JP4578405B2 - 全血処理が可能な低密度リポ蛋白およびフィブリノーゲンの吸着材、及び吸着器 - Google Patents
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Description
これらの疾患の治療法としては、食事療法、薬物療法が行われているが、効果が不十分な患者には、血液を体外に導き、血液中から低密度リポ蛋白を吸着除去する治療法が適用される。なかでも血液から分離した血漿をデキストラン硫酸固定化セルローズビーズを吸着材として充填する吸着器に灌流し、低密度リポ蛋白吸着を除去する療法が広く普及し、治療効果をあげている。
一方、フィブリノーゲンの濃度と冠動脈疾患や脳卒中の発症頻度は相関すると報告されており(W.B.Kannelら、The Journal of the American Medical Association、第258巻、1183〜1186頁、1987年)、動脈硬化症に関連するこれらの疾患の発症を防止するためには、低密度リポ蛋白だけでなく、フィブリノーゲンの濃度を低下させることが望まれている。
また、動脈硬化症のなかでも、末梢血管の閉塞をきたす疾患は閉塞性動脈硬化症と呼ばれる。該疾患では末梢の血管が狭小化、閉塞により末梢の血液循環状態が悪くなり、手足の冷感、しびれ感、間歇性跛行、安静時疼痛、潰瘍、壊疽などの症状が出現し、ひいては四肢切断に至る。このような末梢血管病変を有する閉塞性動脈硬化症においては、フィブリノーゲンの濃度が健常人に比べ高値であると報告されており(P.Poredosら、Angiology、第47巻3号、253〜259頁、1996年)、閉塞性動脈硬化症の治療においても低密度リポ蛋白だけでなく、フィブリノーゲンの濃度を低下させることが望まれている。
このように、動脈硬化症、なかでも閉塞性動脈硬化症の患者血液中の低密度リポ蛋白、ならびにフィブリノーゲンの濃度を低下させる治療法が望まれているなかで、先述のデキストラン硫酸固定化セルローズビーズを吸着材とする低密度リポ蛋白の血漿からの吸着除去療法は、低密度リポ蛋白の吸着は優れているが、フィブリノーゲンの低下については必ずしも十分なものではない。また、二重濾過血漿分離交換法が適用されることがある。この方法は、血漿分離器により分離した血漿を血漿濾過膜に導き、濾過されない物質、つまり膜の孔径よりも大きな物質を水分とともに廃棄する方法である。確かにこの方法では低密度リポ蛋白、ならびにフィブリノーゲンが除去されるが、濾過方式であるがために電解質輸液(補液)が必要であること、また温度コントロールや再循環などの煩雑な操作を施したとしても、除去される物質の選択性が吸着法に比べ小さく、低密度リポ蛋白やフィブリノーゲン以外の有用な物質、特にアルブミン、IgGなどの免疫グロブリン、HDL−コレステロールなどが除去されてしまうなどの問題点がある(金野好恵ら、日本アフェレシス学会雑誌、第22巻1号、44〜50頁、2003年)。またヘパリン沈殿法という治療法が開発され、低密度リポ蛋白、ならびにフィブリノーゲンが除去されると報告されているが、操作方法が煩雑であるためか、広く一般的治療法として普及するには至っていない。
一方、疎水性構造と陰性官能基とを有する化合物を表面に有する架橋多孔質材からなる吸着材を用い、フィブリノーゲンと低密度リポ蛋白質とを除去することできることが知られている(特開平7−136256)。しかしながら該吸着材のフィブリノーゲン吸着能は確かに優れているが、低密度リポ蛋白吸着能は十分なものではない。このような吸着材を使用して臨床上十分と考えられる吸着性能を発揮するには大量の吸着材を使用する必要があることから、治療中に体外に持ち出される血液が増加し、これに伴い治療中に血圧低下が発生する可能性が高まることになる。また、この吸着材の使用方法としては、血小板等の血球成分への影響の観点から、血液から血漿分離器により血漿を分離し、この血漿を処理する方法が好ましいと記載されている。
このように、低密度リポ蛋白およびフィブリノーゲンを低下させる従来の方法は、血漿分離方式のため操作が煩雑であったり、性能が不十分であったり、有用物質も除去されてしまうなどの問題があった。一方で近年、吸着材を用いた体外循環治療として、血液から血漿を分離することなく全血を直接処理する方式が操作の簡便性や治療時間の短縮の観点から注目されている。全血を直接処理する方式は血漿分離器などにより血漿を分離する必要がなく、抗凝固剤により抗凝固した血液を直接処理することが可能であるため、回路は非常に単純となり、短時間で効率よく、目的物質を吸着することが可能となり、患者や医療スタッフに対する負担が軽減されることが期待される。
しかしながら全血を直接処理する方式は吸着材と血液細胞との相互作用をできるだけ低減させ、血球成分への影響を可能な限り小さくすることが求められる。全血を直接処理する場合に最も重要であるのが、白血球および血小板の活性化をできるかぎり抑制することであり、活性化が軽度であればこれら血液細胞の損失を防ぐことができる。特に血小板は、血管が損傷した際に損傷部位に粘着するとともにフィブリノーゲンレセプターを表面に発現し、血小板がフィブリノーゲンにより架橋されて血栓となり、損傷部位を覆うことにより血液の漏出を防ぐと考えられている。したがって、全血処理によりフィブリノーゲンを吸着する技術は非常に困難と考えられてきた技術であり、先述の疎水性構造と陰性官能基とを有する化合物を表面に有する架橋多孔質材からなる吸着材においても、全血を直接処理する方法については具体的な検討がなされておらず、血漿を処理する方式が好ましいとしている(特開平7−136256)。
以上のように、従来の技術では他の有用な物質を損失することなく、かつ血漿分離することなく全血を直接処理するという非常に簡便な操作で低密度リポ蛋白およびフィブリノーゲンをともに効率よく除去できる方法が存在せず、該方法の開発が望まれていた。
本発明者らは、アルブミンやHDLなどの有用物質を極力損失せず、全血処理が可能で、かつ低密度リポ蛋白およびフィブリノーゲンを効率よく吸着除去できる吸着材について鋭意研究を行った。その結果、水不溶性多孔質担体にトリプトファン誘導体およびポリアニオン性化合物を固定化してなる吸着材であって、ポリアニオン性化合物が一定量固定化され、かつトリプトファン誘導体の固定化量とポリアニオン性化合物の固定化量のモル比が特定の範囲である吸着材が、体液中の低密度リポ蛋白およびフィブリノーゲンを効率よく吸着し、かつ血球の損失を最低限に抑えることにより安全に全血処理が行える吸着材であることを見出し、本発明の完成に至った。
即ち、本発明の第1発明は、水不溶性多孔質担体にトリプトファン誘導体およびポリアニオン性化合物を固定化してなる吸着材であって、ポリアニオン性化合物の固定化量が湿潤体積の吸着材1ml当たり0.10μmol以上1.5μmol以下であり、かつ湿潤体積の吸着材1ml当たりのトリプトファン誘導体の固定化量とポリアニオン性化合物固定化量とのモル比が1以上70以下である全血処理が可能な低密度リポ蛋白およびフィブリノーゲンの吸着材に関する。第2発明は、前記吸着材を低密度リポ蛋白およびフィブリノーゲンを含有する体液と接触させることを特徴とする低密度リポ蛋白およびフィブリノーゲンの吸着除去方法に関する。第3発明は液の入口および出口を有し、かつ吸着材の容器外への流出防止手段を備えた容器内に、低密度リポ蛋白およびフィブリノーゲンの吸着材を充填してなることを特徴とする、全血処理が可能な低密度リポ蛋白およびフィブリノーゲンの吸着器に関する。
本発明における体液とは、血液、または血漿を指す。
本発明におけるポリアニオン性化合物とは、分子内に複数のアニオン性官能基を有する化合物をいう。本発明におけるアニオン性官能基とは、カルボキシル基、スルホン酸基、硫酸エステル基、リン酸エステル基など、pHが中性で負に帯電する官能基をいう。このうち、吸着能力の点でカルボキシル基、スルホン酸基、硫酸エステル基が好ましく、中でも吸着能力が優れている点で特に硫酸エステル基が好ましい。
このようなポリアニオン性化合物の代表例としては、ポリアクリル酸、ポリビニルスルホン酸、ポリスチレンスルホン酸、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリメタクリル酸、ポリリン酸、スチレン−マレイン酸共重合体などの合成ポリアニオン性化合物、デキストラン硫酸、カルボキシメチルセルロースなどの合成酸性多糖類、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケタラン硫酸などの硫酸エステル基を有する生体由来の酸性ムコ多糖類、ヘパリン、ヘパラン硫酸などのN−スルホン酸基および硫酸エステル基を有する酸性ムコ多糖類、コンドロイチン、ホスホマンナンなどの生体由来のアニオン性官能基を有する多糖類、ならびにデオキシリボ核酸、リボ核酸などの生体由来の核酸などがあげられるが、これらの代表例に限定されるわけではない。
これらに代表される化合物のなかでも、安価に純度の高い物質がえられる、さらにはアニオン性官能基の導入量をコントロールできるなどの理由から、生体由来の化合物をそのまま用いるよりも、合成化合物を用いるほうがより実用的である。これらの点より、ポリアクリル酸、ポリビニル硫酸、ポリビニルスルホン酸、ポリスチレンスルホン酸、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリメタクリル酸、ポリリン酸、スチレン−マレイン酸共重合体などの合成ポリアニオン性化合物や、デキストラン硫酸、カルボキシメチルセルロースなどの合成酸性多糖類が好ましく用いられる。中でも安価であるという点から、ポリアクリル酸、ポリスチレンスルホン酸、デキストラン硫酸が好ましく、安全性の点からデキストラン硫酸が特に好ましい。
ポリアニオン性化合物の分子量は1000以上、とくに3000以上であることが、低密度リポ蛋白への親和性やトリプトファンとの組み合わせによるフィブリノーゲン吸着性能の面で好ましく用いられる。ポリアニオン性化合物の分子量の上限はとくに制限はないが、実用上の面から100万以下が好ましい。
本発明において、水不溶性多孔質担体にポリアニオン性化合物を固定化する方法は種々あり、いかなる方法でもよいが、代表的な方法としては、(1)ポリアニオン性化合物を、放射線や電子線を用いたグラフト法によって水不溶性多孔質担体表面に共有結合する方法、(2)水不溶性多孔質担体の官能基を介して化学的方法によりポリアニオン性化合物を共有結合する方法などがある。
このなかでも、本発明の吸着材がポリアニオン性化合物とトリプトファン誘導体とを固定化してなる吸着材であることを考慮し、官能基を介して化学的にポリアニオン性化合物を共有結合させる方法が、トリプトファン誘導体の固定化が同じ方法でおこなえるため、本発明のおいてはより簡便で好ましい方法といえる。
本発明におけるトリプトファン誘導体とは、トリプトファン、トリプトファンエチルエステル、トリプトファンメチルエステルなどのトリプトファンエステル類、トリプタミン、トリプトファノールなどのインドール環を有するトリプトファンと類似した構造を有する化合物をいう。またこれらのトリプトファン誘導体はL体、D体、DL体、またこれらの混合物のいずれであってもよい。さらに2種類以上のトリプトファン誘導体の混合物であってもよい。これらのトリプトファン誘導体のなかでも、トリプトファンが安全上好ましく、その中でもL−トリプトファンが天然型のアミノ酸であること、その安全性に関するデータが豊富であること、最も安価で入手しやすいことから、実用上最も好ましく用いられる。
本発明におけるトリプトファン誘導体の固定化方法としては、水不溶性多孔質担体の官能基を介して化学的方法によりトリプトファン誘導体を共有結合する方法が好ましく用いられる。
本発明におけるポリアニオン性化合物の固定化量は湿潤体積の吸着材1ml当たり0.10μmol以上1.5μmol以下であり、かつトリプトファン誘導体固定化量とポリアニオン性化合物固定化量とのモル比が1以上70以下であることが必要である。
本発明におけるトリプトファン誘導体固定化量とポリアニオン性化合物固定化量モル比(TR/PA比)とは、下式により算出される値をいう。
TR/PA比=湿潤体積の吸着材1ml当たりのトリプトファン誘導体固定化モル数/湿潤体積の吸着材1ml当たりのポリアニオン固定化モル数
本発明者らは、ポリアニオン性化合物の固定化量、並びにトリプトファン誘導体の固定化量と、低密度リポ蛋白およびフィブリノーゲン、並びに全血を直接処理した時の血球通過性につき鋭意検討した結果、驚くべきことに、ポリアニオン性化合物の固定化量を湿潤体積の吸着材1ml当たり0.10μmol以上1.5μmol以下とし、かつTR/PA比を1以上70以下に制御することにより、低密度リポ蛋白およびフィブリノーゲンに対する良好な吸着性能を発揮しつつ、白血球および血小板の通過性が良好であることを見いだした。
本発明において、ポリアニオン性化合物の固定化量は、吸着材1ml(湿潤体積)当たり0.10μmol以上1.5μmol以下である。この固定化量を0.10μmolより少なくした場合、白血球および血小板の通過性が悪くなり、全血灌流処理を行った場合にプール血液中の白血球数が減少する。また、1.5μmolより多くすると、トリプトファン誘導体を固定化してもフィブリノーゲンの吸着性能が発揮されにくくなる。ポリアニオン性化合物の固定化量は、良好な血球通過性と吸着性能がより発揮できる点から好ましくは0.12μmol以上1.0μmol以下であり、最も好ましくは0.15μmol以上0.50μmol以下である。
また、本発明において、トリプトファン誘導体固定化量とポリアニオン性化合物固定化量とのモル比(TR/PA比)は1以上70以下である。TR/PA比が1より小さくなると、トリプトファン誘導体によるフィブリノーゲン吸着性能が発揮されにくくなる。逆にTR/PA比が70より大きくなると、白血球および血小板の通過性が徐々に悪くなり、全血灌流処理を行った場合にプール血液中の白血球数が減少する。良好な血球通過性と吸着性能がより発揮できる点から好ましくは5以上60以下であり、最も好ましくは10以上50以下である。
なお、本発明における湿潤状態の吸着材の体積は以下のように求める。すなわち、吸着材は水に浸漬したスラリーとしてメスシリンダーなどの計量容器に移しとり、計量容器内のスラリー状の吸着材を自然に沈降させる。この後、計量容器が割れないようゴム製のマットなどを敷き、その上に計量容器を5〜10cm程度の高さから鉛直方向に5回ないし10回程度軽く(一度沈降した吸着材が極度に舞い上がらない程度に)叩きつけることにより振動を加える。15分以上静置した後、吸着材の沈降体積を読みとる。この振動、静置の操作を繰り返し、吸着材の沈降体積が変化しなくなった段階の湿潤状態の吸着材の沈降体積とする。
本発明におけるポリアニオン性化合物の固定化量の測定方法としては、ポリアニオン性化合物に含まれる元素の吸着材中の含有量を定量する方法(例えばデキストラン硫酸の場合、吸着材の硫黄含有量を定量する)、ポリアニオン性化合物と結合する性質を有する色素溶液と吸着材を接触させ、溶液中の色素の減少量から測定する方法などがあるが、その中でも色素溶液を用いる方法は簡便でしかも正確にポリアニオン性化合物の固定化量を測定することができる。具体的には実施例1においてその方法を示す通り、ポリアニオン性化合物がデキストラン硫酸やポリアクリル酸などのばあいには、該化合物がトルイジンブルーと結合する性質を有していることを利用し、トルイジンブルー溶液と吸着材を接触させた時のトルイジンブルーの吸着量からその固定化量を非常に簡便に測定することができる。
本発明におけるトリプトファン誘導体の固定化量は、強酸性条件下でp−ジメチルベンズアルデヒドなどのアルデヒドをトリプトファン誘導体の分子内に存在するインドール環に縮合させるときに発色する性質を利用して定量することができる(山田浩一編、アミノ酸発酵(下)各論、43〜45頁、共立出版、1972年)。また、トリプトファン誘導体の分子内に存在するインドール環が280nm付近の光で励起させたときに350nm付近に極大を有する蛍光を発する性質を利用して定量する方法や、担体自身が窒素を含有しない化合物である場合は、実施例1において具体的方法を示す通り、吸着材中の窒素含有量の定量により測定することもできる。
本発明における水不溶性多孔質担体は、常温常圧で固体であり水不溶性であり、かつ適当な大きさの細孔を有する、すなわち多孔構造を有する。水不溶性多孔質担体の形状としては、球状、粒状、平膜状、繊維状、中空糸状等いずれも有効に用いられるが、取り扱いの容易さから球状または粒状がより好ましく用いられる。
水不溶性多孔質担体が球状または粒状であるばあい、本発明の吸着材が全血処理が可能である点を考えれば担体の平均粒径は大きいほどよいが、吸着効率の点では平均粒径は小さい方がよい。本発明における吸着材として、全血処理と良好な吸着効率が発揮できる吸着材の平均粒径は100μm以上1000μm以下であることが好ましく、良好な血球通過性と吸着性能がより発揮できる点からさらに好ましくは200μm以上800μm以下であり、最も好ましくは400μm以上600μm以下である。
水不溶性多孔質担体の球状蛋白質の排除限界分子量は5×105以上のものが好ましく用いられる。排除限界分子量とは、成書(サイズ排除クロマトグラフィー、森定雄著、共立出版)に述べられているとおり、サイズ排除クロマトグラフィーにおいて種々の分子量を有する試料を流した際に、細孔内に侵入できない(排除される)分子の内最も小さい分子量をもつものの分子量をいう。球状蛋白質の排除限界分子量が5×105を下回るとフィブリノーゲンおよび低密度リポ蛋白の吸着能力が小さく、実用に耐えない。また球状蛋白質の排除限界分子量が1×108を超えると、ポアサイズが大きくなりすぎ、吸着に寄与する表面積が低下する結果、フィブリノーゲンおよび低密度リポ蛋白の吸着能力が低下する。以上より、本発明における水不溶性多孔質担体の球状蛋白質の排除限界分子量は5×105以上、1×108以下のものが好ましく、吸着性能発揮の観点からより好ましくは1×106以上、1×108以下、さらに好ましくは2×106以上、1×108以下である。
本発明における水不溶性多孔質担体は、ポリアニオン性化合物、およびトリプトファン誘導体を固定化するために、結合に利用しうる官能基を有することが好ましい。このような官能基の代表例としては、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、酸無水物基、スクシンイミド基、水酸基、チオール基、アルデヒド基、ハロゲン基、エポキシ基、シラノール基、トレシル基などがあげられるが、これらに限定されるわけではない。また、水不溶性多孔質担体は、たとえばハロゲン化シアン化法、エピクロロヒドリン法、ビスエポキシド法、ブロモアセチルブロミド法などの方法で活性化されていてもよく、このなかで実用上、安全上の観点から、エピクロロヒドリン法がとくに好ましく用いられる。
本発明の水不溶性多孔質担体の強度としては、あまり柔らかいもの、容易に壊れるものは好ましくない。体液を流した場合に、圧密化が生じると充分な体液流量が得られなくなり処置時間の延長さらに処置続行不可能となりうるので、吸着材の圧密を防ぐためには、吸着材は充分な機械的強度を有するもの(硬質)であることが好ましい。ここでいう硬質とは、後記参考例に示すごとく、吸着材を円筒状カラムに均一に充填し、水性液体を流した際の圧力損失と流量の関係が、少なくとも0.3kgf/cm2まで直線関係にあるものをいう。
本発明における水不溶性多孔質担体の材質は特に限定されないが、セルロース、酢酸セルロース、デキストリンなどの多糖類からなる有機担体、ポリスチレン、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸エステル、ポリビニルアルコールなどの合成高分子などが代表例として挙げられる。これらは、ヒドロキシエチルメタクリレート等のヒドロキシ基を有する高分子材料や、ポリエチレンオキサイド鎖を有する単量体と他の重合性単量体との共重合のようなグラフト共重合体等のコーティング層を有していてもよい。これらの中でセルロースや、ポリビニルアルコール等からなる合成高分子が、担体表面に活性基を導入しやすいため、実用上好ましく用いられる。
なかでもセルロースからなる担体が最も好ましく用いられる。セルロースからなる担体は、(1)機械的強度が比較的高く、強靱であるため破壊されたり微粒子を生じたりすることが少なく、カラムに充填した場合に体液を高流速で流しても圧密化しにくいため高流速で体液を流すことが可能となる、(2)安全性が合成高分子担体に比べて高いなどの優れた点を有しており、本発明における水不溶性多孔質担体として最も好適に用いることができる。
本発明の吸着器を用いた体外循環治療の抗凝固剤としては、ヘパリン、低分子量ヘパリン、メシル酸ナファモスタット、メシル酸ガベキサート、アルガトロバン、ならびにクエン酸ナトリウム液、アシッド・シトレート・デキストロース液(ACD液)やシトレート・フォスフェート・デキストロース液(CPD液)などのクエン酸含有抗凝固剤などいずれを用いてもよい。なかでも全血処理の観点からクエン酸含有抗凝固剤、ヘパリン、低分子ヘパリン、メシル酸ナファモスタットはとくに好ましく用いられる抗凝固剤としてあげることができる。
本発明の吸着材を用いて、体液から低密度リポ蛋白およびフィブリノーゲンを吸着除去する方法には種々ある。代表的な方法としては、体液を取り出してバッグなどに貯留し、これに吸着材を混合して低密度リポ蛋白およびフィブリノーゲンを除去した後、吸着材を濾別して低密度リポ蛋白およびフィブリノーゲンが除去された体液を得る方法、体液の流入口および流出口を有し、体液は通過するが吸着材は通過しないフィルターを流出口に装着した容器へ吸着材を充填した吸着器を作製し、これに体液を流す方法などがある。いずれの方法を用いても良いが、後者の方法は操作も簡単であり、また体外循環回路に組み込むことにより、患者の体液から効率よくオンラインで低密度リポ蛋白およびフィブリノーゲンを除去することが可能であり、本発明の吸着材を用いた低密度リポ蛋白およびフィブリノーゲンの吸着除去方法として最も好ましい。
本発明の吸着器は、体液の流入口および流出口を有し、体液は通過するが吸着材は通過しないフィルターを流出口に装着した容器に本発明の吸着材を充填してなる。本発明の吸着器の容量は低密度リポ蛋白およびフィブリノーゲンを低下させるという効果を発揮する観点から100ml以上であることが必要である。吸着性能の観点では吸着器の容量に制限はないが、体外に持ち出される血液量があまりに多すぎると血圧低下を引き起こす危険性があるため、吸着器容量は1000ml、さらに好ましくは800ml以下であることが好ましく、血液透析など他の血液浄化療法の回路中に組み込んでも血液の体外循環量が極端に大きくならず、血液が体外に出ることに伴い発生する可能性がある血圧低下をできる限り防ぐ観点から、最も好ましくは400ml以下である。
つぎに、本発明の吸着器を、一実施例の概略断面である第1図にもとづき説明する。
第1図中、1は体液の流入口、2は体液の流出口、3は低密度リポ蛋白およびフィブリノーゲンの吸着材、4および5はメッシュ、6はカラム、7は低密度リポ蛋白およびフィブリノーゲンの吸着器である。しかしながら本発明における低密度リポ蛋白およびフィブリノーゲンの吸着器はこのような具体例に限定されるものではなく、液の入口および出口を有し、かつ吸着材の容器外への流出を防止する手段を備えた容器内に、低密度リポ蛋白およびフィブリノーゲンの吸着材を充填したものであれば、形状は特に限定されない。
(参考例)
両端に孔径15μmのフィルターを装着したガラス製円筒カラム(内径9mm、カラム長150mm)にアガロース材料(バイオラッド(Bio−rad)社製のBiogelA−5m、粒径50〜100メッシュ)、ビニル系高分子材料(東ソー(株)製のトヨパールHW−65、粒径50〜100μm)およびセルロース材料(チッソ(株)製のセルロファインGC−700m、粒径45〜105μm)をそれぞれ均一に充填し、ペリスタティックポンプにより水を流し、流量と圧力損失ΔPとの関係を求めた。その結果を第2図に示す。
第2図に示すごとく、トヨパールHW−65およびセルロファインGC−700mが圧力の増加にほぼ比例して流量が増加するのに対し、BiogelA−5mは圧密化を引き起こし、圧力を増加させても流量が増加しないことがわかる。本発明においては前者のごとく、圧力損失ΔPと流量の関係が0.3kgf/cm2までの直線関係にあるものを硬質という。
デキストラン硫酸(硫黄含量約18%、分子量約4000)7.5gを25mlの水に溶解したデキストラン硫酸水溶液を調製し、水に湿潤した状態のエポキシ化セルロースビーズ50mlを加え、NaOH水溶液でアルカリ性とした後、45℃で1.5時間反応させた。反応後、ビーズを水および食塩水で十分洗浄した後、L−トリプトファン0.77gを希NaOH水50mlに溶解させた液を加え、50℃で8時間反応させた。その後、ビーズを水および食塩水で十分洗浄してデキストラン硫酸およびトリプトファン固定化セルロースビーズ(A)を得た。
このAを、両端に目開き150μmのポリエチレンテレフタレート製メッシュを装着した内径10mm、長さ34mmのアクリル製カラム(容積2.7ml)に充填し、血液1mlに対し5単位のヘパリンを添加し抗凝固した健常人血液40mlを、流速6.5ml/minで2時間循環させた。2時間循環前後のプール血液の血球数は表1に示す通りであり、いずれの血球も良好な通過性を示した。また循環前後のプール血液中のLDL−コレステロール、フィブリノーゲン、およびHDL−コレステロールの濃度は表2に示す通りであり、LDL−コレステロールが116mg/dlから78mg/dlに、フィブリノーゲンが132mg/dlから93mg/dlに低下したが、HDL−コレステロールは66mg/dlから62mg/dlへ低下するに留まった。
なお、Aのトリプトファン固定化量は、吸着材の窒素含有量から求めた。すなわち1mlのAを水で充分洗浄した後、60℃で6時間以上減圧乾燥した後、微量全窒素分析装置により定量した。その結果、Aのトリプトファン固定化量は7.8μmol/mlであった。
また、Aのデキストラン硫酸固定化量は、デキストラン硫酸とトルイジンブルーが親和性を有することを利用して測定した。すなわち3mlのAに対し、約90mg/lに調整したトルイジンブルー(ベーシック・ブルー17(東京化成))水溶液を100ml程度加え、10分間攪拌、静置後、上清のトルイジンブルーを630nmにおける吸光度により定量し、その減少量から求めた。その結果、Aのデキストラン硫酸固定化量は0.16μmol/mlであり、TR/PA比は48.6であった。
実施例1と同じデキストラン硫酸7.5gを25mlの水に溶解したデキストラン硫酸水溶液を調製し、水に湿潤した状態のエポキシ化セルロースビーズ50mlを加え、NaOH水溶液でアルカリ性とした後、45℃で3時間反応させた。反応後、ビーズを水および食塩水で十分洗浄した後、L−トリプトファン0.77gを希NaOH水50mlに溶解させた液を加え、55℃で6時間反応させた。その後、ビーズを水および食塩水で十分洗浄して、デキストラン硫酸およびトリプトファン固定化セルロースビーズ(B)を得た。このBのトリプトファン固定化量は7.8μmol/ml、デキストラン硫酸固定化量は0.23μmol/ml、TR/PA比は33.8であった。
このBを実施例1と同様にカラムに詰め、健常人血液40mlを2時間循環させた。循環前後のプール血液の血球数は表1に示す通りであり、いずれの血球も良好な通過性を示した。また循環前後のプール血液中のLDL−コレステロール、フィブリノーゲン、およびHDL−コレステロールの濃度は表2に示す通りであり、LDL−コレステロールが91mg/dlから51mg/dlに、フィブリノーゲンが220mg/dlから143mg/dlに低下したが、HDL−コレステロールは42mg/dlから41mg/dlへ低下するに留まった。
実施例1と同じデキストラン硫酸19.8gを25mlの水に溶解したデキストラン硫酸水溶液を調製し、水に湿潤した状態のエポキシ化セルロースビーズ50mlを加え、NaOH水溶液でアルカリ性とした後、45℃で6時間反応させた。反応後、ビーズを水および食塩水で十分洗浄した後、L−トリプトファン0.77gを希NaOH水50mlに溶解させた液を加え、50℃で8時間反応させた。その後、ビーズを水および食塩水で十分洗浄して、デキストラン硫酸およびトリプトファン固定化セルロースビーズ(C)を得た。このCのトリプトファン固定化量は4.0μmol/ml、デキストラン硫酸固定化量は0.32μmol/ml、TR/PA比は12.5であった。
このCを実施例1と同様にカラムに詰め、健常人血液40mlを2時間循環させた。循環前後のプール血液の血球数は表1に示す通りであり、いずれの血球も良好な通過性を示した。また循環前後のプール血液中のLDL−コレステロール、フィブリノーゲン、およびHDL−コレステロールの濃度は表2に示す通りであり、LDL−コレステロールが163mg/dlから101mg/dlに、フィブリノーゲンが215mg/dlから167mg/dlに低下したが、HDL−コレステロールは60mg/dlから56mg/dlへ低下するに留まった。
(比較例1)
デキストラン硫酸の反応時間を6時間から0.5時間に、またデキストラン硫酸の量を19.8gから7.5gにかえたほかは実施例3と同様にしてデキストラン硫酸およびトリプトファン固定化セルロースビーズ(D)を得た。このDのトリプトファン固定化量は5.7μmol/ml、デキストラン硫酸固定化量は0.08μmol/ml、TR/PA比は70.9であった。
このDを実施例1と同様にカラムに詰め、健常人血液40mlを2時間循環させた。循環前後のプール血液の血球数は表1に示す通りであり、赤血球は良好な通過性を示したが、白血球および血小板は循環前後でそれぞれ66%、63%に減少しており、通過性がやや不良であった。また循環前後のプール血液中のLDL−コレステロール、フィブリノーゲン、およびHDL−コレステロールの濃度は表2に示す通りであり、フィブリノーゲンが189mg/dlから127mg/dlに低下したが、LDL−コレステロールが86mg/dlから62mg/dlへ低下するに留まった。またHDL−コレステロールは66mg/dlから63mg/dlへ低下するに留まった。
(比較例2)
実施例1と同じセルロースビーズ100mlに水14ml、4N NaOH水溶液24mlおよびエピクロロヒドリン29mlを加え、40℃で2時間攪拌して反応させた。反応後ビーズを水で十分洗浄してエポキシ化セルロースビーズを得た。エポキシ化セルロースビーズのエポキシ基量は14.7μmol/ml(湿潤体積)であった。
エポキシ化セルロースビーズ50mlに対し、L−トリプトファン0.77gを希NaOH水50mlに溶解させた液を加え、55℃で6時間反応させた。その後、ビーズを水および食塩水で十分洗浄して、トリプトファン固定化セルロースビーズ(E)を得た。このEのトリプトファン固定化量は8.2μmol/mlであった。
このEを実施例1と同様にカラムに詰め、健常人血液40mlを2時間循環させた。循環前後のプール血液の血球数は表1に示す通りであり、赤血球および白血球は良好な通過性を示したが、血小板は循環前後で69%に減少しており、通過性がやや不良であった。また循環前後のプール血液中のLDL−コレステロール、フィブリノーゲン、およびHDL−コレステロールの濃度は表2に示す通りであり、フィブリノーゲンが132mg/dlから77mg/dlに低下したが、LDL−コレステロールが116mg/dlから85mg/dlへ低下するに留まった。またHDL−コレステロールは66mg/dlから61mg/dlへ低下するに留まった。
実施例1と同じデキストラン硫酸23.3gを39mlの水に溶解したデキストラン硫酸水溶液を調製し、水に湿潤した状態のエポキシ化セルロースビーズ50mlを加え、NaOH水溶液でアルカリ性とした後、45℃で6時間反応させた。反応後、ビーズを水および食塩水で十分洗浄した後、L−トリプトファン0.93gを水50mlに加温溶解させた液を加え、NaOH水溶液でpHをアルカリ性にした後、50℃で8時間反応させた。その後、ビーズを水および食塩水で十分洗浄して、デキストラン硫酸およびトリプトファン固定化セルロースビーズ(F)を得た。このFのトリプトファン固定化量は7.8μmol/ml、デキストラン硫酸固定化量は0.17μmol/ml、TR/PA比は45.9であった。
このFを、両端に目開き50μmのポリエチレンテレフタレート製メッシュを装着した内径10mm、長さ45mmのアクリル製カラム(容積3.5ml)に充填し、血液1mlに対し5単位のヘパリンを添加し抗凝固した健常人血液43mlを、流速2.1ml/minで2時間循環させた。2時間循環前後のプール血液の血球数は表3に示す通りであり、いずれの血球も良好な通過性を示した。また循環前後のプール血液中のLDL−コレステロール、フィブリノーゲン、およびHDL−コレステロールの濃度は表4に示す通りであり、LDL−コレステロールが141mg/dlから94mg/dlに、フィブリノーゲンが234mg/dlから146mg/dlに低下したが、HDL−コレステロールは49mg/dlから45mg/dlへ低下するに留まった。
(比較例3)
実施例4と同じセルロースビーズ100mlに水42ml、2N NaOH水溶液50mlおよびエピクロロヒドリン17mlを加え、40℃で2時間攪拌して反応させた。反応後ビーズを水で十分洗浄してエポキシ化セルロースビーズを得た。エポキシ化セルロースビーズのエポキシ基量は12.4μmol/ml(湿潤体積)であった。
実施例1と同じデキストラン硫酸23.3gを39mlの水に溶解したデキストラン硫酸水溶液を調製し、水に湿潤した状態のエポキシ化セルロースビーズ50mlを加え、NaOH水溶液でアルカリ性とした後、45℃で20時間反応させた。その後、ビーズを水および食塩水で十分洗浄して、デキストラン硫酸固定化セルロースビーズ(G)を得た。このGのデキストラン硫酸固定化量は0.6μmol/mlであった。
このGを実施例4と同様にカラムに詰め、健常人血液43mlを2時間循環させた。循環前後のプール血液の血球数は表3に示す通りであり、赤血球は良好な通過性を示したが、白血球および血小板は循環前後でそれぞれ66%、63%に減少しており、通過性がやや不良であった。また循環前後のプール血液中のLDL−コレステロール、フィブリノーゲン、およびHDL−コレステロールの濃度は表4に示す通りであり、フィブリノーゲンが141mg/dlから89mg/dlに低下したが、LDL−コレステロールが234mg/dlから198mg/dlへ低下するに留まった。またHDL−コレステロールは49mg/dlから46mg/dlへ低下するに留まった。
各符号の説明を以下に記載する。
1 体液流入口
2 体液流出口
3 低密度リポ蛋白およびフィブリノーゲンの吸着材
4、5 メッシュ(吸着材流出防止手段)
6 カラム
7 低密度リポ蛋白およびフィブリノーゲンの吸着器
第2図は、3種類のゲルを用いた場合の、流速と圧力損失との関係を示す。
Claims (6)
- 水不溶性多孔質担体に、L−トリプトファン、およびデキストラン硫酸を固定化してなる吸着材であって、デキストラン硫酸の固定化量が湿潤体積の吸着材1ml当たり0.16μmol以上0.32μmol以下で、かつL−トリプトファンの固定化量とデキストラン硫酸固定化量とのモル比が12.5以上48.6以下である全血処理が可能な低密度リポ蛋白およびフィブリノーゲンの吸着材。
- デキストラン硫酸の分子量が、1000以上100万以下である請求の範囲第1項記載の全血処理が可能な低密度リポ蛋白およびフィブリノーゲンの吸着材。
- 水不溶性多孔質担体がセルロース担体である請求の範囲第1項または第2項に記載の全血処理が可能な低密度リポ蛋白およびフィブリノーゲンの吸着材。
- 水不溶性多孔質担体の球状蛋白質の排除限界分子量が5×105以上1×108以下である請求の範囲第1項から第3項のいずれかに記載の全血処理が可能な低密度リポ蛋白およびフィブリノーゲンの吸着材。
- 液の入口および出口を有し、かつ吸着材の容器外への流出防止手段を備えた容器内に、請求の範囲第1項から第4項いずれかに記載の全血処理が可能な低密度リポ蛋白およびフィブリノーゲンの吸着材を充填してなることを特徴とする、全血処理が可能な低密度リポ蛋白およびフィブリノーゲンの吸着器。
- 吸着器の容積が100ml以上400ml以下である請求の範囲第5項記載の全血処理が可能な低密度リポ蛋白およびフィブリノーゲンの吸着器。
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