JPS62261367A - β２ミクログロブリンの吸着剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、全血液あるいは血漿、血清、腹水、胸水等の
体液中よシ疾患に関連した悪性物質を選択的に吸着、除
去する体液浄化用吸着材に関する。

特に全血液等の血液細胞の共存する体液の浄化用吸着材
に関する。

更に号″ｔ−１−＜け、腎不全東者や悪性腫盈與岩の体
液中に増加し、手根管症候群、アミロイド−シス、弾発
指・肩・膝関節症、皮膚掻痒症、骨障害等の原因となる
β２ミクログロブリンの吸着材に関する。

（従来の技術） 腎不全、像者に血液透析が施行され、約２０年の年月が
経過し、手根管症候群等の異常が顕在化してきた。近年
この原因物質が透析では比較的除去し難いβ２ミクログ
ロブリンであシ、その体内蓄積により各種の症状が発現
することが明らかになった。

従来このような中分子量物質の除去の目的で、血液濾過
、透析濾過が用いられているが、除去率が低く、有効に
除去すると大量の補液を必要とする問題点を有した。ま
た除去率を上げるためＫは膜のポアーを大きくすれば良
いが、ポアーが少し大きくなると有用タンノぐりである
アルジミンの漏失が生じ、ポアーサイズの制御では中分
子量物質の有効碌選択的除去をなし得ないのが現状であ
る。

（本発明が解決しようとする問題点） 本発明の目的は、上記の如き治療用高分子膜技術に基づ
く問題点に鑑み、一般的に普及可能であシ、中分子量物
質、特にβ２ミクログロブリンを高い効率で選択的に吸
着し、非特異的吸着、特にアルブミンの吸着が少々＜、
更に補液を必要とせず、微粒子発生等の安全性の問題も
なく滅菌操作も簡単に行なうことができ、全血あるいは
血漿等の体液浄化あるいは再生用に適した吸着材を提供
しようとするものであり、特に全血液等の血液細胞の共
存する体液の浄化用吸着材を提供しようとするものであ
る。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、上記目的に沿って鋭意研究した結果、特
定の水不溶性材料と血液適合性重合体との少なくとも二
層構造から々る吸着材が血小板等の血栓性物質の粘着、
活性化を抑制し、かつβ２ミクログロブリンを選択的に
、しかも驚くほど高い効率で吸着することを見い出し、
さらに水不溶性材料は、接触角が少なくとも２０度以上
のものが、β２ミクログロブリンを選択的に、しかも高
い効率で吸着することかわかり、本発明を完成するに至
った。

すなわち、本発明は、接触角が少なくとも２０度以上で
ある水不溶性材料と血液適合性重合体との少なくとも二
層構造からなる体液浄化用β２　ミクログロブリンの吸
着材でアシ、血液適合性重合体が含窒素塩基性官能基を
有する重合体である体液浄化用β２ミクログロブリンの
吸着材でるる。

本発明でいうβ２ミクログロブリンとは、通常臨床検査
において酵素免疫法等で測定されるβ２ミクａ／ロブリ
ンであるが、よシ詳しくは以下の物性値を有する。

沈降定数　　　　１．６８ 部分比容積　　　０．７２〜０．７３ゴ／ｆ分子量　　
　　　１１０００〜１２０００窒素含ｆｆｉ　　　　　
１６〜１７％ 本発明の対象とするβ２ミクログロブリンそのもの、及
び他のタンＡりとの複合体を含み、β２ミクログロブリ
ンのアミノ酸配列の一部変異したものも含むものである
。

本発明で言う接触角とは、水中における固体表面上の空
気泡の接触角であシ、Ｗ、　Ｏ，Ｈａｍ出＠ｎ、Ｊ。

Ｃｏ１１ｏｉｄ　Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ　Ｓｃｉ　、　、
　４０　、２１９−２２２（１９７２）　（ダブル・シ
ー・ハミルトン・・ジャーナル・オブ・コロイド・イン
ターフェイス・サイエンス、４０゜２１９−２２２　（
１９７２）　）、Ｊ、Ｄ、Ａｎｄｒａｄｅ、　Ｊ、Ｐｏ
ｌｙｍ、　５ｃＬＰｏｌｙｍ、　　Ｓｙｍｐ、　　、　
　６６、　３１３−３３６（１９７９）　　　（ジェ　
−　・デー・アンＰレーＰ、ジャーナル・オブ・プリマ
ー・サイエンス・ポリマー・シンポジウム、６６゜３１
３−３３６（１９７９）　）で示された原理および方法
にしたがい、測定した接触角を言う。従来よく知られて
いる空気中における固体表面上の液滴の接触角測定法は
、親水性材料は、時間の経過とともに接触角の値が変化
し、材料の物性値としては採用しにくい。また、試料は
、シートおよびフィルム状等の成形物を作製し、接触角
の測定温度は２５℃とし、１０回以上測定し、その平均
値を材料の接触角の値とした。

本発明の吸着材において水不溶性材料の接触角は、β２
ミクログロブリンとの吸着親和性よシ２゜度以上である
必要があり、かつ、微粒子の発生を防止し全血浄化用吸
着材とするため、接触角が少なくとも２０度以上である
水不溶性材料に血液適合性重合体を被覆処理することＫ
よシ、接触角が少なくとも２０度以上でらる水不溶性材
料と血液適合性重合体との少なくとも二層構造からなる
体液浄化用β２ミクログロブリンの吸着材にする必要が
ある。

本発明の水不溶性材料の接触角は、水不溶性材料とβ２
ミクログロブリンの疎水性部分との間に働く疎水性相互
作用力等の吸着親和性よ、９２０度以上である必要があ
り、よシ好ましい接触角の範囲は３０度〜９５度であシ
、更に好ましくは、４０度〜８５度である。２０度以下
では、疎水性の程度は低くなり、β２ミクログロブリン
との間に働く疎水性相互作用力等の吸着親和性は弱くな
シ、β２ミクログロブリンの吸着効率は低くなる。又、
９５度以上になると血液適合性材料との相溶性が低下し
たシ、使用時での水漏れが低下する。

本発明で言う接触角が２０度以上の水不溶性材料とは、
水系液体中で固体状であシ、前記で示した方法で測定し
た接触角が２０度以上であれば、無機系材料、有機高分
子系材料すべてが含まれるが、血液浄化材料としての溶
出物等の安全性や成形加工性面１シ、有機高分子化合物
が好ましい。

このような例としては、ポリエチレン　、１？リプロピ
レン、ポリテトラフルオロエチレン等のオレフィン系化
合物の重合体並びに共重合体、ポリスチレン、？リメタ
クリレートエステル、プリアクリレートエステル等のビ
ニル系化合物の重合体並びに共重合体、ナイロン６．６
６等の一リアミド系重合体、Ｉリエチレンテレフタレー
ト等のポリエステル系重合体等を例示することができる
。

この中で、ビニル系化合物の重合体および共重合体がよ
り好ましい。このような例としては、スチレン、ｐ−メ
チルスチレン、ｐ−エテルスチレン等のスチレン系化合
物の重合体、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メ
タ）アクリレート、プロピル（メタ）アクリレート等の
（メタ）アクリル酸エステル系化合物の重合体および上
記化合物トシビニルベンゼン、（メタ）アクリル酸ジエ
ステル、メタクリロニトリル、ビニルピロリｒン、メタ
アクリル酸エステル等のビニル系化合物との共重合体を
例示することができる。

この中で、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ
）アクリレート、プロピル（メタ）アクリレート等の（
メタ）アクリル酸エステル系化合物の重合体および上記
ビニル化合物との共重合体がよシ好ましく用いられる。

さらに、（メタ）アクリル酸エステル系化合物の重合体
および上記ビニル化合物との共重合体で有シ、′（メタ
）アクリル酸エステルを７０重量％以上含有するもの、
特にメチルメタアクリレートを７０重量％以上含有する
ものが、本発明の水不溶性材料としては、よシ好ましい
結果を与える。

またこれらの有機高分子材料に、１級、２級、３級、４
級の窒素原子を導入したアニオン交換体は、β２ミクロ
グロブリンとの親和性が増加し、好ましく用いられる。

水不溶性材料の形状としては、球状、粒状、膜状、中空
糸状、糸状等いづれも用いられるが、球状、粒状等の粒
子状は、膜状、中空状、糸状の形態よシは、同−容積力
ラムに水不溶性材料を充填した場合、血液と接触する面
積が大きくなシ、βスミクログロブリン除去する効率が
上がる等の理由によシ、好ましく用いられる。

さらに、水不溶性材料が粒子状にあっては、その粒子径
が２５〜２５００μであるものが、本発明の水不溶性材
料として、より好ましい結果を与える。

粒子径が２５μよシ小さいと、粒子と粒子との間隔が小
となシ、全血浄化に用いる場合には、血小板等が付着し
、詰まシやすくなシ、２５００μよシ大きいと、血小板
等は付着しにくいが、血液と接触する面積は小となり、
β２ミクログロブリン除去する効率が下がるため、好ま
しくない。

さらに１粒子径が５０〜２０００μであるものが、本発
明の水不溶性材料として、より好ましい結果を与え、粒
子径が２５０〜１５００μは特に好ましい結果を与える
。

水不溶性材料の表面及び内部構造は特に限定されないが
、β２ミクログロブリンに接触する実質的な表面積を大
きくできるという理由によシ、多孔質構造が好ましい。

多孔質構造を有する水不溶性材料の表面積とは、窒素ガ
スを用いたｌ３ＢＴ　（例えば触媒工学溝座−４、触媒
基礎測定法、触媒学会綿、地人書館、５０頁から５８頁
）により測定される値をいうが、ＩＱ　ｍ２／を以上が
好ましく、かつ細孔の平均孔径が２ｏＸから２０００＾
の範囲にあることが好ましい。細孔の平均孔径とに、水
銀圧入法（同６９頁から７３頁）によシ得られる水銀圧
入曲線から計算によって求められる。表面積は大きいほ
どβ２ミクログロブリンの吸着効率が良くなるのである
が、孔径を保ち、かつ構造的に多孔質構造を保てる機械
的強度を持つ範囲でなければならない。

また、１ｏｍ’１７を以下では吸着材として能力が足シ
ない。また平均孔径が２０＾より小さくなると、β２ミ
クログロブリンの吸着が極端に悪くなる。すなわち、孔
径が小さくなると、多孔性物質の表面積自体は大きくな
る傾向にあるが、β２ミクログロブリンが多孔性材料の
細孔内部まで入れなくなるため、β２ミクログロブリン
に対する実質的な表面積が極端に小さくなってしまい、
β２ミクログロブリンの吸着が悪くなる。逆に孔径が２
０００λより大きくなると、β２ミクログロブリンは細
孔内部まで入れるが、多孔性材料の表面積が小さくなる
ため、やはシフ２ミクログロブリンの吸着効率が悪くな
る。

これに対して平均孔径が２０Ｘから２０００にの範囲で
は、β２ミクログロブリンが細孔内部まで自由に入るこ
とができ、β２ミクログロブリンが吸着可能な実質表面
積も充分大きいため、β鵞ミクログロブリンの特異的、
効率的吸着が可能となる。

ここで、表面積と平均孔径の範囲は、表面積が１０ｍ２
７ｆ以上であり、かつ平均孔径が２０Ｘから２０００　
Ｘであるが、よシ好ましくは表面積が５５ｍ２／？以上
であり、かつ平均孔径が４５又から１０００λの範囲で
ある。さらに望ましくは、表面積が１００　ｍ”７を以
上であシ、かつ平均孔径が１００又から５００λの範囲
である。

本発明で言う血液適合性重合体とは、一般に公知の血液
適合性材料すべてが含まれるが、微粒子の発生の防止、
すなわち水不溶性材料への被覆のし易さと安全性、滅菌
性より（メタ）アクリル酸エステル系重合体、アクリル
アミド系重合体、ポリビニルピロリＰン系重合体、ポリ
ビニルアルコール系重合体、エチレン−ビニルアルコー
ル系重合体、エチレン−酢酸ビニル系重合体、硝酸セル
ロース、及びゼラチン等を例示することができる。

微粒子の発生を防止し、血液適合性を一段と向上させ、
更にβ２ミクログロブリンとの親和性を向上させる目的
で、血液適合性重合体として特に含窒素塩基性官能基を
有する重合体が好ましく用いられる。

本発明で言う「含窒素塩基性官能基」とは、酸性水溶液
中で窒素原子上に陽電荷を有し、陽イオンとなりうる官
能基である。このような官能基としては、第１級アミン
基、第２級アミノ基、第３級アミン基、４級アンそニウ
ム基及びピリジル基、′イミダゾリニル基等の含窒素芳
香環基等が挙げられる。したがって、本発明で用いられ
る含窒素塩基性官能基を有する重合体としては、例えば
、ビニルアミン；２−ビニルピリジン、４−ビニルピリ
ジン、２−メチル−５−ビニルピリジン、４−ビニルア
ミタソール、Ｎ−ビニル−２−エチルイミダゾール、Ｎ
−ビニル−２−メチルイミダゾール等の含窒素芳香族化
合物のビニル誘導体；ジメチルアミノエチル（メタ）ア
クリレート、ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレー
ト、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリレート、３
−ジメチルアミノ−２−ヒＰロキシプロビル（メタ）ア
クリレート等のアクリル酸およびメタアクリル酸誘導体
；Ｎ−ジメチルアミノエチル（メタ）アクリル酸アミド
、Ｎ−ジエチルアミノエチル（メタ）アクリル酸アミド
等のアクリル酸アミドおよびメタアクリル酸アミド訪導
体；ｐ−ジメチルアミノメチルスチレン、ｐ−ジエチル
アミノエチルスチレン等のスチレン湧導体；および上記
ビニル化合物をハロゲン化アルキル等によって４級アン
モニウム塩とした誘導体等を含有する重合体が挙げられ
る。

この中で特に好ましいのは、ジメチルアミノエチル（メ
タ）アクリレート、ジエチルアミンエチル（メタ）アク
リレート、ｐ−・クメチルアミノメチルスチレン、ｐ−
ジエチルアミノエチルスチレン等を含有する重合体が挙
げられる。

さらに、本発明で言う含窒素塩基性官能基を有する重合
体は、ビニル化合物と含窒素塩基性官能基を有する単量
体との共重合体が好ましく、その窒素含量は、０．０５
〜３．５重量％であることが好ましい。さらに、窒素含
量が０．１〜２．５重量％であると、よシ好ましい結果
を与える。ここで言う窒素含量とは、上記官能基中の窒
素原子の全重合体中における重量％である。

ここで言うビニル化合物としては、５−ヒドロキシエチ
ルメタアクリレート、メチル（メタ）アクリレート、エ
チル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリ
レート等のアルキル（メタ）アクリレート類、（メタ）
アクリルアミＹ、Ｎ−メチル（メタ）アクリルアミド等
のアミド類、Ｎ−ビニルピロリドン、酢酸ビニル、スチ
レン等が挙けられる。

さらに、ビニル化合物と含窒素塩基性官能基を有する単
量体との共重合体としては、ブロック共重合体、グラフ
ト共重合体、ランダム共重合体等があるが、グラフト共
重合体、ブロック共重合体は、１００Ａ〜１００μ平均
長のミクロドメイン構造を有するものがその血液適合性
より好ましい。

さらに、上記のビニル化合物と含窒素塩基性官能基を有
する単量体との共重合体は、ランダム共重合体であるの
が共重合体製造の難易、二層構造の安定性、血液適合性
の点より最も好ましい。

本発明で言う二層構造とは、本発明の水不溶性材料に、
一般に公知の方法で血液適合性重合体を被覆処理し、一
層目が水不溶性材料で二層目が血　。

液適合性重合体である構造を言う。二層目以上は、さら
に同種又は異種の血液適合性重合体を被覆処理すること
によシ、多層構造とすることができる。

この様な構造とすることにより、水不溶性材料の微粒子
の発生を防止でき、溶出物等の安全性の問題がなくなる
。血液適合性重合体を選択することにより、微粒子の発
生を防止し、血液適合性を向上させ、更にβ２ミクログ
ロブリンとの親和性を向上させることが出来る。さらに
は、多層構造とすることによシ、より微粒子の発生を防
止し、より血液適合性を向上させ、更にアルジミン等の
有用蛋白を吸着することなくβ２ミクログロブリンとの
親和性をより向上させることが出来るが、β２　ミクロ
グロブリンの到達可能な層構造にしなければならない。

以下、（１）水不溶性材料の製造方法、（２）血液適合
性重合体の製造方法、（３）上記の水不溶性材料と血液
適合性重合体との少なくとも二層構造からなる吸着材の
製造方法、条件等について例示するが、本発明は、この
例示に限定されないのはもちろんである。

（１）水不溶性材料の製造方法 本発明の水不溶性材料の製造方法は、塊状重合、溶液重
合、懸濁重合、乳化重合等の一般的に公知の方法であり
、市販の単量体を購入し、添加剤、重合開始剤および単
量体を溶解あるいは懸濁、乳化する溶媒と共に、それぞ
れの重合体の製造方法で行々われる。例えば、スチレン
〜ジビニルベンゼン共重合体では、スチレン、エチルベ
ンゼン、ジビニルベンゼンおよびトルエン、オクタツー
ルおよびＡＩＢＮ　（アゾビ゛スイソブチロニトリル）
共存化のもとで攪拌することにより、球径５０〜１００
０μ程度の多孔質粒子を作ることができる。また、懸濁
重合系でのラジカル重合によっても、各種粒子径、孔径
の粒子を作ることができる。

（２）血液適合性重合体の製造方法 本発明の重合体を製造するのに特に制限はなく、単量体
によるラジカル重合、アニオン重合などを始めとする付
加重合、開環重合、脱ハロゲン化水素による重合、縮合
反応々どを用いることができる。さらには、ポリマー反
応による方法も採用できる。例えば、所定の原料、ｉｆ
’　リマーに既知の方法でアミノ化したり、あるいは必
要によりヒドロキシル基を導入したりすることができる
。グラフトポリマーを製造する場合には、マクロマーと
他のモノマーの共重合によって得ることもできるし、忘
＾半百飢ｆ♂ラフト反広卆行外らとμ東面鮨〒６る。

（３）上記の水不溶性材料と血液適合性重合体との少な
くとも二層構造からなる吸着材の製造方法および条件 スプレー法、浸漬性等公知の被覆方法すべてが用いられ
る。ここでは、浸漬法の詳細を説明する。

あらかじめ血液適合性重合体を重合体の溶媒に溶解した
溶液を作製する。重合体の溶媒は、重合体を均一に溶解
せしめ、水不溶性材料面への重合体の含浸または塗布を
容易にする溶媒であり、本発明においては、基本的には
、上記重合体を溶解しうる溶媒であれば、全て利用可能
である。適当な溶媒は除去のしやすさ、微量に残留した
場合の安全性等を考慮して選択しなければならない。本
発明では、このような溶媒として、メタノール、エタノ
ール等の低級アルコール、アセトンおよびジメチルホル
ムアミドならびにこれらと水との混合物が好ましい。

この溶液に各種球径の水不溶性材料を窒素雰囲気下で室
温の下、約５分間浸漬した後（時々攪拌する）、グラス
フィルター上で過剰の溶液を吸引除去してから、送入窒
素ガス量と吸引窒素ガス量のノ々ランスをとシながら２
０分間グラスフィルター上で窒素乾燥する。次いで、真
空乾燥機の中で、室温、７５５　ｔｔｍＨｆ以上の条件
で２４時間乾燥する。

二層以上の吸着材を作製する場合は、上記の操作で作製
された水不溶性材料と血液適合性重合体との二層構造か
らなる吸着剤を水不溶性材料として、上記で示された操
作をくり返すことによって達成される。ここで使用され
る血液適合性重合体は、二層目で使用された血液適合性
重合体と同種でも異種でも使用することが出来る。

以下に本発明の全面浄化用β２ミクログロブリンの吸着
剤の使用方法について例示するが、本発明は、この例示
に限定されないものはもちろんである。

本発明の吸着材は単独で使用してもよく、また他の吸着
材と混合もしくは積層して使用しても良い。他の吸着材
としては吸着型人工腎臓に用いられる活性炭等を例示す
ることができる。これによシ吸着材の相乗効果によるよ
り広範な臨床効果が期待できる。吸着材容積は、体外循
環に用いる場合、５０〜６００Ｍ１程度が適当である。

本発明の吸着材を体外循環で用いる場合には、大路次の
二連シの方法がある。一つには、体内から取り出した血
液を直接該装置に通過させ、浄化する方法であシ、他の
一つは体内から取シ出した血液を遠心分離器もしくは脱
型ｒｋＬ−’ｆｆｔ分離器を使用して、血漿成分と血球
成分とに分離した後、血漿成分を該装置に通過させ、浄
化した後、血球成分と合わせて体内にもどす方法である
。本発明の吸着材は、直接血液浄化法に特に好適に用い
られる。

また、血液もしくは血漿の通過速度については、該吸着
材の吸着能率が非常に高いため、吸着材の粒度を粗くす
ることができ、また充填車を低くできるので、吸着材層
の形状の如何にか＼わりなく、高い通過速度を与えるこ
とができる。そのため多量の体液処理をすることができ
る。

血液及び血漿等の体液の通液方法としては、臨床上の必
要釦応じ、あるいは設備の装置状況に応じて、連続的に
通液してもよいし、また断続的に通液使用してもよい。

本発明の吸着材は、以上述べてきたように、体液中のβ
２ミクログロブリンを高い効率かつ特異的に吸着除去し
、簡便かつ安全である。

本発明は、自己血液、血漿等の体液を浄化、再生する一
般的な用法に使用可能でアシ、腎不全、悪性腫瘍等にお
いて体液中に蓄積するβ２ミクログロブリンの吸着、除
去に有効かつ安全、確実に使用できるものである。

（実施例） 次に実施例によシ本発明をさらに詳細に述べる。

実施例１ 水不溶性材料として、ナイロン６／６、ポリメチルメタ
アクリレート、ポリスチレン、ポリエチレンのシート（
厚み２００μ）を作製し、水中における空気泡の接触角
を測定した。次に２−ヒドロキシエチルメタアクリレー
トの重合体（Ａｌｄｒｉｃｈ（アルＰリッチ）社製）の
２％ｗｔ／ｖメタノール溶液を作製し、この溶液１００
　ｍｌに対し、上述のシ）　（２０ｃｒＩｔＸ　１０ｃ
ｍを３ｗ＋Ｘ３ｗ＋に切断する）を５ｍ１ｎ浸漬した後
（時々攪拌する）、グラスフィルター上で過剰の溶液を
吸引除去してから、送入窒素ガス量と吸引窒素ガス量の
・ζランスをとυながら２０分間グラスフィルター上で
窒素乾燥する。次いで、真空乾燥機の中で、室温、７５
５Ｈｍｆ以上の条件で２４時間乾燥した。この操作によ
シ、吸着材が作製される。

次に、健康人の血漿３ゴに対し、前述で作製した吸着材
を混合後、３７℃で１時間振盪し、前後の血漿中のβ２
ミクログロブリンとアルブミンを定量した。β２ミクロ
グロブリンはＲＩＡ法、アルブミンはＢＣＧ法を用いた
。

表−１に３７℃で１時間振ａ前後の血漿中のβ２ミクロ
グロブリン、アルブミンの定量結果を示し、表−２に使
用した材料の概略を示した。

以下余白 表−２ 実施例２ 水不溶性材料としてポリスチレン、ポリメチルメタアク
リレート（実施例１と同一）を用い、血液適合性材料と
して２−ヒドロキシエチルメタアクリレートとジエチル
アミノエチルメタアクリレートとのランダム共重合体（
２−ヒドロキシエチルメタアクリレートの含有量９０ｍ
ｏｊ１％）と２−ヒドロキシエチルメタアクリレートと
Ｎ　、　Ｎ’−ジエチル−Ｎ−（４−ビニルフェネチル
）エチレンジアミンとのグラフト共重合体゛（２−ヒド
ロキシエチルメタアクリレートの含有量９５ｍ０℃％）
を用いた以外は、実施例１と同様な方法で吸着材を得た
。

評価結果を表−３に、使用した材料の概略を表−４に示
す。

以下余白 表−４ 実施例３ 水不溶性材料としてメチルメタアクリレ−トルジビニル
ベンゼン共重合体（８０：２０重量％）、スチレンへジ
ビニルベンゼン共重合体（８０：　２０１ｉ量％）の各
々のシート及び４２０〜８００μの粒子を作製し、水中
における空気泡の接触角を測定した。

次に、２−とドロキシエチルメタアクリレートの２％Ｗ
ｔ／ｖメタノール溶液を作製し、この溶液１００　ｍｌ
に対し、上述の粒子３Ｓｒｎｌを５ｍ１ｎ？２潰した後
（時々攪拌する）、グラスフィルター上で過剰の溶液を
吸引除去してから、送入窒素ガス量と吸引窒素ガス量の
・ζランスをとシながら２０分間グラスフィルター上で
窒素乾燥する。次いで、真空乾燥機の中で、室温、７５
５　ｗ　Ｈ９以上の条件で２４時間乾燥した。この操作
によシ、吸着材が作製される。

次Ｋ、腎不全患者血漿と吸着材を６＝１の容積比で混合
後、３７℃で１時間振盪し、前後の血漿中でβ２ミクロ
グロブリンとアルブミンを定量した。

β鵞ミクログロブリンはＲＩＡ法、アルブミンはＢＯＧ
法を用いた。

評価結果を表−５に、使用した材料の概略を表−６に示
す。

以下余白 次に、血液適合性の評価として、血小板通過性の評価を
行なった。評価方法を以下に述べ、その結果を表−７に
示す。

血小板通過性の評価 Ａ）評価用カラムの作製 先に、作製した吸着材を直径５問φ、長さ１０閣の円筒
形カラムに、真空度２００〜３００ｍＨＰの吸引下で生
理食塩水を流しながら充填する（カラムの入口、出口に
Ｆｉ８０メツシュのポリエステルメツシュがとりつけで
ある）。次いで、１６時間静置する。

Ｂ）人血の通液および血小板通過性の算出上記の評価用
カラム（カラム内容量０．２ｍ１）に、０．１ｍｌ／ｍ
ｉｎの速度で２０分間、ヘパリン加生食（１ｕｎｉｔ　
／　ｍｅ　；ヘパリン濃度）をシリンジ型マイクロポン
プで流す。次いで、人の末梢血（１５ｕｎｉｔ／罰；ヘ
パリン濃度）を室温（２０℃）で、０．１肩ｅ／ｍｉｎ
の速度で流す。カラム内生食がカラム出口より押し出さ
れた時点をサンプリングの０時間として、カラム出口よ
りエチレンジアミン四酢や＝すトリウム入シのサンプル
ビンで血液のサンプリングを行なう。サンプリングを終
了した後、２時間以内なりＲＥＯＨＢＲ−０ＲＯＮＫＩ
ＴＥ法で、カラム人口およびカラム出口の血小板Ｖと形
態変化を測定した。

表−７ 実施例４ 血液適合性材料として、２−ヒドロキシエチルメタアク
リレートとジエチルアミノエチルメタアクリレートのラ
ンダム共重合体（２−ヒドロキシエチルの含有ｆ　７０
　ｍｏｆ１％）と２−ヒドロキシエチルメタアクリレー
トとＮ、Ｎ’−ジエチル−Ｎ−（４−ビニルフェネチル
）エチレンジアミンとのグラフト共重合体（２−ヒドロ
キシエチルメタアクリレートの含有ｆｆｋｇ　５　ｍｏ
Ａ％）を用い之以外は、実施例３と同様な方法で吸着材
を得た。

評価結果を表−８、表−９に示す。

以下余白 又、実施例３〜４の全試料について、カラム入口、出口
側での血液中の血小板形態変化を顕微鏡で観察したが、
カラム入口、出口側での血小板の形態変化は、はとんど
見受けられなかった。

比較例１ 吸着材として、血液適合性材料を被覆せずに、実施例３
で使用したメチルメタアクリレ−トルジビニルベンゼン
共重合体粒子とスチレン−ジビニルベンゼン共重合体粒
子を用い、実施例３と同様な方法で評価した。評価結果
を表−１０，ＩＩＫ示す。

以下余白 （発明の効果） 以上の説明から明らかなように、接触角が２０度以上で
ある水不溶性材料と血液適合性重合体との少なくとも二
層構造からなる吸着材が血小板等の血栓性物質の粘着、
活性化を抑制し、かつ全血あるいは血漿等の体液中のア
ルブミン等の有用蛋白を除去することなく、β２ミクロ
グロブリンを選択的に、しかも驚くほど高い効率で吸着
除去することがわかる。本発明の吸着剤は、特に血小板
等の血栓性物質の粘着、活性化が少なく、微粒子、溶出
物等の安全性の問題がない為、よシ安全でかつ簡便に全
血での体外循環治療に使用出来る。

そのため、自己血液、血漿等の体液を浄化、再生する一
般的な用法に使用可能であり、腎不全、悪性Ｈｉｔ　ｆ
ｆ３等において体液中に蓄積するβ２ミクログロブリン
の吸着、除去に有効かつ安全、確実に使用できるもので
ある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　接触角が少なくとも２０度以上である水不溶性材料
   と血液適合性重合体との少なくとも二層構造からなるこ
   とを特徴とする体液浄化用β＿２ミクログロブリンの吸
   着材 ２　血液適合性重合体が含窒素塩基性官能基を有する重
   合体であることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
   の体液浄化用β＿２ミクログロブリンの吸着材