CN101322933B - 内毒素吸附剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
内毒素吸附剂，以球形多孔纤维素为载体，固载用于血液灌流的内毒素吸附剂中有效量的多粘菌素B为配基构成。内毒素吸附剂的制备方法，以球形多孔纤维素为载体，先与过碘酸钠反应，再键合有效量的多粘菌素B，经硼氢化钠还原得到内毒素吸附剂。具有内毒素吸附剂性质稳定，多粘菌素B固载量大，吸附效果好等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种内毒素吸附剂及制备方法，特别是一种用于血液灌流的内毒素吸附剂及其制备方法。
背景技术
内毒素是革兰氏阴性菌生长时释放或死亡时由细胞壁裂解产生的一类脂多糖类物质，极微量(纳克级)内毒素进入人体就会引起高热，血管扩张，甚至昏厥或死亡。内毒素血症是临床最常见的致死疾病之一，死亡率可达40％-90％。
临床上尚无有效治疗内毒素血症的方法，已有的方法之一是通过键合有多粘菌素(PMB)的吸附剂进行血液灌流。其中多粘菌素是一种环状十肽，为环状结构的7肽和3肽的N端，含有疏脂性和亲脂性基团及一个多肽尾。多粘菌素为一种离子表面除垢剂，能破坏革兰氏阴性菌外层或细胞质膜的通透性。血液灌流疗法是依靠吸附剂直接吸附除去血液中的有毒成份或致病物质，达到净化血液、缓解和治疗疾病的目的。
ZL03144231.5号中国发明专利公开一种内毒素吸附剂及其制备方法，通过以琼脂为原料，采取向甲苯-四氯化碳混合液中加琼脂水溶液的方法，得到球状琼脂，经碱性条件下环氧氯丙烷活化后与二胺反应，产物经与戊二醛反应，产生部分交联，得到强度较好的珠状琼脂作为吸附剂载体。载体与多粘菌素B等含胺基的配基反应后，经硼氢化钠还原，即得到以琼脂凝胶为载体，固定有效量多粘菌素的内毒素吸附剂。该种内毒素吸附剂的多粘菌素B固载量为10.6-22.5毫克/克吸附剂，内毒素吸附量为0.5-1纳克/克吸附剂。
CN 200510046452.4号中国发明专利申请公开一种用于血液灌流的内毒素吸附剂的制备方法，通过生物相容性好的球形琼脂糖凝胶为基质，采用环氧氯丙烷、己二胺、1，1’-羰基二咪唑活化后，键合多粘菌素B配基后，经硼氢化钠还原，即得到内毒素吸附剂。通过该方法制备的吸附剂多粘菌素B固载量6.12毫克/克吸附剂，内毒素吸附量达22纳克/克吸附剂。
上述内毒素吸附剂的多粘菌素B固载量均较小，吸附效果不理想。此外，上述内毒素吸附剂在制备过程用环氧乙基活化基质与配体偶联时需要碱性条件，pH为9-13，温度为20-40℃。这样的条件对作为基质的琼脂糖凝胶强度破坏较大，使内毒素吸附剂在血液灌流过程容易产生微粒，给使用带来风险。
发明内容
本发明的目的之一是克服现有技术的缺陷，提供一种新的内毒素吸附剂。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案为：内毒素吸附剂，以球形多孔纤维素为载体，固载用于血液灌流的内毒素吸附剂中有效量的多粘菌素B为配基构成，其中，球形多孔纤维素的粒度为0.20-0.40毫米。
更好的方案是：每克内毒素吸附剂固载的多粘菌素B为30-40毫克。
球形多孔纤维素载体的强度较琼脂要好，使用更为安全。尤其是以粒度为0.20-0.40毫米的球形多孔纤维素为载体时，每克内毒素吸附剂固载的多粘菌素B可达30-40毫克，每克吸附剂可吸附内毒素80-120纳克。
本发明的目的之二是克服现有技术的缺陷，提供一种新的制备内毒素吸附剂的方法。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案为：内毒素吸附剂的制备方法，包括以下步骤：
A.过碘酸钠活化球形多孔纤维素
向含有球形多孔纤维素的悬浮液中，加入过碘酸钠溶液，使体系中过碘酸钠溶液的浓度在1.0-2.0克/升之间，控制温度15-25℃，反应1-3小时，升温至30-35℃，继续反应10-30分钟。
B.活化球形多孔纤维素固载多粘菌素B
向活化球形多孔纤维素中加入10-20克/升的多粘菌素B硼酸缓冲溶液，控制体系温度30-40℃，反应0.5-2小时。加入硼氢化钠溶液，使其浓度在0.8-1.5克/升，反应2-4小时，再加入硼氢化钠溶液，使其浓度在1.6-3.0克/升，降至室温，继续反应10-20小时。用5N浓度的盐酸调节体系pH值5.5-6，继续搅拌10-20分钟。
C.吸附剂无热源处理
在洁净环境中，向吸附剂中加入2倍体积的0.1-1N醇-钠溶液，浸泡1-4小时，用灭菌注射用水冲洗至中性。
球形多孔纤维素以过碘酸钠活化后键合多粘菌素B，然后用硼氢化钠还原的合成路线可以用如下反应式表示：
因为过碘酸盐氧化纤维素具有高度专一性，没有明显的副反应，能使纤维素链中葡萄糖环上的C2-C3键断开，使原来的羟基转化成具有高还原性的二醛基，利用多粘菌素B上氨基与醛基发生反应形成共价键结合，将多粘菌素B固载在纤维素上，然后用硼氢化钠将未反应的活化基团还原，可得到生物相容性良好的内毒素吸附剂。
上述方法采用多孔球形纤维素作为载体，提高了内毒素吸附剂的多粘菌素固载量，使吸附效果更佳。另外，上述方法工艺过程简单，而且因为反应在水性体系中进行，操作安全环保，中间产物处理方便，工艺温和，不会使多粘菌素B在反应过程中发生结构的改变。此外，通过使用化学键合的方式将多粘菌素B连接在载体上，使固载的配基稳定，在后续的灭菌及使用过程中不会大量脱落。
本发明A步骤中的球形多孔纤维素的悬浮液中球形多孔纤维素的浓度可以为60-70克/升，B步骤中的多粘菌素B硼酸缓冲溶液的pH值可以为9.7。
本发明对活化球形多孔纤维素在多粘菌素B硼酸缓冲溶液中的浓度没有严格的限制，只要保证液体充分，可使活化球形多孔纤维素在体系中悬浮即可，如可使活化球形多孔纤维素在多粘菌素B硼酸缓冲溶液的浓度为40-60克/升。
本发明中的球形多孔纤维素可以通过商业途径购买，可通过现有技术中的已知方法自行制备，亦可参考如下方法制得：
A.制备纤维素粘胶液
将30克脱脂棉，浸渍在270克19％的氢氧化钠水溶液中，室温下碱化2小时，然后抽滤，挤去碱液，装入密闭容器内，老化3天。然后向其中加入18克二硫化碳，30℃下磺化5小时左右，得到橙色粘胶液，向其中加入300克6％的氢氧化钠溶液，搅拌均匀制得纤维素黄原酸酯粘胶液。
B.制备交联球形纤维素颗粒
将油相分散剂900克氯苯、320克四氯化碳和2克油酸钾混合搅拌30分钟，使之均匀。将水相纤维素黄原酸酯粘胶液300克、致孔剂聚合度为200的聚乙二醇50克和30克交联剂三偏磷酸钠混合均匀，调整pH值至10.2，然后将水相加入到油相中，调整搅拌速度使粘胶液分散成大小适宜的液珠，升温至50℃，反应1.5小时，然后升温到90℃，保温2小时，搅拌下自然冷却至室温，过滤，得到含有致孔剂的交联纤维素球形颗粒。
C.后处理
将纤维素球形颗粒用大量自来水冲洗，然后用75％酒精浸泡过夜，再用大量去离子水洗净，过滤得到球形多孔纤维素颗粒。
下面参照具体实施例对本发明予以详细说明。
实施例1
A.过碘酸钠活化球形多孔纤维素
具体实施方式
先将球形多孔纤维素真空抽滤，除去表面水份。
向三口烧瓶中加入50克球形多孔纤维素，再加入770毫升纯化水，控制温度在22±1℃，搅拌使球形多孔纤维素悬浮于纯化水中，形成球形多孔纤维素悬浮液。
称取1.3克过碘酸钠于烧杯中，加入20毫升水溶解，配成过碘酸钠溶液。将过碘酸钠溶液加入烧瓶中，再加入10毫升水洗涤烧杯，将洗涤液倒入烧瓶中，继续搅拌1小时，升温至31±1℃搅拌10分钟，滤出反应残液，活化纤维素球用纯化水洗涤两次，室温保存。
B.活化纤维素球固载多粘菌素B
先称取15克多粘菌素B硫酸盐，加入1升pH值为9.7的硼酸缓冲溶液中，升温至31±1℃，搅拌溶解1小时，用5N氢氧化钠调节溶液pH值至9.7，制得多粘菌素B硼酸溶液备用。
将活化球形多孔纤维素球加入四口烧瓶中，快速加入多粘菌素B硼酸溶液，开启搅拌，升温至31±1℃，用5N的氢氧化钠调节溶液pH值至9.7，反应1小时。将1.2克硼氢化钠溶解于20毫升纯化水中，加入反应体系中，混合物在31±1℃继续反应2小时。再将1.2克硼氢化钠溶解于20毫升纯化水中，加入到反应体系中，停止加热，反应体系降至室温，继续搅拌14小时。用1N的盐酸调节体系pH值为5.7，继续搅拌10分钟，滤出反应残液，得到约50毫升左右固载多粘菌素B的纤维素球，用纯化水洗涤两次，室温保存。
C.吸附剂无热源处理
1.4克氢氧化钠溶解于84毫升纯化水中，再加入36毫升95％酒精，混合均匀得0.5N醇-钠溶液。将固载多粘菌素B的球形多孔纤维素加入至上述0.5N醇-钠溶液中，浸泡2小时，用注射用水洗至中性，得到无热原的内毒素吸附剂一。
实施例2
A.过碘酸钠活化球形多孔纤维素
先将球形多孔纤维素真空抽滤，除去表面水份。
向三口烧瓶中加入50克球形多孔纤维素，再加入770毫升纯化水，控制温度在26±1℃，搅拌使球形多孔纤维素悬浮于纯化水中，形成球形多孔纤维素悬浮液。
称取0.8克过碘酸钠于烧杯中，加入20毫升水溶解，配成过碘酸钠溶液。将过碘酸钠溶液加入烧瓶中，再加 10毫升水洗涤烧杯，将洗涤液倒入烧瓶中，继续搅拌3小时，升温至34±1℃搅拌20分钟，滤出反应残液，活化纤维素球用纯化水洗涤两次，室温保存。
B.活化纤维素球固载多粘菌素B
先称取10克多粘菌素B硫酸盐，加入1升pH值为9.7的硼酸缓冲溶液中，升温至31±1℃，搅拌溶解1小时，用5N氢氧化钠调节溶液pH值至9.7，制得多粘菌素B硼酸溶液备用。
将活化球形多孔纤维素球加入四口烧瓶中，快速加入多粘菌素B硼酸溶液，开启搅拌，升温至39±1℃，用5N氢氧化钠调节溶液pH值至9.7，反应2小时。1.0克硼氢化钠溶解于20毫升纯化水中，加入反应体系中，混合物在39±1℃继续反应2小时。再将1.0克硼氢化钠溶解于20毫升纯化水中，加入到反应体系中，停止加热，反应体系降至室温，继续搅拌10小时。用1N盐酸调节体系pH值为5.7，继续搅拌20分钟，滤出反应残液，得到约50毫升左右固载多粘菌素B的纤维素球，用纯化水洗涤两次，室温保存。
C.吸附剂无热源处理
0.48克氢氧化钠溶解于84毫升纯化水中，再加入36毫升95％酒精，混合均匀得0.1N醇-钠溶液。将固载多粘菌素B球形多孔纤维素加入至上述0.1N醇-钠溶液中，浸泡4小时，用注射用水洗至中性，得到无热原的内毒素吸附剂二。
实施例3
A.过碘酸钠活化球形多孔纤维素
先将球形多孔纤维素真空抽滤，除去表面水份.
向三口烧瓶中加入50克球形多孔纤维素，再加入770毫升纯化水，控制温度在16±1℃，搅拌使球形多孔纤维素悬浮于纯化水中，形成球形多孔纤维素悬浮液。
称取1.6克过碘酸钠于烧杯中，加入20毫升水溶解，配成过碘酸钠溶液。将过碘酸钠溶液加入烧瓶中，再加入10毫升水洗涤烧杯，将洗涤液倒入烧瓶中，继续搅拌1小时，升温至31±1℃搅拌30分钟，滤出反应残液，活化纤维素球用纯化水洗涤两次，室温保存。
B.活化纤维素球固载多粘菌素B
先称取20克多粘菌素B硫酸盐，加入1升pH值为9.7的硼酸缓冲溶液中，升温至31±1℃，搅拌溶解1小时，用5N氢氧化钠调节溶液pH值至9.7，制得多粘菌素B硼酸溶液备用。
将活化球形多孔纤维素球加入四口烧瓶中，快速加入多粘菌素B硼酸溶液，开启搅拌，升温至31±1℃，用5N氢氧化钠调节溶液pH值至9.7，反应0.5小时。1.5克硼氢化钠溶解于20毫升纯化水中，加入反应体系中，混合物在31±1℃继续反应2小时。再将1.5克硼氢化钠溶解于20毫升纯化水中，加入到反应体系中，停止加热，反应体系降至室温，继续搅拌15小时。用1N盐酸调节体系pH值为5.7，继续搅拌10分钟，滤出反应残液，得到约50毫升左右固载多粘菌素B纤维素球，用纯化水洗涤两次，室温保存。
C.吸附剂无热源处理
5.6克氢氧化钠溶解于84毫升纯化水中，再加入36毫升95％酒精，混合均匀得2.0N醇-钠溶液。将固载多粘菌素B球形多孔纤维素加入至上述2.0N醇-钠溶液中，浸泡1小时，用注射用水洗至中性，得无热原的内毒素吸附剂三。
检测方法
1、吸附剂多粘菌素B固载量检测
将无热原吸附剂装入直径4厘米的砂芯漏斗，吸附剂在砂芯漏斗中的高度为2厘米，将砂芯漏斗装在抽滤装置上，开启真空泵抽滤1分钟，抽干球表面水份，在电子天平上准确称量吸附剂0.0500克置于25毫升比色管中，每个样品作一平行管，加水4.0毫升，再向各管中加入2％茚三酮溶液和Na2HPO4-KH2PO4(pH值＝8.04)缓冲溶液各1.0毫升，混匀，于80℃反应30分钟，冷却至室温加水至25毫升混匀，静止10分钟，于570纳米处取各样品管内溶液检测OD值。
取25毫升比色管6支，向其中分别加入200微克/毫升多粘菌素B溶液0、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5毫升，加水稀释至4.0毫升，再向各管中加入2％茚三酮溶液和Na2HPO4-KH2PO4(pH值＝8.04)缓冲溶液各1.0毫升，混匀，于80℃反应30分钟，冷却至室温加水至25毫升混匀，静止10分钟，于570纳米处检测OD值。
根据标准溶液和吸光度回归线性方程，由吸附剂的吸光度在线性方程上求得吸附剂多粘菌素B固载量，以毫克/克吸附剂表示。
2、吸附剂内毒素吸附量检测
在洁净环境中，称无热原吸附剂1克于50毫升去热原锥形瓶中，用灭菌注射用水冲洗两次，吸干表面水份，加入25毫升 10纳克/毫升的内毒素溶液，盖上瓶塞，密封。同时做细菌内毒素检查用水空白样和内毒素溶液原始样。放入恒温水浴振荡器中，设定温度37℃，190转/分钟，振荡吸附2小时，用显色基质鲎试剂法检测内毒素溶液浓度，计算吸附剂内毒素吸附量：以纳克/克吸附剂表示。
按照上述方法对通过实施例1、2、3制得的吸附剂一、吸附剂二、吸附剂三进行检测，检测结果如下：
| 吸附剂 | 多粘菌素B固载量毫克/克吸附剂 | 内毒素吸附量纳克/克吸附剂 |
| 吸附剂一 | 34.2 | 100 |
| 吸附剂二 | 30.4 | 82 |
| 吸附剂三 | 38.1 | 114 |
根据上表的检测结果，可以看出通过本发明方法制备的内毒素吸附剂，其多粘菌素B的固载量及内毒素的吸附量均远远大于现有技术中的内毒素吸附剂。
基于本发明精神或主要特征的具体形式并不仅限于上述实施例，还可有多种组合或变化，如各种时间、温度等均可在一定程度上进行调整，因此，无论从哪一点来看，本发明的上述实施方式都只能认为是对本发明的说明而不能限制本发明，在与本发明权利要求书相当的含义和范围内的任何变化，都应认为是包括在权利要求书的范围内。
Claims (6)
1.内毒素吸附剂，其以球形多孔纤维素为载体，固载用于血液灌流的内毒素吸附剂中有效量的多粘菌素B为配基构成，其特征在于：
所述球形多孔纤维素的粒度为0.20-0.40毫米。
2.根据权利要求1所述的内毒素吸附剂，其特征在于：
每克内毒素吸附剂固载的多粘菌素B为30-40毫克。
3.权利要求1所述内毒素吸附剂的制备方法，其特征在于：
包括以下步骤：
A.过碘酸钠活化球形多孔纤维素
向含有球形多孔纤维素的悬浮液中，加入过碘酸钠溶液，使体系中过碘酸钠溶液的浓度在1.0-2.0克/升之间，控制温度15-25℃，反应1-3小时，升温至30-35℃，继续反应10-30分钟；
B.活化球形多孔纤维素固载多粘菌素B
向活化球形多孔纤维素中加入10-20克/升的多粘菌素B硼酸缓冲溶液，控制体系温度30-40℃，反应0.5-2小时；加入硼氢化钠溶液，使其浓度在0.8-1.5克/升，反应2-4小时，再加入硼氢化钠溶液，使其浓度在1.6-3.0克/升，降至室温，继续反应10-20小时；用5N浓度的盐酸调节体系pH值5.5-6，继续搅拌10-20分钟；
C.吸附剂无热源处理
在洁净环境中，向吸附剂中加入2倍体积的0.1-1N醇-钠溶液，浸泡1-4小时，用灭菌注射用水冲洗至中性。
4.根据权利要求3所述内毒素吸附剂的制备方法，其特征在于：
所述A步骤中的球形多孔纤维素的悬浮液中球形多孔纤维素的浓度为60-70克/升。
5.根据权利要求4所述内毒素吸附剂的制备方法，其特征在于：
所述B步骤中的多粘菌素B硼酸缓冲溶液的pH值为9.7。
6.根据权利要求5所述内毒素吸附剂的制备方法，其特征在于：
所述B步骤中球形多孔纤维素在多粘菌素B硼酸缓冲溶液中的浓度为40-60克/升。
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