CN101307149B - 一种医用吸附剂载体的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种医用吸附剂载体的制备方法，包括：制备纤维素溶液；制备交联球形纤维素颗粒：向纤维素溶液中加入致孔剂、交联剂，分散均匀，然后将纤维素溶液分散在加入表面活性剂的分散剂中，然后升高温度使交联剂与纤维素溶液发生交联反应，制得含有致孔剂的交联球形纤维素颗粒；后处理：用可以溶解所述致孔剂的溶剂处理所述交联球形纤维素颗粒，将所述致孔剂去除，制得一种医用吸附剂载体--多孔交联的球形纤维素颗粒。具有机械性能优异，可耐高压，可应用于血液净化领域等优点。

Description

一种医用吸附剂载体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种医用吸附剂载体的制备方法。

背景技术

纤维素可以用作医用吸附剂的载体，但由于制备方法的限制，传统的纤维素吸附剂载体存在三个主要缺陷：一是多为粉状、纤维状或无定形的微粒状，装柱后水力学特性不好，易造成床层流速度减慢，柱压增高；二是没有大孔结构，造成溶液传质速度慢，大分子物质难向孔内扩散；三是机械性能较差，强度低，不能承受高流速及中高压的要求。世界各国的科学家经过多年研究，虽已找到多种改进的方法，但只能克服上述第一种缺陷或第二种缺陷，仍无法克服第三种缺陷，因此目前的纤维素吸附剂载体不能用于对强度要求较高的血液净化领域。

为了提高作为载体的球形纤维素颗粒的强度，CN 1981924A号中国发明专利申请公开一种超大孔耐中压球形纤维素颗粒的制造方法。该方法是在纤维素颗粒的后处理过程中，使用化学试剂进行交联。但因为后处理程序中一般需要使用强酸、强碱，尤其是强碱对纤维素的降解很严重，加之反应过程中还存在其他副反应，因此交联的程度不理想。加之，在制备球形纤维素颗粒时外表面或内部已经有裂缝，因此得到的纤维素颗粒的强度还不理想，无法承受较高流速的压力，容易破碎形成微粒，只能用于蛋白质、多糖等生物大分子的分离和纯化过程，仍不能用于血液净化领域。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺点，提供一种医用吸附剂载体的制备方法，可获得机械性能更为优异、高压(8-13bar)下仍可保持高流速的医用交联多孔纤维素吸附剂载体。

为实现上述目的，本发明提供的技术方案之一为：一种医用吸附剂载体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

A.制备纤维素溶液；

B.制备交联球形纤维素颗粒：

向纤维素溶液中加入致孔剂、交联剂，分散均匀，然后将纤维素溶液加入到含表面活性剂的分散剂中，然后升高温度使交联剂与纤维素溶液发生交联反应，制得含有致孔剂的交联球形纤维素颗粒；

C.后处理：

用可以溶解致孔剂的溶剂处理交联球形纤维素颗粒，将致孔剂去除，得到医用吸附剂载体。

其中，

A步骤中的纤维素溶液是通过将棉花、纸浆、纤维素酯、再生纤维素溶解在溶剂中制得，所述溶剂选自叔胺氧化物、卤化烃类、内酰胺中的任一种或它们中任意几种的混合物；

B步骤中的交联剂选自三偏磷酸钠、六偏磷酸钠、三聚磷酸钠、环氧氯丙烷、二环氧丁烷、二环氧丙醚、二醇缩水甘油醚、二氯丙醇、二溴丙醇、环硫氯丙烷、1，3-二氯-2-丙醇、二异氰酸酯中的任一种或它们中任意几种的混合物；

B步骤中的分散剂与A步骤中的溶剂不混溶；

B步骤中的致孔剂与A步骤中的溶剂不发生反应；

所述B步骤中的致孔剂与B步骤中的分散剂不混溶，且在交联反应过程中是惰性的。

为实现本发明的发明目的，本发明提供的另一技术方案为：一种医用吸附剂载体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

A.制备纤维素溶液；

B.制备交联球形纤维素颗粒：

向纤维素溶液中加入致孔剂、交联剂，分散均匀，然后将纤维素溶液加入到含表面活性剂的分散剂中，然后升高温度使交联剂与纤维素溶液发生交联反应，制得含有致孔剂的交联球形纤维素颗粒；

C.后处理：

用可以溶解致孔剂的溶剂处理交联球形纤维素颗粒，将致孔剂去除，得到医用吸附剂载体；

其中，

A步骤中的纤维素溶液为纤维素粘胶液；

B步骤中的交联剂选自三偏磷酸钠、六偏磷酸钠、三聚磷酸钠、环氧氯丙烷、二环氧丁烷、二环氧丙醚、二醇缩水甘油醚、二氯丙醇、二溴丙醇、环硫氯丙烷、1，3-二氯-2-丙醇中的一种或其中任意两种的混合物；

B步骤中的分散剂选自液蜡、真空泵油、变压器油、氯苯、四氯化碳、环己烷、三氯甲烷、聚烷基硅氧烷中的一种或者是其中的两种的混合物；

B步骤中的致孔剂选自聚乙二醇、聚氧乙烯、聚乙烯醇或聚丙二醇中的一种，或粒径为40-3500nm的碳酸钠、粒径为40-3500nm的氧化锌中的一种。

本发明通过向纤维素溶液中加入致孔剂、交联剂，分散均匀，然后将纤维素溶液加入到含表面活性剂的分散剂中，然后升高温度，使交联剂与纤维素溶液发生交联反应，制得含有致孔剂的交联球形纤维素颗粒，由于在制备纤维素颗粒过程中加入交联剂，使得纤维素在成球过程中同时进行交联反应，从而提高纤维素颗粒的机械性能。经过交联反应制得的纤维素颗粒医用吸附剂载体可以承受8-13bar的中高工作压力，介质流速最高可达950cm/h，不但可广泛用于蛋白质、酶、核酸等生物大分子的分离、纯化，还可满足血液净化领域的应用。

本发明B步骤中的交联反应温度可以为25-50℃，交联反应时间可以为1-12小时，纤维素溶液、致孔剂、交联剂、分散剂及表面活性剂等按质量计的配比可以为：纤维素溶液1份，致孔剂0.02-3份、交联剂0.1-5份，分散剂3-6份，表面活性剂0.001-0.04份。该条件下制备的医用吸附剂载体的外观为球形或类球形，均粒度在150-600微米之间，孔隙容量可达35-45％，可承受10-13ba r的高压，最高流速可达800-950cm/h，可应用于要求较高的血液净化领域。

本发明中，纤维素溶液的质量百分比浓度可以为0.5-10％，较优选的是纤维素的质量百分比浓度为3-10％，更好为8-10％。

本发明中，A步骤中的纤维素溶液可以通过将棉花、纸浆、纤维素酯、纤维素衍生物、再生纤维素等溶解在溶剂中制得。该种方法不但操作简单，而且耗时较少。这种情况下，在B步骤中的交联反应完成后，根据溶剂性质，将溶剂挥发或采用过滤等方法将溶剂与球形纤维素颗粒分离，即可得到含有致孔剂的交联球形纤维素颗粒。

其中，A步骤中所使用的溶剂可以选自叔胺氧化物、卤化烃类、三氟乙酸、内酰胺中的任一种或它们中任意几种的混合物。

其中，B步骤中所使用的分散剂与A步骤中所选择的溶剂不混溶，如溶剂如果是水溶性的，则分散剂最好选不溶于水的。

其中，B步骤中所使用的交联剂可以选自三偏磷酸钠、六偏磷酸钠、三聚磷酸钠、环氧氯丙烷、二环氧丁烷、二环氧丙醚、二醇缩水甘油醚、二氯丙醇、二溴丙醇、环硫氯丙烷、N，N’-亚甲基双丙烯酰胺、戊二醛、1，3-二氯-2-丙醇、三异氰酸、二异氰酸酯中的任一种或它们中任意几种的混合物。

B步骤中的交联反应通常在碱性条件下即可进行。但当选择戊二醛等醛类作为交联剂时，B步骤中的交联反应需在酸性条件下反应。当选择N，N’-亚甲基双丙烯酰胺作为交联剂时，需要加入引发剂进行交联反应。B步骤中交联剂的选择需要考虑A步骤中溶剂的酸碱性，例如：当溶剂是酸性的三氟乙酸时，交联剂可选择能在酸性条件下反应的物质，需在碱性条件下反应的例如偏磷酸钠、环氧氯丙烷等就不能用。

本发明A步骤中的纤维素溶液还可以是纤维素粘胶液。这样获得的医用吸附剂载体的性能更加优良。

其中，纤维素粘胶液的制备方法没有特殊限制，可与现有技术相同，亦可以通过如下方法制得：以质量份计，取1份普通棉花，加入9-11份19％氢氧化钠溶液，浸渍2小时左右，将棉花捞出挤干，老化3天左右，放入密闭容器内，加入0.5-0.7份二硫化碳，25-30℃下黄化5-8小时左右，用6％的氢氧化钠水溶液搅拌8小时，调成纤维素黄原酸酯粘胶液。

由于纤维素粘胶液本身是碱性的，所以B步骤中的交联剂应选对能在碱性条件下发生交联的物质，如可以选自三偏磷酸钠、六偏磷酸钠、三聚磷酸钠、环氧氯丙烷、二环氧丁烷、二环氧丙醚、二醇缩水甘油醚、二氯丙醇、二溴丙醇、环硫氯丙烷、1，3-二氯-2-丙醇中的一种或其中任意两种的混合物。

使用纤维素粘胶液交联成球时，交联反应完成后可通过将混合液再升温至90℃左右固化形成球形纤维素颗粒，保温0.5-2.5小时后搅拌下自然冷却至室温，然后过滤分离得到含有致孔剂的交联球形纤维素颗粒。

本发明中，B步骤中的分散剂可以是液蜡、真空泵油、变压器油、氯苯、四氯化碳、环己烷、三氯甲烷、聚烷基硅氧烷、聚乙二醇、聚丙二醇、水凝胶溶液等中的一种或者是其中的两种的混合物。B步骤中的致孔剂与分散剂不互溶，且不参与交联反应，也就是在反应中是惰性的，并且致孔剂与溶剂也不能发生反应，例如，如果采用三氟乙酸做溶剂，致孔剂就不能使用碳酸钠。致孔剂可以是有机物，如聚乙二醇、聚氧乙烯、聚乙烯醇、聚丙二醇等，也可以是粒径为40-3500nm的粉末材料，如碳酸钠、氯化锌、氧化锌等。B步骤中的表面活性剂可以是Span60、Span80、吐温系列、油酸钾、油酸钠等。

本发明中制备的医用吸附剂载体可以经活化，接枝相应的亲和配体制备得到以纤维素为载体的多种类型吸附剂。

具体实施方式

以下各实施例中，各物质间的配比均按质量份计算。

实施例1

A.制备纤维素粘胶液

将30克脱脂棉，浸渍在270克19％的氢氧化钠水溶液中，室温下碱化2小时，然后抽滤，挤去碱液，装入密闭容器内，老化3天。然后向其中加入18克二硫化碳，30℃下黄化5小时左右，得到橙色粘胶液，向其中加入300克6％的氢氧化钠溶液，搅拌均匀制得纤维素黄原酸酯粘胶液。

B.制备交联球形纤维素颗粒

将油相分散剂900克氯苯、320克四氯化碳和2克油酸钾混合搅拌30分钟，使之均匀。将水相纤维素黄原酸酯粘胶液300克、致孔剂聚合度为200的聚乙二醇50克和30克交联剂三偏磷酸钠混合均匀，调整PH值至10.2，然后将水相加入到油相中，调整搅拌速度使粘胶液分散成大小适宜的液珠，升温至50℃，反应1.5小时，然后升温到90℃，保温2小时，搅拌下自然冷却至室温，过滤，得到含有致孔剂的交联纤维素球形颗粒。

C.后处理

将纤维素球形颗粒用大量自来水冲洗，然后用75％酒精浸泡过夜，再用大量去离子水洗净，过滤得到医用吸附剂载体--多孔交联的球形纤维素颗粒。

经测定，通过本实施例制得的医用吸附剂载体，外观为球形或类球形，平均粒度为420微米，孔隙容量约为40％，可耐压13ba r，最高流速950cm/h。

将交联多孔球形纤维素颗粒经碱活化，按需要与卤代烷类、铵类、烯类或醛类反应，得到具有不同功能基团的纤维素，然后再接枝相应的亲和配体制备得到疏水型、离子型或亲和型医周纤维素吸附剂。

实施例2

A.制备纤维素粘胶液

将30克脱脂棉，浸渍在300克19％的氢氧化钠水溶液中，室温下碱化2小时，然后抽滤，挤去碱液，装入密闭容器内，老化3天。然后向其中加入18克二硫化碳，30℃下黄化5小时左右，得到橙色粘胶液，向其中加入270克6％的氢氧化钠溶液，搅拌均匀制得纤维素黄原酸酯粘胶液。

B.制备交联球形纤维素颗粒

将油相分散剂1500克液体石蜡和4.5克Span80混合搅拌20分钟，使之均匀。将水相纤维素黄原酸酯粘胶液300克、致孔剂氯化锌40克、0.6g表面活性剂(Span60∶Tween60＝2∶1)、100克交联剂环氧氯丙烷充分混合均匀加入到油相中，然后调整搅拌速度使粘胶液分散成大小适宜的液珠，升温至40℃，反应6小时，然后缓慢升温到90℃，保温2小时，搅拌下自然冷却至室温，过滤，得到含有致孔剂的交联纤维素球形颗粒。

C.后处理

将纤维素球形颗粒用大量自来水冲洗，然后用稀盐酸浸泡过夜，再用大量去离子水洗净，过滤得到医用吸附剂载体--多孔交联的球形纤维素颗粒。

经测定，通过本实施例制得的医用吸附剂载体，外观为球形或类球形，平均粒度为590微米，孔隙容量约为45％，可耐压13ba r，最高流速950cm/h。

将交联多孔球形纤维素颗粒经碱活化，按需要与卤代烷类、铵类、烯类或醛类反应，得到具有不同功能基团的纤维素，然后再接枝相应的亲和配体制备得到疏水型、离子型或亲和型医用纤维素吸附剂。

实施例3

A.制备纤维素粘胶液

将10克脱脂棉，浸渍在110克19％的氢氧化钠水溶液中，室温下碱化2小时，然后抽滤，挤去碱液，装入密闭容器内，老化3天。然后向其中加入5克二硫化碳，28℃下黄化8小时左右，得到橙色粘胶液，向其中加入500克6％的氢氧化钠溶液，搅拌均匀制得纤维素黄原酸酯粘胶液。

B.制备交联球形纤维素颗粒

将油相分散剂1050克真空泵油和1.0克Span80混合搅拌10分钟，使之均匀。将水相纤维素黄原酸酯粘胶液300克、致孔剂聚乙烯醇50克、0.5g表面活性剂(Span60∶Tween60＝2∶1)、80克1，4-丁二醇二缩水甘油醚充分混合均匀加入到油相中，然后调整搅拌速度使粘胶液分散成大小适宜的液珠，升温至35℃，反应12小时，然后升温到90℃，保温2小时，搅拌下自然冷却至室温，过滤，得到含有致孔剂的交联纤维素球形颗粒。

C.后处理

将纤维素球形颗粒用大量自来水冲洗，然后用75％酒精浸泡过夜，再用大量去离子水洗净，过滤得到医用吸附剂载体一多孔交联的球形纤维素颗粒。

经测定，通过本实施例制得的医用吸附剂载体，外观为球形或类球形，平均粒度为450微米，孔隙容量约为38％，可耐压10bar，最高流速800cm/h。

将交联多孔球形纤维素颗粒经碱活化，按需要与卤代烷类、铵类、烯类或醛类反应，得到具有不同功能基团的纤维素，然后再接枝相应的亲和配体制备得到疏水型、离子型或亲和型医用纤维素吸附剂。

实施例4

A.制备纤维素粘胶液

将10克脱脂棉，浸渍在100克19％的氢氧化钠水溶液中，室温下碱化2小时，然后抽滤，挤去碱液，装入密闭容器内，老化3天。然后向其中加入6克二硫化碳，28℃下黄化5小时左右，得到橙色粘胶液，向其中加入200克6％的氢氧化钠溶液，搅拌均匀制得纤维素黄原酸酯粘胶液。

B.制备交联球形纤维素颗粒

向反应容器内加入440克环乙烷和200克氯仿，升高体系温度至50℃，向其中加入8g表面活性剂(Span60∶Tween60＝2.5∶1)搅拌分散均匀。向纤维素粘胶液中加入10g碳酸钙、4g N，N’-亚甲基双丙烯酰胺混合均匀。然后将粘胶液加入到分散相中搅拌30分钟，分散均匀后，分多次加入6g引发剂溶液(过硫酸钾∶亚硫酸钠＝2∶1)，保持温度反应2小时，然后升温到90℃，保温0.5小时，搅拌下自然冷却至室温，过滤，得到含有制孔剂的交联纤维素球形颗粒。

C.后处理

将纤维素球形颗粒依次用乙酸乙酯、丙酮、无水乙醇洗涤，再用稀盐酸浸泡过夜后，大量去离子水洗净，过滤得到医用吸附剂载体--多孔交联的球形纤维素颗粒。

经测定，通过本实施例制得的医用吸附剂载体，外观为球形或类球形，平均粒度为350微米，孔隙容量约为35％，可耐压10bar，最高流速900cm/h。

将交联多孔球形纤维素颗粒经活化，按需要与卤代烷类、铵类、烯类或醛类反应，得到具有不同功能基团的纤维素，然后再接枝相应的亲和配体制备得到疏水型、离子型或亲和型医用纤维素吸附剂。

实施例5

A.制备纤维素溶液

室温下将7克棉绒加入到装有93克三氟乙酸(98％，沸点为72℃)的圆底磨口烧瓶中，在圆底烧瓶上安装搅拌器和冷凝装置。室温下搅拌反应2小时，然后升温至50℃搅拌反应30-60分钟，使其完全溶解，制得纤维素含量为7％的纤维素溶液。

B.制备交联球形纤维素颗粒

向纤维素溶液中加入致孔剂聚合度为200的聚乙二醇50克和交联剂戊二醛20克，搅拌混合均匀。将400克液体石蜡与少量Span80混合均匀，然后将上述纤维素溶液加入到液体石蜡中，搅拌使纤维素溶液分散成大小适宜的液珠，45-55℃，反应2.0小时，然后升温到90℃，保温2.5小时，搅拌下自然冷却至室温，过滤，得到含有致孔剂的交联纤维素球形颗粒。

C.后处理

将纤维素球用大量自来水冲洗，然后用75％酒精浸泡过夜，再用大量去离子水洗净，过滤得到医用吸附剂载体--多孔交联的球形纤维素颗粒。

经测定，通过本实施例制得的医用吸附剂载体，外观为球形或类球形，平均粒度为350微米，孔隙容量约为35％，可耐压11bar，最高流速880cm/h。

将交联多孔球形纤维素颗粒经活化，按需要与卤代烷类、铵类、烯类或醛类反应，得到具有不同功能基团的纤维素，然后再接枝相应的亲和配体制备得到疏水型、离子型或亲和型医用纤维素吸附剂。

实施例6

A.制备纤维素溶液

将10克醋酸纤维素溶解在100克二氯甲烷中，配制成醋酸纤维素溶液。

B.制备交联球形纤维素颗粒

向醋酸纤维素溶液中加入20克碳酸钙和15克环氧氯丙烷溶液，混合均匀。25℃下将上述溶液搅拌滴加到含有200克0.6％的聚乙烯醇水溶液和100克10％的氢氧化钠溶液的混合溶液中，搅拌30分钟使纤维素溶液分散成大小适宜的液珠，升高温度至30℃反应4小时，然后升温至38℃使二氯甲烷会发除去，过滤，得到含有制孔剂的交联球形纤维素颗粒。

C.后处理

将上述纤维素球依次用自来水、甲醇、稀盐酸洗涤，然后用大量纯化水冲洗，过滤，得到医用吸附剂载体--多孔交联的球形纤维素颗粒。

经测定，通过本实施例制得的多孔球形纤维素颗粒，外观为球形或类球形，平均粒度为250微米，孔隙容量约为38％，可耐压10ba r，最高流速850cm/h。

将交联多孔球形纤维素颗粒经活化，按需要与卤代烷类、铵类、烯类或醛类反应，得到具有不同功能基团的纤维素，然后再接枝相应的亲和配体制备得到疏水型、离子型或亲和型医用纤维素吸附剂。

基于本发明精神或主要特征的具体形式并不仅限于上述实施例，还可有多种组合或变化，如B步骤中的各种时间、温度等均可在一定程度上进行调整，因此，无论从哪一点来看，本发明的上述实施方式都只能认为是对本发明的说明而不能限制本发明，在与本发明权利要求书相当的含义和范围内的任何变化，都应认为是包括在权利要求书的范围内。

Claims (5)

1.一种医用吸附剂载体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

A.制备纤维素溶液；

B.制备交联球形纤维素颗粒：

向纤维素溶液中加入致孔剂、交联剂，分散均匀，然后将纤维素溶液加入到含表面活性剂的分散剂中，然后升高温度使交联剂与纤维素溶液发生交联反应，制得含有致孔剂的交联球形纤维素颗粒；

C.后处理：

用可以溶解致孔剂的溶剂处理交联球形纤维素颗粒，将致孔剂去除，得到医用吸附剂载体；

其中，

所述A步骤中的纤维素溶液是通过将棉花、纸浆、纤维素酯、再生纤维素溶解在溶剂中制得，所述溶剂选自叔胺氧化物、卤化烃类、内酰胺中的任一种或它们中任意几种的混合物；

所述B步骤中的交联剂选自三偏磷酸钠、六偏磷酸钠、三聚磷酸钠、环氧氯丙烷、二环氧丁烷、二环氧丙醚、二醇缩水甘油醚、二氯丙醇、二溴丙醇、环硫氯丙烷、1，3-二氯-2-丙醇、二异氰酸酯中的任一种或它们中任意几种的混合物；

所述B步骤中的分散剂所与所述A步骤中的溶剂不混溶；

所述B步骤中的致孔剂与所述A步骤中的溶剂不发生反应；

所述B步骤中的致孔剂与所述B步骤中的分散剂不混溶，且在所述交联反应过程中是惰性的。

2.一种医用吸附剂载体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

A.制备纤维素溶液；

B.制备交联球形纤维素颗粒：

向纤维素溶液中加入致孔剂、交联剂，分散均匀，然后将纤维素溶液加入到含表面活性剂的分散剂中，然后升高温度使交联剂与纤维素溶液发生交联反应，制得含有致孔剂的交联球形纤维素颗粒；

C.后处理：

用可以溶解致孔剂的溶剂处理交联球形纤维素颗粒，将致孔剂去除，得到医用吸附剂载体；

其中，

所述A步骤中的纤维素溶液为纤维素粘胶液；

所述B步骤中的交联剂选自三偏磷酸钠、六偏磷酸钠、三聚磷酸钠、环氧氯丙烷、二环氧丁烷、二环氧丙醚、二醇缩水甘油醚、二氯丙醇、二溴丙醇、环硫氯丙烷、1，3-二氯-2-丙醇中的一种或其中任意两种的混合物；

所述B步骤中的分散剂选自液蜡、真空泵油、变压器油、氯苯、四氯化碳、环己烷、三氯甲烷、聚烷基硅氧烷中的一种或者是其中的两种的混合物；

所述B步骤中的致孔剂选自聚乙二醇、聚氧乙烯、聚乙烯醇或聚丙二醇中的一种，或粒径为40-3500nm的碳酸钠、粒径为40-3500nm的氧化锌中的一种。

3.根据权利要求2所述一种医用吸附剂载体的制备方法，其特征在于：

在所述B步骤中，交联反应完成后将混合液再升温至90℃固化形成球形纤维素颗粒，保温0.5-2.5小时后搅拌下自然冷却至室温，然后过滤分离得到含有致孔剂的交联球形纤维素颗粒。

4.根据权利要求1-3任一项所述一种医用吸附剂载体的制备方法，其特征在于：

在所述B步骤中，交联反应温度为25-50℃，交联反应时间为1-12小时。

5.根据权利要求4所述一种医用吸附剂载体的制备方法，其特征在于：

在所述B步骤中，纤维素溶液、致孔剂、交联剂、分散剂及表面活性剂等按质量计的配比为：纤维素溶液1份，致孔剂0.02-3份、交联剂0.1-5份，分散剂3-6份，表面活性剂0.001-0.04份。