CN110026166B - 一种用于靶向吸附的蛋白a吸附材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于靶向吸附的蛋白A吸附材料，是将蛋白A通过共价偶联在琼脂糖凝胶微球载体上的高分子材料，其化学结构为：
Figure DDA0002043602440000011
其中，
Figure DDA0002043602440000012
代表琼脂糖凝胶；X代表‑CH‑CH(OH)‑CH2‑，或者X代表
Figure DDA0002043602440000013
其中m＝2、4、6，或者X代表

Description

一种用于靶向吸附的蛋白A吸附材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及医用生物材料技术领域，尤其是一种用于靶向吸附的蛋白A吸附材料及其制备方法。
背景技术
免疫吸附是近十多年发展起来的一种新技术，用于治疗一些传统方法难以奏效的疾病。它将抗原、抗体或某些具有特定物理化学亲和力的物质作为配体与载体结合，制成吸附柱，利用其特异性吸附性能，选择性或特异性地去除患者血液中内源性致病因子，从而达到净化血液、缓解病情的目的。目前临床上应用免疫吸附能够通过特异性地去除自身抗体，治疗多种自身免疫性疾病和器官移植排斥反应，以及通过吸附低密度脂蛋白治疗高胆固醇血症及其并发症。这项技术与血浆交换相比，能迅速有效选择性去除多种自身抗体，具有治疗剂量大，不丢失血浆有用成分，不需置换血浆，可避免传播疾病的可能等优点，而且治疗效果显著。同时由于配体和抗体之间专一而可逆的结合，免疫吸附材料能反复洗脱重复使用，降低了患者的治疗成本。2001年，在英国伦敦召开了欧洲第一届免疫吸附研讨会，来自17个国家的200多位专家学者参加了会议，重点讨论了免疫吸附在风湿病、肾脏病、神经系统疾病、血液病和心血管疾病中应用的经验，免疫吸附治疗已逐渐成为血液净化技术的一个重要分支，日益受到医学界的广泛关注。
最近二三十年来，研究合成出来的免疫吸附材料虽然不少，但主要都还是用于分离和纯化抗原(或抗体)，用于临床治疗疾病的并不多，实际疗效相对肯定且已被患者广泛接受的仅有蛋白A免疫吸附柱。这主要是因为用于血液净化的免疫吸附产品要求非常高，它必需符合如下要求才能进入人体治疗：(1)安全性：连接上去的配体牢固不易脱落进入血液，无毒性、无菌、无热源等；(2)有效性：因为人体内要被吸附去除的物质含量大，要通过吸附降到一定的水平才能达到治疗效果；(3)较高的选择性，即非特异吸附要小，以减少其治疗的副作用；(4)良好的生物相容性：即无毒、不溶解、不激活补体和凝血系统、不致敏等；(5)稳定性好，便于反复再生、储存和消毒；(6)成本不能太高：因为是应用于临床治疗，而且用量大，病人必须能承受该治疗的费用，因此成本要低，最好能重复使用以降低成本等。目前，临床上使用的商品化的蛋白A免疫吸附柱(瑞典GABRO公司)采用的载体是SepharoseCL－4B琼脂糖凝胶，与蛋白A通过溴化氰活化偶联。由于溴化氰是剧毒物质，合成过程对人体和环境危害较大；另外，用溴化氰方法偶联的蛋白A基团容易脱落进入人体，对病人产生较大的副作用，因而这一合成工艺不甚理想。
夏列波等人发明了一种蛋白A-琼脂糖免疫吸附材料的制备方法，他们采用环氧氯丙烷(申请号：01103114.X，公开号：CN1365853A)作为偶联试剂活化琼脂糖载体后与氨水反应。由于氨水分子较小，得到的免疫吸附材料间隔臂不够长，另外我们在实验中发现氨水反应活性低，偶联蛋白A少，合成得到的蛋白A免疫吸附材料对抗体的吸附效率低。
在我们的前期研究中，曾发明一种琼脂糖偶联蛋白A的方法(申请号：200610123707.7，公开号：CN101185878A)，该方法使用环氧溴丙烷活化后，用多胺类试剂作为间隔臂，接与戊二醛反应，然后与蛋白A偶联。使用该方法的合成步骤较多，而且二胺、二醛反应都会有交联副反应发生，同时由于胺与醛反应生成席夫碱(Schiff base)，即有碳氮双键生成，使得材料具有颜色，因此需要使用大量的还原剂，将材料还原成白色状态，未还原的碳氮双键具有比较明显的非特异性吸附，存放过程中颜色会进一步加深。为此我们又发明了一种使用高碘酸盐氧化活化琼脂糖的方法偶联蛋白A(申请号：201010512308.8，公开号：CN102000550A)，该方法使用高碘酸盐氧化琼脂糖，制备含有醛基的琼脂糖凝胶，再与蛋白A偶联，制备的蛋白A吸附材料颜色与琼脂糖颜色基本一致，且颜色不会随使用过程而变深，但是用该方法蛋白A的脱落量较高，且偶联间隔臂较短，吸附量较低。
发明内容
基于上述问题，本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种用于靶向吸附的蛋白A吸附材料，其结构稳定、脱落量低、安全性高、吸附效率高。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案包括以下几个方面：
在第一个方面，本发明提供了一种用于靶向吸附的蛋白A吸附材料，所述吸附材料是将蛋白A通过共价偶联在琼脂糖凝胶微球载体上的高分子材料，其化学结构为：
Figure BDA0002043602430000031
其中，
Figure BDA0002043602430000032
代表琼脂糖凝胶；X代表-CH-CH(OH)-CH2-，或者
X代表
Figure BDA0002043602430000033
其中m＝2、4、6，或者
X代表
Figure BDA0002043602430000034
其中n＝2～9；—NH—SPA为蛋白A配基。
作为本发明的另一个方面，本发明提供了上述的吸附材料的制备方法，包括步骤：以琼脂糖凝胶微球为载体，将琼脂糖凝胶与偶联试剂反应形成带有环氧基的活化琼脂糖凝胶微球，然后与蛋白A的氨基偶联，制备琼脂糖凝胶-蛋白A的吸附材料，即得，其中，偶联试剂为卤代环氧化合物和/或双缩水甘油醚类试剂。
优选地，所述琼脂糖凝胶微球经化学交联剂交联制备，其耐压>0.3MPa、流速≥150cm/h(条件是：柱床50cm*25cm，100KPa，25℃)，且琼脂糖凝胶微球的粒径分布范围为20～200μm，优选分布范围为45～165μm。
优选地，所述蛋白A为基因工程重组蛋白A。
优选地，所述卤代环氧化合物为环氧氯丙烷或环氧溴丙烷。
优选地，所述双缩水甘油醚类试剂为乙二醇双缩水甘油醚、1，4－丁二醇双缩水甘油醚、1，6－己二醇双缩水甘油醚或聚乙二醇双缩水甘油醚。
优选地，包括如下步骤：
(1)偶联试剂与琼脂糖凝胶微球在0.4～1.0mol/L的碱性水溶液中，于20～45℃下反应活化，其中，琼脂糖凝胶在反应体系中的体积比为30％～50％；
(2)步骤(1)反应结束后，过滤琼脂糖凝胶微球，用水清洗干净；
(3)将步骤(2)所制备的活化后的琼脂糖凝胶微球置于pH为7.0～10.0的缓冲液中，加入蛋白A，于0～40℃下反应6～24小时；
(4)步骤(3)所得产物与封端试剂进行端基封闭反应；
(5)步骤(4)所得产物用水冲洗干净，即得蛋白A吸附材料。
更优选地，所述步骤(1)中活化反应温度为30℃～40℃，反应时间优选为1～3h。
优选地，所述步骤(3)中缓冲液为磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液或硼酸缓冲液。更优选为硼酸缓冲液，pH值优选8.0～9.0。
更优选地，所述碱性水溶液为金属氢氧化物，优选为氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，浓度为0.4～1.0mol/L，优选0.6～0.8mol/L。
优选地，所述步骤(1)偶联试剂中，卤代环氧化合物和双缩水甘油醚类试剂的体积比为0.0～1.0：1.0～0。由此，当偶联试剂中某一种化合物的体积为0时，偶联试剂即为单一种类的化合物。
更优选地，所述步骤(3)中反应温度为4～25℃，反应时间为8～12h。
优选地，所述步骤(4)中封端试剂为甘氨酸乙酯盐酸盐和/或乙醇胺，甘氨酸乙酯盐酸盐与乙醇胺的质量比为0.0～1.0：1.0～0。由此，甘氨酸乙酯盐酸盐或乙醇胺与琼脂糖凝胶微球上残留的环氧基团反应，以消除环氧活性基团。
更优选地，所述步骤(4)中封端反应时间为10～24h。
更优选地，所述制备方法包括如下步骤：
(1)取琼脂糖凝胶，用注射用水冲洗干净后，加入0.4～1.0mol/L的碱性水溶液、卤代环氧化物、双缩水甘油醚类试剂，搅拌，在20～45℃下反应，反应结束后，使用注射用水将琼脂糖凝胶冲洗干净，得到环氧基活化的琼脂糖凝胶；
(2)取环氧基活化的琼脂糖凝胶在pH为7.0～10.0缓冲液体系中与蛋白A偶联，在0～40℃下搅拌6～24小时，反应结束后用注射用水清洗干净；
(3)将步骤(2)合成的琼脂糖凝胶与含有封端试剂的溶液混合，封闭未反应的环氧基，反应结束后用注射用水冲洗干净，制备得蛋白A吸附材料。
在第三个方面，本发明提供了上述用于靶向吸附的蛋白A吸附材料在血液净化中的应用。
综上所述，本发明的有益效果为：
(1)本发明选用卤代环氧化物和双缩水甘油醚类组合物为活化试剂，活化后能在琼脂糖凝胶微球表面形成两种以上长度的活性间隔臂；两种以上长度的活性间隔臂进一步与蛋白A反应后能形成长短不一的蛋白A吸附配基，能更好地暴露蛋白A的活性位点，提高吸附材料的吸附性能；
(2)本发明的吸附材料的吸附效率高，再生性能好；
(3)本发明的吸附材料中蛋白A配基与琼脂糖凝胶微球之间通过稳定的醚键连接，结构稳定，吸附剂颜色稳定，脱落量低，安全性高；
(4)以上显著优势和效果在临床治疗上表现为能提高临床治疗效果、安全性和可靠性；体外血浆吸附试验数据表明，本发明的蛋白A免疫吸附材料对人体血浆抗体IgG具有靶向吸附能力。
具体实施方式
本发明提供了一种从血浆中去除致病抗体及其复合物的蛋白A吸附材料，它能够安全、高效和高选择性地去除患者血浆中的致病抗体，尤其是免疫复合形式的致病抗体。本发明还提供上述蛋白A吸附材料的制备方法，该方法无毒、无害，制备得到的吸附材料对抗体的吸附效率高。本发明还提供上述吸附材料在血液净化中的应用。
在一些实施例中，本发明以琼脂糖凝胶微球为载体，将琼脂糖凝胶与偶联试剂卤代环氧化物和双缩水甘油醚类试剂组合物反应形成带有环氧基的活化琼脂糖凝胶微球，然后与蛋白A的氨基偶联，制备琼脂糖凝胶-基因工程重组蛋白A吸附材料。该方法在合成过程中不使用二胺、二醛，制备的蛋白A吸附材料与琼脂糖颜色一致，为纯白色，吸附剂颜色稳定，蛋白A配基与琼脂糖凝胶微球之间通过稳定的醚键连接，结构稳定，脱落量低，安全性高，且所偶联试剂的不同组合配比可以形成长短不一的偶联间隔臂，能更好地暴露蛋白A的活性位点，提高吸附材料的吸附性能。
在一些实施例中，本发明涉及一种用于靶向吸附的蛋白A吸附材料的制备方法，所述吸附材料由琼脂糖凝胶微球经活化偶联试剂或其组合物活化后，通过共价键与蛋白A配基偶联制备而成；吸附材料具有吸附蛋白A的量高，配基脱落量低和安全性高的特点，可用于临床上各种免疫性疾病和器官排斥反应的免疫吸附治疗，靶向清除患者血浆中的致病抗体及以免疫复合形式存在的致病抗体。
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。应理解的是，本发明的实施例用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质而进行的改进都属于本发明要求保护的范围。如无特别说明，本发明中的实验方法均为常规方法。
实施例1环氧基活化琼脂糖凝胶的合成
将100g琼脂糖凝胶(Sepharose 6FF)用10倍体积左右的注射用水冲洗干净后，加入100mL的1M NaOH溶液、30mL环氧溴丙烷和70mL、1，4-丁二醇二缩水甘油醚和0.2g硼氢化钠，搅拌，30℃下反应1.5h，反应结束后用大量的注射用水冲洗干净，得到环氧活化的琼脂糖凝胶。
实施例2蛋白A吸附材料的合成
在500mL的反应容器中加入实施例1合成的环氧活化琼脂糖凝胶100mL，0.1mol/L的硼酸盐缓冲液150mL，控制体系pH值为7.5到8.5，加入14g基因工程重组蛋白A，在37℃恒温体系里反应20h，停止反应，用大约10倍体积的注射用水冲洗填料，冲洗干净后，加入200mL 0.2M的乙醇胺溶液封闭未反应的环氧基，20℃反应10h。反应完之后，用大量注射用水冲洗，最后将其保存在含有防腐剂的溶液中保存。
实施例3吸附性能对比
分别取实施例2合成的蛋白A吸附材料、使用二胺和二醛(与实施例2的唯一区别)为间隔臂合成的蛋白A吸附材料、使用高碘酸盐(与实施例2的唯一区别)氧化活化琼脂糖偶联蛋白A制备的蛋白A吸附材料各1mL，分别装于Ф0.8×5cm的柱中，使用生理盐水充分冲洗柱子，将10mL血浆以1mL/min流速过柱，是抗体I给G、吸附在吸附材料上。然后用30mL的生理盐水冲洗干净血浆，使用pH＝2.8的0.01M的柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液作为洗脱剂将媳妇在吸附材料上的人体免疫球蛋白IgG洗脱下来，收集洗脱液，将洗脱液定容到100mL，使用紫外-可见光分光光度计检测洗脱液在280nm附近的吸收峰吸收值，IgG在洗脱液中的浓度于280nm附近的吸收峰吸收值成正比关系，检测结果参见表1。
表1吸附材料的吸收峰吸收值
吸附材料 A<sub>280</sub>
实施例2合成的吸附剂 0.496
二胺和二醛为间隔臂合成吸附剂 0.372
高碘酸盐法合成吸附剂 0.353
从表1的数据可知，采用本发明的制备方法合成的蛋白A吸附材料的吸附量比上述其他两种方法制备的吸附材料的吸附量分别提高了33.3％和40.5％。
实施例4蛋白A脱落量对比
分别取实施例2合成的蛋白A吸附材料、使用二胺和二醛(与实施例2的唯一区别)为间隔臂合成的蛋白A吸附材料、使用高碘酸盐(与实施例2的唯一区别)氧化活化琼脂糖偶联蛋白A制备的蛋白A吸附材料各50mL，装在Ф4×10cm的层析柱中，使用3L生理盐水冲洗柱子，取最后100mL作为检验液，取检验液用蛋白A ELISA试剂盒及酶联免疫检测仪进行检测，检测结果如下表2所示。
表2吸附材料上蛋白A脱落量
吸附材料 蛋白A脱落量
实施例2合成的吸附剂 0.178μg/L
二胺和二醛为间隔臂合成吸附剂 0.552μg/L
高碘酸盐法合成吸附剂 0.867μg/L
从表2的结果可知，采用本发明的方法制备的蛋白A吸附材料相比上述其他两种方法制备的吸附材料，蛋白A脱落量分别减少了67.8％和79.5％。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (3)

1.用于靶向吸附的蛋白A吸附材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)偶联试剂与琼脂糖凝胶微球在0.4～1.0mol/L的碱性水溶液中，于20～45℃下反应活化，其中，琼脂糖凝胶在反应体系中的体积比为30％～50％；
(2)步骤(1)反应结束后，过滤琼脂糖凝胶微球，用水清洗干净；
(3)将步骤(2)所制备的活化后的琼脂糖凝胶微球置于pH为7.0～10.0的缓冲液中，加入蛋白A，于0～40℃下反应6～24小时；
(4)步骤(3)所得产物与封端试剂进行端基封闭反应；
(5)步骤(4)所得产物用水冲洗干净，即得蛋白A吸附材料；
其中，偶联试剂为卤代环氧化合物和双缩水甘油醚类试剂；
所述步骤(1)中偶联试剂中，卤代环氧化合物和双缩水甘油醚类试剂的体积比为3：7；
所述琼脂糖凝胶微球经化学交联剂交联制备，琼脂糖凝胶微球耐压>0.3MPa、流速≥150cm/h，且琼脂糖凝胶微球的粒径分布范围为45～165μm；
所述蛋白A为基因工程重组蛋白A；
所述卤代环氧化合物为环氧溴丙烷；
所述双缩水甘油醚类试剂为1，4－丁二醇双缩水甘油醚。
2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中封端试剂为甘氨酸乙酯盐酸盐和/或乙醇胺，甘氨酸乙酯盐酸盐与乙醇胺的质量比为0.0～1.0：1.0～0。
3.权利要求1或2所述制备方法制备的吸附材料在血液净化吸附材料中的应用。
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