KR101917343B1 - 비드 및 섬유를 조합하는 필터 디바이스 - Google Patents

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Abstract

본 개시 내용은 원통형 하우징 및 복수의 중공형 섬유를 가지는 필터 장치에 관한 것으로서, 중공형 섬유가 조합되어 하우징 내에 번들을 형성하고 각각의 경우에 몰딩 화합물 내에서 단부측(end side)에 매립되고 유지되며, 여과액(filtrate) 공간이 화학적으로 또는 물리적으로 활성인 물질의 입자로 충진된다. 발명은 또한 그러한 필터 장치를 제조하기 위한 방법, 의료, 화학적, 및/또는 생명 공학 적용예에서의 필터 장치의 용도, 그리고 필터 장치의 제조를 위한 장치 및 그 장치의 이용에 관한 것이다.

Description

비드 및 섬유를 조합하는 필터 디바이스{FILTER DEVICE COMBINING BEADS AND FIBERS}
본 발명은 원통형 하우징 및 복수의 중공형 섬유를 가지는 필터 장치에 관한 것으로서, 중공형 섬유가 조합되어 하우징 내에 번들을 형성하고 각각의 경우에 몰딩 화합물 내에서 단부측(end side)에서 매립되고 유지되며, 여과액(filtrate) 공간이 화학적으로 또는 물리적으로 활성인 물질의 입자로 충진된다. 본 발명은 또한 그러한 필터 장치를 제조하기 위한 방법, 의료, 화학적, 및/또는 생명 공학 적용예에서의 필터 장치의 용도, 그리고 필터 장치의 제조를 위한 장치 및 그 장치의 이용에 관한 것이다.
예를 들어 용액으로부터 원치 않는 화합물을 제거하는 것 또는 용액으로부터 화합물을 수집하는 것에 의한, 유체의 조성을 변화시키기 위한 유체의 처리를 필요로 하는 많은 적용분야가 존재한다. 일부 경우에, 예를 들어, 유체 내에 포함된 하나 이상의 물질의 촉매적 또는 효소적 처리에 의해서, 유체를 화학적으로 처리할 필요가 있다. 그러한 적용예의 예를, 의료, 생명 공학 또는 화학 분야에서 찾아볼 수 있다. 언급된 적용예에 대한 전형적인 예는 세포 현탁체(suspension)로부터 표적 물질, 예를 들어 항체 또는 호르몬과 같은, 특별하게 개질된(modified) 세포에 의해서 생성된 단백질 또는 펩티드의 분리; 응혈 인자와 같은 혈액 또는 혈액 생성물로부터의 표적 물질의 제거; 또는 유체, 예를 들어 요소(urea) 내의 물질의 효소적 개질 또는 분해이다. 다른 중요한 적용예는 필요한 환자의 처치 중에 혈액 또는 혈장과 같은 혈액 성분으로부터 질병-원인 물질을 체외적으로 제거하는 것이다.
유체의 처리는 종종 유체를 특별한 재료와 접촉시키는 것에 의해서 실시되고, 그러한 재료는, 예를 들어 표적 물질을 흡착하기 위한 특별한 활성(activity)을 가지거나, 재료가, 표적 물질과 선택적으로 결합하거나 특정 효소 활성을 가지는 작용기를 부동태화(immobilizing)하기 위한 매트릭스로서의 역할을 한다. 따라서, 특별한 재료와 표적 물질 사이의 상호작용은 캐리어 재료와 표적 물질 사이의 구체적 친화성(affinity)을 기초로 할 수 있을 것이고, 전형적으로, 유체 내의 표적 물질에 대한 특이적 친화성을 가지는 리간드가 캐리어 재료에 커플링된다. 그러한 리간드가 하나의 단일 표적 물질로 또는, 대안적으로, 특정의 공통 특성을 가지는 표적의 그룹(group; 기)에 특이적으로 결합될 수 있을 것이다. 전형적으로, 그러한 리간드가 표적 물질에 대한 항체일 수 있을 것이다. 대안적으로, 리간드는, 항체가 특이적으로 결합되는 물질일 수 있을 것이다. 리간드는 또한 대전된(charged) 그룹으로 이루어질 수 있을 것이고, 이어서 그러한 대전된 그룹은 각각의 반대 전하를 가지는 표적 물질에 결합될 것이다. 상호작용은, 동일하게, 친수성 또는 소수성 상호 작용, 양이온적(cationic) 또는 음이온적 교환, 흡착, 효소적 또는 촉매적 반응 등을 기초로 할 수 있을 것이다. 미립자 재료가 또한, 미립자 재료로부터 그러한 재료를 통과하는 유체 내로 방출되는 물질의 공급원으로서 이용될 수 있을 것이다. 체외적 혈액 처치 적용예에서, 헤파린 또는 트롬빈의 방출은 그러한 이용에 대한 예로서 언급될 수 있을 것이다.
필터 디바이스 내에서, 디바이스 내의 번들로서 배열된 중공형 섬유 격막(membrane), 및 디바이스의 여과 공간 내에, 즉 중공형 섬유 주위로 분배된, 또는 중공형 섬유 격막 모듈에 대한 동일한 하우징 내에 직접적으로 또는 카트릿지 내에서 직렬로 연결되는(예를 들어, US 2002/0125184 A1 참조) 미립자 재료를 조합하는, 디바이스의 몇몇 의료적 적용예가 공지되어 있다. 수 많은 적용예의 경우에, 처리하고자 하는 유체에 대해서 상이한 후속 처리를 하는 것이 필수적이거나 요구된다. 생물적 프로세싱(bioprocessing) 적용예의 경우에, 유체를 친화성 크로마토그래피에 적용하기에 앞서서 사전-필터로 큰 입자를 먼저 제거하는 것, 또는 특히 의료 적용예와 관련하여, 유체의 특정 성분을 친화성 크로마토그래피 매트릭스와 별도로 유지하는 것이 필요할 수 있을 것이다. 그러나, 그러한 모든 적용예에서, 처리와 관련하여 높은 생산성 및 선택비(selectivity)를 성취하는 것이 중요하다. 임의의 그러한 처리의 다양한(varying) 요건은, 이용되는 중공형 섬유 격막 및/또는 미립자 재료를 구성하는 것(adapting)에 의해서 충족될 수 있다.
중공형 섬유 격막 및 중공형 섬유 외측의 미립자 재료 모두를 포함하는 몇몇 디바이스가 종래 기술에서 이미 설명되어 있다. 그러나, 종래 기술은 그러한 중공형 섬유 격막 모듈의 최종적인 디자인에 관한 어떠한 교시 내용이나 설명도 제공하지 않고, 이러한 디자인의 모듈이 공공연하게 공지되어 있지 않거나 실제로 이용되지 않는데, 이는 아마도 디바이스의 여과액 공간으로 진입하는 표적 물질이 활성 미립자 재료 전체를 통해서 분배되도록 유동의 충분한 침투를 허용하여야 하는 그러한 디바이스의 최적의 구성과 관련된 많은 문제들 때문일 것이다.
EP 0 341 413은 전체 혈액의 처리를 위한 흡착제 모듈을 개시하고 있으며, 여기에서 혈액은 중공형 섬유의 루멘(lumen)을 통해서 유동한다. 혈장은 투과물(permeate)로서 여과액 공간으로 진입한다. 일 실시예에서, 설명된 모듈은 혈장을 위한 배출구를 가지지 않고, 그 대신에 혈장은 중공형 섬유의 루멘으로 재진입한다. 그러나, 모듈은 여과액 공간 내에 활성 미립자 재료를 포함하지 않고, 작용기는 기공 및 격막의 외측 쉘(shell) 상에서 부동태화된다(immobilized).
US 2003/0111414 A1은 다공성의 반투과성 벽을 가지는 2개의 격막 요소를 포함하는 유체의 물질-특이적(specific) 처리를 위한 격막 모듈에 관한 것이고, 각각의 격막 요소는 분배 공간을 향해서 지향되는 일 단부 및 수집 공간을 향하는 타 단부 및 벽에 의해서 형성되는 공동(cavity)을 가지며, 제1 격막 요소는 분배 공간을 향해서 지향되는 단부에서 제1 밀봉 화합물 내에 그리고 수집 공간을 향해서 지향되는 단부에서 제2 밀봉 화합물 내에 매립되고, 그에 따라 단부들이 밀봉 화합물들을 통해서 연장되고, 제1 격막 요소의 각각의 공동이 분배 공간을 향해서 지향된 단부에서뿐만 아니라 수집 공간을 향해서 지향되는 단부에서 개방되고 분배 공간 및 수집 공간 내로 개방된다.
US 2011/0218512 A1은 렉틴 친화성 혈액투석 디바이스를 통한 혈액 또는 혈장 통과를 포함하는, 항바이러스성 치료 방법에 관한 것이다. 그러한 디바이스에서, 혈액은 중공형 섬유 격막의 루멘을 통과하고, 여기에서, 렉틴은, 바이러스를 수용하고 부동태화하는 카트릿지의 벽외(extraluminal) 공간 내에 위치된다. 그러한 디바이스는, 현장에서(in situ) 생성된 혈장이 혈장 배출구 포트를 통해서 디바이스를 빠져나갈 수 있게 하는 방식으로 디자인된다. 그에 따라, 혈장은 중공형 섬유의 루멘으로 재진입하지 않는다.
US 2009/0304677 A1은 혈액으로부터 엑소좀(exosome)과 같은 소수포성(microvesicular) 입자를 제거하기 위한 방법에 관한 것으로서, 여기에서, 하나의 구체적인 실시예에서, 혈액은 중공형 섬유 카트릿지를 이용하는 체외 순환 회로를 통해서 이동된다. 상기 중공형 섬유의 격막은 중공형 섬유의 격막을 통해서 그리고 작용제(agent)를 포함하는 섬유 외부의 지역 내로 소수포가 제거될 수 있게 하는 충분한 투과성을 가지고, 상기 작용제는, 소수포가 작용제에 부착되도록 그리고 중공형 섬유 내로 실질적으로 재진입하지 않도록 하는 방식으로 소수포에 부착될 수 있다. 그러나, 그러한 디바이스의 준비 및/또는 이용은 설명되지 않았고 공공연하게 공지되지 않았다.
중공형 섬유 격막 벽을 통해서 또는 직접적으로 여과액 공간으로 진입하는 유체를 위한 배출구를 가지지 않는 모듈에서, 유체 또는 투과물(permeate)이 모듈로부터의 제거를 위해서 중공형 섬유 루멘으로 진입 또는 재진입하여야 한다. 그러한 상황에서, 유동은 유입구 영역 내에서 더 높고 모듈의 하부 부분 또는 배출구 영역 내에서 더 낮은 경향이 있다. 만약 미립자 재료의 팩킹(packing)이 균질하지 않다면, 이러한 문제는 보다 더 두드러지고, 유입구 영역 내의 미립자 재료의 흡착성, 결합 또는 효소적 활성이 곧 고갈되는 반면, 다른 영역들은 거의 이용되지 않는다. 또한, 유체가 다양한 입자 크기 및 직경의 미립자 재료를 통해서 다양한 레이트(rate) 및 압력으로 통과한다. 유체는 빠른 레이트 및 낮은 압력으로 큰 직경의 입자를 통해 유동한다. 역으로, 유체는 느린 레이트 및 높은 압력으로 작은 직경의 입자를 통해 유동한다. 미립자 재료가 디바이스의 여과액 공간 내에 존재하거나 모듈이 그러한 미립자 재료로 완전하게 충진된 필터 모듈을 통한 유체의 유동은 미립자 재료를 통한 상이한 방향성 유동 경로를 취한다. 예를 들어, 필터 모듈 내에 배치된 큰 직경의 입자를 포함하는 재료를 통한 유체 유동은 본질적으로 층류적(laminar)이다. 그러나, 큰 입자는 활성 표면적 감소라는 단점을 가질 수 있을 것이고, 특정 크기에서는, 중공형 섬유 번들을 포함하는 필터 모듈 내에 배치될 때 모듈 내의 섬유의 균질한 분배를 방해할 수 있을 것이다. 다른 한편으로, 큰 활성적 표면적을 가지는 작은 직경의 입자를 포함하는 재료를 통한 유체 유동은 더 이상 층류적이 아니다. 일반적으로, 튜브형 하우징의 내측 벽과 미립자 재료 사이의 지역이 되는 및/또는 입자의 덜 조밀한 팩킹의 지역 내부가 되는 경향이 있는 가장 낮은 압력의 지역의 방향으로 유체가 유동하고, 결과적으로 유체가 기능적 미립자 재료의 표면적의 대부분을 우회하는 결과를 초래한다. 결과적으로, 중공형 섬유 격막 번들 및 섬유 주위의 미립자 재료를 포함하는 필터 모듈을 특히 가지는 해당 유체의 처리가 불충분해진다.
그에 따라, 모듈 내의 중공형 섬유 격막의 최적화된 선택 및 할당 및 섬유들 사이와 섬유 주변의 여과액 공간 내의 미립자 재료의 최적의 선택 및 특별한 분배를 가지는 디바이스를 제공하는 것에 의해서, 유체의 여과 효율을 개선하는 모듈 조립체의 여과액측 상에 활성 미립자 재료를 가지는 중공형 섬유 격막 모듈에 대한 필요성이 존재한다. 디바이스의 여과액 공간으로 진입하는 표적 물질이 활성 미립자 재료 전체에 걸쳐 분배되도록, 최적화된 디바이스는 충분한 유동 투과를 허용하여야 한다.
본 발명의 목적은 생명공학 또는 의료 적용예에서 유체를 처리하기 위한 모듈의 여과액 공간 내에 화학적 및/또는 물리적 활성 미립자 재료를 포함하는 개선된 중공형 섬유 격막 모듈을 제공하는 것으로서, 모듈(1)은 원통형 필터 하우징(2), 상기 하우징(2) 내에서 길이방향으로 분배된 본질적으로 평행한 중공형 섬유(3)의 번들로서, 개방 단부가 분배 공간(6a)과 그리고 수집 공간(6b)과 유체 소통하고, 중공형 섬유(3)의 개방 단부가 밀봉 화합물(5)을 통해서 연장되도록 단부가 밀봉 화합물(5) 내에 매립되는, 중공형 섬유(3)의 번들, 분배 공간(6a) 및 수집 공간(6b) 그리고 중공형 섬유 격막(3)의 루멘 공간으로부터 폐쇄되고 유입구 수단(7a) 및/또는 배출구 수단(9)과 선택적으로 상호 연결되는, 여과액 공간(4), 여과액 공간(4) 내로의 유체 공급을 위한 유입구 수단(7a) 또는 중공형 섬유 격막(3)의 루멘측과 유체 연통하는 분배 공간(7b) 내로 유체를 공급하기 위한 유입구 수단(7b), 수집 공간(6b)과 유체 소통하는, 처리된 유체를 하우징(2)으로부터 제거하기 위한 제1 배출구 수단(8), 및 선택적으로 여과액 공간(4)으로부터 처리된 유체를 제거하기 위한 제2 배출구 수단(9)을 포함하고, 여과액 공간이, 0.6 내지 1.0의 충진 비율로, 유체의 적어도 하나의 성분과 상호작용할 수 있는 미립자 재료로 균질하게 장입되는(populated) 것을 특징으로 한다. 모듈은, 디바이스의 여과액 공간으로 진입하는 유체 내에 존재하는 표적 물질이 활성 미립자 재료 전체에 걸쳐 분배되도록 그리고 매우 높은 효율로 부동태화, 제거, 방출 또는 변환될 수 있도록, 유동의 최적화된 투과를 제공하도록 디자인된다. 본 발명의 추가적인 실시예에서, 본 발명에 따른 모듈의 충진 할당량(ration)은 0.7 내지 1.0이다. 발명의 또 다른 실시예에서, 발명에 따른 모듈의 충진 비율은 0.75 내지 0.95이다.
일 실시예는 15% 내지 70%의 모듈 내의 중공 섬유 할당을 제공한다. 발명의 일 실시예에서, 이용되는 중공 섬유는 혈장 분리막이다. 발명의 다른 실시예에서, 이용되는 중공 섬유는 중공형 섬유의 격막 벽 내로 통합된 입자를 가지는 도핑된 격막이다. 발명의 또 다른 실시예에서, 중공형 섬유는, 약 70 kD까지의 큰 분자량 물질의 통과를 허용하는 큰 컷오프(cutoff) 격막으로 구성된다. 또 다른 실시예에서, 이용되는 중공형 섬유는, 주어진 적용예에서 일반적으로 이용되는 격막일 수 있다.
다른 실시예는 1㎛ 내지 400㎛의 직경을 가지는 입자로 구성된 미립자 재료를 제공한다. 미립자 재료는, 자체적으로 이용될 수 있는, 또는 기판 상에 있든지 아니든지 간에, 반응성 종(species), 시약(reagent), 촉매 또는 스캐빈저(scavenger)가 공유적으로 또는 비-공유적으로 부착됨으로써 부가적으로 기능화되는 캐리어 재료를 포함한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 미립자 재료 즉, 미립자 재료를 구성하는 입자가 여과액 공간 내에서 균질하게 또는 균일하게 분배된다. 이는, 예를 들어 입방 cm3 와 같은 주어진 부피당 입자의 평균 개수가 적어도 모듈의 내부 공간의 하부 2/3 내에서 본질적으로 동일하다는 것을 의미한다.
발명의 일 실시예는, 전술한 특성을 가지는 중공형 섬유 격막 모듈을 준비하는 방법에 관한 것이다. 발명의 일 실시예에서, 미립자 재료는 건성 상태로 여과액 공간 내로 충진되고, 필터 모듈은 경사진 위치에서 유지된다. 발명의 다른 실시예에서, 미립자 재료가 현탁체로서 여과액 공간 내로 충진된다. 일 실시예에서, 건성 미립자 재료 또는 재료의 현탁체가 유입구 포트(7a)를 통해서 상단으로부터 하단으로 여과액 공간 내로 도입될 수 있을 것이다. 발명의 다른 실시예에서, 현탁체가 배출구 포트(9)를 통해서 하단으로부터 상단으로 여과액 공간 내로 도입될 수 있을 것이고, 필터 모듈이 수직 위치로 유지된다. 본 발명의 문맥에서, “유입구 포트” 또는 “배출구 포트”라는 표현은, 그들의 실제 용도와 관계없이, 특정 포트에 대해서 할당된다. 예를 들어, 배출구 포트(9)와 같은 “배출구 포트”를 이용하여 디바이스로부터 유체를 제거할 수 있을 것이고, 그에 따라 진정한 “배출구”로서의 역할을 할 수 있을 것이나, 또한 디바이스 내로 유체를 도입하기 위해서 이용될 수 있을 것이고, 그에 따라 “유입구”로서의 역할을 할 수 있을 것이다. 그러나, 이중적 할당을 피하기 위해서, 특정 용도로 포트를 제한하지 않고, 각각의 포트를 “유입구” 포트 또는 “배출구” 포트로 명명하였다.
일 실시예에서, 충진 프로세스는, 길이방향 축에 대해서 임의의 경사 각도, 바람직하게 45° 내지 90°의 각도로 모듈(1)을 배치하는 것을 허용하도록 디자인된 충진 디바이스(10)로 달성된다. 일 실시예에서, 모듈은 수직 위치로, 즉 90°C(도 3b)의 각도로 장착된다. 일 실시예에서, 프로세스는 모듈을 길이방향 축을 중심으로 약 10°(도 4 참조)의 최소의 총 각도 변위(θ)로 연달아(in quick succession) 시계방향 및 반시계방향으로 교번적으로 회전시키는 것을 포함한다. 선택적으로 특정 경사 각도와 조합된, 여과액 공간을 충진하는 동안의 모듈의 회전 운동은, 하우징의 완전한 이용가능 공간에 걸쳐 중공형 섬유들 사이에 미립자 재료를 분배하고 배치하는 것을 개선할 수 있게 한다.
또 다른 실시예에서, 충진 프로세스 중의 모듈은, 랩핑(rapping) 수단의 도움으로 모듈의 길이방향 축에 수직으로 인가되는 힘에 대해서 부가적으로 노출된다. 충진 중의 필터 모듈에 대한 그러한 푸싱(pushing) 또는 랩핑 충격은 여과액 공간 내의 미립자 재료의 균질한 분배 및 배치를 추가적으로 개선한다. 이는, 모듈의 여과액 공간 내에 균질하게 배치될 수 있는 미립자 재료의 양을 추가적으로 증가시킨다.
발명의 일 실시예에서, 필터 모듈은, 비제한적으로, 단일 클론성 항체(monoclonal antibody)의 소거(cleaning), 생물학적 유체를 안정화하기 위한, 또는 펩타이드나 효소와 같은 표적 물질을 세포 발효(fermentation) 하류의 세포 생성물로부터 회수하기 위한, 또는 약물 생산 프로세스에서의 물질의 생산 및 분리를 위한 프로테아제(protease), DNases 또는 RNases의 제거와 같은, 생물적 프로세싱 적용예를 포함하는 친화성 크로마토그래피 또는 분리 적용예에서 이용된다. 일반적으로, “친화성 크로마토그래피”라는 표현은, 항원 및 항체, 효소 및 기판, 또는 수용체 및 리간드 사이에서와 같은 높은 특이적 상호작용을 기초로 하는 생화학적 또는 생물학적 혼합물 분리 방법을 지칭한다.
발명의 다른 실시예에서, 필터 모듈은, 예를 들어 혈액이나 혈액 생성물로부터 혈액 성분을 회수 또는 치료적으로 제거하기 위해서, 전체 혈액, 혈장 또는 다른 혈액 생성물의 처리를 포함하는, 체외 처리에서의 친화성 크로마토그래피 또는 분리 적용예에서 이용된다.
도 1은 발명에 따른 중공형 섬유 격막 모듈의 개략적 도면을 도시한다. 모듈은 하우징(2) 내의 복수의 중공형 섬유(3), 분배 공간(6a) 및 수집 공간(6b) 뿐만 아니라, 밀봉 화합물(5)을 포함한다. 여과액 공간(4)은 미립자 재료로 충진된다. 처리하고자 하는 유체가 유입구 포트(7a)에서 모듈(1)로 진입하고 처리하고자 하는 순서에 따라 미립자 재료를 통해서 유동한다. 유체, 또는 유체의 가능한 부분이, 결국 중공형 섬유 격막 벽을 통과하고 섬유의 루멘 공간으로 진입하고, 그러한 루멘 공간에서 유체가 수집 공간(6b) 및 배출구 포트(8)를 통해서 디바이스를 최종적으로 빠져나간다. 유체가 프로세스 중에 여과액 공간으로 재진입하고 다시 빠져 나갈 수 있을 것이다. 유입구 포트(7b)는 이러한 경우에 사용되지 않는다. 배출구 포트(9)는 처리된 유체를 위한 제2 출구 사이트(site)로서 이용될 수 있을 것이고, 프로세스를 실행하기 위해서 음압이 인가될 수 있을 것이다. 그러한 경우에, 여과액 공간 내에서 미립자 재료를 유지하는 보유 수단(9a)이 제위치에 있는 것이 요구된다.
도 2는 발명에 따른 그리고 도 1에 도시된 바에 따른 중공형 섬유 격막 모듈의 개략적인 도면을 다시 도시한다. 이러한 경우에, 처리하고자 하는 유체가 유입구 포트(7a)를 통해서 모듈로 진입하지 않고, 유입구 포트(7b)를 통해서 도입되고, 그러한 유입구 포트(7b)로부터 유체가 분배 공간(6a)으로 그리고 최종적으로 중공형 섬유(3)의 루멘으로 진입한다. 유체 또는 그러한 부분은, 중공형 섬유 격막 벽을 통과할 때, 여과액 공간(4) 내로 진입하고 그 내부에 분배된 미립자 재료와 접촉한다. 도 1에 대해서 전술한 바와 같이, 처리된 유체는 다시 격막 벽을 통과하는 것에 의해서 모듈을 떠나서, 중공형 섬유의 루멘으로 진입하고 배출구 포트(8)에서 모듈을 빠져나간다.
도 3은 발명에 따라서 모듈을 준비하기 위해서 이용될 수 있는 충진 디바이스(10)를 도시한다. 필터 모듈은 디바이스의 장착부(11) 내에 배치될 수 있고, 그러한 장착부는 필터 모듈의 배출구 포트(9) 및 선택적으로 또한 유입구 포트(7a)를 수용하기 위한 슬롯(12)을 가진다. 장착부(11)는 선회(swiveling) 유닛(14)에 고정되고, 그러한 선회 유닛은 공압식 선형 진동기(13)와 소통한다. 진동기(13)는 슬롯(13a 및 13b) 내에서 이동될 수 있고, 그에 의해서 선회 유닛(14) 및 장착부(11)의 각도 변위를 조정한다. 장착부(11)와 함께 선회 유닛(14)은, 본질적으로 모듈의 길이방향 축 주위에서 전후로 이동될 수 있는 가동 요소로서 디자인된다. 충진 디바이스는, 충진 프로세스(건성 또는 현탁체) 및 미립자 재료의 특성에 의존하여, 충진 중의 필터 모듈의 직립 위치(90°)(도 3b) 또는 필터 모듈(도 3a)의 경사를 허용하도록 디자인될 수 있을 것이다.
도 4는 도 3의 충진 디바이스(10)를 위로부터 도시한 것으로서, 슬롯(13a 및 13b) 내의 진동기(13)의 위치에 따른, 선회 유닛(14) 및 장착부(11) 및 필터 모듈의 가능한 각도 변위를 확인할 수 있다. 진동기(13)가 장착부(11)에 근접하여 배치될수록, 각도 변위가 커질 것이다.
도 5는 필터 모듈의 현탁체 충진의 프로세스에 대한 개략도를 도시하며, 여기에서 필터 모듈(1)은 직립(90°) 위치에서 유지되고 있고, 미립자 재료의 현탁체는 배출구 포트(9)를 통해서 여과액 공간 내로 도입된다. 충격기(19) 및 진동기(10)가 인에이블링된다(enabled). 현탁체가, 교반기(20)를 구비한 공급 탱크(16)로부터 (QRez)로 펌핑된다. 용매가 유입구 포트(7b)에서 모듈을 떠나는 반면, 미립자 재료는 여과액 공간 내에 남고, 용매는 수용 탱크(17) 내로 펌핑된다(QBout). 용매는 충진 프로세스를 보조하기 위해서 배출구 포트(8)를 통해서 모듈 내로 역으로 펌핑될 수 있고(QBin), 진공 펌프(18b)와 소통하는 탈기(deaeration) 유닛(15)이 공기 기포의 도입을 방지하기 위해서 이용된다. 유입구 포트(7a)가 폐쇄된다.
도 6는 필터 모듈의 건성 충진의 프로세스에 대한 개략도를 도시하며, 여기에서 필터 모듈(1)은 경사진 위치에서 유지되고 있고, 건성 형태의 미립자 재료가 유입구 포트(7a)를 통해서 여과액 공간 내로 도입된다. 충격기(19) 및 진동기(10)가 인에이블링된다. 공급 탱크(16) 내에 저장된 건성 미립자 재료가 분배기(21)로부터 압축 공기와 함께 도입된다. 시스템 내의 압력이 압력 감소기(22) 및 멈춤 꼭지(23) 및 클램프(24)의 도움으로 조절된다.
도 7은 중공형 섬유 필터 모듈을 통한 단면의 CT 스캔을 도시하고, 여기에서 HI 개질된(modified) 비드가 육안으로 확인될 수 있다. 중공형 섬유가, 횡단면에 걸쳐 다소 균일하게 분포된 검은 점으로서 확인될 수 있다. 백색 부분은 비드를 나타낸다. 더 어두운(흑색) 지역은, X-레이가 흡수되지 않는 비드가 없는 영역을 나타낸다. 도 7a는 실시예 4에 따른 건성 미립자 재료로 그리고 진동기 및/또는 충격기가 없이 표준 충진 방법에 따라, 그러나 더 이상의 비드가 충진될 수 없을 때까지 그리고 육안으로 제어할 때 여과액 공간이 재료로 완전히 충전될 때까지 비드가 여과액 공간 앞으로 도입되도록 허용하기 위해서 하우징에 대해서 수동 탭핑(tapping)을 하면서, 충진된 모듈의 CT 스캔을 도시한다. 어두운 부분은, 둘레 보다 상당히 적은 비드가 침착되거나 비드가 침착되지 않은 모듈의 중앙 부분에서 주로 관찰될 수 있고, 백색 색채는 비드의 존재를 나타낸다. 도 7b는 본질적으로 본 발명에 따라서, 즉 공압식 선형 진동기가 존재하나, 충격기는 존재하지 않는 상태(실시예 4 참조)에서 충진된 모듈의 CT 스캔을 도시한다. 비드(백색)는 모듈의 전체 섹션에 걸쳐서 도 7a 보다 상당히 더 균질한 방식으로 분배된다.
도 8은 실시예 4에 따라서 준비되고 도 3의 횡단면에 이용된 것과 같은 필터 모듈의 길이방향 단면을 도시한다. 균일하게 분배된 회색 선은 모듈 내의 중공형 섬유를 나타낸다. 도 8a(표준 충진 방법)는 또한 모듈의 전체 길이에 걸친 횡단면에서 이미 확인될 수 있는 결함을 도시한다. 도 8b(본 발명에 따른 충진)는, 대조적으로, 비드가 본질적으로 모듈의 전체 길이에 걸쳐 균일하고 균질하게 분배된 것 그리고 모듈의 효율에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 결함 부분이 존재하지 않는다는 것을 보여준다.
도 9는, 하우징의 가능한 매개변수를 포함하는, 발명에 따른 모듈의 개략적인 도면으로서, 처리하고자 하는 유체는, 모듈의 여과액 공간과 소통하는 유입구 포트를 통해서 디바이스로 진입한다. 처리된 유체는, 중공형 섬유 격막 벽의 통과 후에 중공형 섬유 루멘 공간과 소통하는 배출구 포트를 통해서 모듈을 떠난다.
도 10는, 하우징의 가능한 매개변수를 포함하는, 발명에 따른 모듈의 개략적인 도면으로서, 처리하고자 하는 유체는, 모듈의 중공형 섬유 루멘 공간과 소통하는 유입구 포트를 통해서 디바이스로 진입한다. 유체 또는 유체의 부분이 격막 벽을 통과하고 여과액 공간 내의 미립자 재료와 접촉하고, 여과액 공간으로부터 처리된 유체가 중공형 섬유 루멘 공간으로 재진입하고 결국 상기 루멘 공간과 소통하는 배출구 포트를 통해서 모듈을 빠져나간다.
도 11은 실시예 5의 중공형 섬유 필터 모듈(2)을 통한 횡단면의 CT 스캔을 도시한다. 중공형 섬유는, 횡단면에 걸쳐서 다소 균일하게 분포된 어두운 점으로서 확인될 수 있다. 백색 부분은 비드를 나타낸다. 도 11a 내지 도 11d는 발명에 따른 그리고 충진 비율이 0.85인 미립자 재료의 현탁체로 충진된 모듈의 CT 스캔을 도시한다. 도 11b는 필터의 상부 1/3을 통한 횡단면도이고, 도 11c는 중간 섹션을 통한 횡단면도이고, 도 11d는 필터의 하부 1/3을 통한 횡단면도이다. 미립자 재료가 위치되지 않은 공극(void)을 나타내는 어두운 섹션을 본질적으로 확인할 수 없다.
도 12는 실시예 5의 중공형 섬유 필터 모듈(4)을 통한 횡단면의 CT 스캔을 도시한다. 중공형 섬유는, 횡단면에 걸쳐서 다소 균일하게 분포된 어두운 점으로서 확인될 수 있다. 백색 부분은 비드를 나타낸다. 도 12a 내지 도 12d는 발명에 따른 그리고 충진 비율이 0.85인 미립자 재료의 현탁체로 충진된 모듈의 CT 스캔을 도시한다. 도 12b는 필터의 상부 1/3을 통한 횡단면도이고, 도 12c는 중간 섹션을 통한 횡단면도이고, 도 12d는 필터의 하부 1/3을 통한 횡단면도이다. 미립자 재료가 위치되지 않은 공극을 나타내는 어두운 섹션을 본질적으로 확인할 수 없다.
본 발명의 목적은 생물적 프로세싱 또는 의료 적용예에서의 유체의 처리를 위한 모듈의 여과액 공간 내에 화학적 및/또는 물리적 활성 미립자 재료를 포함하는 개선된 중공형 섬유 격막 모듈을 제공하는 것이다.
본원에서 사용된 바와 같은 “표적 물질”이라는 표현은, 유체 내에 분배된 그리고 정제 및 추가적인 이용을 이유로 유체로부터 회수하고자 하는 또는 폐기하기 위해서 유체로부터 제거하고자 하는 물질 또는 화합물을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 “미립자 재료”라는 표현은, 중공형 섬유 격막 모듈 또는 필터의 여과액 공간 내로 충진된 그리고 장입되는 재료를 지칭한다. 미립자 재료는 일반적으로, 설명 전체에 걸쳐, 특정 평균 직경을 가지는 입자로 이루어지는 것으로 지칭된다. 간결함을 위해서, 상기 입자는 볼록한 형상을 가지는 것으로 간주되고, 그 직경은, 경계에 접하는(tangent to) 2개의 대향하는 평행한 선들 사이에 형성될 수 있는 가장 큰 거리인 것으로 정의되고, 폭은 가장 작은 그러한 거리인 것으로 정의된다. 일반적으로, 입자는 본질적으로 사실상 구형인 것으로 간주되고, 이는 직경과 폭이 동일하다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 “균질한” 이라는 표현은, 미립자 재료 즉, 미립자 재료를 구성하는 입자가 여과액 공간에 걸쳐 균일하게 분배된 것을 의미한다(예를 들어, 도 11b 내지 11d 참조). 이는, 예를 들어 cm3 의 부피당 입자의 평균 개수가 투석기의 전체 부피 공간에 걸쳐서 본질적으로 동일하다는 것을 의미한다. cm3 내의 입자의 평균 개수와 관련하여 여기에서 사용되는 “본질적으로 동일한”이라는 표현은, 1 cm3 의 주어진 부피 지역 내의 입자의 개수가 20%까지 만큼만 1 cm3 의 제2 부피 지역 내의 입자의 수와 상이할 수 있다는 것을 의미한다. 그러한 균질한 분배는, 발명에 따라서, 적어도 모듈의 하부 3/4에서 필수적인 것이나, 바람직하게 디바이스의 전체 길이에 걸쳐서 균질하여야 한다.
본원에서 사용된 바와 같은 “캐리어 재료”라는 표현은 “미립자 재료”라는 표현과 균등할 수 있거나, 발명에 따라 “미립자 재료”로서 이용되기 전에 추가적으로 기능화되고 디바이스의 여과액 공간 내로 충진되는 재료를 지칭할 수 있을 것이다. 각각의 문맥으로부터의 의미가 표현으로부터 기인하여야 한다는 것이 명백하다. 따라서, 발명의 일 실시예에서, 캐리어 재료가 발명에 따른 디바이스의 여과액 공간 내로 충진되도록 직접적으로 이용된다. 발명의 다른 실시예에서, “캐리어 재료”라는 표현은, 발명에 따른 디바이스 내에서 이용되기에 앞서서, 기판 상에 있든지 아니든지 간에, 반응성 종, 시약, 촉매 또는 스캐빈저가 공유적으로 또는 비-공유적으로 부착됨으로써 추가적으로 기능화되는 기본 매트릭스를 지칭한다. 반응성 종 또는 작용기는, 예를 들어, 선택적으로 또는 비-선택적으로 작용할 수 있는, 그리고 직접적으로 또는 스페이서(spacer)를 통해서 캐리어 재료에 부착될 수 있는, 친화성 분리를 위한 리간드와 같은, 표적 물질에 대한 친화성을 가지는 물질을 포함한다. 리간드를 표면에 부착하기 위한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 캐리어 재료에 부착될 수 있는 작용기는 또한 효소와 같은 효소적 활성을 가지는 물질일 수 있다. 그와 달리, 작용기가 이온성, 친수성, 소수성 성질을 가질 수 있을 것이다. 발명의 다른 실시예에서 그리고 전술한 바와 같이, “캐리어 재료”는 자체적으로, 예를 들어, 이온성, 소수성 또는 친수성 성질과 같은, 화학적 또는 물리적 활성을 이미 나타내고, 그러한 활성은 발명에 따라서 처리하고자 하는 유체로부터의 하나 이상의 표적 물질 또는 특정 표적 물질 분류에 대한 결합 또는 흡착을 위해서 이용될 수 있다. 그에 따라, “캐리어 재료” 및 “미립자 재료”라는 용어는 상호 교환 가능하게 이용될 수 있을 것이다. 그에 따라, 본 발명의 문맥에서, 미립자 재료는 이미 기능성을 가지거나 특정 적용예를 위한 구체적인 화학적 그룹 또는 리간드로 추가적으로 개질되는 캐리어 재료일 수 있을 것이다.
본원에서 사용된 바와 같은 “흡착”이라는 표현은 액체 상으로부터 고체 기판(미립자 재료)의 표면 상으로의 물질의 우선적인 분배(preferential partitioning)을 지칭한다. 물리적 흡착은 흡착 표면을 구성하는 원자와 흡착질(adsorbate) 분자 사이의 반데르발스 힘 및 정전기적 힘에 의해서 주로 유발된다. 그에 따라, 흡착제는 표면적 및 극성과 같은 표면 성질을 먼저 특징으로 한다. 비-극성 흡착제가 일반적으로 “소수성”으로 지칭된다. 탄소계 흡착제, 폴리머 흡착제, 및 실리칼라이트가 전형적인 비-극성 흡착제이다.
발명의 일 실시예에서, 발명에 따른 모듈 내에 존재하는 미립자 재료는 1 ㎛ 내지 400 ㎛의 평균 직경을 가지는 입자로 이루어진다. 입자의 크기는 발명에 따른 모듈의 성질에 영향을 미치는데, 이는 입자 크기가, 재료의 다공성과 함께, 입자의 용량(capacity) 및 성능에 영향을 미치기 때문이다. 한편으로, 주어진 종의 보다 작은 입자를 이용하는 것 및/또는 입자를 연마하는 것에 의해서, 미립자 재료의 흡착 용량을 향상시킬 수 있다. 다른 한편으로, 매우 작은 입자, 특히 약 100㎛의 평균 직경 미만의 입자를 이용하는 것은, 종종 유동 저항의 증가를 초래하고, 그러한 유동 저항의 증가는 물질 교환의 감소를 유도한다. 만약 입자가 너무 작다면, 물질의 교환이 심지어 정지될 수 있을 것이다. 입자가 1 ㎛ 내지 400 ㎛의 평균 직경을 가지는 경우에, 발명에 따른 디바이스에서 일반적으로 물질의 교환을 여전히 제어 및 최적화할 수 있다. 예를 들어, 팩킹 밀도(섬유 할당)가 증가된 작은 입자의 이용으로 인한 유동 저항의 증가에 반응할 수 있을 것이다. 더 큰 평균 직경을 가지는 입자에서, 더 낮은 팩킹 밀도를 이용할 수 있다. 그러나, 미립자 재료의 분배의 균질성 개선이 요구된다면, 높은 팩킹 밀도를 이용하는 것이 바람직하다. 보다 큰 직경을 가지는 입자에서, 중공형 섬유들 사이에 그러한 입자를 균일하게 분배시키는 것이 어려워질 수 있고, 이는 다시 명백하게 회피하여야 하는 공극을 초래한다. 또한, 큰 입자는 중공형 섬유를 손상시키기가 더 쉽다.
앞서서 기술된 바와 같이 본 발명에 따라서 이용될 수 있는 캐리어 재료 또는 미립자 재료가 당업계에서 널리 공지되어 있고 종종 상업적으로 이용이 가능하다. 캐리어 재료는, 비제한적으로, 실리카겔, 덱스트란, 아가로스, 나일론 폴리머, 아크릴산의 폴리머, 메타크릴산, 에틸렌 및 말레산 무수물의 공중합체, 아미노프로필실리카(aminopropylsilica), 아미노셀라이트, 유리 비드, 규조토 함유 실리케이트 또는 당업계에 공지된 다른 물질이나 매트릭스를 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
발명의 하나의 양태에 따라서, 미립자 재료가, 예를 들어 DOWEX™ OPTIPORE™ L493 및 V493 또는 Amberlite® XAD®-2 과 같은 스티렌 폴리머, 폴리디비닐벤젠 폴리머 또는 스티렌-디비닐벤젠 공중합체(예를 들어, Amberlite® XAD4), 폴리(1-페닐에텐-1,2-디일)(Thermocole), 활성 탄소, 또는 표면에 화학적으로 결합된 소수성 그룹을 가지는 실리카인 소수성 실리카, 또는 그 조합과 같은 탄소계 흡착제, 폴리머 흡착제 및 소수성 실리카를 포함하는, 대전되지 않은, 소수성 입자로 이루어질 수 있을 것이다. 소수성 실리카는 흄드 실리카(fumed silica) 및 침전 실리카 모두로부터 제조될 수 있다. 이용가능한 소수성 그룹은, 예를 들어, 알킬 또는 폴리디메틸실록산 체인이다. 발명에 따라서 이용될 수 있는 탄소 입자가, 예를 들어, Printex® XE2 (Degussa AG)와 같은 탄소로부터 유도될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따라서, 미립자 재료가, 추가적인 개질이 없이도 이용될 수 있는 양이온 교환 입자로 이루어질 수 있을 것이다. 그러한 양이온 교환 재료는, 일반적으로, 아가로스, 셀룰로스, 덱스트란, 메타크릴레이트, 폴리스티렌 또는 폴리아크릴산의 매트릭스를 기초로 한다. 그러한 재료는 일반적으로 공지되어 있고, 예를 들어, 각각 Sepharose® CM, CM, Sephadex, Toyopearl®, Amberlite®, Diaion™, Purolite®, Dowex® 및 Duolite® S03H 와 같은 상표명으로 상업적으로 종종 입수가 가능하다.
본 발명의 다른 양태에 따라서, 미립자 재료가, 추가적인 개질이 없이도 이용될 수 있는 음이온 교환 재료로 이루어질 수 있을 것이다. 그러한 음이온 교환 재료는 폴리스티렌, 스티렌-디비닐벤젠을 기초로 할 수 있고, 술폰산, 폴리아민 또는 4차 또는 3차 아민으로 개질될 수 있거나 개질되지 않을 수 있을 것이다. 발명의 하나의 양태에 따라서, 입자가 4차 암모늄 그룹, 디메틸에탄올아민 그룹, 디메틸에탄올벤질 암모늄 그룹, 벤질트리아킬 암모늄 그룹, 벤질디메틸(2-히드록시에틸) 암모늄 및/또는 트리메틸벤질암모늄 작용기와 같은, 스티렌 및 디비닐벤젠 반송 활성 그룹의 공중합체를 기초로 한다. 본 발명의 구체적인 양태에 따라서, 이용되는 입자가 스티렌 및 디비닐벤젠 반송 4차 암모늄 그룹의 공중합체를 기초로 한다. 발명의 하나의 양태에 따라서, 스티렌 및 디비닐벤젠의 공중합체는, Cholestyramine, Cuemid, MK-135, Cholbar, Cholbar, Ques-tran, Quantalan, Colestyramine 또는 Dowex® Ix2-Cl 로도 지칭되는, 트리메틸벤질 암모늄 작용기를 갖는다. 이용될 수 있는 그러한 음이온 교환 매체는, 예를 들어, 상표명 Amberlite®으로 공지되어 있다. Amberlite®는, 예를 들어, 4차 암모늄 그룹, 벤질디메틸(2-히드록시에틸) 암모늄 그룹 또는 디메틸에탄올아민 그룹과 같은 활성 그룹 또는 작용기를 가지는 스티렌-디비닐벤젠으로 형성된 매트릭스를 포함한다. 이용될 수 있는 다른 음이온 교환 매체가, 예를 들어, 상표명 Dowex®로 공지되어 있다. Dowex®은, 예를 들어, 트리메틸벤질암모늄과 같은 활성 또는 작용기를 가질 수 있는 스티렌-디비닐벤젠으로 형성된 매트릭스를 포함한다.
발명의 또 다른 양태에 따라서, 미립자 재료는 음이온 교환기, 양이온 교환기, 친수성 흡착제, 소수성 흡착제, 면역 흡착제(immunoadsorbent), 친화성 리간드가 부착된 흡착제 및 그 혼합물을 포함하는 재료의 그룹으로부터 선택된다.
발명의 또 다른 실시예에 따라서, 미립자 재료가, 예를 들어, 나일론 폴리머, 아크릴산의 폴리머, 메타크릴산, 에틸렌 및 말레산 무수물의 공중합체, 스티렌 폴리머, 폴리디비닐벤젠 폴리머, 스티렌-디비닐벤젠 공중합체, 또는 그 혼합물과 같은, 폴리머계 흡착제로부터 선택된다.
발명의 일 실시예에서, 캐리어 재료는, 크기 및 조성이 상이할 수 있고 100 nm 내지 5 mm 범위의, 특히 10 ㎛ 내지 500 ㎛ 범위의 평균 직경을 가질 수 있는 작고, 본질적으로 구형인 입자인, 비드 형태로 이용된다. 예를 들어, 비드는, 예를 들어, 기공 크기가 제어된 실리카 비드와 같은 강성의, 다공성 입자를 포함하고, 기공 크기 분배는 넓은 범위에 걸쳐서 변화될 수 있고 구체적인 필요성에 따라서 선택될 수 있다; 자성 폴리사카라이드-폴리스티렌, 실리카-폴리스티렌, 실리카-폴리사카라이드, 폴리사카라이드-폴리 (알킬시아노아크릴레이트) 또는 폴리사카라이드-폴리(락트산) 입자와 같은 자성 비드; 예를 들어, 덱스트란, 폴리(N-이소프로필 아크릴아미드), 폴리(비닐메틸에테르) 또는 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트)와 같은 친수성 폴리머 겔을 기초로 하는 입자.
적절한 비드는, 예를 들어, 당업자에게 공지된 상업적으로 입수가 가능한 수지이다. 발명의 일 실시예에서, Tosoh Toyopearl® AF Amino or Epoxy 650-M 이 이용될 수 있다. Toyopearl® 은 큰 기계적 및 화학적 안정성을 가지는 메타크릴계 폴리머이다. Toyopearl® AF-Epoxy 650-M는 친화성 크로마토그래피를 위한 활성화된 지원 수지이고 800 μmol/g의 에폭사이드 기능화(epoxide functionalization)를 가진다. 생성물은 Toyopearl® HW-65의 고밀도 에폭시 기능화에 의해서 준비된다. 이러한 재료는, 저분자량 종을 매트릭스에 커플링하고자 할 때 특히 유용하다. 입자 크기 분배는 40 내지 90 ㎛이다. 다른 적합한 매트릭스는 친화성 크로마토그래피에 대한 반응성 지원 수지이고 100 μmol/mL 아미노 기능을 가지는 Toyopearl® AF-Amino 650-M 이다. 생성물은, 아미노 그룹을 Toyopearl® HW-65로 도입함으로써 준비된다. 아미노활성화된 재료는 카르복실기 또는 포밀기로 리간드를 부동태화할 수 있다. 다른 상업적으로 이용가능한 매트릭스는, 100 μmol/mL 카르복실 기능을 가지는 Toyopearl® AF-Carboxy 650 M이다.
다른 상업적으로 이용가능한 매트릭스 재료는 ChiralVision Immobead™ 350 또는 ChiralVision Immobead™ 150 이다. 이러한 유형의 비드는, 다양한 효소의 공유적 부동태화에 적합한 100 μmol/g 옥시란기를 갖는 메타크릴레이트의 교차결합된 공중합체이다. 다공성 비드는, 특이적 활성이 큰 효소의 부동태화를 허용하는 낮은 확산 한계를 가지도록 특히 디자인된다. 입자 크기 분배는 300 내지 700 ㎛이다. 추가적인 상업적으로 입수가 가능한 매트릭스 재료는Mitsubishi ReliZyme™ EXE 135 이다. 그러한 매트릭스는166 μmol/g 옥시란기를 함유하는 메타크릴레이트의 교차결합된 공중합체이다. 중앙값(median) 기공 직경은 40 내지 60 nm인 한편, 입자 크기 범위는, 생성물에 따라서, 100 ㎛ - 300 ㎛ 그리고 200 ㎛ 내지 500 ㎛이다. Mitsubishi ReliZyme™ EXE 148 는 균등한 유형의 매트릭스이나, 작은 입자 크기를 갖는다(평균적으로 약 60 ㎛).
발명의 일 실시예에서, 당업계에 공지된 방법으로, 반응성 종이 부착되는 것에 의해서 캐리어 재료가 개질된다. 그러한 반응성 종은 기판, 시약, 촉매 또는 스캐빈저일 수 있다. 그러한 반응성 종 또는 작용기는, 예를 들어, 선택적으로 또는 비-선택적으로 작용할 수 있는, 그리고 직접적으로 또는 스페이서를 통해서 캐리어 재료에 부착될 수 있는, 친화성 분리를 위한 리간드와 같은, 표적 물질에 대한 친화성을 가지는 물질을 포함한다. 친화성 크로마토그래피 분야에서의 리간드가 당업계에서 일반적으로 공지되어 있다.
발명의 일 실시예에서, 그러한 친화성 분리는, 비제한적으로, 단일 클론성 항체의 소거, 생물학적 유체를 안정화하기 위한 프로테아제, DNases 또는 RNases의 제거, 펩타이드나 효소와 같은 표적 물질을 세포 발효 하류의 세포 생성물로부터 회수하는 것을 포함하는 생물적 프로세싱 적용예와 관련된다.
발명의 다른 실시예에서, 그러한 친화성 분리는, 예를 들어 혈액이나 혈액 생성물로부터 혈액 성분을 치료적으로 제거 또는 회수하기 위한, 전체 혈액, 혈장, 또는 다른 혈액 생성물의 처리에 관한 것이다. 본 발명의 문맥에서 “혈액 생성물(들)”이라는 표현은, 기증자(donor)로부터 수집된 혈액의 임의 성분을 지칭한다. 대부분의 혈액 생성물은, 적혈구, 혈장, 또는 혈소판과 같은, 특이적으로 프로세스된 성분으로 이루어진다. 예에는, 저온 침착물(cryoprecipitate), PF24, 신선 동결 혈장 및 저온 상청액(cryosupernatant)이 포함된다. 많은 혈액 생성물이 혈액의 혈장 성분으로부터 제조된다. 혈장은 많은 수의 단백질을 포함하고, 각각의 단백질은 혈액 내에서 상이한 역할을 하고 혈액 생성물로서 분리적으로 이용된다.
발명의 일 실시예에서, 혈액 투석기(hemodialyzer) 또는 혈액 투석 필터가 발명에 따른 필터 모듈과 직렬로 연결되거나 직접적으로 커플링될 수 있다. 혈액 투석기 또는 혈액 투석 필터가, 혈액 투석기 또는 혈액 투석 필터에 의해서 일반적으로 소거되는 물질을 제거할 것이다. 전체 혈액이, 예를 들어, 혈장 분리 격막과 같은 적절하게 선택된 중공형 섬유 격막을 통해서 필터 모듈을 통과하는 발명에 따른 후속 필터 모듈에서, 표준 혈액 투석 또는 혈액 투석 여과 방법에 의해서 제거될 수 없었던, 독소를, 여과액 공간 내의 미립자 재료 상의 적절한 작용기를 제공함으로써, 혈액으로부터 제거할 수 있다. 본 발명의 문맥에서 “독소”라는 표현은, 예를 들어, 사이토카인 및 발열인자(pyrogen)와 같은, 신체 내에서 생성된 내성(endogenous) 물질 또는 사람이 취한 외성 물질을 포함하는, 인간의 건강에 부정적인 영향을 미치는 물질을 의미한다.
발명의 다른 실시예에서, 발명의 필터 모듈은, 환자의 혈액으로부터 소거된 물질을 포함하는 혈액 필터 또는 혈액 투석 필터의 투석물을 수용한다. 그러한 혈액 필터 또는 혈액 투석 필터 내에서 이용되는 격막의 성질에 따라, 투석물은, 예를 들어, 요소, 또는 30 kD까지의 또는 40 kD 까지의 또는 50 kD 까지의 또는 60 kD 까지의 또는 70 kD 까지의 또는 80 kD 까지의 큰 분자와 같은, 표준 혈액 투석 또는 혈액 투석 필터 방법에 의해서 일반적으로 제거되는 물질을 포함한다. 그와 같이, 큰 크기의 기공을 가지는 격막은, 예를 들어, 사이토카인, 알부민 및 알부민-결합 독소의 통과를 허용할 수 있을 것이다. 발명에 따른 필터 모듈은, 예를 들어 추가적인 이용을 위해서 투석물을 소거 또는 재순환하기 위해서, 투석물로부터 배제되어야 하는 하나 이상의 특이적 표적 분자와 관련한 적절한 미립자 재료로 구성될 수 있을 것이다. 그러한 경우에, 미립자 재료는, 중금속, 산화제 및 폐기 생성물을 제거하기 위한 것으로 공지된 활성 탄소 또는 차콜, 및/또는 예를 들어, US 2010/004588 A1에서 설명된 바와 같이, 우레아제에 의해서 생성될 수 있는 암모늄 이온을 흡수하기 위한 산 이온 교환 재료를 포함하는, 사용된 투석 유체로부터 폐기물을 제거하기 위한 부동태화된 우레아제 및/또는 흡수제 입자를 포함할 수 있을 것이다.
발명의 또 다른 실시예에서, 발명에 따른 필터 모듈은, 예를 들어, 전체 혈액, 혈장 또는 복막 유체와 같은, 유체로부터 신체 폐기물 또는 독성 물질을 제거하기 위해서 신체 유체를 직접적으로 수용한다. 그에 따라, 모듈은 신체 유체로부터 폐기물을 제거하는 것에 의해서 즉각적으로 기능한다. 전체 혈액의 경우에, 혈장 분리 중공형 섬유 격막의 이용은, 메인 유동 경로 및 세포 혈액 성분과 재결합되고 환자로 복귀되도록 배출구 포트에서 모듈을 빠져나가는 중공형 섬유 루멘으로 재진입하기 전에 여과액 공간 내의 미립자 재료와 상호작용하는 현장에서 생성된 혈장으로부터 독소를 직접적으로 소거하는 것을 허용한다. 그러한 실시예에서의 독소의 소거 레이트는 미립자 재료를 통한 혈장 유량, 미립자 재료의 결합 레이트 및 모듈의 미립자 재료 내의 체류 시간에 의존한다. 만약 주어진 미립자 재료의 결합 레이트가 비교적 느리다면, 처리하고자 하는 유체의 체류 시간이 표적 물질의 효과적인 소거를 허용하기에 충분하도록 하는 방식으로, 유량이 조정되어야 한다. 따라서, 주어진 표적 분자 및 미립자 재료에 대해서, 표적 물질 소거 레이트를 최적화하는, 혈장 유량의 최적의 범위가 결정될 수 있다.
캐리어 재료에 부착될 수 있는 작용기는 또한, 효소와 같은, 효소 활성을 가지는 물질일 수 있다. 스페이서에 커플링되는 효소가 공지된 효소 분류 중에서 선택될 수 있다. 관심 대상 효소가, 예를 들어, 산화 환원 효소, 전이 효소, 가수 분해 효소, 리아제, 이성화 효소 또는 리가아제일 수 있을 것이다. 특별한 효소로서, 우레아제, 또는 에스테라아제가 언급될 수 있다. 일 실시예에서, 효소의 단지 하나의 유형이 지지체 상에서 부동태화된다. 다른 실시예에서, 둘 이상의 효소의 혼합물이 부동태화된다. 제1 효소에 의한 전환(transformation)의 생성물이 제2 효소를 위한 기판이 되는 경우에, 그러한 시스템이 관심의 대상이 될 수 있다. 그러한 부동태화된 효소의 예를, 예를 들어, 여기에서 참조로서 포함된, EP 2 316 932 Al에서 찾아 볼 수 있다. 그와 달리, 작용기가 이온성, 친수성, 또는 소수성 성질을 가질 수 있을 것이다. 예를 들어, 이온성 그룹을 제공하기 위한, 캐리어 재료에 부착될 수 있는 작용기가, 여기에서 기재 내용이 참조로서 명백하게 포함되는 EP 1 518 870 Al에서 확인된다.
본 발명에 따라서, 발명에 따른 하나의 필터 모듈에서 여러 가지 미립자 재료를 조합할 수 있다. 예를 들어, 상이한 기능성을 가지는 또는 부동태화된 상이한 작용기를 가지는 미립자 재료들을 조합할 수 있다. 그러나, 발명에 따른 여과액 공간 내에서 혼합된 입자의 균질한 분배를 달성하기 위해서, 본질적으로 동일한 밀도를 가지는 미립자 재료를 조합하는 것이 바람직하다. 만약 이용되는 미립자 재료의 밀도가 20% 초과 만큼 상이하다면, 하우징의 여과액 공간 내로 미립자 재료를 균질하게 도입 및 분배하기 어렵다.
전술한 바와 같이, 발명에 따른 모듈 내에 존재하는 미립자 재료가 1 ㎛ 내지 400 ㎛의 평균 직경을 가지는 입자로 이루어진다. 발명의 다른 실시예에서, 입자가 1 ㎛ 내지 100 ㎛의 평균 직경을 가진다. 발명의 또 다른 실시예에서, 입자가 100 ㎛ 내지 200 ㎛의 평균 직경을 가진다. 발명의 또 다른 실시예에서, 입자가 200 ㎛ 내지 300 ㎛의 평균 직경을 가진다. 발명의 또 다른 실시예에서, 입자가 300 ㎛ 내지 400 ㎛의 평균 직경을 가진다. 발명의 또 다른 실시예에서, 입자가 100 ㎛ 내지 400 ㎛의 평균 직경을 가진다. 미립자 또는 캐리어 재료로서 이용될 수 있는 많은 재료가 부풀어 오르고, 다시 말해서 물 또는 수성 용액과 접촉할 때 평균 직경이 증가될 것이다. 예를 들어, 대부분의 이온 교환 재료가 겔로서 제공된다. 그러한 이온 교환 수지는 흡습성(hygroscopic)이고, 재료에 의해서 수화되는 수분의 양은 작용기의 유형 및 교차-결합에 의존한다. 4차 암모늄과 같은 작용기를 가지는 낮은 교차-결합 겔 수지가 많은 양의 물을 포함한다. 그에 따라, 물의 첨가 및 제거가 팽창 및 수축을 초래한다. 본 발명의 문맥에서, 주어진 평균 직경은, 팽창 후의, 재료의 최대 평균 직경과 관련된다.
본원에서 사용된 바와 같은 “충진 비율”표현은, 주어진 중공형 섬유 격막 모듈의 여과액 공간 내에 수용될 수 있는, 각각, 건성 또는 습성 형태의, 미립자 재료의 최대 양의 ml부피(VPM) 및 상기 모듈의 여과액 공간의 이용가능한 ml 부피(VFS) 의 비율를 지칭한다:
충진 비율
Figure 112015054919424-pct00001
그에 따라, VPM(ml)은, 디바이스의 여과액 공간 내에 수용될 수 있는 미립자 재료의 부피를 나타낸다. VFS(ml)은, 주어진 중공형 섬유 격막 필터 모듈에 대해서 용이하게 결정될 수 있거나 알려져 있는, 이용가능한 여과액 공간을 나타낸다.
그에 따라, 1.0의 비율은, 여과액 공간의 전체 이용가능 부피가 미립자 재료에 의해서 점유되었다는 것을 의미할 것이다. 그 비율이 작아질수록, 모듈의 여과액 공간 내에 더 적은 미립자 재료가 존재한다. 충진 비율은 항상 모듈의 전체 이용가능 부피가 본질적으로 고갈되는(exhausted) 모듈을 지칭한다. 본 발명의 문맥에서, “고갈된”은 보다 많은 미립자 재료가 디바이스 내로 충진될 수 없다는 것을 의미한다. VPM(ml)은, 주어진 방법으로 모듈 내로 충진될 수 있는 미립자 재료의 전체 g양을 재료의 벌크 밀도(g/ml)으로 나눈 것으로부터 계산될 수 있다. 미립자 재료의 벌크 밀도는 그들이 점유하는 전체 부피당 재료의 미립자의 질량으로서 정의된다. 미립자 재료의 벌크 밀도가, 재료를 어떻게 처리하는지에 따라 변화될 수 있다는 것을 주목하여야 한다. 예를 들어, 실린더 내로 단순히 부어지는(poured) 미립자 재료는 특정 벌크 밀도(“벌크 밀도”)를 가질 것이다. 만약 실린더가 교반된다면, 입자가 이동할 것이고 일반적으로 함께 더 근접하여 안착될 것이고, 그에 따라 더 큰 벌크 밀도를 초래할 것이다. 이러한 이유로, 발명에 따라서 준비된 모듈 내의 미립자 재료의 벌크 밀도는 “탭핑된(tapped) 밀도”(ρ)로서 지칭되고, 이는 원칙적으로 압밀 후의 미립자 재료의 벌크 밀도를 지칭한다. 주어진 재료(ρ)에 대해서 DIN ISO 3953에 따라서 결정될 수 있다. 재료의 추가적인 압밀이 이루어지지 않을 때, 최대 벌크 밀도(“탭핑된 밀도”)에 도달한다.
주어진 중공형 섬유 격막 모듈의 여과액 공간 내에 수용될 수 있는 미립자 재료의 부피 VPM(ml)가 그에 따라 계산될 수 있다:
Figure 112015054919424-pct00002
mPM 은 모듈의 여과액 공간 내에 수용될 수 있는 미립자 재료의 양을 나타낸다. mPM 은, 예를 들어, (건성) 미립자 재료의 초기 양(예 1 참조)으로부터 나머지 미립자 재료의 양(재료가 현탁체로서 모듈 내로 충진된 경우에, 필터링되고 건조됨)을 차감함으로써 결정될 수 있다. ρ는 DIN ISO 3953에 따른 미립자 재료의 탭핑 밀도를 g/ml로 나타낸다.
원통형 필터 하우징 내의 섬유 할당 또는 팩킹 밀도가 15% 내지 75%일 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 섬유 할당은, 필터 하우징의 이용가능한 횡단면 표면당 섬유들에 의해서 할당된 횡단면 표면의 백분율로부터 계산된다. 이용가능한 횡단면 표면은 횡단면 표면에 상응한다. 그에 따라, 이론적 최대 팩킹 밀도는 100%의 할당에 상응할 것이다. 사실상, 이용되는 섬유에 의존하여, 70% 또는 75%까지의 팩킹 밀도에 도달할 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 실시예에서, 섬유 패킹 밀도 또는 섬유 할당이 15% 내지 75% 범위이다. 바람직하게, 섬유가 필터 모듈의 원통형 하우징의 길이에 걸쳐서 균질하게 분배되고, 이는 단일 섬유들 사이의 거리가 섬유들의 전체 길이에 걸쳐서 본질적으로 동일하게 유지된다는 것을 의미한다. 발명의 다른 실시예에서, 섬유 할당이 20 내지 55%이다. 발명의 또 다른 실시예에서, 섬유 할당이 45% 내지 70%이다. 또 다른 실시예에서, 섬유 할당이 20% 내지 45%이다.
발명에 따른 모듈을 생산하기 위해서 이용될 수 있는 섬유는 직선형이거나 곱슬형(crimped)일 수 있고, 곱슬형 섬유는 본질적으로 사인곡선적(sinusoidal)인 특정 기복(ondulation)을 가지는 섬유이나, 섬유의 길이에 걸쳐서 그러한 사인곡선적 기복으로부터 벗어날 수 있을 것이고, 다시 말해서 하나의 섬유의 또는 둘 이상의 섬유의 곱슬의 파동 및/또는 진폭이 상이할 수 있을 것이다. 기복형 섬유 및 섬유의 기복화를 위한 방법이 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, EP 1 257 333 A1에 설명되어 있다. 하나의 디바이스에서 직선형 및 곱슬형 섬유를 조합할 수 있다. 발명의 일 실시예에서, 섬유 모듈 내의 모든 섬유가 기복형이다. 발명의 다른 실시예에서, 섬유 모듈 내의 모든 섬유가 직선형이다.
발명에 따른 모듈 내에서 이용되는 중공형 섬유의 종류가, 모듈이 준비되는 특정 적용예에 따라, 넓은 범위에 걸쳐서 달라질 수 있을 것이다. 발명의 일 실시예에서, 중공형 섬유 격막의 기공은, 여과액 공간으로 장입되는 화학적 및/또는 물리적 활성 미립자 재료와 상호작용할 수 있는 장소인 여과액 공간 내로 중공형 섬유의 루멘을 통해서 유동하는 유체로부터 표적 물질의 통과를 허용하여야 한다. 발명의 다른 실시예에서, 기공은, 여과액 공간으로부터 중공형 섬유의 루멘 내로 그리고 필터 모듈의 외부로 처리된 유체의 통과를 허용하여야 한다. 각각의 표적 물질 또는 물질들이 여과액 공간 내에 남아 있거나, 또한 변형된 형태로(예를 들어, 효소적 변환 후에) 중공형 섬유 격막 벽을 통과할 것이다.
각각의 모듈이 적용될 수 있는 적용예 또는 치료에 따라 격막 유형이 상당히 달라질 수 있기 때문에, 모듈을 생산하기 위해서 이용되는 격막의 기공 크기가 넓은 범위에 걸쳐, 예를 들어, 3 nm 내지 1000 nm 직경에 걸쳐 변화될 수 있을 것이다. 한편으로, 기공 크기 및 그에 따른 격막이, 격막을 통과할 예정인 또는, 대안적으로, 격막의 통과가 방지될 물질의 크기에 의존하여 선택될 수 있다. 다른 한편으로, 여과액측의 미립자 재료가 격막 벽을 통과하는 것 그리고 결국 중공형 섬유의 루멘으로 진입하는 것을 방지하기 위해서, 중공형 섬유 격막의 기공 크기가 또한 충분히 작을 필요가 있다. 격막의 평균 기공 크기 직경은, 이용될 미립자 재료를 구성하는 입자의 평균 직경으로서 당업계에 일반적으로 공지되어 있다. 그에 따라, 정확한 격막이 당업자에 의해서 선택될 수 있다.
일 실시예에서, 기공은, 중공형 섬유의 루멘 공간으로부터 여과액 공간 내로 처리하고자 하는 유체의 본질적으로 모든 성분이 통과하도록 허용한다. 다른 실시예에서, 기공은, 처리하여야 하는 유체의 일부 만을 통과시키고 보다 큰 성분이 격막을 통과하고 여과액 공간 내로 진입하는 것을 방지한다.
또 다른 실시예에서, 기공은, 여과액 공간으로부터 중공형 섬유의 루멘 공간 내로 처리하고자 하는 유체의 본질적으로 모든 성분이 통과하도록 허용한다. 또 다른 실시예에서, 기공은, 처리하여야 하는 유체의 일부 만이 중공형 섬유의 루멘 공간 내로 통과되도록 허용하고, 보다 큰 성분이 격막을 통과하고 루멘 공간 내로 진입하는 것을 방지한다.
이용되는 격막에 따라서, 여러 가지 유형의 공지된 중공형 섬유 격막이 본 발명의 모듈을 준비하기 위해서 이용될 수 있다. 따라서, 매우 다양한 재료가 격막을 위해서 이용될 수 있다. 발명의 모듈의 적용예에 따라서, 격막이 유기 폴리머 또는 그 블렌드(blend)로부터 제조될 수 있고, 폴리머가 친수성 및/또는 소수성일 수 있다. 폴리머는, 예를 들어, 셀룰로스 또는, 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 에테르, 아민-개질형 셀룰로스 또는 그러한 셀룰로스 폴리머의 조합과 같은 개질된 셀룰로스, 예를 들어, 폴리아크릴로니트릴계 폴리머와 같은 합성 폴리머, 폴리우레탄을 포함하는 폴리머, 폴리술폰 또는 폴리술폰이나 폴리 에테르술폰과 같은 폴리아릴 (에테르) 술폰, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리테트라플루오로에틸렌, 물-불용성 폴리비닐 알코올, 지방족 및 방향족 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리에테르이미드, 폴리에스테르, 폴리카보네이트, 폴리에틸렌과 같은 폴리 올레핀, 폴리프로필렌, 폴리비닐 염화물, 폴리페닐렌 산화물, 폴리벤즈이미다졸, 및 폴리벤즈이미다졸론 뿐만 아니라, 이들 중합체의 블렌드 및 그 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 이러한 폴리머 또는 폴리머 블렌드와 함께, 다른 폴리머, 예를 들어, 폴리에틸렌 산화물, 폴리히드록시에테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 또는 폴리카프로락톤이 첨가제로서 혼합될 수 있다.
또한, 예를 들어, 바람직하게 5 내지 40 중량%의 이온 교환 입자 또는 탄소 입자와 같은 작은 입자를 내부에 포획하는 것을 특징으로 하는 도핑된 격막을 이용할 수 있다. 도핑된 격막이, 예를 들어, 본원에 참조로서 명백하게 포함되는, 유럽 특허출원 제11193795.9호에 설명되어 있다. 또한, 예를 들어, 유럽 특허출원 제10181793.0호, 제09013610.2호, 제11176769.5호 및 제11176770.3호에 기재된 것과 같은, 특정 작용기 형태의, 또는 예를 들어, 폴리실록산과 같은 격막 표면의 특정 성질을 구축하기 위한, 표면 개질이 이루어진 격막을 이용할 수 있다.
발명의 하나의 양태에 따라서, 본 발명의 모듈을 준비하기 위해서 이용된 중공형 섬유 격막이 혈장 분리 격막을 포함한다. 혈장 분리에 적합한 격막이 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 모두가 본원에서 참조로서 포함된 EP 1 875 956 Al 또는 EP 1 875 957 Al에 기재되어 있다. 본 발명에 따라서 생성물 준비를 위해서 효과적으로 이용될 수 있는 혈장 분리 격막은, 0.90초과의 높은 체걸름(sieving) 계수에 의해서 반영되는, 혈장 단백질 및 리포단백질의 전체 스펙트럼에 대한 큰 투과성을 나타내는 비대칭적 혈장 분리 격막이다. 혈장 분리에서, 분리된 혈장 분편(fraction) 내에서 전체 혈장 단백질을 가지는 반면, 혈액 세포 및 세포 파괴물과 같은 혈액의 큰 입자(corpuscular) 성분이 격막에 의해서 유지되는 것이 바람직하다. 또한, 그러한 혈장 분리 격막은 큰 여과 성능을 달성하기 위해서 격막의 큰 표면 다공성 및 전체 다공성을 나타내야 한다. 또한 친수성의, 자연스럽게(spontaneously) 습윤가능한 격막 구조, 장기간의 안정적 여과를 위한 낮은 오손(fouling) 성질, 및 낮은 단백질 흡착을 특징으로 하여야 한다. 그러한 혈장 분리 격막은, 바람직하게, 혈액과 접촉하는 매끄러운 표면을 가지고, 그에 따라 혈액 프로세싱 중에 용혈(haemolysis)을 피하거나 최소화한다. 격막은 전체 처리 기간에 걸쳐서 일정한 체걸름 성질 및 여과 거동을 나타내야 한다. 격막은 큰 생물학적 양립성을 더 나타내야 하고, 낮은 보체 활성화(complement activation)를 나타내거나 보체 활성화를 나타내지 않아야 하고, 그리고 낮은 트롬보게니서티(thrombogenicity)를 나타내야 한다. 또한, 바람직하게, 이용되는 혈장 분리 격막은 100 ㎛ 내지 500 ㎛ 범위의 내경을 가진다. 작은 내경은 불리한데, 이는 작은 내경이 매우 큰 벽 전단(shear) 레이트 및 섬유 내에서의 증가된 압력 강하를 초래하기 때문이다. 다른 한편으로, 내경이 너무 큰 경우에, 이는, 낮은 격막-횡단 압력에서 용혈 위험을 증가시키는 매우 낮은 전단 레이트를 초래할 수 있을 것이다. 본 발명을 위해서 유리하게 이용될 수 있는 혈장 분리 격막은 20 ㎛ 내지 150 ㎛ 범위의 벽 두께를 가진다. 얇은 벽 두께는, 생산 중의 그리고 혈장 분리 모듈 자체 내에서의 이용 중의 섬유의 기계적 성질의 감소로 인한 단점을 가진다. 두꺼운 벽 두께는 불리한데, 이는 두꺼운 벽 두께가 상 반전(phase inversion) 프로세스를 수행하기 위한 증대된 시간 간격을 필요로 하여, 불안정한 프로세스 조건 및 불안정한 격막을 초래하기 때문이다. 또한, 격막은 0.1 내지 1 ㎛ 범위의 선택적인 분리 층 상의 기공 직경을 가져야 한다. 작은 평균 기공 직경은 불리한데, 이는 다공성 구조물을 통한 전체 혈장 단백질의 불완전한 통과 때문이다. 본 발명에 따른 모듈 내에서 이용될 수 있는 격막이 또한, 예를 들어, Plasmylane® 로서 공지된 필터에 이용된다. 발명의 일 실시예에 따라서, 발명에 따른 디바이스 내의 격막 표면적의 범위는 0.4 m2 내지 1.2 m2이다. 발명의 다른 실시예에 따라서, 발명에 따른 디바이스 내의 격막 표면적의 범위는 0.5 m2 내지 1.0 m2이다.
발명의 다른 실시예에서, 발명에 따른 모듈을 준비하기 위해서 이용될 수 있는 중공형 섬유 격막은 혈액 투석, 혈액 투석 필터 또는 혈액 투석 여과 적용예를 위한 표준 격막이다. 그러한 격막이 당업계에 공지되어 있다. 본 발명에서 매트릭스로서의 역할을 할 수 있는 중공형 섬유 격막이, 예를 들어, 본원에 모두 참조로서 포함되는, EP 2 113 298 Al, EP 2 281 625 Al 또는 EP 2 228 126 Al에 기재되어 있다. 발명에 따른 모듈에서 이용될 수 있는 격막 유형이, 예를 들어, Polyflux® Revaclear, Polyflux®, Optiflux®, Polysulfone®, Helixone® 또는 FX 분류 투석기로서 공지된 투석 필터에 또한 이용된다.
발명의 또 다른 실시예에서, 발명에 따른 유체 처리 모듈을 준비하기 위해서 이용될 수 있는 중공형 섬유 격막은, 45 kD까지의 분자량을 가지는 물질이 EN1283에 따라서 혈액에서 측정된 1.0까지의 체걸름 계수를 가지는 격막을 통과할 수 있게 하는 소위 “큰 컷-오프 격막”이다. 그러한 격막은, 90 내지 200 kD의, 덱스트란 체걸름 계수를 기초로 하는, 물 내에서의 분자량 컷-오프를 추가적으로 가질 수 있을 것이다. 본 발명의 다른 실시예에서, 큰 컷-오프 투석 격막은, Aimar 등에 따라 결정된 바와 같은 8 내지 12 nm의, 선택적인 층 상의, 평균 기공 크기를 특징으로 한다: "체걸름 격막에 대한 보유 곡선의 기공 크기 분배로의 변형에 대한 기여(A contribution to the translation of retention curves into pore size distributions for sieving membranes)". J. Membrane Sci. 54 (1990)339-354, α = 0.33 (MM)0.46, 여기에서 α는 기공 직경 결정에 이용할 수 있는 반경(A)을 나타낸다. MM은 덱스트란의 분자량 또는 몰 질량(molar mass)(g/mol) 을 나타낸다. 그러한 격막이 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 본원에 참조로서 포함된, PCT/EP2012/060246 또는 유럽 특허출원 제09006809.9호에 기재되어 있다. 본 발명에 따른 모듈 내에서 이용될 수 있는 격막 유형이 또한, 예를 들어, HCO 1100® 또는 Ther-alite®로서 공지된 필터에 이용된다.
또 다른 실시예에서, 발명에 따른 유체 처리 모듈을 준비하기 위해서 이용될 수 있는 중공형 섬유 격막이 도핑된 격막이고, 여기에서 평균 입자 크기가 0.1 내지 15 ㎛인 입자의 5 내지 40 중량%가 포획되고, 격막은, 여기에서 참조로서 포함된 유럽 특허출원 제11193795.9호에 기재된 바와 같이, 150 ㎛ 미만의 벽 두께를 가진다. 하나의 양태에서, 상기 격막은 기본적 음이온 교환 재료를 내부에 포획하고 있고, 그러한 음이온 교환 재료는 폴리스티렌 또는 스티렌디비닐벤젠을 기초로 할 수 있을 것이고 술폰산, 폴리아민 또는 4차 또는 3차 아민으로 개질되거나 개질되지 않을 수 있을 것이다. 입자가, 4차 암모늄 그룹, 디메틸에탄올아민 그룹, 디메틸에탄올벤질 암모늄 그룹, 벤질트리알킬 암모늄 그룹, 벤질디메틸(2-히드록시에틸) 암모늄 및/또는 트리메틸벤질 암모늄 작용기와 같은 스티렌 및 디비닐벤젠 포함 활성 그룹의 공중합체를 기초로 할 수 있다. 본 발명의 구체적인 양태에 따라서, 이러한 유형의 격막 내의 입자가 4차 암모늄 그룹을 갖는 스티렌 및 디비닐벤젠의 공중합체를 기초로 한다. 스티렌 및 디비닐벤젠의 공중합체가, 바람직하게, 트리메틸벤질 암모늄 작용기를 갖고, 또한 Cholestyramine, Cuemid, MK-135, Cholbar, Cholbar, Questran, Quantalan, Colestyramine 또는 Dowex® Ix2-Cl로서 공지된 것이다. 포획될 수 있는 음이온 교환 매체가, 예를 들어, 상표명 Amberlite®로 공지되어 있다. Amberlite®는, 예를 들어, 4차 암모늄 그룹, 벤질디메틸(2-히드록시에틸) 암모늄 그룹 또는 디메틸에탄올아민 그룹과 같은 활성 그룹 또는 작용기를 가지는 스티렌-디비닐벤젠으로 형성된 매트릭스를 포함한다. 이용될 수 있는 다른 음이온 교환 매체가, 예를 들어, 상표명 Dowex®로 공지되어 있다. Dowex®은, 예를 들어, 트리메틸벤질암모늄과 같은 활성 그룹 또는 작용기를 가질 수 있는 스티렌-디비닐벤젠으로 형성된 매트릭스를 포함한다. 여기에서 생각될 수 있는 바와 같이 격막 내에 포획된 입자가 또한, 예를 들어, Luviquat® 로서 공지된, 비닐리미다조리움 메토클로라이드 비닐피롤리돈 공중합체를 기초로 할 수 있다. 예를 들어 DOWEX™ OPTIPORE™ L493 및 V493 또는 Amberlite® XAD®-2과 같은 스티렌계 폴리머, 폴리디비닐벤젠 폴리머 또는 스티렌-디비닐벤젠 공중합체(예를 들어, Amberlite® XAD4), 폴리(1-페닐에텐-1,2-디일) (Thermocole), 탄소, 또는 표면에 화학적으로 결합된 소수성 그룹을 가지는 실리카인 소수성 실리카, 또는 그 조합과 같은, 탄소계 흡착제, 폴리머 흡착제 및 소수성 실리카를 포함하는, 대전되지 않은, 소수성 입자를 또한 이용할 수 있다. 소수성 실리카는 흄드 실리카 및 침전 실리카 모두로부터 제조될 수 있다. 이용가능한 소수성 그룹은, 예를 들어, 알킬 또는 폴리디메틸실록산 체인이다. 발명에 따라서 이용될 수 있는 탄소 입자가, 예를 들어, Printex® XE2 (Degussa AG) 와 같은 탄소로부터 유도될 수 있다.
발명의 또 다른 실시예에서, 발명에 따른 유체 처리 모듈을 준비하기 위해서 이용될 수 있는 중공형 섬유 격막이 소위 “단백질 분리 격막” 또는 “혈장 분리 격막”이다. 그러한 격막은, 100 kD 미만의 분자량을 가지는 분자의 90 % 이상의 통과를 허용하는 한편, 1000 kD 초과의 분자량을 가지는 분자는 매우 제한된 범위(≤ 10 %) 만이 격막 벽을 통과하는 것을 특징으로 한다. 그에 따라, 격막은, 예를 들어, 알부민과 같은 작은 단백질 및 주로 큰 단백질/지질을 가지는 분편들로 혈장을 분리할 수 있게 한다. 이러한 유형의 격막이 공지되어 있고, 또한 예를 들어, "Monet®" 필터(Fresenius Medical CareDeutschland GmbH) 로서 상업적으로 이용가능하다.
발명의 일 실시예에서, 전술한 격막 중 임의의 하나가 작은 분자량 및/또는 큰 분자량 폴리-비닐피롤리돈을 가지는 폴리술폰 또는 폴리에테르술폰 및 그 블렌드를 기초로 한다. 일 실시예에서, 100 kDa 미만의 분자량을 가지는 작은 분자량 성분 및 100 kDa 이상의 분자량을 가지는 큰 분자량 성분으로 이루어진 폴리비닐피롤리돈이 이용될 수 있을 것이다. 또 다른 실시예에서, 격막은, 예를 들어, 폴리아미드와 같은 적은 양의 첨가제를 더 포함할 수 있을 것이다.
발명의 일 실시예에서, 유체는 근위(proximal) 유입구 포트(7b)에서 압력으로 또는 압력 없이 디바이스(1)로 진입하고 중공형 섬유 격막(3)의 루멘으로 진입한다. 유체의 전부 또는 일부가 중공형 섬유 격막(3)의 벽을 통해서 여과액 공간(4) 내로 전달될 것이고, 그러한 여과액 공간에서, 유체는 침착된 활성 미립자 재료와 상호 작용할 것이다.
중공형 섬유의 원위(distal) 단부에서의 감소된 루미날(luminal) 압력은 처리된 유체가 중공형 섬유(3)의 루멘으로 재진입하도록 그리고 원위 배출구 포트(8)에서 디바이스(1)를 떠나도록 허용한다. 만약, 예를 들어, 처리하고자 하는 유체가 혈액이라면, 전체 혈액은 펌프를 이용하여 대상으로부터 인출될 수 있고, 디바이스(1)의 유입구 포트(7b) 내로 펌핑된다. 혈액이 중공형 섬유 격막(3)을 통해서 유동함에 따라, 대류 유동에 의해서 혈장이 여과액 공간(4)을 통해서 그리고 여과액 공간(4) 내로 필터링된다. 디바이스(1)의 근위 유입구(7b)에서의 압력을 이용하여, 격막(3)의 기공에 혈장을 통과시킬 수 있고, 그에 따라 혈장이 여과액 공간(4) 내에 위치된 활성 미립자 재료와 상호작용하도록 허용한다. 혈액 세포 및 특정의 다른 혈액 성분이 너무 커서 기공을 통과하지 못하고 중공형 섬유의 루멘 내에서 잔류한다. 디바이스(1)의 원위 배출구 포트(8)에서, 감소된 루미날 압력은 처리된 혈장이 루멘 내로 복귀되도록 허용하고 디바이스(1)를 빠져나갈 때 혈액과 혼합되도록 허용한다.
다른 실시예에서, 메인 유동 펌프가 디바이스(1)의 배출구(8)의 하류에 위치될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, “메인 유동”은 유입구과 동일한 격막의 측부(side) 상에서 디바이스를 통한 유동 또는 유동 경로를 지칭한다. 또 다른 실시예에서, 음압 펌프가 디바이스(1)의 배출구 포트(9)와 유체 소통하여 설치될 수 있고, 펌프는 중공형 섬유 루멘으로부터 격막(3) 및 여과액측(4)의 미립자 재료를 통한 처리하고자 하는 유체의 유동을 보조하도록 구성되고, 그에 의해서 유체와 미립자 재료 사이의 접촉을 증가시키고, 결과적으로 모듈의 소거 레이트를 증가시킨다. 발명의 또 다른 실시예에서, 배출구 포트(9)와 유체 소통하는 음압 펌프가 여과액 공간(4)으로부터 직접적으로 처리된 유체의 적어도 일부를 제거하는 것을 보조하기 위해서 이용될 수 있을 것이다. 예를 들어, 혈장의 경우에, 처리된 혈장의 적어도 일부가 배출구 포트(9)를 통해서 인출되고, 혈액이 디바이스(1)를 떠나는 배출구 포트(8)의 하류의 디바이스(1)의 혈액-스트림 내로 재도입될 수 있을 것이다. 여과액 공간(4) 및 배출구 포트(9)와 유체 소통하는 보조 펌프의 유량이 특정 범위에 걸쳐서 변화될 수 있고, 바람직하게, 디바이스 내로 메인 유체 유량의 약 25%의 혈장 유량을 제공하도록 구성된다. 혈장 유량은 또한, 임의의 혈장 보조 펌프도 없이 유동에만 의존하는 시스템의 표적 물질 소거 레이트 보다 적어도 2배 만큼 표적 물질 소거 레이트를 증가시키는 방식으로 구성될 수 있을 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 펌프와 “유체 연통한다”라는 용어는, 펌프가 유체 경로를 따라서 또는 유체 경로 내에 위치된다는 것을 의미하고, 연동운동(peristaltic) 펌프와 같이, 펌프의 어떠한 구성요소도 유체와 접촉하지 않는 셋업을 포함한다. 유체 경로를 따라서 또는 그 내부에 위치되는 펌프는 유체와 실제로 접촉할 수 있거나 접촉하지 않을 수 있을 것이다. 본원에서 사용된 바와 같은 “소거 레이트”라는 용어는, 시간당 처리될 수 있는 유체의 양을 의미한다.
발명의 다른 실시예에 따라서, 디바이스(1)는 처리된 유체와 함께 배출구 포트(9)를 통해서 미립자 재료가 여과액 공간(4)을 빠져나가는 것을 방지하기 위한 보유 수단(9a)을 더 포함한다. 그러한 수단은, 예를 들어, 본질적으로 불활성인 메시(mesh), 미세 다공성의 편평한 시트 격막 또는 부직포 재료로 이루어질 수 있고, 그러한 재료는, 배출구 포트(9)에서 인가되는 음압에 대해서 화학적 안정성 및 물리적 안정성을 가지는 것을 특징으로 하는 매우 다양한 재료로부터 선택될 수 있다. 재료의 메시가 여과액 공간 내의 미립자 재료의 크기에 맞춰 구성될 수 있고, 재료의 가장 작은 입자가 보유 수단(9a)을 통과하는 것을 방지하도록 선택된다.
본 발명의 다른 일반적인 실시예에서, 처리가 필요한 유체가, 디바이스(1)의 여과액 공간(4)과 연결된 근위 유입구 포트(7a)에서 디바이스로 진입한다. 여과액 공간(4)에 유체를 통과시켜, 유체가 여과액 공간(4)으로 장입되는 활성 미립자 재료와 상호작용할 수 있게 허용하기 위해서, 유입구 포트(7a)에서 압력이 이용될 수 있다. 다시, 미립자 재료를 여과액 공간 내에서 유지하는 보유 수단(9a)과 같은 보유 수단이, 유입구 포트(7a)에서 제위치에 있어야 할 수 있을 것이다. 유체는 중공형 섬유 격막(3)의 루멘으로 진입하고, 수집 공간(6b)과 유체 소통하는 원위 배출구 포트(8)에서 디바이스(1)를 떠난다.
처리하고자 하는 유체가 미립자 재료에 노출되는 시간은, 미립자 재료를 포함하는 여과액 공간의 유량 및 가용 부피 공간(VFS)에 의존한다. 예를 들어, 모듈의 메인 유량이 100 ml/min 이고 디바이스의 가용 부피 공간이 100 ml라면, 60분 동안의 미처리된 유체에 대한 작업은 1분 동안 6000 ml의 유체를 미립자 재료에 노출시킬 것이다. 따라서, 메인 유량은 모듈의 각각의 용도에 따라서 특정 범위에 걸쳐서 맞춰 구성될 수 있다. 일반적으로, 메인 유량이 넓은 범위의 생물적 프로세싱 적용예에 걸쳐서 달라질 수 있을 것이다. 일반적으로, 유량은 구체적인 적용예에 의해서 주로 결정될 것이다. 혈액 또는 혈장이 처리되는 체외 치료의 경우에, 디바이스 내로의 혈액 유량은 80 ml/분 내지 600 ml/분이 될 것이다. 일 실시예에서, 혈액 유량이 200 ml/분 내지 500 ml/분이 될 것이다. 다른 실시예에서, 혈액 유량이 500 ml/분 이하가 될 것이다. 또 다른 실시예에서, 혈액 유량이 300 ml/분 내지 500 ml/분이 될 것이다.
발명의 필터 모듈의 유체 부피 또는 가용 부피 공간(VFS)이 또한, 모듈이 적용되는 구체적인 용도에 따라 달라질 수 있다. 생물적 프로세싱 적용예에서, 부피가 매우 넓은 범위에 걸쳐서 달라질 수 있다. 일 실시예에서, 모듈의 용량이 5 ml 내지 5000 ml이다. 다른 실시예에서, 모듈의 가용 부피 공간(VFS)이 10 ml 내지 1000 ml이다. 또 다른 실시예에서, 용량이 20 ml 내지 500 ml이다. 체외 혈액 또는 혈장 정제 적용예에서, 용량은, 치료 중에 체외 회로 내에서 허용되는 혈액의 양에 의해서 제한된다. 일 실시예에서, 용량의 범위는 30 ml 내지 약 200 ml이다. 다른 실시예에서, 용량은 30 ml 내지 150 ml이다.
발명의 일 실시예에서, 미립자 재료는 모듈의 건성 상태로 여과액 공간 내로 충진되고, 필터 모듈은 경사진 위치에서 유지된다(도 3a 및 도 6 참조). 모듈의 경사는, 모듈의 여과액 공간 내로의 재료의 매끄러운 굴뚝 작용(funneling) 및 모듈의 여과액 공간 내의 균질한 분배를 허용한다. 필터 모듈(길이방향 축)의 경사 각도는 약 30° 내지 80°에서 변화될 수 있고, 미립자 재료를 모듈 내로 전달하는 동안의 미립자 재료의 거동에 맞춰 구성될 수 있다. 대부분의 적용예의 경우에, 각도의 범위는 40° 내지 75°가 될 것이다. 발명의 일 실시예에서, 모듈은 도 6에 예시된 바와 같이 건성 미립자 재료로 충진된다. 모듈(1)은 충진 디바이스(10)의 장착부(11) 내에 위치된다. 장착부(11)는, 장착부의 길이방향 축을 따라서 슬롯(12) 내에 필터 모듈의 유입구 및/또는 배출구를 배치하는 것을 허용하도록 디자인될 수 있을 것이다. 슬롯은 모듈의 배출구(예를 들어, 배출구(9)와 같음) 및 선택적으로 또한 유입구(예를 들어, 유입구(7b)와 같음)의 적절한 배치를 허용하도록 디자인되어야 하고, 다시 말해서 슬롯은 장착부(11) 내에서의 필터 모듈(1)의 임의의 운동을 방지하도록 배출구 및 또한 선택적으로 유입구를 정확하게 수용할 수 있을 정도로 넓어야 한다. 그에 따라, 모듈은 장착부 내로 용이하게 위치될 수 있고 동시에 안정적 위치에 고정될 수 있으며, 그에 따라 이하에서 설명하는 바와 같은, 장착부(11)의 회전 운동을 따를 수 있다. 충진 디바이스는, 모듈의 길이방향 축(2a)을 중심으로 하는 교번적인 시계방향 및 반시계방향을 따른 연다른, 그리고 5° 내지 10°의 최소의 총 각도 변위(θ)를 가지는 회전 운동을 허용한다(도 3a 및 도 4 참조). 모듈의 회전 운동 또는 “요동(shaking)”은, 예를 들어, 진동기가 충진 디바이스(10)(도 3a) 상에서 수평으로 천이하는 것(shifting)을 허용하는 슬롯(13a) 내에 단부를 배치하는 것에 의해서 충진 디바이스(10) 상에 이동가능하게 장착될 수 있는 공압식 선형 진동기(13)의 도움으로 달성될 수 있다. 슬롯(13a) 중 하나가, 장착부(11)에 연결된 충진 디바이스의 이동 또는 선회 유닛(14) 내에 위치된다. 선회 유닛(14)은, 장착부(11)와 연결되는 단부에서 충진 디바이스에 이동가능하게 고정된다. 따라서, 유닛(14) 및 장착부(11)는, 진동기(13)에 의해서 전후로 함께 이동될 수 있고, 그에 따라 장착부(11) 내에 배치된 모듈(1)의 회전 운동을 초래할 수 있다(도 4). 이와 유사하게, 진동기(13)가 장착부(11)에 얼마나 근접하게 배치되는지에 따라서, 필터 장착부(11)의 각도 변위가 변화될 수 있다. 일반적으로, 약 10° 내지 40°의 값에서 충분한 각도 변위에 도달하나, 필요하다고 생각되는 경우에, 그보다 큰 값도 또한 이용될 수 있다. “충분한 각도 변위”는, 0.6 내지 1.0의 충진 비율의 여과액 공간 내의 미립자 재료의 균질한 분배를 가능하게 하는, 몰드(1)를 유지하는 장착부(11)의 회전 운동을 지칭한다. 회전 운동의 주파수는 넓은 범위에 걸쳐 변경될 수 있다. 일반적으로, 그 범위는 1500 분-1 내지 약 3000 분-1 이다. 발명의 일 실시예에서, 주파수가 2000 분-1 내지 2800 분-1 이다. 또한, 충진 중에 모듈의 길이방향 축에 수직인 랩핑 또는 타격 운동이 모듈에 가해진다. 예를 들어, 공압식 간격 충격기(19)가 설치될 수 있을 것이고, 그러한 충격기는, 일반적으로 분당 약 20 내지 120 의 타격의 주파수로, 모듈에 대해서 특정 간격으로 랩핑한다. 발명의 일 실시예에서, 분당 약 40 내지 70의 타격이 가해진다. 건성 미립자 재료가 압축 공기로 공급 탱크(16)로부터 모듈 내로 송풍된다. 인가되는 압력은 특정 범위에 걸쳐서 변화될 수 있을 것이다. 압력은, 일반적으로, 0.5 내지 5.0 바아이고, 종종 1.0 내지 2.5 바아이나, 압력은 당업자에 의해서 일반적으로 구체적인 미립자 재료, 필터 모듈 및 충진 디바이스에 맞춰 용이하게 구성될 수 있다. 압축 공기가 유입구(21)에서 진입한다. 프로세스를 시작, 안내 및 정지하기 위해서, 감압기(22), 클램프(24) 및 멈춤 꼭지(23)를 이용할 수 있을 것이다. 미립자 재료는 유입구(7a)에서 모듈의 여과액 공간으로 진입하고 하단으로부터 상단으로 여과액 공간을 충진한다. 여과액 공간 배출구(9)는 폐쇄된다.
발명의 다른 실시예에서, 미립자 재료가 현탁체로서 여과액 공간 내로 충진된다. 일 실시예에서, 재료의 현탁체가 유입구 포트(7a)를 통해서 상단으로부터 하단으로 여과액 공간 내로 도입될 수 있을 것이다. 이러한 경우에, 충진 디바이스는, 건성 재료에 대해서 이용된 바와 같이, 디바이스에 대해서 균등한 방식으로 배열될 것이다. 예를 들어, 장착부(11)가 건성 재료에 대해서 앞서서 설명한 바와 같이 경사질 것이다. 발명의 다른 실시예에서, 현탁체가 배출구 포트(9)를 통해서 하단으로부터 상단으로 여과액 공간 내로 도입될 수 있을 것이고, 필터 모듈이 수직 위치로 유지된다(도 3b). 건성 재료로 모듈을 충진하는 것에 대비하여, 충진 디바이스(10)는 달리 변경되지 않는다. 현탁체는, 현탁체 내에 미립자 재료를 유지하기 위한 교반기(20)를 구비할 수 있는 공급 탱크(16)로부터 배출구(9)를 통해서 여과액 공간 내로 펌핑되고, 미립자 재료는, 그러한 미립자 재료가 안착되는 여과액 공간의 상단으로 공급 스트림을 이용하여 반송된다(도 5 참조). 미립자 재료는 중공형 섬유 격막 벽을 통과할 수 없고, 여과액 공간은 상단으로부터 하단까지 미립자 재료로 충진된다. 용매는, 중공형 섬유 격막 벽을 통과한 후에 그리고 섬유의 루멘으로 진입한 후에, 유입구 포트(7b)를 통해서 디바이스를 빠져나갈 수 있을 것이고, 수용 탱크(17) 내로 펌핑되며, 그러한 수용 탱크로부터 용매가 폐기되고 및/또는 공급 탱크(16)로 다시 유동한다. 모듈의 중공형 섬유 루멘 공간을 통해서 용매의 최적의 유동을 생성하기 위해서 그리고 여과액 공간의 신속하고 균질한 충진을 개선하기 위해서, 용매는 수용 탱크(17) 또는 임의의 다른 공급원으로부터 배출구(8)를 통해서 모듈 내로 펌핑될 수 있을 것이다. 그러한 목적을 위해서, 유량(QBout)은, 유입구(8)에서 모듈로 진입하는 용액의 유량(QBin) 보다 약간 더 크게 유리하게 셋팅된다. 유량 (QBout)은 약 200 내지 700 mL/분으로 셋팅될 수 있을 것이고 종종 350 내지 600 ml/분 범위 내에 있을 것이다. 유량 (QBin)은 약 100 내지 600 mL/분으로 셋팅될 수 있을 것이고 종종 200 내지 500 ml/분 범위 내에 있을 것이다(또한 실시예 2 참조). 그러나, 유량은 구체적인 미립자 재료, 중공형 섬유 격막 및 필터 모듈에 맞춰서 용이하게 구성될 수 있고, 상기 범위로부터 벗어날 수도 있다. 최적의 결과는 건성 미립자 재료에 대해서 전술한 바와 같은 모듈 충진을 위한 셋업으로 성취될 것이고, 다시 말해서 충진 디바이스는 설명된 바와 같은 교번적인 시계방향 및 반시계방향 회전 운동을 제공하고, 다시 분당 약 20 내지 100 회의 타격 주파수로, 특정 간격으로 모듈을 램핑하는 공압식 간격 충격기(19)와 같은, 노킹(knocking) 또는 랩핑 디바이스가 설치된다.
혈액 투석기, 혈액 투석 필터 또는 혈장 필터를 위한 하우징과 같이 당업자에게 공지된 것을 포함하는, 여러 가지 종류의 하우징(2)이 발명에 따른 모듈을 준비하기 위해서 이용될 수 있다. 투석 필터 하우징은, 사출 성형과 같은 다양한 프로세스에 의해서, 다양한 플라스틱 재료로 생산될 수 있다. 폴리카보네이트 및 폴리프로필렌이 다양한 몰딩 및 압출 적용예에서 널리 이용된다. 폴리(1,4-시클로헥실렌디메틸렌) 테레프탈레이트 (PCT), 테레프탈산 단독 또는 그것의 에스테르를 기초로 하는 폴리에스테르 및 1,4-시클로헥산디메탄올이 당업계에 공지되어 있고 상업적으로 이용가능하다. 또한, PCT의 코폴리에스테르가 이용될 수 있다. 그들은 또한 이소프탈산 또는 에틸렌 글리콜과 같은 디카르복실산 또는 글리콜을 포함할 수 있을 것이다. 4,4'-이소프로필리덴디페놀(비스페놀 A 폴리카보네이트)의 폴리 카보네이트가 당업계에 공지된 폴리에스테르에 대한 대안으로서 사용되고 있고 잘 알려진 엔지니어링 몰딩 플라스틱이다. 2,2,4,4-테트라메틸-1,3-시클로부탄디올을 포함하는 폴리머가 또한 당업계에서 일반적으로 설명되어 있다. 하우징은 또한 테레프탈산, 또는 이들의 에스테르, 또는 이들의 혼합물, 2,2,4,4-테트라메틸-1,3-시클로부탄디올, 및 1,4-시클로헥산디메탄올로 이루어진 폴리 에스테르 조성물로부터 제조될 수 있을 것이다. 특히 생물적 프로세싱 적용예의 경우에, PVC 또는 uPVC로 제조된 하우징을 또한 이용할 수 있다. 본 발명에 따라서 이용될 수 있는 하우징(2)의 치수는, 원통형 필터 하우징 내의 임계 필터 할당이 15 % 내지 70%의 범위로 유지되는 한, 넓은 범위에 걸쳐서 변화될 수 있다. 예를 들어, 생물적 프로세싱 적용예에서의 접선방향-유동 여과 구성의 모듈형 디자인의 경우에, 유입구 및 배출구 압력, 접선방향 유동 속도, 유동 채널 크기, 격막의 유형과 같은 격막 특성 및 공급 스트림 성질을 포함하는, 동작 중에 고려되어야 하고 일정하게 유지되어야 하며 당업계에 공지된(Lee 등의 2011: "최적의 산업적 생물적 프로세싱을 위한 격막 분리의 이론적 및 적용가능한 고찰(Membrane Separation Theoretical and Applicable Considerations for Optimum Industrial Bioprocessing)"; J. Bio-proces. Biotechniq., Volume 1, Issue 2) 몇 개의 표준형 규모-확대(scale-up) 매개변수를 기초로 발명에 따른 모듈의 크기를 증가시킬 수 있는 것이 일반적이다. 종종, 여과 모듈의 표면적을 증가시키는 것 및 보다 큰 규모에서 플럭스 레이트를 일정하게 유지하기 위해서 주어진 섬유 할당을 일정하게 유지하는 것을 포함하는 일정한 플럭스 레이트를 달성하기 위해서, 그에 따라 규모 확대가 이루어질 것이다. 의료 적용예의 경우에, 특히 체외 치료의 경우에, 필터 모듈 및 하우징의 크기가, 당업자에게 일반적으로 공지된 매개변수에 의해서 제한된다.
발명의 필터 모듈은, 화학적 멸균, 증기 멸균, 또는 습식 모듈을 위한 감마 복사선과 같은, 당업계에 공지된 방법에 의해서 멸균될 수 있다. 건성 모듈의 경우에, e-빔 멸균, 건성 열 또는 EtO 멸균이 가능한 멸균 방법이다. 멸균 방법에 대한 선택이 모듈 내의 미립자 재료에 맞춰서 이루어 져야 할 것이다.
실시예
실시예 1
여과액 공간(건성 충진) 내에 미립자 재료 및 중공형 섬유를 포함하는 필터 모듈의 준비
모듈의 여과액측에 활성 미립자 재료를 가지는 필터 모듈을 준비하기 위해서, 표준형 Plasmylane® 6 혈장필터를 이용하였다. Plasmylane® 필터 모듈은 ISO 8637:2004에 따라서 혈액측 및 여과액측에 커넥터를 포함한다. 섬유는 PEAS 및 PVP의 조합으로 제조되고, 320 ㎛의 내경 및 50 ㎛의 벽 두께를 가진다. 그들의 효율적인 길이는 220 mm 이다. 섬유는 2.0 mm의 깊이로 구부러진다. 전체 격막 표면적은 0.6 m2 이다. 하우징은 폴리카보네이트(PC)로 제조되고, 189 ml의 가용 부피(여과액 공간)(VFS), 39.6 mm의 직경 및 217.3 mm의 전체 길이를 가진다. 포팅(potting) 재료는 폴리우레탄으로 이루어진다. 혈장 필터가 약 80 내지 250 mL/분 범위의 혈액 유량으로 작동될 수 있다.
2개의 Plasmylane® 6 혈장 필터를, 잔류 수분이 15 내지 25%인 ReliZyme™ EXE 135 (Resindion S.R.L., Italy) 비드로 충진하였다. 필터를 도 6에 도시된 바와 같은 충진 셋업에 따라서 충진하였다.
필터의 초기 질량을 확인하기 위해서, Plasmylane® 6 혈장 필터의 중량을 측정하였다. 이어서, 필터를 충진 디바이스(10)의 장착부(11) 내에 설치하였고, 공압식의 간격 충격기(19)(Netter Druckluft-Intervallklopfer PKL 190, Netter GmbH, Germany)를 필터 모듈에 부착하였다. 장착부(11)는 70°의 경사로 셋팅되었다. 배출구 포트(9)가 폐쇄되었고, 유입구 포트(7a)가 개방되었다. 혈액 배출구 포트(8)가 또한 개방되었다. 공압식 선형 진동기(Netter Druckluft-Kolbenvibrator NTK 15x, Netter GmbH, Germany)를 감압기(22a)에 연결하였고, 약 2544 분-1 의 주파수에 상응하는 6.0 바아로 셋팅되었다. 멈춤 꼭지(23a) 및 클램프(24)가 폐쇄된 채로 있다. 감압기(22b)가 1.5 바아로 셋팅되었다. 65g의 비드(건조 중량)가 공급 탱크(16)로 부가되었다. 하단으로부터 상단까지 공기로 전면 살포하는 것(perfusion)을 허용하는 방식으로 공급 탱크가 시스템에 연결되었고 유입구 포트(7a)에 추가적으로 연결되었다. 멈춤 꼭지(23a)가 개방되었고 공압식 선형 진동기가 시동되었다. 멈춤 꼭지(23b)가 개방되었고 공압식 간격 충격기가 분당 54회 타격에 상응하는 4.5 바아의 압력으로 시동되었다. 클램프(24)가 개방되었고, 비드가 필터의 여과액측으로 상단으로부터 하단까지 압축 공기(1.5 바아)에 의해서 송풍되었다. 충진 프로세스는, 육안 검사 및 시스템 내의 압력 증가에 의한 판단으로서, 필터가 비드로 완전히 충진되었을 때, 각각 237초 및 217초 후에 정지되었다. 그 때, 클램프가 다시 폐쇄되고 압력이 방출되었다. 진동기 및 충격기가 정지되었다. 필터 모듈이 충진 디바이스로부터 제거되었고, 질량이 더 이상 변화되지 않을 때까지 밤새 건조하였다. 이어서, 필터 모듈의 여과액 공간 내에 침착되었던 비드의 양을 결정하기 위해서, 필터 모듈의 질량을 취하였다. 필터 모듈 1이 45.9 g의 비드로 충진되었고, 필터 모듈 2가 45.2 g의 비드로 충진되었다.
DIN ISO 3953에 따라서 모듈에 대한 충진 비율을 계산하기 위해서, ReliZyme™ EXE 135 및 ReliZyme™ EXE 148 건성 비드의 탭핑된 밀도를 결정하였다. 건성 ReliZyme™ EXE 135 비드에 대해서 결정되었던 탭핑된 밀도가 0.40 g/ml이다. 건성 ReliZyme™ EXE 148 비드에 대해서 결정되었던 탭핑된 밀도가 0.50 g/ml이다. 필터 모듈 1에 대한 부피(VPM)가 그에 따라 114.75 ml이고, 필터 2에 대해서는 113.00 ml 이다. VFS가 189 ml일 때, 필터 1 및 2에 대한 충진 비율이 각각 0.61 및 0.60이다.
실시예 2
여과액 공간(현탁체 충진) 내에 미립자 재료 및 중공형 섬유를 포함하는 필터 모듈의 준비
실시예 1에서 설명된 바와 같은 표준형 Plasmylane® 6 혈장 필터를 이용하였다. 필터의 충진이 도 5에 따라서 이루어졌고, 즉 충진이 하단으로부터 상단으로 이루어졌다. 장착부(11)가 직립 위치(도 3b 참조)에 있었고, 즉 90°로 셋팅되었다. 현탁체가 배출구 포트(9)에서 여과액 공간으로 진입하였다. 그 이외에, 공압식 선형 진동기 및 공압식 간격 충격기를 포함하는 충진 디바이스를 실시예 1에서 설명된 바와 같은 값으로 셋팅하였다(각각 6.0 바아 및 4.5 바아). QBin 을 350 mL/분으로 셋팅하였고, QBout 을 550 mL/분으로 셋팅하였다. 펌프들이 동시에 시동되었다. 공급 탱크로부터 모듈로의 현탁체의 유동 속력을 정의하는 QRez 를 550 mL/분으로 셋팅하였고, 최종적으로 200 mL/분의 여과 유량을 초래하였다.
2가지 유형의 미립자 재료가 이용되었다. Rel-iZyme™ EXE 135 (Resindion S.R.L., Italy) 비드가 약 200 ㎛의 평균 입자 크기를 가지고, ReliZyme™ EXE 148 (Resindion S.R.L., Italy) 비드가 약 60 ㎛의 평균 입자 크기를 가진다. 후속 CT 측정(실시예 4)을 위해서 처리된 비드로 필터 중 2개(필터 3, 4, 표 1 참조)를 충진하였다. 비드의 현탁체가 준비되었다. 약 50 g의 비드 및 약 0.01 g/mL의 결과적인 농도를 가지는 5000 mL의 총 초기 부피를 각각 제공하였다. 현탁체 내에서 비드를 유지하기 위해서 교반기(20)를 설치하였다.
제1 단계에서, 필터가 혈액측에 충진되었고 여과액측은 공기 기포를 방지하면서 탈가스된RO 물로 충진되었다. 공압식 선형 진동기뿐만 아니라 공압식 간격 충격기가 압축 공기에 연결되었고, 펌프가 앞서서 주어진 유량으로 시동되었다. 비드가 디바이스의 하단에서 여과액 공간 내로 공급되었고 그 상단에서 신속하게 안착되었으며, 이어서 여과액 공간이 완전이 충진될 때까지, 상단으로부터 모듈이 비드로 점진적으로 충진되었다. 이어서, 프로세스가 중단되었고, 공급 탱크 내에 남아 있는 미사용 비드를 건조하고 중량을 측정하였다. 실시예 2에 따라서 충진되었던 필터에 대한 결과가 표 1에 기재되어 있다.
표 1
Figure 112015054919424-pct00003
필터 1, 2, 5 및 6을 표 1에 기재된 바와 같이 비드로 충진하였다. 모듈 내로 충진되기에 앞서서 HI(요오드화 수소)로 처리된, 비드와 관련하여 필터 3 및 4가 구별되었다. HI를 이용한 처리는 모듈 내의 비드의 분배를 제어할 수 있게 하기 위해서 이루어진 것이다(실시예 4 참조).
충진 비율은 전술한 바와 같이 결정되었다. DIN ISO 3953에 따라서 모듈에 대한 충진 비율을 계산하기 위해서, ReliZyme™ EXE 135 및 ReliZyme™ EXE 148 현탁된 비드의 탭핑된 밀도를 결정하였다. 현탁형 ReliZyme™ EXE 135 비드에 대해서 결정되었던 탭핑된 밀도가 0.28 g/ml이다. 건성 ReliZyme™ EXE 148 비드에 대해서 결정되었던 탭핑된 밀도가 0.33 g/ml이다. 그에 따라, 필터 1 내지 6에 대한 부피(VPM)는 각각 124.64 ml, 124.15 ml, 172.39 ml, 161.42 ml, 148.93 ml 및 150.04 ml이다. VFS 가 189 ml일 때, 필터 1 및 6에 대한 충진 비율이 각각 0.66, 0.66, 0.91, 0.85, 0.79 및 0.79이다.
실시예 3
비교예
비교 테스트는, 기술분야의 상태에 따른 그리고 본 발명에 따른 충진 접근 방식의 차이를 보여주기 위해서 실시되었다. 그에 따라, 실시예1 및 2 각각에서 설명된 바와 같이, Plasmylane® 6 혈장 필터를 건성 비드 또는 현탁체 내의 비드로 충진하였다. 그러나, 충진 디바이스의 공압식 간격 충격기 및 공압식 선형 진동기는 인에이블링되지 않았다. 충진 프로세스는, 가시적인 제어로 모듈이 완전히 충진되었을 때 및/또는 입자가 모듈의 여과액 공간 내로 추가적으로 도입될 수 없을 때, 결과적으로 시스템 내의 압력 증가를 초래하는, 각각의 경우에, 종료되었다. 모듈 내로 충진될 수 있는 비드의 양이 전술한 바와 같이 결정되었다. 진동기 및 압밀기의 인에이블링이 없는 참조예에 대해서 이용된 밀도는 “벌크 밀도”이며, 그러한 벌크 밀도는 또한 건성 ReliZyme™ EXE 135에 대해서 0.40 g/ml, 습성 ReliZyme™ EXE 135에 대해서 0.27 g/ml, 습성 ReliZyme™ EXE 148에 대해서 0.40 g/ml, 그리고 습성 ReliZyme™ EXE 148에 대해서 0.28 g/ml이 되도록 결정되었다. 표 2는 충진 실험의 결과를 요약한다.
표 2
Figure 112015054919424-pct00004
실시예 4
여과액 공간 내의 미립자 재료를 가지는 충진 모듈의 CT 제어
발명에 따라서 제공될 수 있는 미립자 재료의 절대 부피를 결정하는 것에 더하여, 디바이스 내의 비드 분배의 균질성을 제어하는데 있어서 필수적인 충진 비율이 결정된다. 미립자 재료의 균질한 분배만이 각각의 적용예에서 필터 모듈의 최적의 유동 특성(내부 여과) 및 높은 효율을 제공한다. 이러한 목적을 위해서, 충진된 모듈의 CT 스캔(X-레이 컴퓨터화된 단층촬영)이 충진의 결과를 제어하기 위해서 준비되었다. 다시, 표준 충진 과정이 종래 기술의 상태에 따라서 이용되었고 그리고 본 출원(실시예 3 참조)에서 설명된 바와 같은 충진 프로세스와 비교되었다.
비드(ReliZyme EXE 135)는, 실시예 1에서 설명된 바와 같이 표준 Plasmylane® 6 혈장 필터의 여과액 공간 내로 충진되기에 앞서서, HI로 처리되었고, 여기에서 요오드가 비드의 에폭시 그룹에 첨가되었다. 처리는 비드의 x-레이 흡수를 증가시키고, 그에 따라 CT 스캐닝 실험에서 보다 잘 보이게 한다. 스캔에서, X-레이가 재료에 의해서 흡수됨에 따라, 어두운 부분은 비드가 적은 또는 없는 것에 상응하는 반면, 더 밝은 또는 백색의 부분은 비드의 존재를 보여준다.
비드는, 여과액 공간이 완전히 충진될 때까지 그리고 추가적인 재료가 도입될 수 없을 때까지, 건성 형태(잔류 수분 > 1.5%)로 여과액 공간 내로 충진되었다. 제1 실험에서, 진동기 및 충격기가 디스에이블링되었다. 그러나, 재료가 디바이스의 상부 부분 내에 미리 갇히는 것을 방지하기 위해서 그리고 디바이스의 본질적으로 전체의 여과액 공간 내로 입자를 도입할 수 있게 하기 위해서, 그에 따라 발명에 따라서 준비된 디바이스와 종래 기술 접근 방식에 따라서 준비된 디바이스 사이의 비교가 이루어질 수 있도록 하기 위해서, 하우징의 빈번한 수동 탭핑이 이루어졌다. 수작업이나 그 이외의, 어떠한 빈번한 탭핑도 없는 상태에서, 적은 재료가 도입될 수 있다(실시예 3 참조). 비드가 1.0 바아의 압력으로 도입되었다. 그와 유사하게, 육안 제어 및 시스템 내의 압력 증가를 기초로, 모듈이 완전히 충진될 때까지, 37 g의 비드가 디바이스의 여과액 공간 내로 도입될 수 있다.
제2 실험에서, 진동기가 인에이블링되었고, 충진이 발명에 따라서 이루어졌다. 비드(잔류 수분: 27.18%)가 1.5 바아의 압력으로 도입되었다. 공압식 선형 진동기가, 약 2500 분-1의 주파수에 상응하는 6.0 바아로 셋팅되었다. 충격기는 인에이블링되지 않았다. 그와 유사하게, 압력이 시스템 내에서 증가되기 전에, 48g의 비드가 디바이스의 여과액 공간 내로 도입될 수 있다.
이어서, 양 필터로 물이 충진되었다. 공기의 도입은 방지되었다. 필터는 혈액 사이트 상에서 비워졌고, CT 스캔으로 제공되었다. 도 7 및 도 8은 CT 스캔의 결과를 보여준다. 도 7a 및 도 8a는 진동기 및 충격기 없이, 그러나 일정하고 격렬한 수동 탭핑으로 충진된, 필터 디바이스에 관한 것이다. 현저하게, 비록 상당한 양의 비드가 발명에 따른 충진 디바이스(10)의 도움 없이 디바이스 내로 충진될 수 있지만, 디바이스 내의 비드의 분배가 매우 불균질한 것으로 확인되었다. 특히, 디바이스의 중심 부분에서, 디바이스의 둘레 보다 상당히 적은 비드가 위치된 결함 또는 공극을 확인할 수 있다. 그러한 디바이스에서, 유체의 처리는 비효과적일 수 있는데, 이는 유체가 바람직하게 덜 장입된 부분을 통해서 유동할 것이고 그에 따라 비드의 대부분에서 접촉이 이루어지지 않기 때문이다. 도 7b 및 도 8b는, 공압식 선형 진동기의 존재하에서, 발명에 따라서 충진되었던 필터의 결과를 도시한다. 도시된 바와 같이, 비록 충격기가 사용되지 않았지만, 여과액 공간 내의 미립자 재료의 분배는 매우 균질해지기 시작했다. 그곳에서 중대한 결함은 발견되지 않았다. 충격기를 부가적으로 적용하는 것에 의해서 그리고 충진 프로세스의 종료점을 주의 깊게 결정하는 것에 의해서, 디바이스의 상부 1/4 내의 균질성의 불완전성이 방지될 수 있다.
실시예 5
필터 모듈의 CT 제어가 발명에 따라서 준비되었다.
필터 모듈의 CT 스캔이 실시예 4에서 본질적으로 설명된 바에 따라서 준비되었다. 그러나, 이번에, 모듈은, 공압식 선형 진동기 및 공압식 간격 충격기 모두의 존재하에서(실시예 1 및 실시예 2 참조) 현탁체 충진 및 건성 충진 프로세스를 이용하는 것에 의해서, 각각 ReliZyme™ EXE 135 및 ReliZyme™ EXE 148 비드로 준비되었다. 실시예 1에서 설명된 바와 같은 표준형 Plasmylane® 6 혈장 필터를 이용하였다. 표 3은 각각의 필터 모듈의 여과액 공간 내로 도입될 수 있는 비드의 양 및 결과적인 충진 비율을 제공한다.
표 3
Figure 112015054919424-pct00005
필터 2 및 4의 CT 스캔이 도 11 및 도 12에 각각 예시적으로 도시되어 있다. 진동기 및 충격기 모두를 적용하는 것에 의해서 디바이스의 전체 길이에 걸쳐서 균질성이 추가적으로 최적화될 수 있다는 것이 분명하다. 실시예 4의 CT 스캔에서 여전히 확인할 수 있는 모듈의 상부 1/4 내의 임의 결함은, 여기에서 설명된 바에 따라서 준비된 모듈 내에서 더 이상 육안으로 확인되지 않는다. 또한, 평균 충진 비율이 추가적으로 개선될 수 있다.

Claims (32)

  1. 혈액 또는 혈액 생성물로부터 혈액 성분을 회수하거나 또는 치료적으로 제거함으로써 혈액 또는 혈액 생성물을 처리하기 위한 중공형 섬유 격막 모듈(1)로서,
    (a) 원통형 필터 하우징(2);
    (b) 상기 하우징(2) 내에서 길이방향으로 분배된 평행한 중공형 섬유 격막(3)의 번들로서, 개방 단부가 분배 공간(6a)과 그리고 수집 공간(6b)과 유체 소통되고, 중공형 섬유(3)의 개방 단부가 밀봉 화합물(5)을 통해서 연장되도록 단부가 상기 밀봉 화합물(5) 내에 매립되고, 상기 중공형 섬유 격막은 45 kD까지의 분자량을 가지는 물질이 EN1283에 따라서 혈액에서 측정된 1.0까지의 체걸름 계수를 가지는 격막을 통과할 수 있게 하는 큰 컷-오프 격막이고, 상기 원통형 필터 하우징(2) 내의 섬유 할당이 15% 내지 70%인, 중공형 섬유 격막(3)의 번들;
    (c) 상기 분배 공간(6a) 및 상기 수집 공간(6b) 그리고 상기 중공형 섬유 격막(3)의 루멘 공간으로부터 폐쇄되고 유입구 수단(7a) 및/또는 배출구 수단(9)과 선택적으로 상호 연결되는, 여과액 공간(4);
    (d) 상기 여과액 공간(4) 내로의 혈액 또는 혈액 생성물 공급을 위한 유입구 수단(7a) 및/또는 상기 중공형 섬유 격막(3)의 루멘측과 유체 소통하는 상기 분배 공간(6a) 내로 혈액 또는 혈액 생성물을 공급하기 위한 유입구 수단(7b); 및
    (e) 상기 수집 공간(6b)과 유체 소통하는, 처리된 혈액 또는 혈액 생성물을 하우징(2)으로부터 제거하기 위한 제1 배출구 수단(8);을 포함하고,
    상기 여과액 공간이, 0.7 내지 1.0의 충진 비율로, 혈액 또는 혈액 생성물의 적어도 하나의 성분과 이온성, 소수성 또는 친수성 상호작용할 수 있는 미립자 재료로 균질하게 장입되고, 1 ㎤의 제1 부피 지역 내의 입자의 평균 개수가 1 ㎤의 제2 부피 지역 내의 입자의 평균 개수와 20% 이하로 상이하고, 상기 충진 비율은 하기식으로 표시되는 바와 같이 주어진 중공형 섬유 격막 모듈의 여과액 공간 내에 수용될 수 있는 미립자 재료의 최대 양의 ml 단위의 부피(VPM) 및 상기 중공형 섬유 격막 모듈의 여과액 공간의 이용가능한 ml 단위의 부피(VFS) 의 비율을 지칭하고,
    충진 비율
    Figure 112019500166271-pct00020

    여기서, VPM은 상기 중공형 섬유 격막 모듈의 여과액 공간 내에 수용될 수 있는 미립자 재료의 최대 양의 부피를 나타내고, VFS은 상기 중공형 섬유 격막 모듈의 여과액 공간의 이용가능한 부피를 나타내고, Vpm은 하기식으로 표시되고,
    Figure 112019500166271-pct00021
    ,
    여기서 mPM은 상기 중공형 섬유 격막 모듈의 여과액 공간 내에 수용될 수 있는 미립자 재료의 양을 나타내고, ρ는 DIN ISO 3953에 따른 미립자 재료의 탭핑 밀도를 나타내는 것을 특징으로 하는 모듈.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 여과액 공간(4)으로부터 처리된 혈액 또는 혈액 생성물을 제거하기 위한 제2 배출구 수단(9)을 더 포함하는 모듈.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 미립자 재료가 직경이 1 ㎛ 내지 400 ㎛인 입자로 이루어지는 것을 특징으로 하는 모듈.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 중공형 섬유 격막(3)이 혈장 분리 격막인 것을 특징으로 하는 모듈.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 중공형 섬유 격막(3)이 혈장 분리 격막인 것을 특징으로 하는 모듈.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 중공형 섬유 격막(3)이 기능화된 또는 활성적인 미립자 재료를 내부에 포획하는 격막인 것을 특징으로 하는 모듈.
  7. 제3항에 있어서,
    상기 중공형 섬유 격막(3)이 기능화된 또는 활성적인 미립자 재료를 내부에 포획하는 격막인 것을 특징으로 하는 모듈.
  8. 제4항에 있어서,
    상기 중공형 섬유 격막(3)이 기능화된 또는 활성적인 미립자 재료를 내부에 포획하는 격막인 것을 특징으로 하는 모듈.
  9. 제5항에 있어서,
    상기 중공형 섬유 격막(3)이 기능화된 또는 활성적인 미립자 재료를 내부에 포획하는 격막인 것을 특징으로 하는 모듈.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 혈액 또는 혈액 생성물이, 상기 여과액 공간과 유체 소통하는 유입구 수단(7a)에서 상기 모듈로 진입하는 것을 특징으로 하는 모듈.
  11. 제3항에 있어서,
    상기 혈액 또는 혈액 생성물이, 상기 여과액 공간과 유체 소통하는 유입구 수단(7a)에서 상기 모듈로 진입하는 것을 특징으로 하는 모듈.
  12. 제4항에 있어서,
    상기 혈액 또는 혈액 생성물이, 상기 여과액 공간과 유체 소통하는 유입구 수단(7a)에서 상기 모듈로 진입하는 것을 특징으로 하는 모듈.
  13. 제5항에 있어서,
    상기 혈액 또는 혈액 생성물이, 상기 여과액 공간과 유체 소통하는 유입구 수단(7a)에서 상기 모듈로 진입하는 것을 특징으로 하는 모듈.
  14. 제6항에 있어서,
    상기 혈액 또는 혈액 생성물이, 상기 여과액 공간과 유체 소통하는 유입구 수단(7a)에서 상기 모듈로 진입하는 것을 특징으로 하는 모듈.
  15. 제7항에 있어서,
    상기 혈액 또는 혈액 생성물이, 상기 여과액 공간과 유체 소통하는 유입구 수단(7a)에서 상기 모듈로 진입하는 것을 특징으로 하는 모듈.
  16. 제8항에 있어서,
    상기 혈액 또는 혈액 생성물이, 상기 여과액 공간과 유체 소통하는 유입구 수단(7a)에서 상기 모듈로 진입하는 것을 특징으로 하는 모듈.
  17. 제9항에 있어서,
    상기 혈액 또는 혈액 생성물이, 상기 여과액 공간과 유체 소통하는 유입구 수단(7a)에서 상기 모듈로 진입하는 것을 특징으로 하는 모듈.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 혈액 또는 혈액 생성물이, 상기 중공형 섬유 격막의 루멘측과 유체 소통하는 유입구 수단(7b)에서 상기 모듈로 진입하는 것을 특징으로 하는 모듈.
  19. 제3항에 있어서,
    상기 혈액 또는 혈액 생성물이, 상기 중공형 섬유 격막의 루멘측과 유체 소통하는 유입구 수단(7b)에서 상기 모듈로 진입하는 것을 특징으로 하는 모듈.
  20. 제4항에 있어서,
    상기 혈액 또는 혈액 생성물이, 상기 중공형 섬유 격막의 루멘측과 유체 소통하는 유입구 수단(7b)에서 상기 모듈로 진입하는 것을 특징으로 하는 모듈.
  21. 제5항에 있어서,
    상기 혈액 또는 혈액 생성물이, 상기 중공형 섬유 격막의 루멘측과 유체 소통하는 유입구 수단(7b)에서 상기 모듈로 진입하는 것을 특징으로 하는 모듈.
  22. 제6항에 있어서,
    상기 혈액 또는 혈액 생성물이, 상기 중공형 섬유 격막의 루멘측과 유체 소통하는 유입구 수단(7b)에서 상기 모듈로 진입하는 것을 특징으로 하는 모듈.
  23. 제7항에 있어서,
    상기 혈액 또는 혈액 생성물이, 상기 중공형 섬유 격막의 루멘측과 유체 소통하는 유입구 수단(7b)에서 상기 모듈로 진입하는 것을 특징으로 하는 모듈.
  24. 제8항에 있어서,
    상기 혈액 또는 혈액 생성물이, 상기 중공형 섬유 격막의 루멘측과 유체 소통하는 유입구 수단(7b)에서 상기 모듈로 진입하는 것을 특징으로 하는 모듈.
  25. 제9항에 있어서,
    상기 혈액 또는 혈액 생성물이, 상기 중공형 섬유 격막의 루멘측과 유체 소통하는 유입구 수단(7b)에서 상기 모듈로 진입하는 것을 특징으로 하는 모듈.
  26. 제1항 또는 제2항에 따른 중공형 섬유 격막 모듈을 제조하는 방법으로서,
    상기 필터 하우징(2)이 그 길이방향 축 주위로 교번적으로 시계방향 및 반시계방향 회전 운동되는 동안에, 상기 미립자 재료가 상기 필터 하우징(2) 내로 도입되는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 필터 하우징(2)의 길이방향 축에 수직인 랩핑 운동이 상기 필터 하우징(2)에 부가적으로 적용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제26항에 있어서,
    상기 미립자 재료가 건성 상태로 상기 필터 하우징(2) 내로 도입되고, 상기 필터 하우징(2)이 상기 모듈의 길이방향 축에 대하여 30 내지 80° 경사진 위치에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제27항에 있어서,
    상기 미립자 재료가 건성 상태로 상기 필터 하우징(2) 내로 도입되고, 상기 필터 하우징(2)이 상기 모듈의 길이방향 축에 대하여 30 내지 80° 경사진 위치에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제26항에 있어서,
    상기 미립자 재료가 현탁체로서 하단으로부터 상단까지 상기 제2 배출구 수단(9)을 통해서 상기 필터 하우징(2) 내로 도입되고, 상기 필터 하우징(2)이 수직 위치에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제27항에 있어서,
    상기 미립자 재료가 현탁체로서 하단으로부터 상단까지 상기 제2 배출구 수단(9)을 통해서 상기 필터 하우징(2) 내로 도입되고, 상기 필터 하우징(2)이 수직 위치에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 중공형 섬유 격막 모듈이 친화성 크로마토그래피에 사용되는 것인 모듈.
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