KR100229579B1 - 개질 키토산으로 도포된 백혈구 제거용 필터 - Google Patents

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Abstract

본 발명에 따라 인접 섬유간의 거리가 미세한 부직포 위에 혈액 친화성이 좋고 인체에 부작용이 없는 천연 고분자 키토산 그래프트 중합체를 도포하여 제조한 백혈구 제거용 필터가 제공된다. 이러한 혈액 필터는 키토산 그래프트 중합체에 의해 부직포 표면상에 제공되는 양이온 잔기와 백혈구 사이의 정전기력에 의한 2차적 여과에 기인하여 백혈구 제거능이 높을 뿐만 아니라 혈소판 및 적혈구 회수율도 우수하다.

Description

개질 키토산으로 도포된 백혈구 제거용 필터
본 발명은 부직포 표면에 천연 고분자 키토산의 그래프트 중합체가 도포되어 있는 백혈구 제거용 필터에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 인접 섬유간의 거리가 미세한 부직포 위에 혈액 친화성이 좋고 인체에 부작용이 없는 천연 고분자 키토산 그래프트 중합체를 도포하여 제조한 백혈구 제거용 필터에 관한 것이다. 본 발명에 따른 혈액 필터는 백혈구 제거율이 높을 뿐만 아니라 혈소판 및 적혈구 회수율도 우수하며, 기타 임상적 특성이 우수하다.
혈액은 인체의 약 6 내지 8 중량%를 차지하며, 그의 약 40 내지 45 부피%는 고형분이고, 그 나머지는 액상 성분으로 구성되어 있다. 혈액의 고형 세포 성분은 적혈구, 백혈구 및 혈소판을 포함하며, 액상 성분인 혈장은 물에 피브리노겐, 알부민, 감마-글로불린과 같은 혈장 단백질과 기타 유기물 및 무기염 등이 용해되어 있는 형태이다. 이와 같이, 인체의 구조적 구성 성분으로서의 혈액 뿐만 아니라 각 구성 성분에 대하여도 그 기능적 역할의 중요성과 가치가 더욱 높게 인식되고 있다. 따라서, 근래에는 수혈 패턴도 종래의 전혈 수혈로 부터 벗어나 적극적 혈액 공급 패턴으로 전환되고 있으며, 따라서 환자에게 필요한 혈액 성분만을 수혈하는 성분 수혈 치료법이 널리 이용되고 있다. 성분 수혈의 잇점은 특정 혈액 성분이 다량 요구되는 환자에게 그 성분만을 충분량 제공할 수 있다는 것 외에도, 공혈 혈액 한 단위로 보다 많은 환자에게 혜택을 줄 수 있다는 점에서 혈액 자원의 낭비를 줄일 수 있다.
그러나, 전혈은 물론 혈액 성분 제제인 적혈구 농축액, 혈소판 농축액 등을 수혈하는 경우에도 혈액 제제에 혼입되어 있는 백혈구는 비용혈 발열성 수혈 부작용, 백혈구 항체 형성으로 인한 수혈 불응화 등의 여러 부작용을 일으킬 수 있다. 특히, 혈소판 농축액을 계속적으로 투여받는 경우에는 그에 함유된 백혈구의 조직 적합성 항원에 의해 동종 면역이 일어날 수도 있으므로, 혈소판 제제로 부터 가능한한 백혈구를 제거함으로써 이러한 수혈 부작용을 감소시킬 수 있을 것이다.
혈액에서 백혈구를 제거하는 방법으로는, 헌혈자의 수를 제한할 수 있는 혈소판 분리 분반법이 권장되고 있으며, 그 외에도 원심분리 침전법, 생리 식염수 세척법 등이 통상적으로 이용되어 왔다. 근래에 들어서는 필터를 이용한 여과법이 개발되어 원심분리 침전법과 세척법을 대체해가고 있는 추세이다. 필터를 사용한 여과법은 일회용 필터를 사용하므로 감염의 우려가 없고, 여과는 중력에 의해 이루어지므로 별도의 기기 장치가 필요없으며, 또한 분리 시간이 짧고 백혈구 제거율도 다른 방법에 비해 훨씬 높다는 잇점이 있다.
세이퍼트 (Seyfert) 등은 현미경 슬라이드 매트릭스를 다가 양이온으로 코팅하여 세포 흡착의 증가를 실험하였으며, 세포의 흡착은 매트릭스 상에서의 표면 장력에 의한 것이 아니라 표면 전하에 의한 정전기적 상호 작용에 의해 상당히 영향 받는 것으로 보고하였다[S. Seyfert, A. Voigt and D. Kabbeck-Kupijai, "Adhension of Leucocytes to Microscope Slides as Influenced by Electrostatic Interaction,"Biomaterials,Vol. 16, No. 3, pp 201-207, (1995)].
니시무라 (Nishimura) 등은 폴리에스테르 부직포를 사용하여 백혈구를 제거할 경우, 부직포를 구성하는 섬유의 직경이 작을수록 백혈구 제거율이 증가되며, 또한 부직포의 표면에 히드록시에틸메타크릴레이트와 디에틸아미노에틸미타크릴레이트의 램덤 공중합체를 도포하여 양이온 전위를 갖게 하는 것을 보고하였다[T. Nishimura, T. Kuroda, Y. Mizoguchi, H. Watanabe, H. Rikumaru and M. Umegae, "Advanced Method for Leucocyte Removal by Blood Filtration" in "The Role of Leucocyte Depletion in Blood Transfusion Practice", Ed. by B. Brozovic, Blackwell Scientific Publications, Oxford (1989) pp 35-40].
한편, 브루일 (Bruil) 등은 폴리우레탄 부직포에 폴리에틸렌이민을 도포한 백혈구 제거 필터의 여과 실험에서 필터 표면상의 아민기의 선택적 상호작용을 통하여 백혈구가 흡착됨을 확인하였다[A. Bruil, H. A. Oosterom, I. Steneker, B. J. M. Al, T. Beugeling, W. G. van Aken, and J. Feijen, "Poly (ethyleneimine) Modified Filters for the Removal of Leucocytes from Blood,"J. Biomed. Mat. Res., Vol. 27, pp 1253-1268 (1993)].
이러한 백혈구 제가 필터는 현재 임상적으로 이용되고 있으며, 많은 특허 문헌들이 각종 중합체로 표면 개질된 섬유상 필터를 사용한 혈액 여과 장치 및 그를 사용한 혈액 여과법 등을 개시하고 있다 : 미국 특허 제4,936,998호, 동 제4,880,548호, 유럽 특허 출원 공개 제0 559 086 A1호. 그러나, 상기 문헌 어디에서도 부직포를 키토산과 혈액 적합성 고분자와의 그래프트 중합체로 도포하여 혈액 필터로 사용한 예는 찾아볼 수 없으며, 부직포의 도포 물질로서 합성 고분자가 아닌 천연 생체적합성 고분자의 그래프트 중합체를 사용하여 우수한 효과를 얻을 수 있었다는데 본 발명의 의의가 있다.
본 발명자들은 키토산의 혈액 친화성을 더욱 증가시키고자 연구한 결과, 키토산을 여러 가지 혈액 적합성이 좋은 고분자 물질과 그래프트 중합시킨 중합체를 부직포에 도포하여 성능이 좋은 필터를 얻게 되었다. 본 발명에 따른 백혈구 제거용 필터는 생체 부작용이 없을 뿐만 아니라 만족할 만한 백혈구 제거능, 혈소판 및 적혈구 회수능을 갖는다. 이는 미국 혈액 은행 협회(American Association Blood Banks) 규격인 백혈구 제거율 95 % 이상, 혈소판 회수율 90 % 이상, 적혈구 회수율 90 % 이상에도 적합한 것이다.
본 발명은 표면이 키토산과 혈액 친화성 고분자와의 그래프트 중합체로 도포된 부직포로 이루어진 백혈구 제거용 필터를 제공한다.
본 발명은 바람직하게는 탈아세틸화도가 85 내지 95 %이고, 평균 분자량이 200,000 내지 700,000인 키토산에 폴리디메틸아미노에틸메타크릴레이트, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리아크릴산 및 폴리비닐술폰산 나트륨염으로 부터 선택되는 혈액 적합성 고분자를 그래프트 중합시킨 중합체로 도포된, 인접 섬유간의 거리가 3 ㎛ 이하인 합성 또는 천연 섬유 부직포로 이루어진 백혈구 제거용 필터를 제공한다.
본 발명은 또한 키토산과 혈액 친화성 고분자와의 그래프트 중합체 용액으로 부직포를 도포하는 것을 포함하는 백혈구 제거용 필터의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 바람직하게는 유기 또는 무기산 중 0.1 내지 5 % 농도의 그래프트 중합체 도포액에 부직포를 30 분 내지 120 분간 침지시키고, 경우에 따라 침지도중 용액을 2 시간 이하로 초음파 처리하거나, 제조된 필터에 10 mJ/cm2이하의 자외선을 추가로 조사하는 방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 백혈구 제거의 원리는 다음 두 가지에 기초한다. 먼저 극세사 섬유로 이루어진 부직포의 섬유간 거리에 따라 1차적으로 크기가 6-20㎛인 백혈구를 제거하고, 크기가 2-4㎛인 혈소판과 6-9㎛인 적혈구는 통과시킨다. 2차적인 여과 메카니즘은 도포된 부직포 표면상의 양이온 잔기와 백혈구 사이의 정전기력에 의한 것이다. 부직포만으로 된 필터를 사용한 여과 실험 결과와 비교할 때, 부직포의 섬유간 거리 크기에 따른 여과는 적혈구 및 혈소판의 회수율과 관계가 깊고, 백혈구의 제거율에는 표면 흡착이 보다 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다.
혈액 세포는 아미노산의 결합체인 단백질과 지방의 혼합물로 볼 수 있으며 전체적으로는 음이온성을 띤다. 본 발명에서는 이러한 혈액 세포와 정전기적 상호 작용에 의해 결착될 수 있는 양이온 전위를 갖는 흡착 기재로서 키토산과 다른 혈액 친화성 고분자와의 그래프트 중합체를 사용한 것이다.
키토산은 진균류, 효모, 새우, 게 및 해양 무척추동물 등으로부터 유래되는 일종의 탄수화물 유도체인 키틴의 탈아세틸화 형태로서, 정식 화학명은 (1→4) 2-아미노-2-데옥시-β-D-글루코사민이며, 화학 구조는 하기 화학식 (1)과 같다.
Figure kpo00001
한편, 키토산과 그래프트 중합될 수 있는 혈액 친화성 고분저로서는 폴리디메틸아미노에틸메타크릴레이트, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리아크릴산 및 폴리비닐술폰산 나트륨염이 있으며, 이들과의 그래프트 중합체는 하기 화학식 (2) 내지 (5)로 나타낼 수 있다. 즉, 이들 고분자는 키토산의 글루코피라노스 2번 탄소 위치의 아민기과 작용한다.
Figure kpo00002
폴리디메틸아미노에틸메타크릴레이트 그래프트 키토산
Figure kpo00003
폴리메틸메타크릴레이트 그래프트 키토산
Figure kpo00004
폴리아크릴산 그래프트 키토산
Figure kpo00005
폴리비닐술폰산 나트륨염 그래프트 키토산
상기 화학식으로 부터 알 수 있는 바와 같이, 키토산 그래프트 중합체는 백혈구의 표면에 존재하는 음전하를 흡착할 수 있는 양이온성 관능기를 가지며 천연 생체 물질로서 인체에 무해 무독하므로 여과 매체 표면 개질을 통하여 백혈구 제거용 필터에 효과적으로 사용될 수 있다.
키토산과 상기 고분자와의 그래프트 중합테는 당 분야에 공지된 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 특히 탈아세틸화도가 85 내지 95 %이고, 평균 분자량이 200,000 내지 700,000인 키토산과 그래프트 공중합시키는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라서 인접 섬유간 거리 크기에 의한 1차적 여과 메카니즘을 제공하는 부직포로는 각종 합성 또는 천연 섬유로 제조된 부직포를 사용할 수 있으며, 예를 들어, 폴리에스테르, 폴리아미드, 셀룰로오스 및 기타 셀룰로오스 유도체를 사용할 수 있다. 사용되는 부직포는 인접 섬유간 거리가 3㎛ 이하, 섬유 직경 약 1.8㎛, 벌크 밀도 약 0.15 g/cm3인 것이 바람직하며, 특히 이러한 특성을 갖는 폴리에스테르 극세사 부직포가 바람직하다.
본 발명에 따른 백혈구 제거용 혈액 필터는 상기와 같은 키토산 그래프트 중합체 용액에 부직포를 침지시키거나, 또는 부직포에 그래프트 중합체 용액을 분사하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 침지하여 도포시키는 경우, 아세트산 또는 포름산과 같은 유기산 또는 무기산 중 바람직하게는 0.1 내지 5 중량%의 키토산 그래프트 중합체 용액에 부직포를 30 분 내지 120 분 동안 침지시켜 제조할 수 있다. 바람직하게는 침지 도중 용액을 2시간 이하로 초음파 처리하거나 제조된 필터에 바람직하게는 10 mJ/cm2이하의 자외선을 조사하여 더욱 개질시킬 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 필터는 당 분야 통상의 방법에 따라 전혈 또는 각종 혈액 성분 제제를 여과하는데 사용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 설명하기 위한 것으로 어떠한 의미에서건 본 발명을 그로써 한정하려 함이 아니다. 하기 실시예 및 비교예에서 백혈구 제거율, 혈소판 회수율 및 적혈구 회수율은 혈구분석시를 사용하여 얻어진 수치를 하기 식에 따라 계산하여 얻어진 값이다 :
백혈구 제거율 (%) = [(1-여과 후의 전체 백혈구 수)/여과 전의 전체 백혈구수]×100
혈소판 회수율 (%) = [여과 후의 전체 혈소판 수/여과전의 전체 혈소판 수]×100
적혈구 회수율 (%) = [여과후의 전체 적혈구 수/여과 전의 전체 적혈구 수]×100
[실시예 1]
반응기에 게로 부터 제조한 평균 분자량 약 500,000, 탈아세틸화도 액 90 %의 키토산 2 g과 디메틸아미노에틸메타크릴레이트 단량체 5 g을 넣고, 0.5% 아세트산 200 ml를 가하여 질소 기류하에 교반하여 팽윤시켰다. 반응 개시제로서 0.1M 세릭 암모늄니트레이트 용액 (4 ml)를 가하고, 40 ℃에서 4 시간 동안 그래프트 중합시켰다. 얻어진 중합체를 아세톤 3,000ml에 침지시켜 교반하고, 생성물을 여과하여 50℃에서 6시간 동안 감압하에 건조시킨 후, 속슬레 장치에서 메탄올로 24시간 환류시켜 호모폴리머를 추출하였다. 다시 50℃ 에서 6 시간 동안 감압하에 건조시켜 중합을 완성하여 폴리디메틸아미노에틸메타크릴레이트 그래프트 키토산 (그래프트율 35%)을 얻었다.
[실시예 2]
실시예 1과 유사한 방법으로, 평균 분자량 약 450,000, 탈아세틸화도 액 85%의 키토산에 메틸메타크릴레이트를 그래프트 중합시켜 폴리메틸메타크릴레이트 그래프트 키토산 (그래프트율 16 %)을 얻었다.
[실시예 3]
실시예 1과 유사한 방법으로, 평균 분자량 약 550,000, 탈아세틸화도 약 95 % 의 키토산에 아크릴산을 그래프트 중합시켜 폴리아크릴산 그래프트 키토산 (그래프트율 17%)을 얻었다.
[실시예 4]
실시예 1과 유사한 방법으로, 평균 분자량 약 700,000, 탈아세틸화도 약 90%의 키토산에 비닐술폰산 나트륨염을 그래프트 중합시켜 폴리비닐술폰산 나트륨염 그래프트 키토산 (그래프트율 90 %)을 얻었다.
[실시예 5]
실시예 1에서 제조한 폴리디메틸아미노에틸메타크릴레이트 그래프트 키토산을 1 % 아세트산에 용해시켜 0.5%의 키토산 도포액을 얻었다. 여기에, 상온에서 인접 섬유간의 거리 3 ㎛, 섬유 직경 1.8 ㎛, 벌크 밀도 0.156 g/cm3의 의료용 극세사 폴리에스테르 부직포(10 mm × 10 mm × 1.85 mm, Lydall Co., U.S.A.)를 60분간 침지시켰다. 용액으로 부터 부직포를 꺼내어 40℃에서 2시간 동안 1차 건조 시키고, 50℃ 진공 오븐에서 48 시간 동안 2차 건조시켰다.
적십자 혈액원에서 구입한 600 ml 용량 전혈 혈액 제제 2 단위를 상시 필터를 포함하는 여과 키트내로 1 단위 통과 시간을 약 13 내지 15분으로 하여 상온에서 여과시켰다. 혈구 분석시 (Cell-dyn 900, SeQuoia-Turner Co., U.S.A.)를 사용하여 여과 전후의 혈구의 수를 측정하였다. 상기 식에 따른 백혈구 제거율, 혈소판 회수율 및 적혈구 회수율은 각각 99 %, 96 % 및 97 %였다.
[실시예 6]
실시예 5와 동일한 방법으로 필터를 제조하되, 도포액으로서 1 % 아세트산중 2 %키토산 용액을 사용하였다. 동일 조건하에 혈액을 여과시킨 후 측정한 백혈구 제거율, 혈소판 회수율 및 적혈구 회수율은 각각 90 %, 70 % 및 75 %였다.
[실시예 7]
실시예 5와 동일한 방법으로 하되, 그래프트 중합체로서 실시예 2에서 제조된 폴리메틸메타크릴레이트 그래프트 키토산을 사용하고, 도포액의 농도를 1 % 아세트산 중 1 % 용액으로 하여 30 분간 침지한 후 건조시켰다. 동일 조건하에 혈액을 여과시킨 후 측정한 백혈구 제거율, 혈소판 회수율 및 적혈구 회수율은 각각 70 %, 92 % 및 90 %였다.
[실시예 8]
실시예 7과 동일한 방법으로 하되, 그래프트 중합체인 폴리메틸메타크릴레이트 그래프트 키토산 도포액의 농도를 아세트산 중 3 %로 하였다. 동일 조건하에 혈액을 여과시킨 후 측정한 백혈구 제거율, 혈소판 회수율 및 적혈구 회수율은 각각 60 %, 80 % 및 70 %였다.
[실시예 9]
실시예 5와 동일한 방법으로 하되, 그래프트 중합체로서 실시예 3에서 제조된 폴리아크릴산 그래프트 키토산을 사용하고, 도포액의 농도를 1 % 아세트산 중 0.5 %로 하여 90분간 침지시킨 후 건조시켰다. 동일 조건하에 혈액을 여과시킨 후 측정한 백혈구 제거율, 혈소판 회수율 및 적혈구 회수율은 각각 90 %, 95 % 및 90 %였다.
[실시예 10]
실시예 9와 동일한 방법으로 하되, 그래프트 중합체인 폴리아크릴산 그래프트 키토 산 도포액의 농도를 1 % 아세트산 중 5 %로 하였다. 동일 조건하에 혈액을 여과시킨 후 측정한 백혈구 제거율, 혈소판 회수율은 각각 80 %, 85 % 및 80 %였다.
[실시예 11]
실시예 5와 동일한 방법으로 하되, 그래프트 중합체로서 실시예 4에서 제조된 폴리비닐술폰산 나트륨염 그래프트 키토산을 사용하고, 도포액의 농도를 1 % 아세트산 중 1 %로 하여 30 분간 침지시킨 후 건조시켰다. 동일 조건하에 혈액을 여과시킨 후 측정한 백혈구 제거율, 혈소판 회수율 및 적혈구 회수율은 각각 60 %, 85 % 및 80 %였다.
[실시예 12]
실시예 11과 동일한 방법으로 하되, 그래프트 중합체인 폴리비닐술폰산 나트륨염 그래프트 키토산 도포액의 농도를 1 % 아세트산 중 0.5 %로 하였다. 동일 조건하에 혈액을 여과시킨 후 측정한 백혈구 제거율, 혈소판 회수율 및 적혈구 회수율은 각각 70 %, 90 % 및 85 %였다.
[실시예 13]
실시예 5와 동일한 방법으로 하되, 폴리디메틸아미노에틸메타크릴레이트 그래프트 키토산 도포액에 부직포를 침지할 때 약 40 Hz의 초음파로 60 분간 처리하였다. 백혈구 제거율, 혈소판 회수율 및 적혈구 회수율을 계산한 결과 각각 95 %, 95 % 및 97 %였다.
[실시예 14]
실시예 5에서 제조된 폴리디메틸아미노에틸메타크릴레이트 그래프트 키토산으로 도포된 부직포 위에 3 mJ/cm2로 자외선 처리하였다. 동일 조건하에 혈액을 여과시킨 후 측정한 백혈구 제거율, 혈소판 회수율 및 적혈구 회수율은 각각 98 %, 97 % 및 97 %였다.
[비교예 1]
상기 실시예 5의 부직포 자체만을 사용하여 동일한 방법으로 평가하였다. 백혈구 제거율, 혈소판 회수율 및 적혈구 회수율은 각각 45 %, 70 % 및 69 %였다.
상기 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 폴리에스테르 부직포 자체만을 사용하는 경우 백혈구 제거 효율이 낮을 뿐만 아니라, 피브린, 단백질 겔, 혈소판 등의 투과 효율이 크지 못하므로 백혈구를 제거하는 필터로 사용하기에는 부적절하다.
본 발명에 따라 부직포 위에 혈액 친화성이 좋고 인체에 부작용이 없는 천연 고분자 키토산 그래프트 중합체를 도포하여 제조한 백혈구 제거용필터는 키토산 그래프트 중합체에 의해 부직포 표면상에 제공되는 양이온 잔기와 백혈구 사이의 정전기력에 의한 2차적 여과에 기인하여 백혈구 제거능이 높을 뿐만 아니라 혈소판 및 적혈구 회수율도 우수하다.

Claims (8)

  1. 표면이 키토산과 혈액 친화성 고분자와의 그래프트 중합체로 도포된 부직포로 이루어진 백혈구 제거용 필터.
  2. 제1항에 있어서, 상기 혈액 친화성 고분자가 폴리디메틸아미노에틸메타크릴레이트, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리아크릴산 및 폴리비닐술폰산 나트륨염으로부터 선택되는 필터.
  3. 제1항에 있어서, 상기 그래프트 중합체는 탈아세틸화도가 85 내지 95%이고, 평균 분자량이 200,000 내지 700,000인 키토산의 그래프트 중합체인 필터.
  4. 제1항에 있어서, 인접 섬유간의 거리가 3 ㎛ 이하인 합성 또는 천연 섬유 부직포를 사용한 필터.
  5. 키토산과 혈액 친화성 고분자와의 그래프트 중합체 용액으로 부직포를 도포하는 것을 포함하는 백혈구 제거용 필터의 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 유기 또는 무기산중 0.1 내지 5 % 농도의 그래프트 중합체 도포액에 부직포를 30 분 내지 120 분간 침지시키는 방법.
  7. 제6에 있어서, 침지 도중 용액을 2 시간 이하로 초음파 처리하는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 제조된 필터에 10 mJ/cm2이하의 자외선을 추가로 조사하는 방법.
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