭは、例えば、（乾燥）粒状材料の最初の量から、（材料が懸濁液としてモジュールに充填された場合は、濾過されて乾燥された）残存粒状材料の量を減じることによって決定することができる（実施例１を参照）。ρは、ＤＩＮ ＩＳＯ ３９５３に従った粒状材料のタップ密度（ｇ／ｍｌ）を表す。

円筒濾過ハウジング内での繊維の配分又は充填密度は、１５％〜７５％とすることができる。本発明の文脈では、繊維の配分は、フィルタハウジングにおける利用可能な断面積当たりの繊維に配分される断面積のパーセンテージから計算される。この利用可能な断面積は、断面積に対応する。従って、理論的な最大充填密度は、１００％の配分に対応し得る。実際には、使用される繊維によって、最大７０％〜７５％の充填密度に到達し得る。

従って、本発明の一実施形態では、繊維充填密度又は繊維の配分は、１５％〜７５％の範囲である。繊維は、好ましくは、フィルタモジュールの円筒ハウジングの長さに亘って均質に分布する、即ち、単一繊維間の距離が、繊維の全長に亘って本質的に同一に維持される。本発明の別の実施形態では、繊維の配分は２０〜５５％である。本発明のなお別の実施形態では、繊維の配分は４５％〜７０％である。なお別の実施形態では、繊維の配分は２０％〜４５％である。

本発明によるモジュールを形成するために使用することができる繊維は、直線又は波形とすることができ、波形の繊維は、特定のうねりを有する繊維であり、このうねりは、本質的に正弦波であるが、繊維の全長に亘ってこのような正弦波のうねりから外れても良い、即ち、１本の繊維又は２本以上の繊維の波形の波長及び／又は振幅が異なっても良い。波形繊維及び繊維を波形にする方法は、当分野で公知であり、例えば、欧州特許出願公開第１２５７３３３ Ａ１号明細書に記載されている。１つの装置で直線の繊維と波形の繊維を組み合わせることが可能である。本発明の一実施形態では、フィルタモジュールの全ての繊維は波形である。本発明の別の実施形態では、フィルタモジュールの全ての繊維は直線の繊維である。

本発明によるモジュールに使用される中空糸の種類は、モジュールが作製される特定の適用例によって、多岐にわたり様々であり得る。本発明の一実施形態では、中空糸膜の細孔は、中空糸の内腔を通って濾過空間に入り、この濾過空間に存在する化学的及び／又は物理的に活性な粒状材料と相互作用し得る液体の標的物質の通過を可能にしなければならない。本発明の別の実施形態では、細孔は、処置される液体が、濾過空間から中空糸の内腔に入り、フィルタモジュールから出ることを可能にしなければならない。それぞれの標的物質又は複数の標的物質が、濾過空間内に残留する、又は変更された形態で（例えば、酵素変換の後に）中空糸膜を通過する。

膜の種類は、それぞれのモジュールを使用できる適用例又は治療によってかなり異なり得るため、モジュールを形成するために使用される膜の細孔径は、広範囲、例えば、直径が３ｎｍ〜１０００ｎｍに亘って変化し得る。一方では、細孔径、従って膜は、この膜を通過しなければならない物質のサイズ、あるいは膜の通過を妨げるべき物質のサイズによって選択することができる。他方では、中空糸膜の細孔径は、濾過側の粒状材料が膜壁を通過して、最終的に中空糸の内腔に進入するのを防止するために、十分に小さくする必要もある。膜の平均細孔径は、使用される粒状材料を構成する粒子の平均直径として当分野で一般に知られている。従って、適切な膜は、当業者が適宜選択することができる。

一実施形態では、細孔は、処置される液体の本質的に全ての成分が中空糸の内腔空間から濾過空間に入るのを可能にする。他の実施形態では、細孔は、液体の処置しなければならない部分のみの通過を可能にし、大きい成分は保持され、膜を通過して濾過空間に入ることはない。

なお別の実施形態では、細孔は、処置される液体の本質的に全ての成分が濾過空間から中空糸膜の内腔空間に入るのを可能にする。なお別の実施形態では、細孔は、液体の処置しなければならない部分のみの通過を可能にし、大きい成分は保持され、膜を通過して濾過空間に入ることはない。

膜が何に使用されるかによって、様々な種類の既知の中空糸膜を本発明のモジュールの作製に使用することができる。従って、様々な材料を膜に使用することができる。本発明のモジュールの適用例によって、膜は、有機ポリマー又はその配合物から形成することができ、このようなポリマーは、親水性及び／又は疎水性とすることができる。このようなポリマーは、セルロースポリマー、例えば、セルロース又は修飾セルロース、例えば、セルロースエステル、セルロースエーテル、アミン修飾セルロース、もしくはこのようなセルロースポリマーの組み合わせなど、合成ポリマー、例えば、ポリアクリロニトリル系ポリマー、ポリウレタン、ポリスルホン、もしくはポリアリール（エーテル）スルホン、例えば、ポリスルホンもしくはポリエーテルスルホン、ポリフッ化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、水不溶性ポリビニルアルコール、脂肪族及び芳香族ポリアミド、ポリイミド、ポリエーテルイミド、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリオレフィン、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリフェニレンオキシド、ポリベンゾイミダゾール、及びポリベンゾイミダゾロンを含むポリマーなど、並びにこれらのポリマーの配合物及び組み合わせを含む群から選択することができる。他のポリマーは、添加剤として、これらのポリマー又はポリマー配合物、例えば、ポリエチレンオキシド、ポリヒドロキシエーテル、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、又はポリカプロラクトンと混合することができる。

小粒子、例えば、イオン交換粒子又は炭素粒子などを、好ましくは５〜４０ｗｔ％の量、内部に閉じ込めることによって特徴付けられるドープ膜を使用することも可能である。ドープ膜は、例えば、参照により本明細書に明確に組み入れられる欧州特許出願第１１１９３７９５．９号明細書に記載されている。また、例えば、膜表面の特定の特性を確立するための表面修飾が行われた膜を使用することも可能であり、この表面修飾は、例えば、ポリシロキサンなどで行われる、又は、例えば、欧州特許出願第１０１８１７９３．０号明細書、同第０９０１３６１０．２号明細書、同第１１１７６７６９．５号明細書、及び同第１１１７６７７０．３号明細書などに記載されている特定の官能基の形態である。

本発明の一態様によると、本発明のモジュールの作製に使用される中空糸膜は血漿分離膜を含む。血漿の分離に適した膜は、当分野で公知であり、例えば、それぞれ参照により本明細書に組み入れられる欧州特許出願公開第１８７５９５６ Ａ１号明細書又は同第１８７５９５７ Ａ１号明細書に記載されている。本発明による製品の作製に効果的に使用することができる血漿分離膜は、０．９０を超える高いふるい係数によって反映される、あらゆる種類の血漿タンパク質及びリポタンパク質に対して高い浸透性を有する非対称の血漿分離膜である。血漿の分離では、分離された血漿分画中に全血漿タンパク質を含むのが望ましく、血球及び細胞残渣のような血液の大きい血球成分が膜に保持される。さらに、このような血漿分離膜は、高い濾過性能を達成するために膜の高い表面孔隙率及び全孔隙率を有するべきである。また、このような血漿分離膜は、親水性、自然湿潤膜構造、長期に亘る安定した濾過に適した汚れにくさ、及び低いタンパク質吸着作用によっても特徴付けられる。このような血漿分離膜は、好ましくは、血液と接触する平滑な表面を有し、従って、血液の処置中の溶血が回避される、又は最小限になる。この膜は、全処置期間に亘って一定したふるい特性及び濾過作用を示すべきである。この膜は、高い生体適合性、低い又はゼロの補体活性化、及び低い血栓形成性をさらに有するべきである。さらに、使用される血漿分離膜は、好ましくは、１００〜５００μｍの範囲の内径を有する。小さい内径は、壁のせん断速度が高過ぎて、繊維における圧力降下が大きくなるため不利である。他方、内径が大き過ぎると、低い膜間圧での溶血のリスクを増大させる低過ぎるせん断速度となる。本発明に有利に使用できる血漿分離膜は、２０〜１５０μｍの範囲の肉厚を有する。薄い肉厚は、製造中、及び血漿分離モジュール自体でのその使用中に繊維の機械的特性が低下するため不利である。厚い肉厚は、位相反転プロセスを行うために時間間隔を長くする必要があり、これにより不安定なプロセス条件及び不安定な膜となるため不利である。さらに、膜は、選択分離層に０．１〜１μｍの範囲の細孔径を有するべきである。小さい平均細孔径は、多孔性構造を通る全血漿タンパク質の通過が不完全となるため不利である。本発明によるモジュールに使用できる膜は、例えば、Ｐｌａｓｍｙｌａｎｅ（登録商標）として知られるフィルタにも使用される。本発明の一実施形態によると、本発明による装置内の膜の表面積は、０．４ｍ^２〜１．２ｍ^２の範囲である。本発明の別の実施形態によると、本発明による装置内の膜の表面積は、０．５ｍ^２〜１．０ｍ^２の範囲である。

本発明の別の実施形態では、本発明によるモジュールの作製に使用できる中空糸膜は、血液透析、血液濾過、又は血液透析濾過の適用例に適した標準的な膜である。このような膜は当分野で公知である。本発明でマトリックスとして機能し得る中空糸膜は、例えば、それぞれ参照により本明細書に組み入れられる欧州特許出願公開第２１１３２９８ Ａ１号明細書、同第２２８１６２５ Ａ１号明細書、又は同第２２２８１２６ Ａ１号明細書に記載されている。本発明によるモジュールに使用できる膜の種類は、例えば、Ｐｏｌｙｆｌｕｘ（登録商標）Ｒｅｖａｃｌｅａｒ、Ｐｏｌｙｆｌｕｘ（登録商標）、Ｏｐｔｉｆｌｕｘ（登録商標）、Ｐｏｌｙｓｕｌｆｏｎｅ（登録商標）、Ｈｅｌｉｘｏｎｅ（登録商標）、又はＦＸクラス透析装置として知られる透析フィルタにも使用される。

本発明のなお別の実施形態では、本発明による液体処置モジュールの作製に使用できる中空糸膜は、ＥＮ１２８３に従って血中で測定されるふるい係数が最大１．０で、最大４５ｋＤの分子量の物質の膜の通過を可能にするいわゆる「高カットオフ膜」である。このような膜は、デキストランふるい係数に基づいた、９０〜２００ｋＤの水中の分子量カットオフをさらに有し得る。本発明の他の実施形態では、高カットオフ透析膜は、Ａｉｍａｒら著、「Ａ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｃｕｒｖｅｓ ｉｎｔｏ ｐｏｒｅ ｓｉｚｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｓｉｅｖｉｎｇ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ」、Ｊ． Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｓｃｉ ． ５４ （１９９０）３３９−３５４に従って決定される８〜１２ｎｍの選択層の平均細孔径によって特徴付けられ、α＝０．３３（ＭＭ）^０．４６であり、このαは、平均細孔径を決定することができる半径（Ａ）を表す。ＭＭは、デキストランの分子量又はモル質量（ｇ／モル）を表す。このような膜は、当分野で公知であり、例えば、参照により本明細書に組み入れられる国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０６０２４６号明細書又は欧州特許出願第０９００６８０９．９号明細書に記載されている。本発明によるモジュールに使用できる膜の種類は、例えば、ＨＣＯ １１００（登録商標）又はＴｈｅｒａｌｉｔｅ（登録商標）として知られるフィルタにも使用される。

なお別の実施形態では、本発明による液体処理モジュールの作製に使用できる中空糸膜は、ドープ膜であり、例えば、参照により本明細書に組み入れられる欧州特許出願第１１１９３７９５．９号明細書に記載されているように、０．１〜１５μｍの平均粒径を有する粒子が５〜４０ｗｔ％閉じ込められ、この膜は、１５０μｍ未満の肉厚を有する。一態様では、前記膜は、塩基性アニオン交換材料を内部に閉じ込め、この塩基性アニオン交換材料は、ポリスチレン又はスチレンジビニルベンゼンをベースとすることができ、かつスルホン酸、ポリアミン、又は第４級もしくは第３級アミンで修飾しても良いし、又は修飾しなくても良い。これらの粒子は、活性基、例えば、第４級アンモニウム基、ジメチルエタノールアミン基、ジメチルエタノールベンジルアンモニウム基、ベンジルトリアルキルアンモニウム基、ベンジルジメチル（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム基、及び／又はトリメチルベンジルアン…モニウム官能基を有するスチレとジビニルベンゼンンの共重合体をベースとすることができる。本発明の特定の態様によると、このタイプの膜に含まれる粒子は、第４級アンモニウム基を有するスチレンとジビニルベンゼンの共重合体をベースとする。スチレンとジビニルベンゼンの共重合体は、好ましくは、トリメチルベンジルアンモニウム官能基を有し、Ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ、Ｃｕｅｍｉｄ、ＭＫ−１３５、Ｃｈｏｌｂａｒ、Ｃｈｏｌｂａｒ、Ｑｕｅｓｔｒａｎ、Ｑｕａｎｔａｌａｎ、Ｃｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ、又はＤｏｗｅｘ（登録商標）１ｘ２−Ｃｌとしても知られている。閉じ込めることができるアニオン交換媒体は、例えば、商品名Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）で知られている。Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）は、例えば、活性基又は官能基、例えば、第４級アンモニウム基、ベンジルジメチル（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム基、又はジメチルエタノールアミン基を有するスチレン−ジビニルベンゼンから形成されたマトリックスを含む。使用できる他のアニオン交換媒体は、例えば、商品名Ｄｏｗｅｘ（登録商標）で知られている。Ｄｏｗｅｘ（登録商標）は、例えば、活性基又は官能基、例えば、トリメチルベンジルアンモニウムを有し得るスチレン−ジビニルベンゼンから形成されたマトリックスを含む。本明細書で考えられる膜に閉じ込められる粒子は、例えば、Ｌｕｖｉｑｕａｔ（登録商標）として知られるビニルイミダゾリウム・メトクロライド・ビニルピロリドン共重合体をベースとすることもできる。また、炭素質吸着剤、ポリマー吸着剤、及び疎水性シリカ、例えば、ＤＯＷＥＸ（商標）ＯＰＴＩＰＯＲＥ（商標）Ｌ４９３及びＶ４９３又はＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ（登録商標）−２のようなスチレンポリマー、ポリジビニルベンゼンポリマー、又はスチレン−ジビニルベンゼン共重合体（例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ４）、ポリ（１−フェニルエテン−１，２−ジイル）（Ｔｈｅｒｍｏｃｏｌｅ）、炭素、表面に化学的に結合した疎水性基を有するシリカである疎水性シリカ、又はこれらの組み合わせを含む非荷電疎水性粒子を使用することも可能である。疎水性シリカは、ヒュームドシリカ及び沈降シリカの両方から形成することができる。使用できる疎水性基は、例えば、アルキル鎖又はポリジメチルシロキサン鎖である。本発明に従って使用できる炭素粒子は、例えば、炭素、例えば、Ｐｒｉｎｔｅｘ（登録商標）ＸＥ２（Ｄｅｇｕｓｓａ ＡＧ）から形成することができる。

本発明のなお別の実施形態では、本発明による液体処置モジュールの作製に使用できる中空糸膜は、いわゆる「タンパク質分離膜」又は「血漿分画膜」である。このような膜は、分子量が１００ｋＤ未満の分子の９０％以上の通過を可能にすることを特徴とし、分子量が１０００ｋＤを超える分子は、非常に限られた程度（１０％以下）しか膜壁を通過しない。従って、膜は、血漿を、主に大きいタンパク質／脂質及び小さいタンパク質、例えば、アルブミンなどを有する画分に分離することができる。このタイプの膜は、公知であり、例えば、「Ｍｏｎｅｔ（登録商標）」フィルタ（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｍｅｄｉｃａｌ ＣａｒｅＤｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍｂＨ）として販売もされている。

本発明の一実施形態では、上述の膜のいずれか１つは、低分子量及び／又は高分子量のポリビニルピロリドンが添加されたポリスルホン又はポリエーテルスルホン並びにこれらの配合物をベースとすることができる。これらの一実施形態では、１００ｋＤ未満の分子量を有する低分子量成分及び１００ｋＤ以上の分子量を有する高分子量成分からなるポリビニルピロリドンを使用することができる。なお別の実施形態では、膜は、少量の添加剤、例えば、ポリアミドなどをさらに含み得る。

本発明の一実施形態では、液体が、近位入口ポート（７ｂ）で加圧されて、又は加圧されずに装置（１）に進入し、次いで中空糸膜（３）の内腔に進入する。液体の全て又は一部が、中空糸膜（３）の壁を通過して濾過空間（４）に入り、そこで、この濾過空間に堆積された活性粒状材料と相互作用する。

中空糸膜の遠位端部での内腔の圧力の低下により、処置された液体が中空糸膜（３）の内腔に再び進入し、遠位出口ポート（８）から装置（１）を出る。例えば、処置される液体が血液である場合は、全血を対象からポンプで吸引して、装置（１）の入口ポート（７ｂ）にポンプ輸送することができる。血液が、中空糸膜（３）を通過するときに、血漿が、対流によってフィルタを通過して濾過空間（４）に入る。装置（１）の近位入口（７ｂ）の圧力を使用して、血漿を膜（３）の細孔を通過させることができ、血漿が、濾過空間（４）に配置された活性粒状材料と相互作用することが可能となる。血球及び特定の他の血液成分は、細孔を通過するには大き過ぎて、中空糸膜の内腔内に維持される。装置（１）の遠位出口ポート（８）において、内腔圧の低下により、処置された血漿が、内腔に戻り、装置（１）を出る時に血液と混合物される。

別の実施形態では、主流ポンプを、装置（１）の出口（８）の下流に配置することができる。本明細書で使用される「主流」とは、入口と同じ膜の側で装置を通る流れ又は流路のことである。なお別の実施形態では、負圧ポンプを、装置（１）の出口ポート（９）に流体連通するように装着することができ、このポンプは、処置される液体が中空糸膜の内腔から膜（３）を通過して濾過側（４）の粒状材料に流れるのを補助するように構成され、これにより、液体と粒状材料との接触、結果としてモジュールのクリアランス率が増大する。本発明のなお別の実施形態では、出口ポート（９）に流体連通した負圧ポンプを使用して、処置される液体の少なくとも一部も濾過空間（４）からの除去を補助することができる。例えば、血漿の場合には、処置される血漿の少なくとも一部を、出口ポート（９）を介して吸引して、血液が装置（１）から出る出口ポート（８）の下流の装置（１）の血流に再び導入することができる。濾過空間（４）及び出口ポート（９）に流体連通した補助ポンプの流量は、一定の範囲で変更することができ、好ましくは、装置に流れる主流量の約２５％の血漿流量を可能にするように構成される。血漿流量は、血漿補助ポンプを一切用いずに流れのみに依存するシステムの少なくとも２倍以上、標的物質のクリアランス率が向上するように設定することもできる。本明細書で使用されるポンプと「流体連通した」という語は、ポンプが流路に沿って又は流路内に配置され、ポンプの構成要素が液体に全く接触しない構成、例えば、蠕動ポンプを含む。流路に沿って又は流路内に配置されるポンプは、液体と直接接触しても良いし、接触しなくても良い。本明細書で使用される「クリアランス率」という語は、単位時間当たり処置できる液体の量を意味する。

本発明の別の実施形態によると、装置（１）は、処置される液体と共に粒状材料が出口ポート（９）を介して濾過空間（４）を出るのを防止するための保持手段（９ａ）をさらに備える。このような手段は、例えば、本質的に不活性のメッシュ、微小孔平面シート膜、又は不織布材料から構成することができ、この材料は、出口ポート（９）で加えられる負圧に関して化学的に安定かつ物理的に安定であることを特徴とする様々な材料から選択することができる。材料のメッシュは、濾過空間の粒状材料のサイズに適合させることができ、材料の最も小さい粒子が保持手段（９ａ）を通過するのを防止するように選択される。

本発明の別の一般的な実施形態では、処置する必要がある液体は、装置（１）の濾過空間（４）に接続された近位入口ポート（７ａ）から装置に進入する。入口ポート（７ａ）で圧力を使用して、液体を濾過空間（４）に移動させることができ、これにより、液体が、濾過空間（４）に存在する活性粒状料と相互作用する。この場合も同様に、粒状材料を濾過空間に維持する保持手段、例えば、保持手段（９ａ）を入口ポート（７ａ）の所定の位置に配置しなければならないであろう。液体は、中空糸膜（３）の内腔に進入し、収集空間（６ｂ）に流体連通した遠位出口ポート（８）から装置（１）を出る。

処置される液体が粒状材料に曝露される時間は、流量、及び粒状材料を含む濾過空間の使用可能な体積空間（Ｖ_ＦＳ）によって決まる。例えば、モジュールの主流量が１００ｍｌ／分であり、装置の使用可能な体積空間が１００ｍｌである場合は、未処置の液体を６０分間流すと、６０００ｍｌの液体が、粒状材料に１分間曝露されることになる。従って、主流量は、モジュールのそれぞれの使用に従って一定の範囲で調整することができる。一般に、主流量は、バイオプロセシングの適用例では広範囲に亘って変化しても良い。一般に、主流量は、主に特定の適用例によって決定される。血液又は血漿が処置される体外治療では、装置に入る血流量は、８０ｍｌ／分〜６００ｍｌ／分となる。一実施形態では、血流量は、２００ｍｌ／分〜５００ｍｌ／分となる。別の実施形態では、血流量は、５００ｍｌ／分以下となる。なお別の実施形態では、血流量は、３００ｍｌ／分〜５００ｍｌ／分となる。

本発明のフィルタモジュールの流量又は使用可能な体積空間（Ｖ_ＦＳ）は、モジュールが配置される特定の使用によっても異なり得る。バイオプロセシングの適用例では、体積は、広範囲に亘って変化しても良い。一実施形態では、モジュールの容量は、５ｍｌ〜５０００ｍｌである。別の実施形態では、モジュールの使用可能な体積空間（Ｖ_ＦＳ）は、１０ｍｌ〜１０００ｍｌである。なお別の実施形態では、容量は、２０ｍｌ〜５００ｍｌである。体外での血液又は血漿の浄化の適用例では、容量は、治療中に体外回路に入ることができる血液の量によって制限される。一実施形態では、容量は、３０ｍｌ〜約２００ｍｌの範囲である。別の実施形態では、容量は、３０ｍｌ〜１５０ｍｌである。

本発明の一実施形態では、粒状材料は、乾燥状態でモジュールの濾過空間に充填され、フィルタモジュールは、傾斜した位置に保持される（図３Ａ及び図６を参照）。モジュールの傾斜により、材料をモジュールの濾過空間にスムーズに流し込んで、材料を均質に分布させることができる。フィルタモジュール（長手方向軸）の傾斜角は、約３０度〜８０度の間で変動させることができ、粒状材料のモジュール内への移送中に粒状材料の挙動に適合することができる。殆どの適用例では、傾斜角は、４０度〜７５度の範囲となる。本発明の一実施形態では、モジュールは、図６に例示されるように乾燥粒状材料で満たされる。モジュール（１）は、充填装置（１０）のマウンティング（１１）に配置されている。マウンティング（１１）は、フィルタモジュールの入口及び／又は出口を、このマウンティングの長手方向軸に沿ってスロット（１２）に配置できるように設計することができる。スロットは、モジュールの出口（例えば、出口（９）など）及び任意選択の入口（例えば、入口（７ｂ）など）の安定した配置を可能にするように設計すべきである、即ち、スロットは、フィルタモジュール（１）がマウンティング（１１）内で移動しないように、出口及び任意選択の入口も正確に収容する十分な広さにするべきである。従って、モジュールは、マウンティング内で安定することができ、同時に、以下に説明されるマウンティング（１１）の回転運動に従うように安定した位置に固定することができる。充填装置は、５度〜１０度の最小の全角変位（θ）での、その長手方向軸（２ａ）を中心としたモジュールの時計回りと反時計回りの方向の間断のない交互の回転運動を可能にする（図３Ａ及び図４を参照）。モジュールの回転運動又は「振蘯」は、例えば、空気圧式線形バイブレータ（１３）の補助で達成することができ、この空気圧式線形バイブレータ（１３）は、その端部をスロット（１３ａ）に配置することによって充填装置（１０）に移動可能に取り付けることができ、これにより、バイブレータが充填転装置（１０）上を水平方向に移動することが可能となる。スロット（１３ａ）の１つが、マウンティング（１１）に接続された、充填装置の可動ユニット又はスイベルユニット（１４）に位置している。スイベルユニット（１４）は、マウンティング（１１）に接続されている端部で、充填装置に移動可能に取り付けられている。従って、ユニット（１４）とマウンティング（１１）は共に、バイブレータ（１３）によって前後に移動することができ、これにより、マウンティング（１１）内に配置されたモジュール（１）が回転運動することになる（図４）。このように、フィルタマウンティング（１１）の角変位は、バイブレータ（１３）がマウンティング（１１）に対してどの程度接近して配置されているかによって変化し得る。一般に、十分な角変位は、約１０度〜４０度の値で達成されるが、必要と考えられる場合は、これよりも大きい値も使用することができる。「十分な角変位」とは、０．６〜１．０の充填率で、濾過空間内の粒状材料の均質な分布を可能にする、モジュール（１）を保持するマウンティング（１１）のこのような回転運動のことである。回転運動の振動数は、広範囲に亘って変化しても良い。回転運動の振動数は、一般に、１５００／分〜約３０００／分の範囲である。本発明の一実施形態では、この振動数は、２０００／分〜２８００／分である。加えて、充填中のモジュールは、モジュールの長手方向軸に対して垂直なラッピング運動（ｒａｐｐｉｎｇ ｍｏｖｅｍｅｎｔ）又は打撃運動を受ける。例えば、モジュールに対して一定の間隔、通常は約２０〜１２０打撃／分の振動数で衝突する空気圧式間欠インパクタ（１９）を装着することができる。本発明の一実施形態では、約４０〜７０打撃／分にすることができる。乾燥粒状材料は、圧縮空気によって供給タンク（１６）からモジュールに吹き飛ばされる。加えられる圧力は、一定の範囲で変動し得る。加えられる圧力は、一般に、５０〜５００ｋＰａ（０．５〜５．０バール）であり、しばしば１００〜２５０ｋＰａ（１．０〜２．５バール）であるが、この圧力は、一般に、特定の粒状材料、フィルタモジュール、及び充填装置に対して当業者が容易に調整することができる。圧縮空気は、入口（２１）から進入する。減圧装置（２２）、クランプ（２４）、及びストップコック（２３）をプロセスの開始、誘導、及び停止のために使用することができる。粒状材料は、入口（７ａ）からモジュールの濾過空間に進入し、濾過空間が、底部から上部に充填される。濾過空間の出口（９）は閉じられている。

本発明の別の実施形態では、粒状材料は、懸濁液として濾過空間に充填される。一実施形態では、材料の懸濁液を、入口ポート（７ａ）を介して濾過空間の上部から底部に導入することができる。この場合、充填装置は、乾燥材料に使用されるときと同等の方法で装置内に配置される。例えば、マウンティング（１１）は、乾燥材料について既に述べられたように傾斜される。本発明の別の実施形態では、懸濁液を、出口ポート（９）を介して濾過空間の底部から上部に導入することができ、フィルタモジュールは、垂直位置に保持される（図３Ｂ）。充填装置（１０）は、その他は、乾燥材料でのモジュールの充填と変わらない。懸濁液が、粒状材料の懸濁を維持するための撹拌器（２０）を備えることができる供給タンク（１６）から出口（９）を介して濾過空間にポンプ輸送され、粒状材料が、供給ストリームによって濾過空間の上部に運ばれ、そこで安定する（図５を参照）。粒状材料は、中空糸膜の壁を通過することができないため、濾過空間は、上部から底部まで粒状材料で満たされる。溶媒は、中空糸膜の壁を通過して中空糸膜の内腔に進入した後に入口ポート（７ｂ）から装置を出ることができ、次いで、受入タンク（１７）にポンプ輸送され、そこから廃棄され、及び／又は供給タンク（１６）に戻される。溶媒は、モジュールの中空糸膜の内腔空間を通る溶媒の最適な流れを発生させて、濾過空間の迅速かつ均質な充填を改善するために、受入タンク（１７）又はその他の供給源から出口（８）を介してモジュールにポンプ輸送することができる。このために、流量（Ｑ_Ｂｏｕｔ）は、出口（８）からモジュールに進入する溶液の流量（Ｑ_Ｂｉｎ）よりも僅かに高く設定すると有利である。流量（Ｑ_Ｂｏｕｔ）は、約２００〜７００ｍＬ／分に設定することができ、３５０〜６００ｍｌ／分の範囲となることが多い。流量（Ｑ_Ｂｉｎ）は、約１００〜６００ｍｌ／分に設定することができ、２００〜５００ｍｌ／分の範囲となることが多い（実施例２も参照）。しかしながら、流量は、特定の粒状材料、中空糸膜、及びフィルタモジュールに対して容易に調整することができ、上記の範囲から逸脱し得る。最適な結果は、乾燥粒状材料では前述されたようにモジュールを充填するための設定で達成することができる、即ち、充填装置が、本明細書で説明されたように時計回りと反時計回りの方向の交互の回転運動を可能にし、ノック又はラッピング装置、例えば、この場合も同様に約２０〜１００打撃／分の振動数で、モジュールに対して一定の間隔で衝突する空気圧式間欠インパクタ（１９）が装着される。

血液透析器、ヘモダイアフィルタ、又は血漿フィルタに適したハウジングとして当分野で公知のハウジングを含む様々な種類のハウジング（２）を本発明によるモジュールの作製に使用することができる。透析フィルタハウジングは、様々なプロセス、例えば、射出成形によって様々なプラスチック材料から形成することができる。ポリカーボネート及びポリプロピレンは、様々な成形及び押し出しの適用例で広く使用されている。ポリ（１，４−シクロヘキシレンジメチレン）テレフタレート（ＰＣＴ）、テレフタル酸又はそのエステルのみをベースとするポリエステル、及び１，４−シクロヘキサンジメタノールが、当分野で公知であり、市販されている。ＰＣＴのコポリエステルも使用することができる。ＰＣＴのコポリエステルは、ジカルボン酸又はグリコール、例えば、イソフタル酸又はエチレングリコールを追加で含み得る。４，４’−イソプロピリデンジフェノール（ビスフェノールＡポリカーボネート）が、当分野で公知のポリエステルの代替として使用されており、周知のエンジニアリング成形プラスチックである。２，２，４，４−テトラメチル−１，３−シクロブタンジオールも、当分野で一般的に記述されている。ハウジングは、テレフタル酸、そのエステル、又はその混合物、２，２，４，４−テトラメチル−１，３−シクロブタンジオール、及び１，４−シクロヘキサンジメタノールから形成されるポリエステル組成物から形成することもできる。特にバイオプロセシングの適用例では、ＰＶＣ又はｕＰＶＣから形成されたハウジングを使用することも可能である。本発明に従って使用できるハウジング（２）の寸法は、円筒フィルタハウジング内の重要な繊維の配分が１５％〜７０％の範囲に維持されるのであれば、広範囲に亘って変化しても良い。例えば、バイオプロセシングの適用例における接線流濾過構成のモジュールの設計では、動作中に考慮して一定に維持する必要がある、当分野で公知のいくつかの標準的なスケールアップパラメータに基づいて本発明によるモジュールのサイズを拡大することが通常は可能である（Ｌｅｅら著、２０１１：「Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｂｌｅ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｏｐｔｉｍｕｍ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｂｉｏｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ」； Ｊ． Ｂｉｏｐｒｏｃｅｓ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑ．， Ｖｏｌｕｍｅ １， Ｉｓｓｕｅ ２）。このようなパラメータスケールアップには、入口及び出口圧力、接線流の速度、流路のサイズ、膜の特徴、例えば、その種類、並びに供給ストリームの特性が含まれる。しばしば、スケールアップは、濾過モジュールの表面積を増大させること、及び所与の繊維の配分を一定に維持して大きいスケールでの一定した流動速度を維持することを含む一定の流動速度の達成に従って行われる。医学的適用例、特に体外治療では、フィルタモジュール及びハウジングのサイズは、当業者に一般的に知られているパラメータによって制限される。

本発明のフィルタモジュールは、湿潤モジュールの場合、当分野で公知の方法、例えば、化学滅菌、蒸気滅菌、又はγ線照射によって滅菌することができる。乾燥モジュールの場合は、電子ビーム滅菌、乾熱、ＥｔＯ滅菌が可能な滅菌方法である。滅菌方法の選択も、モジュール内の粒状材料に適合しなければならない。

実施例１
濾過空間に中空糸及び粒状材料を含むフィルタモジュールの作製（乾燥充填）
標準的なＰｌａｓｍｙｌａｎｅ（登録商標）６血漿フィルタを使用して、モジュールの濾過側に活性粒状材料を備えたフィルタモジュールを作製した。Ｐｌａｓｍｙｌａｎｅ（登録商標）フィルタモジュールは、ＩＳＯ ８６３７：２００４に従って血液側及び濾過側にコネクタを有する。繊維は、ＰＥＡＳとＰＶＰとの組み合わせから形成され、３２０μｍの内径及び５０μｍの肉厚を有する。繊維の有効長さは２２０ｍｍである。繊維は、深さが２．０ｍｍの波形である。膜の全表面積は０．６ｍ^２である。ハウジングは、ポリカーボネート（ＰＣ）から形成され、１８９ｍｌの使用可能な体積（濾過空間）Ｖ_ＦＳ、３９．６ｍｍの直径、及び２１７．３ｍｍの全長を有する。注封材料は、ポリウレタンからなる。血漿フィルタは、約８０〜２５０ｍＬ／分の範囲の血流量を流すことができる。

Ｐｌａｓｍｙｌａｎｅ（登録商標）６血漿フィルタを、１５〜２５％の残留水分を有するＲｅｌｉＺｙｍｅ（商標）ＥＸＥ １３５（Ｒｅｓｉｎｄｉｏｎ Ｓ．Ｒ．Ｌ．， Ｉｔａｌｙ）ビーズで満たした。フィルタは、図６に示されている充填機構に従って充填した。

Ｐｌａｓｍｙｌａｎｅ（登録商標）６血漿フィルタを計量してフィルタの初期質量を決定した。次いで、フィルタを、充填装置（１０）のマウンティング（１１）に装着し、空気圧式間欠インパクタ（１９）（Ｎｅｔｔｅｒ Ｄｒｕｃｋｌｕｆｔ−Ｉｎｔｅｒｖａｌｌｋｌｏｐｆｅｒ ＰＫＬ １９０， Ｎｅｔｔｅｒ ＧｍｂＨ， Ｇｅｒｍａｎｙ）をフィルタモジュールに取り付けた。マウンティング（１１）を７０度のインキュベーションにセットした。出口ポート（９）を閉じて、入口ポート（７ａ）を開けた。血液出口ポート（８）も開けた。空気圧式線形バイブレータ（Ｎｅｔｔｅｒ Ｄｒｕｃｋｌｕｆｔ−Ｋｏｌｂｅｎｖｉｂｒａｔｏｒ ＮＴＫ １５ｘ， Ｎｅｔｔｅｒ ＧｍｂＨ， Ｇｅｒｍａｎｙ）を減圧装置（２２ａ）に接続し、約２５４４／分の振動数に対応する６００ｋＰａ（６．０バール）に設定した。ストップコック（２３ａ）及びクランプ（２４）を閉じたままにした。減圧装置（２２ｂ）を１５０ｋＰａ（１．５バール）に設定する。６５ｇのビーズ（乾燥重量）を供給タンク（１６）に導入した。供給タンクを、底部から上部への空気の潅流を可能にするようにシステムに接続し、入口ポート（７ａ）にさらに接続した。ストップコック（２３ａ）を開けて、空気圧式線形バイブレータを起動した。次いで、ストップコック（２３ｂ）を開けて、空気圧式間欠インパクタを、５４打撃／分に対応する４５０ｋＰａ（４．５バール）の圧力で起動した。クランプ（２４）を開けて、ビーズを、圧縮空気（１５０ｋＰａ（１．５バール））によってフィルタの濾過側の上部から下部に吹き込んだ。フィルタがビーズで完全に満たされていると目視検査で判断された２３７秒後、及びシステム内の圧力が上昇した２１７秒後に、充填プロセスを停止させた。この時、クランプを再び閉じて圧力を解放した。バイブレータ及びインパクタを停止させた。フィルタモジュールを充填装置から取り外し、質量が変化しなくなるまで一晩乾燥させた。次いで、フィルタモジュールの濾過空間内に堆積されたビーズの量を決定するために、このモジュールの質量を測定した。フィルタモジュール１には、４５．９ｇのビーズが充填され、フィルタモジュール２には、４５．２ｇのビーズが充填された。

ＤＩＮ ＩＳＯ ３９５３に従ってモジュールの充填率を計算するために、ＲｅｌｉＺｙｍｅ（商標）ＥＸＥ １３５及びＲｅｌｉＺｙｍｅ（商標）ＥＸＥ １４８乾燥ビーズのタップ密度を決定した。ＲｅｌｉＺｙｍｅ（商標）ＥＸＥ １３５乾燥ビーズについて決定したタップ密度は０．４０ｇ／ｍｌであった。ＲｅｌｉＺｙｍｅ（商標）ＥＸＥ １４８乾燥ビーズについて決定したタップ密度は０．５０ｇ／ｍｌであった。従って、フィルタモジュール１の体積Ｖ_ＰＭは１１４．７５ｍｌであり、フィルタ２の体積Ｖ_ＰＭは１１３．００ｍｌである。Ｖ_ＦＳが１８９ｍｌであるため、フィルタ１及び２の充填率はそれぞれ、０．６１及び０．６０である。

実施例２
濾過空間内に中空糸及び粒状材料を含むフィルタモジュールの作製（懸濁液の充填）
実施例１で説明された標準的なＰｌａｓｍｙｌａｎｅ（登録商標）６血漿フィルタを使用した。フィルタの充填は、図５に従って行った。即ち、充填を底部から上部へと行った。マウンティング（１１）は、直立位置にした（図３Ｂを参照）。即ち、マウンティング（１１）を９０度にセットした。懸濁液を、出口ポート（９）から濾過空間に進入させた。充填装置は、空気圧式線形バイブレータ及び空気圧式間欠インパクタを備え、これらもそれぞれ、実施例１で説明された値（６００ｋＰａ（６．０バール）及び４５０ｋＰａ（４．５バール））に設定した。Ｑ_Ｂｉｎを３５０ｍＬ／分に設定し、Ｑ_Ｂｏｕｔを５５０ｍＬ／分に設定した。ポンプを同時に起動した。供給タンクからモジュールへの懸濁液の流速を決定するＱ_Ｒｅｚを５５０ｍＬ／分に設定し、最終的に濾過流量が２００ｍＬ／分となった。

２つの異なる種類の粒状材料を使用した：平均粒径が約２００μｍのＲｅｌｉＺｙｍｅ（商標）ＥＸＥ １３５（Ｒｅｓｉｎｄｉｏｎ Ｓ．Ｒ．Ｌ．， Ｉｔａｌｙ）ビーズ及び平均粒径が約６０μｍのＲｅｌｉＺｙｍｅ（商標）ＥＸＥ １４８（Ｒｅｓｉｎｄｉｏｎ Ｓ．Ｒ．Ｌ．， Ｉｔａｌｙ）ビーズ。２つのフィルタ（フィルタ３、４、表Ｉを参照）に、後のＣＴ測定（実施例４）のために処置されたビーズを充填した。ビーズの懸濁液を調製した。約５０ｇのビーズを含み、最終濃度が約０．０１ｇ／ｍＬである初期総量５０００ｍＬを用意した。撹拌器（２０）を、ビーズの懸濁を維持するために装着した。

第１のステップで、フィルタを血液側に配置し、濾過側は、気泡ができないように脱気ＲＯ水で満たした。空気圧式間欠インパクタ及び空気圧式線形バイブレータを圧縮空気に接続して、ポンプを上記の流量で起動した。ビーズを、装置の底部の濾過空間に供給し、その上部で迅速に安定させ、次いで、濾過空間が完全に満たされるまで上部からモジュールをビーズで徐々に満たした。次いで、プロセスを停止させ、供給タンクに残った未使用のビーズを乾燥させて計量した。実施例２に従って充填されたフィルタの結果が表Ｉに示されている。

フィルタ１、２、５、及び６を、表１に示されているビーズで満たした。フィルタ３及び４は、ビーズが異なり、これらのビーズは、モジュールに充填される前にＨＩ（ヨウ化水素）で処置されている。ＨＩでの処置は、モジュール内のビーズの分布を制御できるようにするために行った（実施例４を参照）。

充填率を上記説明されたように決定した。ＤＩＮ ＩＳＯ ３９５３に従ってモジュールの充填率を計算するために、ＲｅｌｉＺｙｍｅ（商標）ＥＸＥ １３５及びＲｅｌｉＺｙｍｅ（商標）ＥＸＥ １４８懸濁ビーズのタップ密度を決定した。ＲｅｌｉＺｙｍｅ（商標）ＥＸＥ １３５懸濁ビーズについて決定したタップ密度は０．２８ｇ／ｍｌである。ＲｅｌｉＺｙｍｅ（商標）ＥＸＥ １４８乾燥ビーズについて決定したタップ密度は０．３３ｇ／ｍｌである。従って、フィルタ１〜６の体積Ｖ_ＰＭはそれぞれ、１２４．６４ｍｌ、１２４．１５ｍｌ、１７２．３９ｍｌ、１６１．４２ｍｌ、１４８．９３ｍｌ、及び１５０．０４ｍｌである。１８９ｍｌのＶ_ＦＳでは、フィルタ１〜６の充填率はそれぞれ、０．６６、０．６６、０．９１、０．８５、０．７９、及び０．７９である。

実施例３
比較例
最新技術による充填方法及び本発明による充填方法の差異を示すために比較試験を行った。このために、Ｐｌａｓｍｙｌａｎｅ（登録商標）６血漿フィルタに、実施例１で説明された乾燥ビーズ及び実施例２で説明された懸濁液のビーズを充填した。しかしながら、充填装置の空気圧式間欠インパクタ及び空気圧式線形バイブレータは作動させなかった。目視検査でモジュールが完全に充填されたとき、及び／又はモジュールの濾過空間にそれ以上粒子を導入できなくなり、システムの圧力が上昇したときに充填プロセスを終了させた。モジュールに充填できたビーズの量を前記説明されたように決定した。バイブレータ及び圧縮機を作動させずに参考実施例で使用した密度は、「かさ密度」であり、このかさ密度は、乾燥ＲｅｌｉＺｙｍｅ（商標）ＥＸＥ １３５で０．４０ｇ／ｍｌ、湿潤ＲｅｌｉＺｙｍｅ（商標）ＥＸＥ １３５で０．２７ｇ／ｍｌ、湿潤ＲｅｌｉＺｙｍｅ（商標）ＥＸＥ １４８で０．４０ｇ／ｍ、及び湿潤ＲｅｌｉＺｙｍｅ（商標）ＥＸＥ １４８で０．２８ｇ／ｍｌである。表ＩＩは、充填実験の結果のまとめである。

実施例４
濾過空間に粒状材料を含むフィルタモジュールのＣＴ検査
本発明に従った収容できる粒状材料の絶対量の決定、及び充填率に加えて、装置内のビーズの分布の均質性を検査する必要がある。粒状材料の均質な分布のみが、それぞれの適用例において最適な流量特性（内部濾過）及びフィルタモジュールの高効率を実現する。このために、充填されたモジュールのＣＴスキャン（Ｘ線コンピュータ断層撮影法）を行って充填の結果を検査した。この場合も同様に、標準的な充填処置を最新技術に従って使用し、本出願で説明される充填プロセスと比較した（実施例３を参照）。

実施例１で示すように、ビーズ（ＲｅｌｉＺｙｍｅ（商標）ＥＸＥ １３５）を、標準的なＰｌａｓｍｙｌａｎｅ（登録商標）６血漿フィルタの濾過空間に充填する前にＨＩで処置して、ヨウ素をビーズのエポキシ基に付加した。この処置は、ビーズのＸ線の吸収を高めるため、ビーズがＣＴスキャン実験で確認しやすくなる。このスキャンでは、Ｘ線が材料によって吸収されるため、暗い部分はビーズが少ない又は無い部分に対応し、明るい部分又は白い部分はビーズの存在を示す。

濾過空間が完全に満たされて、それ以上材料を導入できなくなるまで、ビーズを乾燥状態（残留水分：＞１．５％）で濾過空間に充填した。第１の実験では、バイブレータ及びインパクタを作動させなかった。しかしながら、材料が装置の上部で早々に詰まるのを回避し、装置の濾過空間を本質的に完全に満たす粒子の導入を可能にするためにハウジングを手動で頻繁に軽く叩き、これにより、本発明に従って作製された装置と従来技術の方法に従って作製された装置との比較を可能にした。手動又は他の方法で頻繁に軽く叩かないと、導入できる材料が減少し得る（実施例３を参照）。ビーズは、１００ｋＰａ（１．０バール）の圧力で導入した。このように、システムの圧力上昇の目視検査に基づいて、モジュールが完全に充填されるまでに３７ｇのビーズを装置の濾過空間内に導入することができた。

第２の実験では、バイブレータを作動させて、本発明に従って充填を行った。ビーズ（残留水分：２７．１８％）を、１５０ｋＰａ（１．５バール）の圧力で導入した。空気圧式線形バイブレータを、約２５００／分の振動数に対応する６００ｋＰａ（６．０バール）に設定した。インパクタは作動させなかった。このように、システムの圧力の上昇の前に４８ｇのビーズを装置の濾過空間に導入することができた。

次いで、両方のフィルタを水で満たした。空気が混入しないようにした。血液側を空にしてフィルタをＣＴスキャンした。図７及び図８は、ＣＴスキャンの結果を示している。図７Ａ及び図８Ａは、バイブレータ及びインパクタを用いずに手動で一定に強めに叩いて充填されたフィルタ装置に関する。驚くべきことに、本発明による充填装置（１０）を用いずに相当な量のビーズを充填することができたが、装置内のビーズの分布は非常に不均質であることが分かった。特に装置の中心部分では、装置の周辺部よりも極端に少ないビーズしか存在しない不良部分又は空隙を確認することができる。このような装置では、液体がビーズの少ない部分を優先的に流れ、従って大部分のビーズとの接触が回避され得るため、液体の処置が非効率であろう。図７Ｂ及び図８Ｂは、空気圧式線形バイブレータを使用して、本発明に従って充填されたフィルタの結果を示している。図から分かるように、たとえインパクタを使用しなくても、濾過空間内の粒状材料の分布は、非常に均質になっていた。著しい不良部分は見られない。装置の上４分の１にある不均質な不完全部分は、追加的にインパクタを使用し、充填プロセスの終点を慎重に決定することによって防止することができる。

実施例５
本発明に従って作製されたフィルタモジュールのＣＴ検査
フィルタモジュールのＣＴスキャンを、本質的に実施例４で説明されたように行った。しかしながら、今回は、空気圧式線形バイブレータ及び空気圧式間欠インパクタの両方を使用し、懸濁液充填プロセス及び乾燥充填プロセスを用いて、ＲｅｌｉＺｙｍｅ（商標）ＥＸＥ １３５ビーズ及びＲｅｌｉＺｙｍｅ（商標）ＥＸＥ １４８ビーズのそれぞれでモジュールを作製した（実施例１及び２を参照）。実施例１で説明された標準的なＰｌａｓｍｙｌａｎｅ（登録商標）６血漿フィルタを使用した。表ＩＩＩは、それぞれのフィルタモジュールの濾過空間に導入できたビーズの量及び得られた充填率を示している。

フィルタ２及び４のＣＴスキャンはそれぞれ、図１１及び図１２に例示的に示されている。バイブレータ及びインパクタの両方を使用することによって、均質性を装置の全長に亘ってさらに最適化できたことが明らかである。実施例４のＣＴスキャンで依然として見られたモジュールの上４分の１の不良部分は、本明細書で説明されたように作製されたモジュールではもはや見られない。また、平均充填率もさらに改善することができた。

Claims (12)

1. 液体を処置するための中空糸膜モジュール（１）であって、
   （ａ）円筒フィルタハウジング（２）と、
   （ｂ）前記ハウジング（２）内に長手方向に配置された本質的に平行な中空糸膜（３）の束であって、その開口端部が、分配空間（６ａ）及び収集空間（６ｂ）と流体連通し、前記中空糸膜（３）の前記開口端部が封止用コンパウンド（５）を貫通して延在するように前記端部が前記封止用コンパウンド（５）に埋め込まれている、束と、
   （ｃ）前記分配空間（６ａ）、前記収集空間（６ｂ）、及び前記中空糸膜（３）の内腔から隔離された濾過空間（４）であって、任意選択で入口手段（７ａ）及び／又は出口手段（９）に相互接続されている、濾過空間（４）と、
   （ｄ）前記濾過空間（４）に液体を供給するための前記入口手段（７ａ）及び／又は前記中空糸膜（３）の内腔側に流体連通した前記分配空間（６ａ）に液体を供給するための入口手段（７ｂ）と、
   （ｅ）前記収集空間（６ｂ）と流体連通した、処置された液体を前記ハウジング（２）から除去するための第１の出口手段（８）、及び処置された液体を前記濾過空間（４）から除去するための任意選択の第２の出口手段（９）と、を備え、
   前記濾過空間に、前記液体の少なくとも１つの成分と相互作用し得る粒状材料が、０．６〜１．０の充填率で均質に存在することを特徴とする、モジュール。
2. 前記円筒フィルタハウジング（２）内での繊維の配分が１５％〜７０％であることを特徴とする、請求項１に記載のモジュール。
3. 前記粒状材料が、直径が１μｍ〜４００μｍの粒子からなることを特徴とする、請求項１又は２に記載のモジュール。
4. 前記中空糸膜（３）が血漿分離膜であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のモジュール。
5. 前記中空糸膜（３）が、官能性又は活性粒状材料を内部に閉じ込めた膜であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載のモジュール。
6. 前記液体が、前記濾過空間に流体連通した前記入口手段（７ａ）から前記モジュールに進入することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載のモジュール。
7. 前記液体が、前記中空糸膜の内腔側に流体連通した前記入口手段（７ｂ）から前記モジュールに進入することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載のモジュール。
8. 前記フィルタハウジング（２）が、その長手方向軸を中心とした時計回りと反時計回りの交互の回転運動を受けているときに、前記粒状材料が、前記フィルタハウジング（２）に導入されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の中空糸膜モジュールを作製する方法。
9. 前記フィルタハウジング（２）が、その長手方向軸に対して垂直なラッピング運動をさらに受けることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
10. 前記粒状材料が、乾燥状態で前記フィルタハウジング（２）に導入され、前記フィルタハウジング（２）が傾斜した位置にあることを特徴とする、請求項８又は９に記載の方法。
11. 前記粒状材料が、前記出口手段（９）を介して底部から上部に懸濁液として前記ハウジング（２）に導入され、前記フィルタハウジング（２）が垂直位置にあることを特徴とする、請求項８又は９に記載の方法。
12. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の中空糸膜モジュールの親和性クロマトグラフィでの使用。

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