CN105188799A - 交联聚合物材料的血液相容性修饰剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及处理血液、血液制品或生理流体以提供以下至少一方面的方法：(i)延长血液、血液制品或生理流体的货架期，(ii)维持新血液、血液制品或生理流体的新鲜度，以及(iii)除去血液、血液制品或生理流体中不期望的分子；所述方法包括使所述血液、血液制品或生理流体与吸附剂接触，所述吸附剂主要是多种固体形式并且包含交联聚合物材料，所述交联聚合物材料具有多个与所述交联聚合物材料之表面连接的(1)两性离子部分和(2)低聚(乙二醇)部分中的至少一种。

Description

交联聚合物材料的血液相容性修饰剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2013年4月1日提交的美国临时申请No.61/806,990的权益，其全部内容通过引用并入本文。
政府权利
该材料基于由DARPA和SSCPacific根据合同No.N66001-12-C-4199支持的工作。因此，美国政府可在本文中所述的发明中具有权利。
技术领域
本发明涉及通过使用经血液相容性修饰的交联聚合物材料而可用于以下一个或更多个方面的方法：延长血液、血液制品(bloodproduct)或生理流体(physiologicfluid)的货架期(shelflife)；维持新血液、血液制品或生理流体的新鲜度；以及除去血液、血液制品或生理流体中不期望的分子。
背景技术
输入全血或全血衍生物(“血液制品”)确实是患有从重度创伤到手术到癌症之一系列病症的患者的生命线。根据美国红十字会(AmericanRedCross)，在美国每年进行超过1400万次的浓缩红细胞(packedredbloodcell，pRBC)输入，其中平均每10次US医院的住院中就有1次需要输血。每年施用类似数量的全血之其他级分或血液制品(例如血小板、白细胞、血浆、白蛋白、免疫球蛋白、凝血因子和冷沉淀物(cryoprecipitate))的输入。对血液的迫切需求已扩展至军队，其中血液运输和储存的后勤是复杂的并且在伊拉克自由行动(OperationIraqiFreedom)期间，所有住院中的8％需要大量输血(定义为在最初的24小时内需要超过10个单元的血液)。在本文中，将全血及血液制品统称为“血液”。
血液具有有限的寿命。典型的pRBC单元具有仅42天的可用寿命而血小板必须在捐赠后5天内使用。加上对血液的高需求，这已导致周期性的血液短缺。但是，很多医学专家认为新鲜血液应当甚至更早地在2至4周内使用。回顾性研究已暗示输注“陈旧”血液提高非溶血性输血反应(例如发热、输血相关急性肺损伤(transfusionrelatedacutelunginjury，TRALI)、输血相关性呼吸困难(transfusionassociateddyspnea，TAD)、变态反应、感染、死亡及其他并发症)的风险。在这些研究中的一项研究中，浓缩红细胞单元每老化1天，住院患者死亡的风险就提高2％。因为这一点，延长血液制品的可用寿命并提高血液的质量将是有益的。
经由体外治疗或输血相关性产品的血液纯化技术依赖于所使用材料的血液相容性。在一些情况下(Insomeendues)，可在体外血液灌流系统中使用血液相容性吸附剂，利用吸附剂来处理血液中的细菌毒素或其他毒素。标准的血液透析、血液过滤和炭血液灌流技术在其所除去的毒素方面受到限制。经改善的系统将有益于使用领域。
自古代以来，活性炭(即被加工成高度吸附身体的消化系统中的颗粒和气体的纯碳形式)就一直被用于治疗多种疾病，包括中毒。去除毒素之性能得以改善的生物相容性和血液相容性系统对医疗行业也将是有利的。
发明内容
在一些实施方案中，本发明涉及处理血液、血液制品、血浆或生理流体以提供以下至少一方面的方法：(i)延长血液、血液制品或生理流体的货架期，(ii)维持新血液、血液制品或生理流体的新鲜度，以及(iii)除去血液、血液制品或生理流体中不期望的分子；所述方法包括使血液、血液制品或生理流体与吸附剂接触，所述吸附剂主要是多种固体形式并且包含交联聚合物材料，所述交联聚合物材料具有多个与所述交联聚合物材料表面连接的(1)两性离子部分和(2)低聚(乙二醇)部分中的至少一种。
优选的吸附剂包含通过使交联剂与一种或更多种以下可聚合单体反应获得的交联聚合物材料：二乙烯基苯、苯乙烯、乙基苯乙烯、丙烯腈、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸十六烷酯、丙烯酸十六烷酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、乙烯基甲苯、乙烯基萘、乙烯基苄基醇、乙烯基甲酰胺、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯。
在某些实施方案中，两性离子部分包含一个或更多个羧基甜菜碱和磺基甜菜碱两性离子部分。一些优选的组合物包含至少一个下式的两性离子部分：
一些优选的方法包括这样的组合物，其中低聚(乙二醇)部分包含至少一个下式的基团：
其中，n是3至8的整数。
在某些方法中，所述固体形式是多孔的。一些固体形式的特征在于具有至孔尺寸的总容积大于0.5cc/g至3.0cc/g干聚合物的孔结构；其中交联聚合物材料之直径为至的孔容积与直径为至的孔容积的比例小于7∶1，并且其中交联聚合物材料之直径为至的孔容积与直径为至的孔容积的比例小于2∶1。
在另一个实施方案中，聚合物包含直径为0.1微米至2厘米的颗粒。某些聚合物是粉末、珠或者其他规则或不规则形状的颗粒的形式。一些聚合物的孔结构使得至孔尺寸的总孔容积大于0.5cc/g至3.0cc/g干聚合物。在一些实施方案中，聚合物具有使得至孔尺寸的总孔容积大于0.5cc/g至3.0cc/g干聚合物的孔结构；其中聚合物之至(孔径)的孔容积与至(孔径)的孔容积的比例小于200∶1，并且聚合物之至(孔径)的孔容积与至(孔径)的孔容积的比例大于20∶1。
在一些方法中，所述不期望的分子是见于储存的血液和血液制品中的生物活性分子(biologicallyactivemolecule，BAM)、生物应答调节剂(biologicalresponsemodifier，BRM)、溶血产物、膜产物或细胞降解产物、毒素、药物、抗体、朊病毒(prion)及类似分子。在某些方法中，所述生物活性分子包含炎症介质和刺激物(stimulator)。在一些实施方案中，所述炎症介质和刺激物包含细胞因子、一氧化氮、血栓烷类、白三烯类、血小板活化因子、前列腺素类、糖蛋白、激肽(kinin)、激肽原(kininogen)、补体因子、细胞黏附分子、超抗原、单核因子(monokine)、趋化因子、干扰素、自由基、蛋白酶、花生四烯酸代谢物、前列环素、β内啡肽、心肌抑制因子、花生四烯酸乙醇胺(anandimide)、2-花生四烯酰基甘油(2-arachadonylglycerol)、四氢生物蝶呤、血清素、组胺、缓激肽(bradykinin)、可溶性CD40配体、生物活性脂质、氧化脂质、血红蛋白、红细胞颗粒、膜或细胞成分、生长因子、糖蛋白、朊病毒、毒素、内毒素、药物、血管活性物质、外来抗原、微泡和抗体。
优选的方法包括其中两性离子部分和低聚(乙二醇)部分与交联聚合物材料的表面共价键合的那些。在一些实施方案中，两性离子部分和低聚(乙二醇)部分通过具有磺基甜菜碱基团之烯键式不饱和两性离子单体与交联聚合物材料之表面上存在的不饱和基团的自由基聚合(radicalpolymerization)与交联聚合物材料的表面共价结合。
可使得吸附剂体内(invivo)或离体(exvivo)吸附来进行本发明的方法。在某些方法中，吸附剂被容纳在适合储存的血液、血液制品或生理流体的合规性容器(compliantcontainer)中，并且吸附剂在合规性容器中基本上是自由流动的。在另一些方法中，吸附剂被摄取或经直肠施用到人体中。在一些实施方案中，所述方法是体外处理的一部分。
在一些实施方案中，所述多种固体形式包含直径为0.1微米至2厘米的颗粒。
本发明还涉及血液过滤装置，其包含含有吸附剂的滤芯(filtercartridge)，所述吸附剂主要是多种包含直径为0.1微米至2厘米之颗粒的固体形式；所述吸附剂包含交联聚合物材料，所述交联聚合物材料具有多个与交联聚合物材料表面连接的(1)两性离子部分和(2)低聚(乙二醇)部分中的至少一种。
优选的吸附剂包含通过使交联剂与一种或更多种以下可聚合单体反应获得的交联聚合物材料：二乙烯基苯、苯乙烯、乙基苯乙烯、丙烯腈、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸十六烷酯、丙烯酸十六烷酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、乙烯基甲苯、乙烯基萘、乙烯基苄基醇、乙烯基甲酰胺、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯。
优选的吸附剂是生物相容性和血液相容性的。
在某些实施方案中，两性离子部分包含一个或更多个羧基甜菜碱和磺基甜菜碱两性离子部分。一些优选的组合物包含至少一个下式的两性离子部分：
一些优选的装置包含这样的组合物，其中低聚(乙二醇)部分包含至少一个下式的基团：
其中，n是3至8的整数。
在某些装置中，所述固体形式是多孔的。一些固体形式的特征在于具有至孔尺寸的总容积大于0.5cc/g至3.0cc/g干聚合物的孔结构；其中交联聚合物材料之直径为至的孔容积与直径为至的孔容积的比例小于7∶1，并且其中交联聚合物材料之直径为至的孔容积与直径为至的孔容积的比例小于2∶1。
在一些实施方案中，血液过滤装置包含本文中所述的颗粒，这些颗粒在滤芯中自由流动。滤芯可以由任何合适的材料以任何合适的构造制成，包括本领域中已知的那些。
在另一些实施方案中，本发明涉及在适合储存的血液、血液制品或生理流体的合规性容器中的本文中所述的吸附剂的用途。
具体实施方式
本发明试图向多孔苯乙烯/二乙烯基苯(ST/DVB)共聚物树脂施加两性离子涂层以产生在高和低流速情况下均具有血液纯化特性但也具有血液相容性和非血栓形成性的材料。
聚(乙二醇)(PEG)是目前用于实现蛋白质稳定和延长合成生物材料体内循环时间的标准。然而，也知道PEG化降低材料的结合亲和力，从而减弱其生物活性。因此，如果人们期望实现材料的生物隐蔽性(bioinvisibilty)，则材料的PEG化可能是一条合适的途径，但是如果材料必须是生物相容性的同时还展现出某些选择性生物活性；则尚需实现更优的技术。
已开发了超低结垢的(ultra-lowfouling)、生物相容性的两性离子聚合物家族，并且已证明其在从血液接触装置和植入生物材料到基于表面的诊断装置的一系列应用中具有潜在效用。目的两性离子聚合物是聚(磺基甜菜碱)和聚(羧基甜菜碱)(方案1)。
我们考虑产生甜菜碱单体的甲基丙烯酸酯衍生物。这些单体是磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯(方案1a)和羧基甜菜碱甲基丙烯酸酯(方案1b)。甲基丙烯酸酯的烯官能团将使两性离子单体通过自由基聚合被接枝到我们的ST/DVB共聚物树脂的表面上。
其他可能的单体包括甜菜碱和内盐(ylide)。合适的甜菜碱单体的非限制性实例包括：N-(2-羟基-3-磺基丙基)乙烯基吡啶甜菜碱、N，N-二甲基-N-(2-甲基丙烯酰氧基乙基)-N-(3-磺基丙基)铵甜菜碱、N，N-二甲基-N-(3-甲基丙烯酰氨基丙基)-N-(3-磺基丙基)铵甜菜碱、N，N-二甲基-N-(2-甲基丙烯酰氧基乙基)-N-(羧基甲基)铵甜菜碱、N，N-二甲基-N-(2-甲基丙烯酰氧基乙基)-N-(2-磷酸乙基)铵甜菜碱。
可通过接枝或缠结(entanglement)与表面结合的其他可能两性离子部分是例如单体或聚合物形式的氨基酸(21种必需氨基酸)。另一种可能的两性离子是2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(方案2)。
或者，可使用低聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯(OEGMA)作为血液相容性表面修饰剂(方案3)。
多孔ST/DVB共聚物树脂上的涂层将赋予材料提高的血液相容性和非血栓形成性。这些两性离子是非常亲水的，并且将通过与水的强离子相互作用赋予树脂珠非结垢特性(non-foulingproperty)。当将两性离子聚合物引入水性生物学系统(例如血液)时，表面将变得极其亲水[JiangNat.Chem.2011]。聚合物的水饱和表面应提供足够的缓冲以防止生物结垢但是还应在聚合物孔周围留下足够的立体空间以使其参与血液的尺寸排阻过滤和纯化。由于本发明基于在装置周围产生水而非合成材料的缓冲，因此其应当足够稳定以在低流速以及高流速下使用。
一些优选的聚合物包含选自以下的一种或更多种单体的残基(residue)或含有选自以下的单体或其混合物：二乙烯基苯和乙基乙烯基苯、苯乙烯、乙基苯乙烯、丙烯腈、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸十六烷酯、丙烯酸十六烷酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、乙烯基甲苯、乙烯基萘、乙烯基苄基醇、乙烯基甲酰胺、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、三乙烯基苯、二乙烯基萘、三乙烯基环己烷、二乙烯基砜、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二丙烯酸酯、季戊四醇二甲基丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇二丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、二季戊四醇二甲基丙烯酸酯、二季戊四醇三甲基丙烯酸酯、二季戊四醇四甲基丙烯酸酯、二季戊四醇二丙烯酸酯、二季戊四醇三丙烯酸酯、二季戊四醇四丙烯酸酯和二乙烯基甲酰胺。
在一些实施方案中，所述聚合物是包含至少一种交联剂和至少一种分散剂的涂覆聚合物。分散剂可以是血液相容性的。分散剂可选自例如以下化学物质、化合物或材料：羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(丙烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸羟丙酯)、聚(丙烯酸羟丙酯)、聚(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯)、聚(丙烯酸二甲基氨基乙酯)、聚(甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯)、聚(丙烯酸二乙基氨基乙酯)、聚(乙烯醇)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚(甲基丙烯酸)的盐和聚(丙烯酸)的盐及其混合物；交联剂可选自：二乙烯基苯、三乙烯基苯、二乙烯基萘、三乙烯基环己烷、二乙烯基砜、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二丙烯酸酯、季戊四醇二甲基丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇二丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、二季戊四醇二甲基丙烯酸酯、二季戊四醇三甲基丙烯酸酯、二季戊四醇四甲基丙烯酸酯、二季戊四醇二丙烯酸酯、二季戊四醇三丙烯酸酯、二季戊四醇四丙烯酸酯和二乙烯基甲酰胺及其混合物。优选地，所述聚合物在形成涂层的同时发生，其中分散剂与聚合物的表面化学结合。
本发明的一些实施方案使用有机溶剂和/或聚合物致孔剂作为致孔剂或成孔剂，并且在聚合期间引起的所得相分离产生多孔聚合物。一些优选的致孔剂是苄基醇、环己烷、环己醇、环己醇/甲苯混合物、环己酮、癸烷、癸烷/甲苯混合物、二-2-乙基己基磷酸、邻苯二甲酸二-2-乙基己酯、2-乙基-1-己酸、2-乙基-1-己醇、2-乙基-1-己醇/正庚烷混合物、2-乙基-1-己醇/甲苯混合物、异戊醇、正庚烷、正庚烷/乙酸乙酯、正庚烷/乙酸异戊酯、正庚烷/四氢化萘混合物、正庚烷/甲苯混合物、正己烷/甲苯混合物、戊醇、聚(苯乙烯-共-甲基丙烯酸甲酯)/邻苯二甲酸二丁酯、聚苯乙烯/2-乙基-1-己醇混合物、聚苯乙烯/邻苯二甲酸二丁酯、聚苯乙烯/正己烷混合物、聚苯乙烯/甲苯混合物、甲苯、磷酸三正丁酯、1，2，3-三氯丙烷/2-乙基-1-己醇混合物、2，2，4-三甲基戊烷(异辛烷)、三甲基戊烷/甲苯混合物、聚(丙二醇)/甲苯聚聚合物、聚(丙二醇)/环己醇混合物、以及聚(丙二醇)/2-乙基-1-己醇混合物。
在一些实施方案中，本发明可以用于增强依靠血液相容性聚合物材料来去除血液、血液制品或生理流体中不期望的杂质的体外治疗或输血相关产品。在一些情况下，可以在体外血液灌流系统中使用血液相容性吸附剂，利用吸附剂来处理血液中的细菌毒素或其他毒素。标准的血液透析、血液过滤和炭血液灌流技术在其所除去的毒素方面受到限制。
根据需要，本文中公开了本发明的一些详细实施方案；应当理解，所公开的实施方案仅是本发明的示例，而本发明可以以多种形式实施。因此，本文中公开的具体结构和功能细节不应被解释为限制，而仅作为教导本领域技术人员实施本发明的基础。下文中的具体实施例将使本发明能够被更好地理解。然而，它们仅作为指导给出并未暗含任何限制。
实施例
实施例1：羧基甜菜碱甲基丙烯酸酯(carboxybetainemethacrylate，CMBA)涂覆的聚合物
500ml的树脂锅(resinkettle)配备有水冷式凝器、热电偶、起泡器和磁性搅拌棒。在顶部的盖和底部的锅之间安装有衬垫。所有未使用的端口均已用合适的塞子盖住。用由配备有上述热电偶的温度控制器调节的加热罩来控制温度，并将整个装置放置在磁性搅拌板上。
所有的试剂均订购自Sigma-Aldrich，并且不经进一步纯化而使用。
向树脂锅中添加氢醌(0.038g)，之后是丙烯酸的76％超纯H2O溶液(10.0g)。搅拌混合物直至所有氢醌都溶解，然后经通过注射器逐滴添加N，N-二甲基氨基甲基丙烯酸酯(16.52g)。反应是放热的，使混合物加热至50℃并释放出白色气体。将反应加热至70℃，保持4小时。在反应过程中，混合物从水白色转变成粉红色的渐暗色度。
4小时后，关闭加热，移出磁性搅拌棒，安装多级搅拌叶片并将其架置到顶置式搅拌马达。然后，向反应器中装入H2O(250ml)中的二乙烯基苯多孔树脂CY12018(100-144)(250ml)。将混合物在100RPM下搅拌并加热至80℃，保持30分钟。向反应混合物中添加过硫酸铵(3.00g)，并使其在80℃下搅拌16小时。
冷却后，将溶剂虹吸出直至珠水平。将反应器用RT水填充至标记，加热至70℃并搅拌30分钟，允许静置3至5分钟，然后虹吸出直至珠水平。将珠以这种方式洗涤5次。然后，将珠汽提8小时(DRC-108-092)。在汽提之后，将珠水洗5次，然后将水更换成生理盐水，直至渗量浓度(osmolality)达到至少280。
(通过ASTMF2382标准测试方法测试uPTT以进行评价并且发现其是阴性对照的102％，将其归入非活化剂的uPTT类别)。(阴性对照的62.1％至105％，将其归于非活化剂的uPTT类别)。(除去80.2％的细胞色素C，静止的非竞争性的)(除去5.8％的人血清白蛋白，静止的非竞争性的)(ESCA表面C86.3，N1.8，O11.6)。
实施例2：低聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯(OEGMA)包被的聚合物
500ml的树脂锅配备有水冷式凝器、热电偶、起泡器和多级搅拌叶片。在顶部的盖和底部的锅之间安装有衬垫。所有未使用的端口均已用合适的塞子盖住。用由配备有上述热电偶的温度控制器调节的加热罩来控制温度。
然后，向反应器中装入H2O(200ml)中的二乙烯基苯多孔树脂CY12018(100-144)(200ml)、OEGMA(6.0g)，加热至80℃并搅拌30分钟，在此刻添加过硫酸铵(2.0g)。使反应在80℃下搅拌16小时。
冷却后，将溶剂虹吸出直至珠水平。将反应器用RT水填充至标记，加热至70℃并搅拌30分钟，允许静置3至5分钟，然后虹吸出直至珠水平。将珠以这种方式洗涤5次。然后，将珠汽提8小时(DRC-108-095)。在汽提之后，将珠水洗5次，然后将水更换成生理盐水，直至渗量浓度达到至少280。
(通过ASTMF2382标准测试方法测试uPTT以进行评价并且发现其是阴性对照的105％，将其归入非活化剂的uPTT类别)。(除去80.2％的细胞色素C，静止的非竞争性的)(除去6.6％的人血清白蛋白，静止的非竞争性的)(ESCA表面C86.3，N0.1，O13.6)。
实施例3：另外的聚合物涂层
使用下列中的一种或更多种作为单体以及2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱重复实施例1：磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯、N-(2-羟基-3-磺基丙基)乙烯基吡啶甜菜碱、N，N-二甲基-N-(2-甲基丙烯酰氧基乙基)-N-(3-磺基丙基)铵甜菜碱、N，N-二甲基-N-(3-甲基丙烯酰胺基丙基)-N-(3-磺基丙基)铵甜菜碱、N，N-二甲基-N-(2-甲基丙烯酰氧基乙基)-N-(羧甲基)铵甜菜碱、N，N-二甲基-N-(2-甲基丙烯酰氧基乙基)-N-(2-磷酸乙基)铵甜菜碱。
实施例4：另外的交联聚合物
使用包含选自以下的一种或更多种单体的残基或含有选自以下的单体或其混合物的交联聚合物重复实施例1至3：二乙烯基苯和乙基乙烯基苯、苯乙烯、乙基苯乙烯、丙烯腈、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸十六烷酯、丙烯酸十六烷酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、乙烯基甲苯、乙烯基萘、乙烯基苄基醇、乙烯基甲酰胺、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、三乙烯基苯、二乙烯基萘、三乙烯基环己烷、二乙烯基砜、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二丙烯酸酯、季戊四醇二甲基丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇二丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、二季戊四醇二甲基丙烯酸酯、二季戊四醇三甲基丙烯酸酯、二季戊四醇四甲基丙烯酸酯、二季戊四醇二丙烯酸酯、二季戊四醇三丙烯酸酯、二季戊四醇四丙烯酸酯和二乙烯基甲酰胺。如本文中所述，可使用多种交联剂和分散剂。
实施例5：吸附剂合成
反应器设置：夹套锅(5L)配备有顶置式搅拌器、挡板、多级搅拌器叶片、水冷式冷凝器、热电偶、起泡器和衬垫(适当时)。所有未使用的端口均已用合适的塞子盖住。用具有配备有上述热电偶的温度控制器的加热/冷却单元来控制温度。
聚合：在室温(RT)下将聚乙烯醇分散在水装载物(watercharge)中，然后加热至70℃。然后，将剩余的盐(参见表1，MSP、DSP、TSP和亚硝酸钠)溶解于水装载物中。在搅拌下，将PVA和盐溶液加热至80℃。在用于形成合适液滴尺寸之rpm的搅拌速度设置下，将经预先混合之含有引发剂的有机相倒入反应器中的水相上。一旦温度达到80℃，启动反应定时器(16小时)。
表1
后处理：标记溶剂水平。冷却后，将溶剂虹吸出直至珠水平。将反应器用(RT)水填充至标记，加热至50℃至70℃并搅拌30分钟，允许静置3至5分钟，然后虹吸出直至珠水平。将珠以这种方式洗涤5次。将聚合物汽提6小时，然后在烘箱中干燥过夜(约100℃)。这一过程产生呈球体形式的干净的干多孔吸附剂，即二乙烯基苯多孔聚合物珠。将珠用70％IPA再湿润，并用水交换IPA以在水性条件下进行进一步的反应。
实施例6：孔结构表征
吸附剂聚合物的孔结构用MicromeriticsAutoPoreIV9500V1.09水银透度计(压Hg仪器)或MicromeriticsASAP2010仪器(N2解吸附)来进行分析。
实施例7：血液过滤装置
将实施例1至3的涂覆聚合物置于适合血液过滤的芯中。
实施例8：血液储存袋
将实施例1至3的涂覆聚合物置于适合血液或血液制品的储存袋中。

Claims (31)

1.处理血液、血液制品、血浆或生理流体以提供以下至少一方面的方法：(i)延长所述血液、血液制品或生理流体的货架期，(ii)维持新血液、血液制品或生理流体的新鲜度，以及(iii)除去所述血液、血液制品或生理流体中不期望的分子；所述方法包括使所述血液、血液制品或生理流体与吸附剂接触，所述吸附剂主要是多种固体形式并且包含交联聚合物材料，所述交联聚合物材料具有多个与所述交联聚合物材料之表面连接的(1)两性离子部分和(2)低聚(乙二醇)部分中的至少一种。
2.权利要求1所述的方法，其中所述吸附剂包含通过使交联剂与一种或更多种以下可聚合单体反应获得的交联聚合物材料：二乙烯基苯、苯乙烯、乙基苯乙烯、丙烯腈、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸十六烷酯、丙烯酸十六烷酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、乙烯基甲苯、乙烯基萘、乙烯基苄基醇、乙烯基甲酰胺、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯。
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述两性离子部分包含一个或更多个羧基甜菜碱和磺基甜菜碱两性离子部分。
4.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述两性离子部分包含至少一个羧基甜菜碱甲基丙烯酸酯残基。
5.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述两性离子部分包含至少一个下式的基团：
6.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述低聚(乙二醇)部分包含至少一个下式的基团：
其中，n是3至8的整数。
7.权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述固体形式是多孔的。
8.权利要求7所述的方法，其中所述固体形式的特征在于具有至孔尺寸的总容积大于0.5cc/g至3.0cc/g干聚合物的孔结构；其中所述交联聚合物材料之直径为至的孔容积与直径为 至的孔容积的比例小于7：1，并且其中所述交联聚合物材料之直径为至的孔容积与直径为至的孔容积的比例小于2：1。
9.权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述不期望的分子是见于储存的血液和血液制品中的生物活性分子(BAM)、生物应答调节剂(BRM)、溶血产物、膜产物或细胞降解产物、毒素、药物、抗体、朊病毒及类似分子。
10.权利要求9所述的方法，其中所述生物活性分子包含炎症介质和刺激物。
11.权利要求10所述的方法，其中所述炎症介质和刺激物包含细胞因子、一氧化氮、血栓烷类、白三烯类、血小板活化因子、前列腺素类、糖蛋白、激肽、激肽原、补体因子、细胞黏附分子、超抗原、单核因子、趋化因子、干扰素、自由基、蛋白酶、花生四烯酸代谢物、前列环素、β内啡肽、心肌抑制因子、花生四烯酸乙醇胺、2-花生四烯酰基甘油、四氢生物蝶呤、血清素、组胺、缓激肽、可溶性CD40配体、生物活性脂质、氧化脂质、血红蛋白、红细胞颗粒、膜或细胞成分、生长因子、糖蛋白、朊病毒、毒素、内毒素、药物、血管活性物质、外来抗原、微泡和抗体。
12.权利要求9所述的方法，其中所述不期望的分子是抗体。
13.权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述两性离子部分和低聚(乙二醇)部分与所述交联聚合物材料的表面共价键合。
14.权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述两性离子部分和低聚(乙二醇)部分通过具有磺基甜菜碱基团之烯键式不饱和两性离子单体与所述交联聚合物材料之表面上存在的不饱和基团的自由基聚合与所述交联聚合物材料的表面共价结合。
15.权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述吸附剂体内吸附。
16.权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述吸附剂离体吸附。
17.权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述方法是体外处理的一部分。
18.权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述吸附剂被容纳在适合储存血液、血液制品或生理流体的合规性容器中，并且所述吸附剂在所述合规性容器中基本上是自由流动的。
19.权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述吸附剂被摄取或经直肠施用到人体中。
20.权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述多种固体形式包含直径为0.1微米至2厘米的颗粒。
21.权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述吸附剂是生物相容性聚合物。
22.权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述聚合物是血液相容性的。
23.血液过滤装置，其包含含有吸附剂的滤芯，所述吸附剂主要是多种包含直径为0.1微米至2厘米之颗粒的固体形式；所述吸附剂包含交联聚合物材料，所述交联聚合物材料具有多个与所述交联聚合物材料之表面连接的(1)两性离子部分和(2)低聚(乙二醇)部分中的至少一种。
24.权利要求22所述的血液过滤装置，其中所述吸附剂包含通过使交联剂与一种或更多种以下可聚合单体反应获得的交联聚合物材料：二乙烯基苯、苯乙烯、乙基苯乙烯、丙烯腈、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸十六烷酯、丙烯酸十六烷酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、乙烯基甲苯、乙烯基萘、乙烯基苄基醇、乙烯基甲酰胺、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯。
25.权利要求23或24所述的血液过滤装置，其中所述两性离子部分包含一个或更多个羧基甜菜碱和磺基甜菜碱两性离子部分。
26.权利要求23至25中任一项所述的血液过滤装置，其中所述两性离子部分包含至少一个羧基甜菜碱甲基丙烯酸酯残基。
27.权利要求23至26中任一项所述的血液过滤装置，其中所述两性离子部分包含至少一个下式的基团：
28.权利要求23至27中任一项所述的血液过滤装置，其中所述低聚(乙二醇)部分包含至少一个下式的基团：
其中，n是3至8的整数。
29.权利要求23至28中任一项所述的血液过滤装置，其中所述颗粒在所述滤芯中自由流动。
30.权利要求23至29中任一项所述的血液过滤装置，其中所述吸附剂是生物相容性聚合物。
31.权利要求23至30中任一项所述的血液过滤装置，其中所述聚合物是血液相容性的。
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