JP4404445B2

JP4404445B2 - 血液フィルターおよび血液フィルターの製造方法

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Publication number: JP4404445B2
Application number: JP2000145386A
Authority: JP
Inventors: 賢田中; 則文徳永
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 2000-05-17
Filing date: 2000-05-17
Publication date: 2010-01-27
Anticipated expiration: 2020-05-17
Also published as: US20020000403A1; US20050148748A1; EP1156067A2; EP1156067A3; EP1156067B1; JP2001323030A; DE60131696T2; ES2295083T3; DE60131696D1; ATE380207T1; EP1156067B8

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、血液フィルターに関する。さらに詳しくは白血球および血小板を選択的に捕捉し赤血球を通過させる血液フィルターに関し、濾過時の血液成分へのダメージを軽微にできる血液フィルターに関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、輸血の分野においては、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）や発熱作用を抑制するため、白血球を除去した血液製剤が使用されている。白血球を除去する方法としては繊維状あるいはスポンジ状のフィルターを用いて濾過する方法と、遠心分離機を用いて白血球と他の血液成分との比重の違いを利用して分離する方法に大別される。さらに、フィルターによる白血球除去方法には、血小板と白血球を同時に除去する方法と、血小板の除去を伴わずに白血球を除去する方法とがある。前者は主に赤血球製剤を作る時に使用され、後者は主に血小板製剤を作る時に使用される。
【０００３】
後者のフィルターの１例を挙げると、ポリアルコキシ（メタ）アクリレートの共重合体をフィルターの表面に塗布した血小板純化用の白血球除去フィルター（特開平５−２６２６５６号公報）や非イオン性親水基と塩基含窒素官能基を含有している白血球選択除去フィルター（特公平６−５１０６０号公報）などが提唱されている。
【０００４】
また、白血球による副作用の他に、血液の濾過時に凝固系や補体系の活性化に基づくと考えられる副作用が問題になっている。例えば、血液濾過中に血中ブラジキニン濃度の上昇に基づくと考えられる血圧低下、ショック症状、めまいなどのアナフィラキシー様症状が見られることがある（高橋ら、トランスフュージョン、３５号、９６７ページ、１９９５年）。したがって、上記の副作用の原因となる血液の活性化（凝固系、補体系、白血球系、血小板系）を抑制することが必要とされている。
【０００５】
つまり、材料表面に血液成分が接触すると、血漿中のタンパク質の非特異吸着、変性、多層吸着が生起し、血小板の粘着や凝固系、補体系、白血球系の活性化が起こる。例えば、凝固系の活性化の代表例であるブラジキニンの産生は、血液フィルター表面への血漿タンパク質である凝固第XII 因子の吸着、および変性等の接触活性が引き金になることが知られている。したがって、濾過時の血液成分へ与えるダメージを抑制できれば、輸血時の副作用も低減できると考えられる。
【０００６】
この様な血液の活性化を防ぐため、濾過時の血液成分の活性化が少ないとされる２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）を主成分とする共重合体で表面処理した白血球除去フィルターが知られている（特開平５−１９４２４３号公報）が、このフィルターは血小板を通過させ、白血球を選択的に捕捉する血液フィルターであり、かつ、血液成分の活性化が少ないとされてはいるが、補体の活性化の抑制が充分に押さえられるとは言えなかった。
【０００７】
さらに、４級アミンのホモポリマーのみからなる表面を有するフィルターの場合、白血球除去能力は高いが、カチオンの密度が高いため、赤血球や血漿タンパク質の非特異吸着が大きくなり、材料表面に粘着した細胞は著しい活性化を示し、（参考文献：片岡ら、バイオマテリアル、コロナ社、１５２ページ、１９９９年）、濾過速度の低下や血液成分へのダメージが大きくなるといった問題点が存在していた。
【０００８】
上述した様に、血小板と白血球を同時に除去可能で、かつ、血液の活性化を抑制できる血液フィルターが望まれていた。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、白血球および血小板除去能が高い新規な血液フィルターを提供することを目的とする。本発明の目的はまた、従来の血液フィルターの欠点であった、血液の濾過時の、血液成分の活性化という問題点を克服した血液フィルター用の表面処理剤を提供することにある。つまり、本発明の表面処理剤で血液フィルターを表面処理することにより、血液適合性に優れ、血液の濡れ性、濾過時間特性または赤血球回収率が良好な血液フィルターを提供し、実質的に濾過後の血液製剤の保存性に優れる血液フィルターを提供する。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
一般的に、特開平５−２６２６５６号や特開平４−１５２９５２号の各公報に記載されている様に、ポリアルコキシアルキル（メタ）アクリレートおよびその共重合体は、生体適合や抗血栓性の高い医療用材料として知られている。すなわち、ポリアルコキシアルキル（メタ）アクリレートおよびその共重合体に血液を接触させても、血液の活性化は低く、かつ、血小板も吸着しづらいと考えられてきた。それ故、ポリアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを利用して血小板を吸着させることは、誰も考えつかなかった。
【００１１】
今回、発明者らは血液の活性化を防ぎつつ、白血球と血小板を除去する必要のある血液フィルターを開発すべく鋭意検討を重ねてきた結果、血液適合性に優れているアルコキシアルキル（メタ）アクリレートと、血小板および白血球への親和性部位として凝固活性が低い塩基性官能基を有するアクリル酸のアルキルアミンエステルを有する共重合体をフィルター材の表面または表面処理剤に用いることにより達成されることを見いだした。
【００１２】
本発明の共重合体は、次式Ａに示すアルコキシアルキル（メタ）アクリレートと、これと共重合しうる塩基性官能基を有するモノマーであって次式Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥからなる群から選択される少なくとも１つのコモノマーとを構成成分とする。

（Ｒ¹は炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｒ²は炭素数１〜４のアルキル基であり、また、Ｒ³は各式において独立に水素またはメチル基をそれぞれ表す。）

（Ｒ⁴，Ｒ⁵は各式において又は式中でそれぞれ独立して水素または炭素数１〜４のアルキル基を表し、ｎは各式において独立に１〜４までの整数を示し、Ｒ³は前記と同様である。)

（Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，ｎは前記と同様である。)

（Ｒ³，Ｒ⁴は前記と同様であり、Ｒ⁶は各式において独立して水素または炭素数１〜４のアルキル基を表し、ｎは前記と同様であり、Ｘは各式において独立にハロゲン原子、スルフォン酸または硫酸を表す。)

（Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶は前記と同様であり、ｎは前記と同様であり、Ｘは前記と同様である。)
ここで炭素数１〜４のアルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基またはターシャリブチル基であり、ｎは１〜４の整数であり、好ましくは１〜３の整数である。
【００１３】
なお、本発明の共重合体は白血球と血小板の吸着能を有し、かつ血液の活性化を押さえる作用があり、この共重合体で表面処理した血液フィルターは、高い白血球除去能と血小板除去能とブラジキニンの産生を抑制することが可能である。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明でいうフィルターの表面とは、被処理血液が接触するフィルターの両表面ならびにフィルター内の孔の表面部分をいう。
【００１５】
本発明の共重合体は、以下の式Ａで示されるアルコキシアルキル（メタ) アクリレートの１種または２種以上の単量体と、これと共重合しうる塩基性官能基を有するコモノマーとの共重合体である。
【００１６】
アルコキシアルキル（メタ) アクリレートとしては、メトキシメチル（メタ) アクリレート、２−メトキシエチル（メタ) アクリレート、２−メトキシプロピル（メタ) アクリレート、メトキシブチル（メタ) アクリレート、エトキシメチル（メタ) アクリレート、エトキシエチル（メタ) アクリレート、エトキシプロピル（メタ) アクリレート、エトキシブチル（メタ) アクリレート、プロポキシメチル（メタ) アクリレート、プロポキシエチル（メタ) アクリレート、プロポキシプロピル（メタ) アクリレート、プロポキシブチル（メタ) アクリレート等があり、ここで（メタ）アクリレートは、アクリレートとメタクリレートとを表す記載である。このうち経済性や操作性の点からメトキシアルキル（メタ）アクリレートが好ましい。さらに、特に２−メトキシエチル（メタ）アクリレートが好ましい。
【００１７】
アルコキシアルキル（メタ) アクリレートと共重合し得る塩基性官能基を有するコモノマーにおいて、その塩基性官能基としては、第１級アミノ基、第２級アミノ基、第３級アミノ基、４級アンモニウム塩、ピリジル基、アジリジン基およびイミダゾイル基が挙げられる。これらの官能基を有する具体的なコモノマー（共重合しうるモノマー）としては以下のものが挙げられる。
【００１８】
式Ｂはアミノアルキル（メタ）アクリレートを表し、具体例としては、例えば、アミノメチル（メタ）アクリレート、アミノエチル（メタ）アクリレート、アミノイソプロピル（メタ）アクリレート、アミノノルマルブチル（メタ）アクリレート、Ｎ−メチルアミノエチル( メタ) アクリレート、Ｎ−エチルアミノイソブチル( メタ) アクリレート、Ｎ−イソプロピルアミノメチル (メタ) アクリレート、Ｎ−イソプロピルアミノエチル (メタ) アクリレート、Ｎ−ノルマルブチルアミノエチル (メタ) アクリレート、Ｎ−ターシャリブチルアミノエチル (メタ) アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブチル（メタ）アクリレート、Ｎ−メチル- Ｎ−エチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ−メチル- Ｎ−ブチルアミノエチルアクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピル( メタ) アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノプロピル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジアミノブチルプロピル（メタ）アクリレートなどの（メタ）アクリル酸エステルが挙げられる。
【００１９】
式Ｃはアミノアルキル（メタ) アクリルアミドを表し、具体例としては、例えば、アミノメチル（メタ）アクリルアミド、アミノエチル（メタ）アクリルアミド、アミノイソプロピル（メタ）アクリルアミド、アミノノルマルブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチルアミノエチル（メタ) アクリルアミド、Ｎ−エチルアミノイソブチル（メタ) アクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアミノメチル (メタ) アクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアミノエチル (メタ) アクリルアミド、Ｎ−ノルマルブチルアミノエチル (メタ) アクリルアミド、Ｎ−ターシャリブチルアミノエチル (メタ) アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチル- Ｎ−エチルアミノエチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチル- Ｎ−ブチルアミノエチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピル（メタ) アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジアミノブチルプロピル（メタ）アクリルアミドなどが挙げられる。
【００２０】
式Ｄまたは式Ｅは、それぞれ式Ｂまたは式Ｃに示す化合物をハロゲン化アルキル、硫酸化アルキル等によって４級アンモニウム塩とした誘導体等を表す。
【００２１】
本発明の共重合体は、また、上記式Ａで表されるアルコキシアルキル（メタ）アクリレートと、アミノスチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスチレン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスチレン、ビニルピリジン、Ｎ−メチル−Ｎ−ビニルピリジン、Ｎ−エチル−Ｎ−ビニルピリジン、ビニルキノリン、エチレンイミン、プロピレンイミン、Ｎ−アミノエチルエチレンイミン、ビニルイミダゾール、ビニルピラゾリン、ビニルピラジンからなる群から選択される少なくとも１つのコポリマーとを共重合させ、得られた共重合体をハロゲン化アルキル、硫酸化アルキル等と処理し４級アンモニウム塩としたものであってもよい。
【００２２】
上記の化合物の中でも特に好ましいコモノマーとしては、工業的合成が容易で安価な、式Ｃのｎが３のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノプロピル（メタ）アクリルアミドが挙げられ、具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルメタクリルアミドあるいはＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミドなどが挙げられる。また、式Ｂのｎが３のＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリレートおよびＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレートが挙げられる。しかし、本発明で用いることのできる塩基性官能基を有するコモノマーは上記に例示したモノマーに限定されるものではない。なお、これら塩基性官能基を有するモノマーは１種類のみであってもよく、２種類以上の組み合わせとして使用してもよい。
【００２３】
これらのコモノマーは、得られる重合体の血液適合性が損なわれない程度のアルコキシアルキル（メタ）アクリレートとの組成比で使用される。本発明における共重合体中のアルコキシアルキル（メタ）アクリレートの含有割合は９０〜１０モル％、好ましくは８０〜２０モル％、より好ましくは６０〜４０モル％である。アルコキシアルキル（メタ）アクリレートの含有割合が９０モル％を超える場合、血小板の補足率が低すぎる。一方、１０モル％未満では、水溶解性が高まり安全面で問題となり、また濾過時の血液細胞膜への損傷が大きくなり溶血の可能性を伴うために、該共重合体はそのままでは使用できない。
【００２４】
本発明の共重合体は、分子量が数千から数十万程度であれば良く、好ましくは5,000 〜500,000 である。また、ランダム共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体のいずれでも良く、該共重合体を製造するための共重合反応それ自体には特別の制限はなく、ラジカル重合やイオン重合や光重合、マクロマーを利用した重合等の公知の方法で使用できる。このようにして製造される種々の共重合体は、水不溶性であり、フィルターの表面処理剤として用いる場合、本発明の共重合体のうちいずれかを単独使用することもできるし、複数の共重合体を混合しても使用することもできる。
【００２５】
本発明の血液フィルターは、血小板や白血球を含む液体より、白血球および血小板を除去する目的で使用するフィルターのことであり、全血、人赤血球濃厚溶液（ＭＡＰ）、血漿などを対象として、赤血球製剤、血漿製剤などの血液製剤の調製や治療などに主として使用される。また、本発明の血液フィルターは、造血幹細胞採取用フィルター、血小板回収用フィルターなどの細胞分離フィルターにも適用できる。
【００２６】
本発明の血液フィルターの形状は特に制限されることなく、例えば、多孔質体、繊維、不織布、粒子、フィルム、シート、チューブ、中空糸や粉末等いずれでも良い。好ましくは多孔質体もしくは不織布であり、多孔質体の場合、最大孔径の範囲は１μｍ（１×１０³ｎｍ）〜２０μｍ（２０×１０³ｎｍ）である最大孔径が１μｍ以下であるとフィルターの目詰まりが起こりやすく、一方２０μｍを超えると、白血球や血小板の除去率が５０％以下に低下することとなる。
【００２７】
本発明の血液フィルターの材質としては木綿、麻等の天然高分子、ナイロン、ポリエステル、ポリアクリロニトリル、ポリオレフィン、ハロゲン化ポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリアミド、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリ（メタ）アクリレート、エチレン−ポリビニルアルコール共重合体、ブタジエン−アクリロニトリル共重合体等の合成高分子あるいはこれらの混合物が挙げられる。多孔質体の材質としては例えば、ポリウレタンが挙げられ、不織布の材質としては、ポリエチレンテレフタレートが挙げられる。
【００２８】
上記血液フィルターの表面に本発明の共重合体を担持させることで、本発明の目的が達成できる。
【００２９】
該共重合体をフィルター表面に保持させる方法としては、コーティング法、放射線、電子線および紫外線によるグラフト重合、基材の官能基との化学反応を利用して導入する方法等の公知の方法がある。この中でも特にコーティング法は製造工程が容易であるため、実用上好ましい。さらにコーティング方法についても、塗布法、スプレー法、ディップ法等があるが、特に制限なくいずれも適用できる。
【００３０】
例えば、該共重合体の塗布法によるコーティング処理は、アルコール、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドのような適当な有機溶媒に該共重合体を溶解したコーティング溶液に、濾材を浸漬した後、余分な溶液を除き、ついで風乾させるなどの簡単な操作で実施できる。また、濾材に該共重合体をより強固に固定化させるために、コーティング後のフィルター濾材に熱を加え、濾材と該共重合体との接着性を更に高めることもできる。
【００３１】
本発明の共重合体のヒト赤血球濃厚液に対する白血球の除去率は、９９％以上であり、特には９９．５％以上であり、血小板除去率は９９％以上である。
【００３２】
本発明の該共重合体を表面に固定化した血液フィルターは、白血球および血小板に対し高い除去率を示し、血中ブラジキニン上昇等の血液成分の活性化が少ないため、濾過後の血液の品質を低下させることはない。また、該共重合体は、塩基性官能基を有するコモノマーの組成およびその比率を適宜変更することにより、白血球および血小板の吸着能を容易に制御することが可能である。また、該共重合体は優れた血液適合性を有するアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを共重合体の構成要素とするため、血液の濡れ性に優れ、速い染み出し速度および濾過速度を実現することができる。さらに、高い赤血球回収率を有し、濾過後の血液は溶血を起こさないので血液の長期保存性に優れている。
【００３３】
本発明の共重合体はそれ自体血液適合性に優れた材料であるため、血液フィルターのみならず、血液保存容器、血液回路、留置針、カテーテル、ガイドワイヤー、ステント、人工肺装置、透析装置などの様々な医療用具の表面改質剤としても用いることができる。
【００３４】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。実施例１〜１１は表面処理剤の製造に関するものであり、実施例１２および比較例１、２は、血液フィルターの特性試験に関するものである。
【００３５】
（実施例１）
２−メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）（大阪有機化学）２０ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド（ＤＭＡＰＡＡｍ）（興人）１０．３ｇにアゾビスイソブチロニトリル（ラジカル重合開始剤）（東京化成）を総モノマーの０．２重量％添加し、１，４−ジオキサン（関東化学）１２０ｇ中で８０℃、８時間重合を行った。重合反応終了後、反応液をｎ−ヘキサン（関東化学）に滴下し沈殿させ、生成物を単離した。生成物をアセトン（関東化学）に溶解し、ｎ−ヘキサンに滴下し、２回精製を行った。精製物を一昼夜減圧乾燥した。得られたポリマーのアミン組成（ｍｏｌ％）は、１Ｈ−ＮＭＲによって求めた。これを表面処理剤１（ＭＥＡ：ＤＭＡＰＡＡｍ＝８０：２０）と称する。
【００３６】
（実施例２）
原料として、２−メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）１５ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド（ＤＭＡＰＡＡｍ）１２ｇを用いた以外は、実施例１と同様に行って表面処理剤２（ＭＥＡ：ＤＭＡＰＡＡｍ＝６０：４０）を得た。
【００３７】
（実施例３）
原料として、２−メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）２０ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド（ＤＭＡＰＭＡＡｍ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）６．５ｇを用いた以外は、実施例１と同様に行って表面処理剤３（ＭＥＡ：ＤＭＡＰＭＡＡｍ＝８０：２０）を得た。
【００３８】
（実施例４）
原料として、２−メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）１５ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド（ＤＭＡＰＭＡＡｍ）１３．１ｇを用いた以外は、実施例１と同様に行って表面処理剤４（ＭＥＡ：ＤＭＡＰＭＡＡｍ＝６０：４０）を得た。
【００３９】
（実施例５）
２−メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）２０ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート（ＤＭＡＥＭＡ）（東京化成）６ｇにアゾビスイソブチロニトリルをモノマーの０．１重量％添加し、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（関東化学）１２０ｇ中で７５℃、８時間重合を行った。重合反応終了後、反応液をｎ−ヘキサンに滴下し沈殿させ、生成物を単離した。生成物をテトラヒドロフランに溶解し、ｎ−ヘキサンに滴下し、２回精製を行った。精製物を一昼夜減圧乾燥した。これを表面処理剤５（ＭＥＡ：ＤＭＡＥＭＡ＝８０：２０）と称する。
【００４０】
（実施例６）
原料として、２−メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）１７ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート（ＤＭＡＥＭＡ）１３．７ｇを用いた以外は、実施例５と同様に行って表面処理剤６（ＭＥＡ：ＤＭＡＥＭＡ＝６０：４０）を得た。
【００４１】
（実施例７）
原料として、２−メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）３．３ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート（ＤＭＡＥＭＡ）１６．０ｇを用いた以外は、実施例５と同様に行って表面処理剤７（ＭＥＡ：ＤＭＡＥＭＡ＝２０：８０）を得た。
【００４２】
（実施例８）
原料として、２−メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）２０ｇおよびＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリレート（ＤＥＡＥＭＡ）（和光純薬工業）７．１ｇを用いた以外は、実施例５と同様に行って表面処理剤８（ＭＥＡ：ＤＥＡＥＭＡ＝８０：２０）を得た。
【００４３】
（実施例９）
原料として、２−メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）１５ｇおよびＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリレート（ＤＥＡＥＭＡ）１４．３ｇを用いた以外は、実施例５と同様に行って表面処理剤９（ＭＥＡ：ＤＥＡＥＭＡ＝６０：４０）を得た。
【００４４】
（実施例１０）
原料として、２−メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）２０ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリレート（ＤＭＡＥＡ）（興人）５．５ｇを用いた以外は、実施例５と同様に行って表面処理剤１０（ＭＥＡ：ＤＭＡＥＡ＝８０：２０）を得た。
【００４５】
（実施例１１）
原料として、２−メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）１７ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリレート（ＤＭＡＥＡ）１２．５ｇを用いた以外は、実施例５と同様に行って表面処理剤１１（ＭＥＡ：ＤＭＡＥＡ＝６０：４０）を得た。
【００４６】
（実施例１２）
実施例１〜１１で調整した表面処理剤をメタノールに溶解し、ウレタン多孔質体（日本ミラクトランＥ３９４ＰＯＴＡ，最大孔径１０μｍ，空孔率８５％）にコーティングした後、６０℃の温水で４時間シャワー洗浄を行った。上記血液フィルターを乾燥後、厚さ０．６mm直径５５mmに打ち抜き、血液回路に組み込み、ＭＡＰ（ヒト赤血球濃厚液）を処理した。
【００４７】
濾過前および濾過後の血液の重量、白血球濃度、血小板濃度を自動血球計算装置（東亜医用電子株式会社製、Sysmex NE-6000）を用いて算出した後、以下の式に従い、白血球除去率および血小板除去率を求めた。
白血球除去率（％）＝（１−濾過後白血球数／濾過前白血球数）×１００
血小板除去率（％）＝（１−濾過後血小板数／濾過前血小板数）×１００
【００４８】
また、ブラジキニンの産生量は、血液濾過時に血液をサンプリングして求めた。なお、測定の際は、ブラジキニン分解抑制剤である１，１０−フェナントロリン（東京化成）を５mM添加した。表１に白血球除去率、血小板除去率およびブラジキニン産生量との関係を示す。
【００４９】
また、血液を濾過するときに、フィルターに血液が接触してから染み出すまでの時間も測定した。結果を表２に示す。なお、血液の染み出し速度に関しては、本分野の従来技術であるＨＥＭＡを主成分とした血液フィルターについても比較のため試験した。
【００５０】
（比較例１）
コーティングを施さない未処理のウレタン多孔質体を実施例１１と同様な血液回路に装着し、ＭＡＰを濾過し、白血球除去率、血小板回収率およびブラジキニン産生量を求めた。結果を表１に示す。
【００５１】
（比較例２）
コーティングポリマーとしてポリ（２−メトキシエチルアクリレート）（ＰＭＥＡ）のみのホモポリマーを実施例１２と同様にウレタン多孔質体にコーティングして血液フィルターを得、血液回路でＭＡＰを濾過し、白血球除去率、血小板回収率およびブラジキニン産生量の未処理膜に対する比を求めた。結果を表１に示す。
【００５２】
【表１】

【００５３】
表１から明らかなように、実施例の表面処理剤において、いずれも優れた白血球ならびに血小板除去能が認められた。また、濾過時のブラジキニンの産生量は比較例1 の未処理フィルターと比較して約１／１０以下と低い値であった。比較例２では、濾過時のブラジキニンの産生量は比較例1 に比べ約１／３に低下したが、血小板除去率が３．７％と低い値であった。
【００５４】
（表２．血液の染み出し時間）

【００５５】
【発明の効果】
本発明の血液適合性に優れた表面処理剤を白血球除去用フィルターに用いることにより、濾過時の血液成分への活性化を軽微に抑えつつ、白血球および血小板を効率よく除去できるので、安全で高品質の血液製剤、および自己免疫疾患に対する白血球除去療法の分野において有効な手段を提供するものである。また、その製造も非常に容易であり、医療用具用の血液適合性材料にも適用可能な表面処理剤である。
【００５６】
以上のように本発明の共重合体をフィルター材料の少なくとも表面部分に導入すると上記のような血液適合性が付与され、濾過時の血液成分への活性化が低減できる。さらに、血液への親和性に優れているため、血液のフィルターへの染み出し特性が上昇し、濾過時間を短縮することができる。濾過時に血液が長くフィルター内に滞留すると、より多くのブラジキニンが産生されるため、濾過時間の短縮化が図れれば、ブラジキニン産生低下に有効であると考えられる。

Claims

血液から白血球及び血小板を除去するフィルター材を有する血液フィルターであって、前記フィルター材は、２−メトキシエチルアクリレートと、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリレート、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリレートからなる群から選択される少なくとも１つの塩基性官能基を有するコモノマーとの共重合体を表面に保持していることを特徴とする血液フィルター。
前記共重合体は、２−メトキシエチルアクリレートを１０〜９０モル％含有する請求項１に記載の血液フィルター。
前記フィルター材は、ポリウレタンまたはポリエステルを主成分とするものである請求項１または２に記載の血液フィルター。
請求項１〜３のいずれかに記載の血液フィルターの製造方法であって、前記共重合体をフィルター材の表面にコーティングした後、加熱乾燥させることを特徴とする血液フィルターの製造方法。