WO2016052618A1 - 生体由来液処理フィルター及びフィルターデバイス - Google Patents

生体由来液処理フィルター及びフィルターデバイス Download PDF

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WO2016052618A1
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polymer
filter
carrier
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宮本　大輔
覚 井上
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旭化成メディカル株式会社
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    • D06M2101/16—Synthetic fibres, other than mineral fibres
    • D06M2101/30—Synthetic polymers consisting of macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • D06M2101/32—Polyesters

Definitions

  • the present invention relates to a biological fluid treatment filter containing red blood cells and a filter device.
  • This application claims priority based on Japanese Patent Application No. 2014-204189 filed on October 2, 2014 in Japan, and incorporates all the content described in the Japanese application.
  • leukocyte-removed blood transfusion in which blood transfusion is performed after removing contaminating leukocytes contained in blood products, has become common.
  • GVHD post-transfusion graft-versus-host disease
  • viral infections that have a greater impact on recipients. This is because it was clarified that it is caused mainly by leukocytes mixed in the blood product used for blood transfusion.
  • Patent Document 1 coats a polymer containing a quaternary amine alkylsulfonic acid on the surface of a carrier, and cationizes and hydrophilizes the surface. Discloses a filter and a filter device that can increase the interaction with both leukocytes and platelets and efficiently remove both.
  • Patent Document 2 discloses that a polymer containing a basic monomer such as methyl (meth) acrylate and dimethylaminoethyl acrylate, and a protic neutral hydrophilic monomer such as 2-hydroxyethyl (meth) acrylate on a carrier surface.
  • a filter and a filter device are disclosed in which white blood cells and platelets are removed by coating, and the blood priming property is excellent.
  • Patent Document 3 discloses a technique for improving leukocyte removal performance by using a surface in which both a basic functional group and an acidic functional group are introduced as separate monomers.
  • Patent Document 4 is a ternary polymer in which a nonionic monomer is added as a polymer composition to alleviate the influence of a cationic monomer in order to suppress damage to erythrocytes due to the polymer being cationic and to prevent hemolysis.
  • a technique is disclosed that achieves both leukocyte removal performance and hemolysis prevention by coating the surface of a carrier.
  • Patent Document 5 says that, based on the same concept, the carrier surface is coated with a ternary polymer in which a monomer having an acidic functional group in the side chain is added as a polymer composition, thereby achieving both leukocyte removal ability and hemolysis prevention property.
  • the technology is disclosed.
  • Patent Document 6 discloses that the surface of a blood cell or plasma protein in blood by introducing a functional group having zwitterions and a functional group having a cation such as a quaternary amine permanently on the surface of a substance in contact with blood.
  • a technique for improving the blood compatibility of a material by delaying adhesion and coating the surface with heparin contained as a coagulant in blood is disclosed.
  • JP 2000-197814 A Japanese Patent No. 4252449 JP-A-8-281100 International Publication No. 2006/016163 International Publication No. 2006/016166 Japanese Patent No. 4295359
  • An object of the present invention is to provide a biological fluid treatment filter and a filter device capable of treating biological fluid containing red blood cells without adversely affecting the red blood cells.
  • Patent Document 1 a polymer containing a monomer unit containing an alkyl sulfonate of a quaternary amine is used.
  • Patent Document 2 a monomer containing a basic nitrogen-containing functional group is used.
  • the hydrophilicity is improved to improve the wettability of the filter, and the leukocyte removal performance and platelet removal performance are improved. Aims to improve.
  • the present inventors processed blood with the filters described in Patent Documents 1 and 2, there were problems of red blood cell adhesion to the filter and red blood cell hemolysis.
  • Patent Document 3 discloses a technique for improving leukocyte removal performance by a surface in which both a basic functional group and an acidic functional group are introduced with separate monomers, but there is no mention of hemolysis of erythrocytes.
  • Patent Document 3 it is mentioned as a means to use a monomer that is an amphoteric species as a method for introducing a basic functional group and an acidic functional group, but when an amphoteric species is used, It is not disclosed whether the leukocyte removal performance can be improved as in the case where the group and the acidic functional group are introduced by separate monomers.
  • the present inventors evaluated a surface into which ethyl betaine methacrylate having both a basic functional group and an acidic functional group was introduced, no improvement in leukocyte removal performance was observed.
  • nonionic properties such as MMA (methyl methacrylate) and DEGMEMA (diethylene glycol methoxyethyl methacrylate) are used as the third component of the polymer in order to relax the anionic property of the basic nitrogen-containing functional group.
  • MMA methyl methacrylate
  • DEGMEMA diethylene glycol methoxyethyl methacrylate
  • white blood cells are coated by coating the carrier surface with a ternary polymer in which a monomer having a cationic functional group is added as a third component based on the same concept as Patent Document 4. Attempts have been made to achieve both the removal performance and the hemolysis-preventing property, but this is also insufficient in preventing hemolysis.
  • Patent Document 6 discloses a biocompatible polymer in which a zwitterionic group and a quaternary amine having a cation permanently are introduced at the same time. There is no mention of erythrocyte hemolysis. In this regard, when the present inventors evaluated a surface coated with a polymer containing diethyl ammonium chloride having a functional group containing zwitterions and a quaternary amine, the prevention of hemolysis was insufficient. Met.
  • the present inventors have used a filter having a carrier carrying a polymer having a functional group containing a zwitterion and a basic nitrogen-containing functional group in the side chain.
  • a biological fluid containing red blood cells can be processed without adversely affecting the red blood cells.
  • a filter for treating a biological fluid containing red blood cells comprising a carrier and a polymer supported on the carrier, wherein the polymer includes a functional group containing zwitterions and a basic nitrogen-containing functional group And a basic nitrogen-containing functional group is —NH 2 , —NHR 1 or —NR 2 R 3 (R 1 , R 2 , R 3 are alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms), Origin liquid treatment filter.
  • the polymer further contains a nonionic group, a monomer unit (l) having a nonionic group, a monomer unit (m) having a basic nitrogen-containing functional group, and a functional group containing a zwitterion
  • the monomer unit (n) has a molar ratio of 100 as the total molar ratio of monomer units constituting the polymer.
  • l + m + n 100, 0 ⁇ l, m, n ⁇ 100
  • the biological fluid treatment filter according to any one of [1] to [3], which satisfies the relationship:
  • the monomer unit having a nonionic group in the polymer is alkoxyalkyl (meth) acrylate, and the monomer unit having a basic nitrogen-containing functional group is N, N-dialkylaminoalkyl (meth) acrylate, [3 ] To [5].
  • Alkoxyalkyl (meth) acrylate is 2-methoxyethyl (meth) acrylate, N, N-dialkylaminoalkyl (meth) acrylate is N, N-diethylaminoethyl (meth) acrylate,
  • the filter according to [6], wherein the monomer having ions is methyl betaine methacrylate.
  • a filter device for processing a biological fluid containing red blood cells the housing having an inlet and an outlet for the biological fluid, and any one of [1] to [9] accommodated in the housing
  • a filter device comprising: a filter;
  • the present invention it is possible to provide a biological fluid treatment filter and a filter device that can treat biological fluid containing red blood cells without adversely affecting red blood cells.
  • FIG. 1 is a 1 H-NMR chart of a coating polymer according to Example 1. It is a table
  • the filter for processing a biological fluid containing red blood cells includes a carrier and a polymer supported on the carrier, and the polymer includes a functional group containing zwitterions, a basic nitrogen-containing functional group, and Have.
  • the basic nitrogen-containing functional group is —NH 2 , —NHR 1 or —NR 2 R 3 (R 1 , R 2 , R 3 are alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms).
  • the biological fluid containing erythrocytes includes all liquids derived from living organisms in which erythrocytes are dispersed, and specifically includes blood and blood products prepared from blood.
  • the polymer is supported, for example, by being coated on a carrier.
  • the polymer supported on the carrier is also referred to as “coating polymer”.
  • the method for supporting the polymer on the carrier is not limited to this.
  • the polymer contained in the filter according to the present embodiment includes a functional group containing zwitterions and —NH 2 , —NHR 1 or —NR 2 R 3 (R 1 , R 2 , R 3 are each having 1 to 3 carbon atoms). And a basic nitrogen-containing functional group which is an alkyl group).
  • Examples of the functional group containing a zwitterion include functional groups represented by the following general formulas (1), (2), and (3).
  • General formula (1) shows carbobetaine.
  • R 1 is an alkyl group having 1 or more carbon atoms.
  • General formula (2) shows sulfobetaine.
  • R 2 is an alkyl group having 1 or more carbon atoms.
  • General formula (3) shows phosphobetaine.
  • R 3 is an alkyl group having 1 or more carbon atoms.
  • methyl betaine methacrylate represented by the following general formula (4) is preferable from the economical aspect. Is a functional group derived from
  • the basic nitrogen-containing functional group can be defined as a functional group containing a nitrogen atom having the ability to accept hydrogen ions from the definition of Bronsted-Lowry acid-base. That is, it is represented by —NH 2 , —NHR 1 , —NR 2 R 3 (R 1 , R 2 , R 3 are alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms) having unshared electron pairs for accepting hydrogen ions. It is an amino group.
  • a typical example of a compound having a basic nitrogen-containing functional group is N, N-dialkylaminoalkyl (meth) acrylate.
  • N, N-diethylaminoethyl (meta) is considered in view of availability and economy.
  • Acrylate is preferred.
  • the ratio of monomer units having a functional group containing zwitterions is preferably 1.5% or more in terms of molar ratio with respect to the entire monomer units of the coating polymer.
  • the ratio of monomer units having functional groups containing zwitterions to all monomer units can be calculated by extracting the polymer into a soluble solvent and combining nuclear magnetic resonance (NMR) measurement and amino group content measurement. .
  • the coating polymer is preferably a copolymer of a monomer having a nonionic group and a monomer copolymerizable with a monomer having a basic nitrogen-containing functional group.
  • the copolymer may be a random copolymer or a block copolymer.
  • nonionic group examples include an alkyl group, an alkoxy group, a carbonyl group, an aldehyde group, and a phenyl group.
  • a typical example of a compound having a nonionic group is alkoxyalkyl (meth) acrylate, and 2-methoxyethyl (meth) acrylate is preferable in consideration of availability and economy.
  • the coating polymer has a monomer unit having a nonionic group, a monomer unit having a basic nitrogen-containing functional group, and a functional group containing a zwitterion in the side chain. It is preferable that the monomer unit is not contained.
  • the molar ratio is within the above range, excellent leukocyte removal performance and platelet removal performance can be realized while suppressing damage such as hemolysis to red blood cells.
  • the molar ratio of monomer units having functional groups containing zwitterions exceeds 32.5% and the molar ratio of monomer units having basic nitrogen-containing functional groups is less than 1.5%, there is a problem with hemolysis of erythrocytes. Although there is no, leukocyte removal performance and platelet removal performance tend to decrease.
  • the molar ratio between the unit and the monomer unit having a functional group containing a zwitterion is, for example, 40 to 97 / 1.5 to 32.5 / 1.5 to 32.5, preferably 40 to 95 / 2.5 to 30 / 2.5 to 30, more preferably 50 to 95 / 2.5 to 30 / 2.5 to 30, and still more preferably 60 to 95 / 2.5 to 30/2. 5-30.
  • the measurement and calculation procedure of the molar ratio of the monomer unit having a nonionic group contained in the coating polymer, the monomer unit having a basic nitrogen-containing functional group, and the monomer unit having a functional group containing zwitterion An alkoxyalkyl (meth) acrylate, N, N-dialkylaminoalkyl (meth) acrylate, and methyl betaine methacrylate will be described as examples.
  • the coating polymer is dissolved in a suitable solvent such as dimethyl sulfoxide, and then proton nuclear magnetic resonance ( 1 H-NMR) measurement is performed. From the obtained 1 H-NMR, the total amount of the monomer units is determined from peaks (a and b in the example of FIG.
  • R 5 and R 6 are H or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 4 and R 7 are CH 2 —CH 2 , CH 2 —CHR a , CHR a —CH. 2 , CHR a -CHR b , CHR a -CR b R c , CR a R b -CHR c , CRaR b -CR c R d
  • (CH 2 ) g (g integer from 2 to 6)
  • R a , R b , R c and R d are alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 9 and R 11 are H or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 8 and R 10 are CH 2 —CH 2 , CH 2 —CHR a , CHR a —CH. 2 , CHR a -CHR b , CHR a -CR b R c , CR a R b -CHR c , CR a R b -CR c R d
  • (CH 2 ) g (g integer from 2 to 6)
  • R a , R b , R c , and R d are alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 14 , R 15 and R 16 are H or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 12 and R 13 are CH 2 —CH 2 , CH 2 —CHR a , CHR. a —CH 2 , CHR a —CHR b , CHR a —CR b R c , CR a R b —CHR c , CR a R b —CR c R d
  • (CH 2 ) g (g 2-6)
  • R a , R b , R c , and R d are each an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • a monomer represented by the following general formula (8) is preferably used as a part of the raw material.
  • R 16 is any one of H, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a phenyl group, and a derivative
  • R 17 is H, having 1 to 3 carbon atoms.
  • Any one of 6 alkyl group, phenyl group, and alkoxyalkyl group represented by —Y—O—X (Y is an alkyl group having 0 to 6 carbon atoms, X is H or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms)
  • R 18 is any one of an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxyalkyl group, a phenyl group, and derivatives thereof.
  • a typical example of the monomer represented by the general formula (8) is alkoxyalkyl (meth) acrylate, and 2-methoxyethyl (meth) acrylate is preferable in consideration of availability and economy. .
  • Examples of the monomer for introducing the basic nitrogen-containing functional group into the polymer include compounds represented by the following general formula (9).
  • R 19 , R 21 , and R 22 are either H or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a phenyl group, or a derivative thereof
  • R 20 is CH 2 —CH 2 , CH 2 —CHR a , CHR a —CH 2 , CHR a —CHR b , CHR a —CR b R c , CR a R b —CHR c , CR a R b —CR c R d
  • (CH 2 ) E (e represents an integer of 2 to 6)
  • R a , R b , R c and R d are alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms.
  • a typical example of the monomer represented by the general formula (9) is N, N-dialkylaminoalkyl (meth) acrylate, and N, N-diethylaminoethyl (meth) is particularly considered in view of availability and economy. Acrylate is preferred.
  • the material of the carrier is not particularly limited as long as it is used as a filter for treating a biological fluid containing red blood cells, but is preferably a thermoplastic polymer. If the carrier material is a thermoplastic polymer, it can be melted and spun, so that it can be formed into a non-woven fabric, paper, woven fabric or mesh by, for example, a melt-blowing method, a flash spinning method, or a papermaking method. be able to. From the viewpoint of the degree of freedom of such a form, the material of the carrier is more preferably polyethylene terephthalate or polybutylene terephthalate.
  • non-woven fabric examples include non-woven fabric, paper, woven fabric, mesh, particles, and hollow fiber.
  • non-woven fabric is preferable.
  • a nonwoven fabric means the cloth-like thing in which the aggregate
  • the average fiber diameter can be 0.3 ⁇ m to 10 ⁇ m, preferably 0.3 ⁇ m to 3 ⁇ m, and more preferably 0.5 ⁇ m to 1.8 ⁇ m.
  • the average fiber diameter is 0.3 ⁇ m or more, the pressure loss when filtering blood is moderate.
  • leukocyte removal performance and platelet removal performance it is suitable for these uses.
  • the average fiber diameter is an average diameter measured from a photograph obtained by sampling a part of the nonwoven fabric or woven fabric constituting the filter and observing it with an electron microscope.
  • the coating polymer is supported on a carrier, and the supported amount (also referred to as “coating amount”) is 1.0 mg to 40 mg, preferably 2.0 mg to 40 mg, more preferably 1 g per carrier. It is 2.5 mg or more and 35 mg or less.
  • the coating amount is 1 mg or more per 1 g of the carrier, the filter has high wettability to a biological fluid containing red blood cells, and the flowability of the filter is good, so that it is difficult to cause an air block in which a part of the filter is not used.
  • the coating amount is preferably 40 mg or less per 1 g of the carrier.
  • the term “supported” means that the coating polymer is chemically or physically or electrically bound or adsorbed to the carrier, for example.
  • the coating amount is calculated by the following procedure.
  • the carrier before carrying the coating polymer is dried for 1 hour in a drier set at 60 ° C., then left in a desiccator for 1 hour or more, and then the weight (Ag) is measured.
  • the carrier (filter) supporting the coating polymer is similarly dried in a dryer at 60 ° C. for 1 hour, and then left in a desiccator for 1 hour or more, and then the weight (Bg) is measured.
  • the filter according to the present embodiment can process a biological fluid containing red blood cells without adversely affecting the red blood cells
  • the leukocyte and / or platelet removal filter device filter for blood products containing red blood cells It is suitably used as a filter for an extracorporeal circulation treatment filter device for removing activated leukocytes from patient blood.
  • blood products containing red blood cells include whole blood products and red blood cell products.
  • the blood product containing red blood cells is preferably a transfusion product.
  • diseases to be treated by filter devices for extracorporeal circulation treatment include diseases caused by excessive release of physiologically active substances by leukocytes such as sepsis, systemic inflammatory syndrome (SIRS), rheumatism, and ulcerative colitis. Applicable if available.
  • SIRS systemic inflammatory syndrome
  • rheumatism rheumatism
  • ulcerative colitis Applicable if available.
  • a leukocyte and platelet removal filter for blood products containing red blood cells and a filter device are provided.
  • the filter can be obtained by supporting the above-described coating polymer on the above-described carrier.
  • the supporting method specifically, the coating method is not particularly limited, and for example, a coating method, a spray method, or a dip method can be used.
  • the carrier is immersed in a coating solution in which the above-mentioned coating polymer is dissolved in an appropriate organic solvent such as alcohol, chloroform, acetone, tetrahydrofuran, or dimethylformamide, and then the excess solution is removed, followed by air drying or the like. It can carry out by drying by the appropriate means.
  • a drying method there are a method of air-drying in a dry gas, a method of drying at room temperature or in a reduced pressure atmosphere, and the like.
  • the coating method and the spraying method can be carried out by applying or spraying the coating liquid onto a carrier and then drying as described above.
  • FIG. 1 is an exploded perspective view showing a biological fluid treatment filter device according to one embodiment.
  • a biological fluid treatment filter device 100 shown in FIG. 1 includes a resin jig 10 having an inlet 1 for a blood product containing red blood cells and a resin jig 11 having an outlet 2 for a blood product. 10 and a filter unit 21 in which nine filters 20 according to this embodiment are stacked in a housing formed of a resin jig 11.
  • the number of filters 20 in the filter unit 21 is not particularly limited and may be set as appropriate.
  • the resin jig 10 and the resin jig 11 may be bonded by fusion, bonding with an adhesive, or the like.
  • FIG. 2 is a schematic diagram showing a biological fluid processing system according to an embodiment.
  • a biological fluid treatment system 200 shown in FIG. 2 includes a syringe pump 110 that contains a pre-treatment biological fluid 210, a biological fluid treatment filter device 100, and a container 130 that contains a biological fluid 220 after treatment.
  • the syringe pump 110 and the biological fluid processing filter device 100 are connected by a tube 140.
  • the biological fluid treatment filter device 100 and the container 130 are connected by a tube 150.
  • the pre-treatment biological fluid 210 transferred from the syringe pump 110 via the tube 140 is processed by the biological fluid treatment filter device 100 to remove white blood cells and platelets. Since the biological fluid processing filter device 100 includes the filter according to the above-described embodiment, the biological fluid 220 after processing does not cause hemolysis of erythrocytes or the like.
  • the treated biological fluid 220 is accommodated in the container 130. For example, if the biological fluid is a blood product, it is used as a blood product for blood transfusion.
  • Example 1 Coating polymer synthesis and molar ratio measurement
  • MEMA 2-methoxyethyl (meth) acrylate
  • DEAEMA N, N-diethylaminoethyl (meth) acrylate
  • CMB methyl betaine methacrylate
  • a polymerization reaction was performed at 60 ° C. for 8 hours in an ethanol solution having a monomer concentration of 1 mol / L in the presence of 0.0025 mol / L of azoisobutyronitrile (AIBN) as an initiator.
  • AIBN azoisobutyronitrile
  • the obtained polymer polymerization solution was dropped into water, and the precipitated polymer was collected.
  • the recovered polymer was pulverized and then dried under reduced pressure for 24 hours to obtain a coating polymer.
  • the molar ratio of 2-methoxyethyl (meth) acrylate monomer, N, N-diethylaminoethyl (meth) acrylate monomer and methyl betaine methacrylate in the coating polymer was such that the resulting coating polymer was dissolved in dimethyl sulfoxide. Thereafter, it was calculated by performing 1 H-NMR measurement.
  • FIG. 3 shows the 1 H-NMR chart of the coating polymer and the assignment of each H atom.
  • the molar ratio of 2-methoxyethyl (meth) acrylate, N, N-diethylaminoethyl (meth) acrylate, and methyl betaine methacrylate was 70. / 10/20.
  • the coating polymer was added to 90 W / W% ethyl alcohol and then stirred for 12 hours to prepare a coating solution having a coating polymer concentration of 0.56% by weight.
  • PET polyethylene terephthalate
  • the amount of coating was determined from the following formula using the weight of non-coated nonwoven fabric (Bg) measured after drying for 1 hour or longer with a hot air dryer.
  • Coating amount (weight B ⁇ weight A) ⁇ 1000 / weight A
  • the coating amount per 1 g of the carrier was 20 mg.
  • the non-woven fabric was punched with a 20 mm punch, and nine sheets were stacked and sandwiched between resin jigs 10 and 11 each having an inlet 1 and an outlet 2 for blood products as shown in FIG.
  • blood evaluation tests (leukocyte removal performance, platelet removal performance and hemolysis test) were performed using a filtration system as shown in FIG.
  • the blood product used for the blood evaluation test is CPD-added stored human whole blood. Blood was collected from a donor and used after storage at room temperature for 24 hours. The blood product flow rate during the test was set at 40 mL / hour.
  • Leukocyte removal performance As a result of calculating the leukocyte removal performance according to the following calculation formula, the leukocyte removal performance was 4.5.
  • Leukocyte removal ability -log [(white blood cell concentration in blood product after filtration) / (white blood cell concentration in blood product before filtration)]
  • the leukocyte concentration in the blood product before and after filtration was measured using a leukocyte count kit “LeucoCOUNT” manufactured by Becton Dickinson (BD) and a flow cytometer FACS Canto II manufactured by BD.
  • Platelet removal performance [(platelet concentration in blood product before filtration ⁇ platelet concentration in blood product after filtration) / platelet concentration in blood product before filtration] ⁇ 100
  • the platelet concentration in the blood product before and after filtration was measured using a multi-item automatic blood cell counter (K-4500, manufactured by Sysmex Japan).
  • Example 2 A filter similar to that of Example 1 was used except that the coating amount of the coating polymer was 2.5 mg per 1 g of the carrier. As a result of carrying out leukocyte removal performance, platelet removal performance, and hemolysis evaluation in the same manner as in Example 1, it was 4.4, 99%, and ( ⁇ ) no hemolysis, respectively.
  • Example 3 A filter similar to that of Example 1 was used except that the coating amount of the coating polymer was 30 mg per 1 g of the carrier. As a result of performing leukocyte removal performance, platelet removal performance and hemolysis evaluation in the same manner as in Example 1, it was 4.5, 99%, and ( ⁇ ) no hemolysis, respectively.
  • Example 4 The same filter as in Example 1 was used except that the material of the nonwoven fabric as the carrier was polybutylene terephthalate (PBT). As a result of performing leukocyte removal performance, platelet removal performance and hemolysis evaluation in the same manner as in Example 1, it was 4.5, 99%, and ( ⁇ ) no hemolysis, respectively.
  • PBT polybutylene terephthalate
  • a filter similar to that of Example 1 was used except that the amount was 20 mg per unit. Hemolysis was evaluated in the same manner as in Example 1. As a result, ( ⁇ ) no hemolysis was observed.
  • SMB methylsulfobetaine methacrylate
  • PMB methylphosphobetaine methacrylate
  • MEMA / DEAEMA 70/30 (molar ratio)
  • the coating amount of the coating polymer was 5 mg / g of carrier.
  • a filter similar to Example 1 was used. As a result of performing leukocyte removal performance, platelet removal performance and hemolysis evaluation in the same manner as in Example 1, 3.7, 90%, and (+) hemolysis were found, respectively.
  • MEMA / DEAEMA / AH acrylic acid; cationic monomer
  • MEMA / DEAEMA / DEGMEMA diethylene glycol methoxyethyl methacrylic acid; nonionic monomer
  • MEMA / DEACMA diethyl ammonium methacrylate: cationic functional group having a quaternary ammonium group
  • CMB 70/10/20 (molar ratio)
  • MEMA / DEACMA diethyl ammonium methacrylate; cationic functional group having a quaternary ammonium group
  • CMB 67.5/2.5/30 (molar ratio)
  • the monomer component in the coating polymer includes a monomer having a nonionic group, a monomer having a basic nitrogen-containing functional group, and a monomer having a functional group containing a zwitterion in the side chain, and the composition ratio thereof is By controlling, the biological fluid containing red blood cells could be processed without adversely affecting the red blood cells. In the case of a filter for removing leukocytes and platelets, leukocytes and platelets could be removed with high efficiency.

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Abstract

　赤血球を含む生体由来液を処理するフィルターであって、担体と、担体に担持されたポリマーとを有し、ポリマーが、双性イオンを含む官能基と、塩基性含窒素官能基と、を有する生体由来液処理フィルターを提供する。ポリマーが、双性イオンを含む官能基と、塩基性含窒素官能基と、を有するフィルターを用いることで、赤血球へ悪影響を及ぼすことなく、赤血球を含む生体由来液を処理できる。

Description

生体由来液処理フィルター及びフィルターデバイス
　本発明は、赤血球を含む生体由来液処理フィルター及びフィルターデバイスに関する。本出願は、日本国に２０１４年１０月２日に出願された特願２０１４－２０４１８９号に基づく優先権を主張し、当該日本出願に記載された全ての記載内容を援用するものである。
　輸血分野においては、血液製剤中に含まれる混入白血球を除去した後に輸血を行う白血球除去輸血が一般的になっている。これは輸血にともなう頭痛、吐気、悪寒等の副作用や、受血者により深刻な影響を及ぼすアロ抗原感作、輸血後移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）、及びウイルス感染等の重篤な副作用が、主として輸血に用いられた血液製剤中に混入している白血球が原因となって引き起こされることが明らかになった為である。
　血小板についても、輸血を受けた者の体内で抗血小板抗体が生成されることが明らかになり、抗血小板抗体の生成を抑制するためにも、血小板が除去された血液製剤の需要が高まる一方である。
　血液浄化の分野においても、敗血症や全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）をはじめとする炎症状態の患者から白血球を体外循環フィルターデバイスで除去することにより、サイトカイン、及びアラーミンといった生理活性物質の産生を抑制する事で、炎症状態を治療する白血球除去療法が注目されている。
　これら血液や血液製剤といった赤血球を含む生体由来液を処理する為のフィルターには、目標とするものの除去能力と同時に、赤血球への溶血等の悪影響を与えないことが要求される。
　赤血球を含む生体由来液より、白血球や血小板を除去するフィルターに関して、特許文献１は、担体表面に４級アミンのアルキルスルホン酸を含んだポリマーをコーティングし、該表面をカチオン化、親水化することにより白血球、血小板の双方との相互作用を上げて、双方を効率よく除去できるというフィルター及びフィルターデバイスを開示している。
　また、特許文献２は、メチル（メタ）アクリレート及びジメチルアミノエチルアクリレート等の塩基性モノマーと、２－ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート等のプロトン性中性親水性モノマーと、を含むポリマーを担体表面にコーティングすることで、白血球、血小板を除去し、血液のプライミング性に優れるというフィルター及びフィルターデバイスを開示している。特許文献３は、塩基性官能基及び酸性官能基の両方を別々のモノマーにて導入した表面により、白血球除去性能を向上させるという技術を開示している。
　特許文献４は、ポリマーがカチオン性であることによる赤血球へのダメージを抑えるために、カチオン性モノマーの影響を緩和し、溶血を防ぐために非イオン性モノマーをポリマー組成として加えた３元系ポリマーで担体表面をコーティングすることにより、白血球除去性能、及び溶血防止性を両立させるという技術を開示している。
　特許文献５は、同様の考え方によって、酸性官能基を側鎖に有するモノマーをポリマー組成として加えた３元系ポリマーで担体表面をコーティングすることで、白血球除去能、及び溶血防止性を両立させるという技術を開示している。
　特許文献６は、血液と接触する物質表面において、双性イオンを有する官能基と第四級アミンなどのカチオンを永続的に有する官能基を導入することで、血液中の血球や血漿タンパク質の表面付着を遅らせると共に、血中に凝固剤として含まれるヘパリンで表面をコートすることにより、材料の血液適合性を向上させる技術を開示している。
特開２０００－１９７８１４号公報 特許４２５２４４９号公報 特開平８－２８１１００号公報 国際公開第２００６／０１６１６３号公報 国際公開第２００６／０１６１６６号公報 特許第４２９５３５９号公報
　本発明は、赤血球を含む生体由来液を、赤血球へ悪影響を与えずに処理することのできる、生体由来液処理フィルター及びフィルターデバイスを提供する事を目的とする。
　特許文献１に開示された技術においては、４級アミンのアルキルスルホン酸塩を含むモノマー単位を含有するポリマーを、また特許文献２に開示された技術においては、塩基性含窒素官能基を含むモノマー単位とプロトン性中性親水基を含むモノマー単位とを含有するポリマーを、担体表面にコーティングすることにより、親水性を向上させてフィルターへの濡れ性改善を試み、白血球除去性能、血小板除去性能の向上を目指している。しかしながら、本発明者らが特許文献１及び２に記載のフィルターで血液を処理したところ、フィルターへの赤血球付着や赤血球の溶血の問題があった。
　特許文献３は、塩基性官能基及び酸性官能基の両方を別々のモノマーにて導入した表面により白血球除去性能を向上させる技術を開示しているが、赤血球の溶血性については言及がない。特許文献３においては、塩基性官能基及び酸性官能基を導入する方法として両性化学種であるモノマーを用いることが一手段として言及されているが、両性化学種を用いた場合に、塩基性官能基と酸性官能基を別々のモノマーによって導入した場合と同じく白血球除去性能を向上できるか否かは開示されていない。この点において、本発明者らが、塩基性官能基と酸性官能基の両方を有するメタクリル酸エチルベタインを導入した表面を評価したところ、白血球除去性能の向上は認められなかった。
　特許文献４に開示された技術においては、塩基性含窒素官能基のアニオン性を緩和する為にポリマーの第３の成分としてＭＭＡ（メチルメタクリレート）やＤＥＧＭＥＭＡ（ジエチレングリコールメトキシエチルメタクリレート）等の非イオン性モノマーを加えた３元系ポリマーで担体表面をコーティングすることで、白血球除去能と溶血防止性の両立を試みているが、溶血性の防止は不十分であった。
　また、特許文献５に開示された技術においても、特許文献４と同様の考え方により、カチオン性官能基を有するモノマーを第３成分として加えた３元系ポリマーで担体表面をコーティングする事で、白血球除去性能と溶血防止性の両立を試みているが、こちらも溶血性の防止は不十分であった。
　特許文献６には、双性イオン基と、カチオンを永続的に有する第四級アミンと、が同時に導入された生体適合ポリマーが開示されているが、当該ポリマーを導入した表面の白血球除去性能及び赤血球の溶血性についての言及はない。この点において、本発明者らが、双性イオンを含む官能基と第四級アミンとを有するメタクリル酸ジエチル塩化アンモニウムとを含むポリマーでコーティングした表面を評価したところ、溶血性の防止が不十分であった。
　本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、双性イオンを含む官能基と塩基性含窒素官能基とを側鎖に持つポリマーを担持する担体を有するフィルターを用いることで、赤血球へ悪影響を及ぼすことなく、赤血球を含む生体由来液を処理できることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明の態様は、以下に関する。
［１］赤血球を含む生体由来液を処理するフィルターであって、担体と、該担体に担持されたポリマーとを有し、ポリマーが、双性イオンを含む官能基と、塩基性含窒素官能基と、を含有し、塩基性含窒素官能基が、－ＮＨ2，－ＮＨＲ1又は－ＮＲ2Ｒ3（Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3は炭素数１～３のアルキル基）である、生体由来液処理フィルター。
［２］ポリマーが、担体１ｇあたり１．０ｍｇ以上の量で担持されている、［１］に記載の生体由来液処理フィルター。
［３］双性イオンを含む官能基が、カルボベタイン、スルホベタイン、及びホスホベタインからなる群より選ばれた少なくとも一種に由来する、［１］又は［２］に記載の生体由来液処理フィルター。
［４］ポリマーが非イオン性基をさらに含有し、非イオン性基を有するモノマー単位（ｌ）と、塩基性含窒素官能基を有するモノマー単位（ｍ）と、双性イオンを含む官能基を有するモノマー単位（ｎ）と、のモル比が、ポリマーを構成するモノマー単位のモル比の全体を１００として、
　　ｌ+ｍ+ｎ＝１００, 
　　０＜ｌ,ｍ,ｎ＜１００
の関係を満たす、［１］～［３］のいずれかに記載の生体由来液処理フィルター。
［５］非イオン性基を有するモノマー単位（ｌ）と、塩基性含窒素官能基を有するモノマー単位（ｍ）と、双性イオンを含む官能基を有するモノマー単位（ｎ）と、のモル比が、ｌ／ｍ／ｎ＝４０～９７／１．５～３２．５／１．５～３２．５である、［４］に記載の生体由来液処理フィルター。
［６］ポリマーにおける非イオン性基を有するモノマー単位がアルコキシアルキル（メタ）アクリレートであり、塩基性含窒素官能基を有するモノマー単位がＮ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートである、［３］～［５］のいずれかに記載のフィルター。
［７］アルコキシアルキル（メタ）アクリレートが、２－メトキシエチル（メタ）アクリレートであり、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートが、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレートであり、双性イオンを有するモノマーがメタクリル酸メチルベタインである、［６］に記載のフィルター。
［８］担体の材質が、ポリエチレンテレフタラート又はポリブチレンテレフタラートである、［１］～［７］のいずれかに記載のフィルター。
［９］担体が不織布である、［１］～［６］のいずれかに記載のフィルター。
［１０］赤血球を含む生体由来液体を処理するフィルターデバイスであって、生体由来液体の入口及び出口を備えたハウジングと、ハウジング内に収容された［１］～［９］のいずれかに記載のフィルターと、を具備するフィルターデバイス。
　本発明によれば、赤血球へ悪影響を与えずに赤血球を含む生体由来液を処理することのできる、生体由来液処理フィルター及びフィルターデバイスを提供することができる。
一実施形態に係る生体由来液処理フィルターデバイスを示す分解斜視図である。 一実施形態に係る血液製剤濾過システムを示す模式図である。 実施例１に係るコーティングポリマーの1Ｈ－ＮＭＲチャートである。 実施例におけるモノマー組成、コーティング量、担体材料、及び評価結果を示す表である。 比較例及び参考例におけるモノマー組成、コーティング量、担体材料、及び評価結果を示す表である。
　以下、本発明の好適な実施の形態（以下において、「本実施形態」という。）について詳細に説明する。なお以下の示す本実施形態は、この発明の技術的思想を具体化するための装置や方法を例示するものであって、この発明の技術的思想は構成部材の組み合わせ等を下記のものに特定するものではない。この発明の技術的思想は、特許請求の範囲において種々の変更を加えることができる。
　本実施形態に係る赤血球を含む生体由来液を処理するフィルターは、担体と、担体に担持されたポリマーと、を備え、ポリマーが、双性イオンを含む官能基と、塩基性含窒素官能基と、を有する。さらに、塩基性含窒素官能基は、－ＮＨ2，－ＮＨＲ1又は－ＮＲ2Ｒ3（Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3は炭素数１～３のアルキル基）である。
　赤血球を含む生体由来液とは、生体に由来する液体であって赤血球が分散されたものを全て包含し、具体的には血液や、血液から調製された血液製剤が含まれる。ポリマーは、例えば担体にコーティングされることによって担持される。以下、担体に担持されたポリマーを、「コーティングポリマー」ともいう。ただし、担体にポリマーを担持させる方法は、これに限定されない。
　（コーティングポリマー）
　本実施形態に係るフィルターに含まれるポリマーは、双性イオンを含む官能基と、－ＮＨ2，－ＮＨＲ1又は－ＮＲ2Ｒ3（Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3は炭素数１～３のアルキル基）である塩基性含窒素官能基と、を含有する。
　双性イオンを含む官能基としては、下記一般式（１），（２），（３）で表される官能基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　一般式（１）は、カルボベタインを示す。一般式（１）中、Ｒ1は炭素数１以上のアルキル基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　一般式（２）は、スルホベタインを示す。一般式（２）中、Ｒ2は炭素数１以上のアルキル基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　一般式（３）は、ホスホベタインを示す。一般式（３）中、Ｒ3は炭素数１以上のアルキル基である。
　一般式（１），（２），（３）で表される双性イオンを含む官能基のうち、経済性の面から好ましいのは、下記一般式（４）で表されるメタクリル酸メチルベタインに由来する官能基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　塩基性含窒素官能基は、ブレンステッド・ローリーの酸塩基の定義より水素イオンを受容する能力を有する窒素原子を含む官能基として定義されることができる。すなわち、水素イオンを受容するための非共有電子対を有する－ＮＨ2，－ＮＨＲ1，－ＮＲ2Ｒ3（Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3は炭素数１～３のアルキル基）で表されるアミノ基である。
　一般に白血球等の生体の細胞は負の電荷を有する為、フィルターにおける上記の塩基性含窒素官能基の非共有電子対が水素イオンを受容した後にカチオン性を有することで、白血球と相互作用し、結果としてフィルターが白血球を除去できると考えられる。しかしながら、第四級アミンの様に溶液のｐＨ等の環境に依らずカチオンを示す官能基が存在すると、カチオン性が強くなりすぎ、赤血球を溶血させてしまう可能性が高まる。そのためカチオン性を付与する官能基として、－ＮＨ2，－ＮＨＲ1，－ＮＲ2Ｒ3で表される塩基性含窒素官能基が用いられる。
　塩基性含窒素官能基を有する化合物の典型的な例としてはＮ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートが挙げられ、中でも入手の容易性や経済性を勘案するとＮ，Ｎ－ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレートが好ましい。
　以下の理論に拘束されるものではないが、同じ側鎖内に正荷電と負荷電が存在する双性イオンを含む官能基によって正荷電と負荷電を担体に導入することにより、特定の荷電がフィルター表面に局在することがないため、赤血球同志の相互作用を緩和することができ、溶血性を低減できているものと考えられる。また双性イオンを含む官能基と塩基性含窒素官能基とを含むポリマー構成単位とすることにより、塩基性含窒素官能基で導入される正電荷により白血球除去性能の向上を図りつつ、組み合わされた双性イオンを含む官能基によって赤血球同志の相互作用を緩和し溶血防止性能も発揮することができているものと考えられる。
　より高い溶血防止性を発揮させる観点で、双性イオンを含む官能基を有するモノマー単位の割合はコーティングポリマーが有するモノマー単位全体に対してモル比で１．５％以上が好ましい。全モノマー単位に対する双性イオンを含む官能基を有するモノマー単位の割合は、ポリマーを可溶な溶媒に抽出し、核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定、アミノ基量測定、を組み合わせて算出することができる。
　コーティングポリマーは、非イオン性基を有するモノマー及び塩基性含窒素官能基を有するモノマーと共重合し得るモノマーとの共重合体であることが好ましい。共重合体は、ランダム共重合体であってもよく、ブロック共重合体であってもよい。
　非イオン性基としては、例えば、アルキル基、アルコキシ基、カルボニル基、アルデヒド基、及びフェニル基が挙げられる。
　非イオン性基を有する化合物の典型的な例としてアルコキシアルキル（メタ）アクリレートが挙げられ、中でも入手の容易性や経済性を勘案すると２－メトキシエチル（メタ）アクリレートである事が好ましい。
　白血球除去及び／又は血小板除去用途のフィルターの場合、コーティングポリマーは、非イオン性基を有するモノマー単位と、塩基性含窒素官能基を有するモノマー単位と、側鎖に双性イオン含む官能基を有するモノマー単位と、からなり、これら以外のモノマー単位は含まないことが好ましい。換言すれば、コーティングポリマーを構成するモノマー単位のモル比の全体を１００として、コーティングポリマーに含まれる非イオン性基を有するモノマー単位（ｌ）と、塩基性含窒素官能基を有するモノマー単位（ｍ）と、側鎖に双性イオン含む官能基を有するモノマー単位（ｎ）と、のモル比が、ｌ＋ｍ＋ｎ＝１００，０＜ｌ，ｍ，ｎ＜１００であるのが好ましい。モル比が上記範囲内にあることにより、赤血球に溶血等のダメージを抑えつつ、優れた白血球除去性能及び血小板除去性能を実現できる。双性イオンを含む官能基を有するモノマー単位のモル比が３２．５％を上回り、塩基性含窒素官能基を有するモノマー単位のモル比が１．５％を下回ると、赤血球の溶血には問題はないものの、白血球除去性能及び血小板除去性能が低下する傾向にある。溶血防止効果を確保しつつ、白血球除去及び／又は血小板除去の効果をより一層発揮するという観点から、コーティングポリマーに含まれる非イオン性基を有するモノマー単位と、塩基性含窒素官能基を有するモノマー単位と、双性イオンを含む官能基を有するモノマー単位と、のモル比は、例えば４０～９７／１．５～３２．５／１．５～３２．５であり、好ましくは４０～９５／２．５～３０／２．５～３０であり、より好ましくは５０～９５／２．５～３０／２．５～３０であり、さらに好ましくは６０～９５／２．５～３０／２．５～３０である。
　コーティングポリマーに含まれる非イオン性基を有するモノマー単位と、塩基性含窒素官能基を有するモノマー単位と、双性イオンを含む官能基を有するモノマー単位と、のモル比の測定及び算出手順を、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートと、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートと、メタクリル酸メチルベタインと、を例に説明する。まず、コーティングポリマーをジメチルスルホキシド等の適切な溶媒へ溶解後、プロトン核磁気共鳴（1Ｈ－ＮＭＲ）測定を行う。得られた1Ｈ－ＮＭＲから、すべてのモノマー単位に含まれるＨに帰属するピーク（後述する図３の例ではａ，ｂ）からモノマー単位の全体量を求める。次に、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートに含まれるＨに帰属されるピーク（ｄ）と、双性イオンを側鎖に有するモノマー単位に含まれるＨに帰属するピーク（ｉ）から、各々の量を求める。さらに、モノマー単位の全体量から、先に求めた２つのモノマー単位の量を差し引いた残りを、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートの量として、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートと、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートと、メタクリル酸メチルベタインとの存在比を算出する。
　（ポリマーの原料）
　上述の式（１）～（３）で表される双性イオンを含む官能基を有するポリマーを合成するために、下記一般式（５），（６），（７）で表される化合物を原料としてポリマーを合成するのが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　一般式（５）中、Ｒ5，Ｒ6は、Ｈ又は炭素数１～３のアルキル基であり、Ｒ4，Ｒ7は、ＣＨ2－ＣＨ2、ＣＨ2－ＣＨＲa、ＣＨＲa－ＣＨ2、ＣＨＲa－ＣＨＲb、ＣＨＲa－ＣＲbＲc、ＣＲaＲb－ＣＨＲc、ＣＲaＲb－ＣＲcＲd、及び（ＣＨ2）g（ｇ＝２～６の整数）のいずれかであり、Ｒa，Ｒb，Ｒc，Ｒdは、炭素数１～３のアルキル基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　一般式（６）中、Ｒ9，Ｒ11は、Ｈ又は炭素数１～３のアルキル基であり、Ｒ8，Ｒ10は、ＣＨ2－ＣＨ2、ＣＨ2－ＣＨＲa、ＣＨＲa－ＣＨ2、ＣＨＲa－ＣＨＲb、ＣＨＲa－ＣＲbＲc、ＣＲaＲb－ＣＨＲc、ＣＲaＲb－ＣＲcＲd、及び（ＣＨ2）g（ｇ＝２～６の整数）のいずれかであり、Ｒa，Ｒb，Ｒc，Ｒdは炭素数１～３のアルキル基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　一般式（７）中、Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16は、Ｈ又は炭素数１～３のアルキル基であり、Ｒ12，Ｒ13は、ＣＨ2－ＣＨ2、ＣＨ2－ＣＨＲa、ＣＨＲa－ＣＨ2、ＣＨＲa－ＣＨＲb、ＣＨＲa－ＣＲbＲc、ＣＲaＲb－ＣＨＲc、ＣＲaＲb－ＣＲcＲd、及び（ＣＨ2）g（ｇ＝２～６の整数を表す）のいずれかであり、Ｒa，Ｒb，Ｒc，Ｒdは、炭素数１～３のアルキル基である。
　ポリマーに非イオン性基を導入するためには、例えば、下記一般式（８）で表されるモノマーを原料の一部とするのが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　一般式（８）－１，（８）－２中、Ｒ16は、Ｈ、炭素数１～３のアルキル基、フェニル基及び誘導体のいずれかであり、Ｒ17は、Ｈ、炭素数１～６アルキル基、フェニル基、及び－Ｙ－Ｏ－Ｘで表されるアルコキシアルキル基（Ｙは炭素数０～６のアルキル基、ＸはＨ又は炭素数１～３のアルキル基）のいずれかであり、Ｒ18は、炭素数１～３のアルキル基、アルコキシアルキル基、フェニル基、及びこれらの誘導体のいずれかである。
　一般式（８）で表されるモノマーの典型的な例としてアルコキシアルキル（メタ）アクリレートが挙げられ、中でも入手の容易性や経済性を勘案すると２－メトキシエチル（メタ）アクリレートである事が好ましい。
　塩基性含窒素官能基をポリマーに導入するためのモノマーとしては、例えば、下記一般式（９）で表される化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　一般式（９）中、Ｒ19，Ｒ21，Ｒ22は、Ｈ、又は炭素数１～３のアルキル基、フェニル基、及びこれらの誘導体のいずれかであり、Ｒ20は、ＣＨ2－ＣＨ2、ＣＨ2－ＣＨＲa、ＣＨＲa－ＣＨ2、ＣＨＲa－ＣＨＲb、ＣＨＲa－ＣＲbＲc、ＣＲaＲb－ＣＨＲc、ＣＲaＲb－ＣＲcＲd、及び（ＣＨ2）ｅ（ｅ＝２～６の整数を表す）のいずれかであり、Ｒa，Ｒb，Ｒc，Ｒdは、炭素数１～３のアルキル基である。
　一般式（９）で表されるモノマーの典型例としてはＮ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートが挙げられ、中でも入手の容易性や経済性を勘案するとＮ，Ｎ－ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレートが好ましい。
　（担体）
　担体の材質は、赤血球を含む生体由来液を処理するフィルターとして使用されるものであれば特に制限されるものではないが、熱可塑性ポリマーであることが好ましい。担体の材質が熱可塑性ポリマーであると、溶融させて紡糸を行うことが可能であるため、例えば、メルトブロー法、フラッシュ紡糸法又は抄造法等により、不織布、紙、織布又はメッシュの形態にすることができる。このような形態の自由度の観点から、担体の材質は、ポリエチレンテレフタラート又はポリブチレンテレフタラートであることがより好ましい。
　担体の形態としては、例えば、不織布、紙、織布、メッシュ、粒子、及び中空糸が挙げられ、中でも不織布が好ましい。なお、不織布とは、編織に依らず繊維又は糸の集合体が、化学的、熱的又は機械的に結合された布状のものをいう。
　担体が、不織布又は織布の場合、その平均繊維直径は０．３μｍ～１０μｍとすることができ、０．３μｍ～３μｍであることが好ましく、０．５μｍ～１．８μｍであること更に好ましい。平均繊維直径が０．３μｍ以上である場合、血液をろ過する際の圧力損失が適度である。また、１０μｍ以下である場合、白血球除去性能及び血小板除去性能がより顕著に発揮される傾向にあるので、これらの用途に好適である。
　ここで平均繊維直径とは、フィルターを構成する不織布又は織布から一部をサンプリングし、電子顕微鏡で観察した写真により測定した平均直径である。
　（フィルター）
　フィルターにおいて、コーティングポリマーは、担体に担持されており、その担持量（「コーティング量」ともいう。）は、担体１ｇあたり１．０ｍｇ以上４０ｍｇ以下、好ましくは２．０ｍｇ以上４０ｍｇ以下、より好ましくは２．５ｍｇ以上３５ｍｇ以下である。コーティング量が担体１ｇあたり１ｍｇ以上であると、フィルターの赤血球を含む生体由来液への濡れ性が高く、フィルターの流れ性が良いため、フィルターの一部が使われないエアーブロックを起し難い。また、ポリマーの赤血球を含む生体由来液への溶出を防止する観点で、コーティング量は担体１ｇあたり４０ｍｇ以下が好ましい。ここで、担持とは、コーティングポリマーが、例えば、化学的、物理的又は電気的に担体と結合又は吸着していることを意味する。
　コーティング量は、以下の手順により算出される。コーティングポリマーを担持させる前の担体を６０℃に設定した乾燥機中で１時間乾燥させた後、デシケーター内に１時間以上放置した後に重量（Ａｇ）を測定する。コーティングポリマーを担持させた担体（フィルター）を同様に６０℃の乾燥機中で１時間乾燥させた後、デシケーター内に１時間以上放置した後に重量（Ｂｇ）を測定する。コーティング量は以下の算出式により算出される。
　　コーティング量（ｍｇ／ｇ担体）＝（Ｂ－Ａ）×１０００／Ａ
　本実施形態に係るフィルターは、赤血球を含む生体由来液を、赤血球へ悪影響を与えずに処理することができるため、赤血球を含む血液製剤用の白血球及び／又は血小板除去フィルターデバイス用のフィルターや、患者血液から活性化した白血球を除去する為の体外循環治療フィルターデバイス用フィルターとして好適に用いられる。赤血球を含む血液製剤としては、例えば、全血製剤、及び赤血球製剤が挙げられる。上記効果を鑑みれば、赤血球を含む血液製剤は、輸血用製剤であることが好ましい。
　体外循環治療用フィルターデバイスの治療対象疾患としては、敗血症、全身炎症性症候群（ＳＩＲＳ）、リウマチ、及び潰瘍性大腸炎等、白血球による過剰な生理活性物質の放出が原因の一つである疾患であれば適用可能である。
　本発明の一実施形態において、赤血球を含む血液製剤用白血球及び血小板除去フィルター及びフィルターデバイスが提供される。
　（フィルターの製造方法）
　フィルターは、上述した担体に、上述したコーティングポリマーを担持させることにより得ることができる。担持方法、具体的にはコーティング方法は、特に限定はされないが、例えば、塗布法、スプレー法、ディップ法を用いることができる。
　ディップ法は、アルコール、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフラン、又はジメチルホルムアミド等の適当な有機溶媒に上述したコーティングポリマーを溶解したコーティング液中に、担体を浸漬させた後、余分な溶液を取り除き、ついで風乾等の適切な手段により乾燥させることにより実施できる。乾燥方法としては、乾燥気体中での風乾する方法、減圧雰囲気中で常温又は加熱しながら乾燥を行う方法などがある。
　塗布法及びスプレー法は、上記コーティング液を担体に塗布又はスプレーした後、上述のように乾燥させることにより実施できる。
　（生体由来液処理フィルターデバイス）
　図１は、一実施形態に係る生体由来液処理フィルターデバイスを示す分解斜視図である。図１に示す生体由来液処理フィルターデバイス１００は、赤血球を含む血液製剤の入口１を有する樹脂製治具１０と、血液製剤の出口２を有する樹脂製治具１１とを備え、樹脂製治具１０及び樹脂製治具１１で形成されたハウジング内に本実施形態に係るフィルター２０を９枚重ねたフィルターユニット２１を含んでなる。フィルターユニット２１におけるフィルター２０の枚数は、特に制限はなく、適宜設定してよい。また、樹脂製治具１０及び樹脂製治具１１は、融着、接着剤による接着等により、結合していてもよい。
　図２は、一実施形態に係る生体由来液処理システムを示す模式図である。図２に示す生体由来液処理システム２００は、処理前生体由来液２１０を収容したシリンジポンプ１１０と、生体由来液処理フィルターデバイス１００と、処理後生体由来液２２０を収容する容器１３０とを備える。シリンジポンプ１１０と生体由来液処理フィルターデバイス１００は、チューブ１４０により連結されている。また、生体由来液処理フィルターデバイス１００と容器１３０は、チューブ１５０により連結されている。
　シリンジポンプ１１０からチューブ１４０を介して移送された処理前生体由来液２１０は、生体由来液処理フィルターデバイス１００で処理され、白血球及び血小板が除去される。生体由来液処理フィルターデバイス１００は、上述した本実施形態に係るフィルターを含んでいるため、処理後生体由来液２２０は赤血球の溶血等が生じていない。処理後生体由来液２２０は容器１３０に収容される。例えば生体由来液が血液製剤であれば、輸血用血液製剤として使用される。
　以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は以下の実施例によって限定されるものではない。
　［実施例１］
　（コーティングポリマーの合成及びモル比測定）
　２－メトキシエチル（メタ）アクリレート（ＭＥＭＡ）と、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート（ＤＥＡＥＭＡ）と、メタクリル酸メチルベタイン（ＣＭＢ）と、の共重合体を通常の溶液重合によって合成した。重合条件は、各モノマー濃度が１モル／Ｌのエタノール溶液に、開始剤としてアゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）０．００２５モル／Ｌ存在下、６０℃で８時間重合反応を行った。得られたポリマー重合液を水中に滴下し、析出したポリマーを回収した。回収したポリマーは粉砕した後、減圧条件下で２４時間乾燥してコーティングポリマーを得た。
　コーティングポリマー中の２－メトキシエチル（メタ）アクリレートモノマーと、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレートモノマーと、メタクリル酸メチルベタインと、のモル比は、得られたコーティングポリマーをジメチルスルホキシドへ溶解した後、1Ｈ－ＮＭＲ測定を行うことにより算出した。図３にコーティングポリマーの1Ｈ－ＮＭＲチャート及び各Ｈ原子の帰属を示す。ｆ，ｄ，ｉのＨ原子よりモル比を算出した結果、２－メトキシエチル（メタ）アクリレートと、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレートと、メタクリル酸メチルベタインと、のモル比は、７０／１０／２０であった。
　（コーティング液の調製）
　上記コーティングポリマーを９０Ｗ／Ｗ％のエチルアルコールへ添加した後、１２時間撹拌し、コーティングポリマー濃度が０．５６重量％のコーティング液を調整した。
　（コーティング方法）
　平均繊維直径１．２μｍのポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）繊維よりなる不織布（４０ｇ／ｍ2目付、旭化成せんい社製「マイクロウェッブ」）を２１０ｍｍ×１５０ｍｍの大きさに切り出し、上記コーティング液を入れた金属製バットへ２０秒間浸漬させた。余剰コーティング液を落とした後、室温にて風乾させた。
　（コーティング量の測定）
　上記コーティングの際に、２１０ｍｍ×１５０ｍｍに切り出した不織布を６０℃設定の熱風乾燥機で１時間乾燥の後に測定した不織布重量（Ａｇ）と、上記方法によりコーティングを行った不織布を同様に６０℃設定の熱風乾燥機で１時間以上乾燥の後に測定したコーティング後不織布重量（Ｂｇ）を用いて、下記算出式よりコーティング量を求めた。
　　コーティング量＝（重量Ｂ－重量Ａ）×１０００／重量Ａ
　その結果、担体１ｇあたりのコーティング量は２０ｍｇであった。
　（白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血試験方法）
　上記コーティング後不織布を２０φｍｍの打ち抜き刃で打ち抜き、９枚重ねて図１に示すような血液製剤の入口１と出口２を備えた樹脂製治具１０及び１１に挟んで除去フィルターデバイスを作製した。この除去フィルターデバイスについて、図２に示すような濾過システムを用いて血液評価試験（白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血試験）を実施した。血液評価試験に用いた血液製剤は、ＣＰＤ添加保存ヒト全血である。ドナーより採血し、室温にて２４時間保存後の血液を用いた。試験の際の血液製剤の流量は４０ｍＬ／時に設定した。
　（白血球除去性能）
　以下の計算式に従い、白血球除去性能を算出した結果、白血球除去性能は４．５であった。
　　白血球除去能＝－ｌｏｇ［（濾過後血液製剤中の白血球濃度）／（濾過前血液製剤中の白血球濃度）］
　なお、濾過前後の血液製剤中の白血球濃度の測定は、ベクトンデッキンソン社（ＢＤ社）製白血球数測定用キット「ＬｅｕｃｏＣＯＵＮＴ」及びＢＤ社製フローサイトメーター　ＦＡＣＳ　ＣａｎｔｏＩＩを使用して行った。
　（血小板除去性能）
　以下の計算式に従い、血小板除去性能を算出した結果、血小板除去性能は９９％であった。
　　血小板除去性能（％）＝［（濾過前血液製剤中の血小板濃度－濾過後血液製剤中の血小板濃度）／濾過前血液製剤中の血小板濃度］×１００
　なお、濾過前後の血液製剤中の血小板濃度は、多項目自動血球計数装置（日本Ｓｙｓｍｅｘ社製　Ｋ－４５００）を用いて測定した。
　（溶血試験方法）
　濾過前後の血液製剤を３０００回転／分（１７００×ｇ）１５分間遠心分離した後、白い紙等を背景にして、上清部分の着色を濾過前後で観察比較し、以下の基準で評価した。その結果、溶血無（－）であった。
　（ｉ）濾過前の血液製剤の上清と比べて濾過後の血液製剤の上清の赤色が明らかに濃いものを（＋）溶血あり
　（ｉｉ）濾過前の血液製剤の上清と比べて濾過後の血液製剤の上清に赤色着色が見られるものを（±）溶血あり
　（ｉｉｉ）濾過前の血液製剤の上清と比べて濾過後の血液製剤の上清に赤色着色を認められないものを（－）溶血無
　［実施例２］
　コーティングポリマーのコーティング量が担体１ｇあたり２．５ｍｇであること以外は実施例１と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で白血球除去性能、血小板除去性能、及び溶血評価を実施した結果、それぞれ、４．４、９９％、及び（－）溶血無であった。
　［実施例３］
　コーティングポリマーのコーティング量が担体１ｇあたり３０ｍｇであること以外は、実施例１と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血評価を実施した結果、それぞれ、４．５、９９％、及び（－）溶血無であった。
　［実施例４］
　担体である不織布の材質をポリブチレンテレフタラート（ＰＢＴ）とした以外は、実施例１と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血評価を実施した結果、それぞれ、４．５、９９％、及び（－）溶血無であった。
　［実施例５］
　コーティングポリマーの組成がＭＥＭＡ／ＤＥＡＥＭＡ／ＣＭＢ＝９５／２．５／２．５（モル比）であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が担体１ｇあたり１．０ｍｇであること以外は、実施例１と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血評価を実施した結果、それぞれ、４．４、９９％、及び（－）溶血無であった。
　［実施例６］
　コーティングポリマーの組成がＭＥＭＡ／ＤＥＡＥＭＡ／ＣＭＢ＝９５／２．５／２．５（モル比）であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が担体１ｇあたり２．５ｍｇであること以外は、実施例１と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血評価を実施した結果、それぞれ、４．４、９９％、及び（－）溶血無であった。
　［実施例７］
　コーティングポリマーの組成がＭＥＭＡ／ＤＥＡＥＭＡ／ＣＭＢ＝６７．５／３０／２．５（モル比）であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が担体１ｇあたり３５ｍｇであること以外は、実施例１と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血評価を実施した結果、それぞれ、４．５、９９％、及び（－）溶血無であった。
　［実施例８］
　コーティングポリマーの組成がＭＥＭＡ／ＤＥＡＥＭＡ／ＣＭＢ＝６７．５／２．５／３０（モル比）であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が担体１ｇあたり１．０ｍｇであること以外は、実施例１と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血評価を実施した結果、それぞれ、４．３、９９％、及び（－）溶血無であった。
　［実施例９］
　コーティングポリマーの組成がメチルメタクリレート（ＭＭＡ）／Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノエチルアクリレート（ＤＥＡＥＡ）／ＣＭＢ＝６７．５／３０／２．５（モル比）であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が担体１ｇあたり２０ｍｇであること以外は、実施例１と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で溶血評価を実施した結果、（－）溶血無であった。
　［実施例１０］
　コーティングポリマーの組成がＭＭＡ／ＤＥＡＥＡ／メタクリル酸メチルスルホベタイン（ＳＭＢ）＝６７．５／３０／２．５（モル比）であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が担体１ｇあたり２０ｍｇであること以外は、実施例１と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で溶血評価を実施した結果、（－）溶血無であった。
　［実施例１１］
　コーティングポリマーの組成がＭＭＡ／ＤＥＡＥＡ／メタクリル酸メチルホスホベタイン（ＰＭＢ）＝６７．５／３０／２．５（モル比）であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が担体１ｇあたり２０ｍｇであること以外は、実施例１と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で溶血評価を実施した結果、（－）溶血無であった。
　［比較例１］
　コーティングポリマーの組成がＭＥＭＡ／ＤＥＡＥＭＡ＝７０／３０（モル比）であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が担体１ｇあたり５ｍｇであること以外は、実施例１と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血評価を実施した結果、それぞれ、４．０、９９％、及び（＋）溶血ありであった。
　［比較例２］
　コーティングポリマーの組成がＭＥＭＡ／ＤＥＡＥＭＡ＝８５／１５（モル比）であること以外は、実施例１と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血評価を実施した結果、それぞれ、２．８、７５％、及び（－）溶血無であった。
　［比較例３］
　コーティングポリマーの組成が、ＭＥＭＡ／ＣＭＢ＝８５／１５（モル比）であること以外は、実施例１と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血評価を実施した結果、それぞれ、２．５、６０％、及び（－）溶血無であった。
　［比較例４］
　コーティングポリマーの組成がＭＥＭＡ／ＤＥＡＥＭＡ／ＣＭＢ＝３０／３５／３５（モル比）であること以外は、実施例１と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血評価を実施した結果、それぞれ、３．５、９９％、及び（±）溶血有であった。
　［比較例５］
　コーティングポリマーの組成がＭＥＭＡ／ＤＥＡＥＭＡ／ＡＨ（アクリル酸；カチオン性モノマー）＝６０／３０／１０（モル比）であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が担体１ｇあたり２０ｍｇであること以外は、実施例１と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血評価を実施した結果、それぞれ、３．７、９０％、及び（＋）溶血ありであった。
　［比較例６］
　コーティングポリマーの組成がＭＥＭＡ／ＤＥＡＥＭＡ／ＡＨ（アクリル酸；カチオン性モノマー）＝７０／１０／２０（モル比）であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が担体１ｇあたり２０ｍｇであること以外は、実施例１と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血評価を実施した結果、それぞれ、３．２、９０％、及び（－）溶血無であった。
　［比較例７］
　コーティングポリマーの組成がＭＥＭＡ／ＤＥＡＥＭＡ／ＤＥＧＭＥＭＡ（ジエチレングリコールメトキシエチルメタクリル酸；非イオン性モノマー）＝６０／３０／１０（モル比）であること以外は、実施例１と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血評価を実施した結果、それぞれ、３．７、９９％、及び（＋）溶血ありであった。
　［比較例８］
　コーティングポリマーの組成がＭＥＭＡ／ＤＥＡＥＭＡ／ＤＥＧＭＥＭＡ（非イオン性モノマー）＝７０／１０／２０（モル比）であること以外は、実施例１と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血評価を実施した結果、それぞれ、３．１、９９％、及び（－）溶血無であった。
　［比較例９］
　コーティングポリマーの組成がＭＥＭＡ／ＤＥＡＣＭＡ（メタクリル酸ジエチル塩化アンモニウム：第４級アンモニウム基を持ったカチオン性官能基）／ＣＭＢ＝７０／１０／２０（モル比）であること以外は、実施例３と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血評価を実施した結果、それぞれ、４．４、９９％、及び（＋）溶血ありであった。
　［比較例１０］
　コーティングポリマーの組成がＭＥＭＡ／ＤＥＡＣＭＡ（メタクリル酸ジエチル塩化アンモニウム；第4級アンモニウム基を持ったカチオン性官能基）／ＣＭＢ＝６７．５／２．５／３０（モル比）であること以外は、実施例８と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血評価を実施した結果、それぞれ、４．３、９９％、及び（＋）溶血ありであった。
　［参考例１］
　現行、白血球除去フィルターデバイス（旭化成メディカル社製　Ｓｅｐａｃｅｌ）よりフィルターを取り出し、実施例１と同様の方法で白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血評価を実施した結果、それぞれ、３．０、９５％、及び（－）溶血無であった。
　実施例、比較例及び参考例におけるモノマー組成、コーティング量、担体材料、及び評価結果を図４及び図５に併せて示す。
　コーティングポリマー中のモノマー成分として、非イオン性基を有するモノマーと、塩基性含窒素官能基を有するモノマーと、側鎖に双性イオンを含む官能基を有するモノマーと、を含み、その組成比を制御することにより赤血球を含む生体由来液を、赤血球へ悪影響を与える事無く処理出来きた。また、白血球及び血小板の除去用途のフィルターの場合、高効率で白血球及び血小板を除去できた。
　１…入口、２…出口、１０，１１…樹脂製治具、２０…フィルター、２１…フィルターユニット、１００…生体由来液処理フィルターデバイス、１１０…シリンジポンプ、１３０…容器、１４０，１５０…チューブ，２００…生体由来液処理システム、２１０…処理前生体由来液、２２０…処理後生体由来液。

Claims (10)

  1. 　赤血球を含む生体由来液を処理するフィルターであって、担体と、該担体に担持されたポリマーとを有し、前記ポリマーが、双性イオンを含む官能基と、塩基性含窒素官能基と、を有し、前記塩基性含窒素官能基が、－ＮＨ2，－ＮＨＲ1又は－ＮＲ2Ｒ3（Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3は炭素数１～３のアルキル基）である、生体由来液処理フィルター。
  2. 　前記ポリマーが、前記担体１ｇあたり１．０ｍｇ以上の量で担持されている、請求項１に記載の生体由来液処理フィルター。
  3. 　前記双性イオンを含む官能基が、カルボベタイン、スルホベタイン、及びホスホベタインからなる群より選ばれた少なくとも一種に由来する、請求項１又は２に記載の生体由来液処理フィルター。
  4. 　前記ポリマーが非イオン性基をさらに含有し、前記非イオン性基を有するモノマー単位（ｌ）と、前記塩基性含窒素官能基を有するモノマー単位（ｍ）と、前記双性イオンを含む官能基を有するモノマー単位（ｎ）と、のモル比が、前記ポリマーを構成するモノマー単位のモル比の全体を１００として、
    　　ｌ+ｍ+ｎ＝１００, 
    　　０＜ｌ,ｍ,ｎ＜１００
    の関係を満たす、請求項１～３のいずれかに記載の生体由来液処理フィルター。
  5. 　前記非イオン性基を有するモノマー単位（ｌ）と、前記塩基性含窒素官能基を有するモノマー単位（ｍ）と、前記双性イオンを含む官能基を有するモノマー単位（ｎ）と、のモル比が、ｌ／ｍ／ｎ＝４０～９７／１．５～３２．５／１．５～３２．５である、請求項４に記載の生体由来液処理フィルター。
  6. 　前記ポリマーにおける前記非イオン性基を有するモノマー単位がアルコキシアルキル（メタ）アクリレートであり、前記塩基性含窒素官能基を有するモノマー単位がＮ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートである、請求項３～５のいずれかに記載のフィルター。
  7. 　前記アルコキシアルキル（メタ）アクリレートが、２－メトキシエチル（メタ）アクリレートであり、前記Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートが、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレートであり、前記双性イオンを有する官能基がメタクリル酸メチルベタインである、請求項６に記載のフィルター。
  8. 　前記担体の材質が、ポリエチレンテレフタラート又はポリブチレンテレフタラートである、請求項１～７のいずれかに記載のフィルター。
  9. 　前記担体が不織布である、請求項１～６のいずれかに記載のフィルター。
  10. 　赤血球を含む生体由来液体を処理するフィルターデバイスであって、生体由来液体の入口及び出口を備えたハウジングと、前記ハウジング内に収容された請求項１～９のいずれかに記載のフィルターと、を具備するフィルターデバイス。
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