KR102639967B1 - 혈액 정화 디바이스와 혈액 성분 조정기를 구비한 체외 혈액 순환 시스템 - Google Patents
혈액 정화 디바이스와 혈액 성분 조정기를 구비한 체외 혈액 순환 시스템 Download PDFInfo
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Abstract
혈액 정화 디바이스 및 혈액 성분 조정기를 구비하며, 안전하게 사용할 수 있는 체외 혈액 순환 디바이스를 제공한다. 본 발명은, 혈액 성분 조정기; 혈액 정화 디바이스; 채혈부로부터의 혈액을 혈액 성분 조정기에 공급하기 위한 펌프, 생리식염수를 공급하기 위한 밸브 및 압력 손실을 검지하기 위한 압력계를 구비한 배관계; 혈액 성분 조정기를 바이패스하여 혈액 정화 디바이스에 혈액을 공급하기 위한 바이패스 배관계; 압력 손실을 검지하기 위한 압력계를 구비하며, 혈액 성분 조정기와 혈액 정화 디바이스를 접속하는 배관계; 혈액 정화 디바이스로부터의 혈액을 반혈부로 되돌리기 위한, 또한 생리식염수를 회수하기 위한 밸브 및 압력 손실을 검지하기 위한 압력계를 구비한 배관계; 그리고, 혈액 성분 조정기의 압력 손실에 기초하여 바이패스 배관계로 전환하기 위한 기능 및 혈액 정화 디바이스의 압력 손실에 기초하여 반혈 모드로 전환하기 위한 기능을 갖는 제어 유닛;을 구비하는 체외 혈액 순환 디바이스에 관한 것이다.
Description
본 발명은 혈액 정화 디바이스와 혈액 성분 조정기를 구비한 체외 혈액 순환 시스템에 관한 것이다. 보다 자세하게는, 본 발명은, 혈액 정화 디바이스와 이 혈액 정화 디바이스와는 다른 혈액 성분 조정기를 구비한 체외 혈액 순환 시스템에 있어서, 상기 혈액 정화 디바이스와 상기 혈액 성분 조정기의 압력 손실에 기초하여, 투석 모드를 반혈(返血) 모드로 전환하고, 또한 혈액 회로를 바이패스함으로써 안전하게 사용할 수 있는 체외 혈액 순환 시스템에 관한 것이다.
혈액 투석 장치는 만성신부전 환자의 투석 요법을 행하는 장치로서 널리 보급되어 있다. 투석 요법이란, 특히 소변이 나오지 않는 환자에게 있어서, 섭취한 수분을 제거(일반적으로 제수(除水)라고 한다.)하는 생명을 유지하기 위해서 필요한 수단이며, 투석 장치의 존재는 매우 중요하다.
최근, 고성능의 혈액 정화 디바이스(투석기)가 개발되어, 다량의 제수가 가능하게 되고 있지만, 신장 기능에 장해를 갖고 있는 만성신부전 환자에게는, 제수에 더하여 다기능의 투석 요법이 요구되고 있다.
만성신부전 환자는 과잉의 인을 체외로 적절히 배출할 수 없기 때문에, 서서히 체내에 인이 축적되어 고인혈증 등의 질환을 야기한다. 고인혈증이 지속되면, 이차성 부갑상선기능항진증이 야기되어, 뼈가 아프다, 약해진다, 변형된다, 골절되기 쉽다 등의 증상을 특징으로 하는 신성골증으로 된다. 이것에 고칼슘혈증을 합병한 경우는, 심혈관계의 석회화로 인한 심부전 발증의 리스크가 높아진다.
심혈관계의 석회화는 가장 심각한 합병증의 하나이기 때문에, 만성신부전 환자에게 있어서, 고인혈증을 막기 위해서 체내의 인의 양을 적절히 컨트롤하는 것은 매우 중요하다.
이하의 특허문헌 1에는, 혈액 정화 디바이스를 이용하여 혈액을 처리하는 혈액 정화 공정과, 혈액 정화 공정의 전 및/또는 후에 인을 흡착하는 공정을 포함하는 혈액 정화 방법이 기재되어 있다.
다른 예로서, 만성신부전 환자는 혈액량이 많기 때문에 심부전을 발증하는 경우가 많다. 심부전의 치료에는 이중 여과 혈장 교환법(DFPP: Double Filtration Plasma Pheresis)과 혈장관류 흡착 요법(PP: Plasma Perfusion)이 적합하다. 투석과 동시에 혈액 성분을 조정할 수 있는 장치를 안전하게 사용할 수 있으면, 만성신부전 환자의 정신적·신체적 부담을 경감할 수 있다.
이와 같이, 투석과 동시에 혈액 성분을 조정할 수 있는, 안전하게 사용 가능한 체외 혈액 순환 시스템을 제공할 필요성이 있다.
상기한 종래 기술에 감안하여, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 혈액 정화 디바이스와 이 혈액 정화 디바이스와는 다른 혈액 성분 조정기를 구비하여, 안전하게 사용할 수 있는 체외 혈액 순환 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토하여 실험을 거듭한 결과, 혈액 정화 디바이스와 이 혈액 정화 디바이스와는 다른 혈액 성분 조정기를 구비한 체외 혈액 순환 시스템에 있어서, 혈액 정화 디바이스와 혈액 성분 조정기의 압력 손실에 기초하여, 투석 모드를 반혈 모드로 전환하고, 또한 혈액 회로를 바이패스함으로써 안전하게 사용할 수 있다는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이른 것이다.
즉, 본 발명은 이하와 같은 것이다.
[1] 채혈부(1a)에서부터 반혈부(1b)에 이르는 체외 혈액 순환 시스템으로서, 이하의:
혈액 성분 조정기(4);
혈액 정화 디바이스(3);
투석 모드에 있어서 상기 채혈부(1a)로부터의 혈액을 상기 혈액 성분 조정기(4)에 공급하기 위한 펌프(2), 반혈 모드에 있어서 혈액 대신에 배관계(11)로부터의 생리식염수 또는 에어를 공급하기 위한 밸브(8) 및 상기 혈액 성분 조정기(4)의 압력 손실을 검지하기 위한 압력계(5)를 구비한 배관계(1);
상기 혈액 성분 조정기(4)를 바이패스하여 혈액 정화 디바이스(3)에 혈액을, 반혈 모드에 있어서는 생리식염수 또는 에어를 공급하기 위한 밸브(7)를 구비한 바이패스 배관계(6);
상기 혈액 성분 조정기(4) 및/또는 상기 혈액 정화 디바이스(3)의 압력 손실을 검지하기 위한 압력계(5', 5'')를 구비하며, 또한 상기 혈액 성분 조정기(4)와 상기 혈액 정화 디바이스(3)를 접속하는 배관계(9);
투석 모드에 있어서 상기 혈액 정화 디바이스(3)로부터의 혈액을 상기 반혈부(1b)로 되돌리기 위한, 또한 상기 혈액 정화 디바이스(3)의 압력 손실을 검지하기 위한 압력계(5''')를 구비한 배관계(10), 및 필요에 따라서, 반혈 모드에 있어서 혈액 대신에 배관계(11')에 생리식염수 또는 에어를 회수하기 위한 밸브(8'); 그리고
상기 혈액 성분 조정기(4)의 압력 손실에 기초하여, 상기 배관계(1)와 상기 바이패스 배관계(6)를 전환하기 위한 기능 및 상기 혈액 정화 디바이스(3)의 압력 손실에 기초하여, 투석 모드와 반혈 모드를 전환하기 위한 기능을 갖는 제어 유닛
을 구비하는 체외 혈액 순환 시스템.
[2] 채혈부(1a)에서부터 반혈부(1b)에 이르는 체외 혈액 순환 시스템으로서, 이하의:
혈액 정화 디바이스(3);
혈액 성분 조정기(4);
투석 모드에 있어서 상기 채혈부(1a)로부터의 혈액을 상기 혈액 정화 디바이스(3)에 공급하기 위한 펌프(2), 반혈 모드에 있어서 혈액 대신에 배관계(11)로부터의 생리식염수 또는 에어를 공급하기 위한 밸브(8) 및 상기 혈액 정화 디바이스(3)의 압력 손실을 검지하기 위한 압력계(5'')를 구비한 배관계(1);
상기 혈액 정화 디바이스(3)를 바이패스하여 상기 혈액 성분 조정기(4)에 혈액을, 반혈 모드에 있어서는 생리식염수 또는 에어를 공급하기 위한, 밸브(7)를 구비한 바이패스 배관계(6);
상기 혈액 정화 디바이스(3) 및/또는 상기 혈액 성분 조정기(4)의 압력 손실을 검지하기 위한 압력계(5, 5''')를 구비하며, 또한 상기 혈액 정화 디바이스(3)와 상기 혈액 성분 조정기(4)를 접속하는 배관계(9);
투석 모드에 있어서 상기 혈액 성분 조정기(4)로부터의 혈액을 상기 반혈부(1b)로 되돌리기 위한, 또한 상기 혈액 성분 조정기(4)의 압력 손실을 검지하기 위한 압력계(5')를 구비한 배관계(10), 및 필요에 따라서, 반혈 모드에 있어서 혈액 대신에 배관계(11')에 생리식염수 또는 에어를 회수하기 위한 밸브(8'); 그리고
상기 혈액 정화 디바이스(3)의 압력 손실에 기초하여, 상기 배관계(1)와 상기 바이패스 배관계(6)를 전환하기 위한 기능, 상기 혈액 성분 조정기(4)의 압력 손실에 기초하여, 투석 모드와 반혈 모드를 전환하기 위한 기능을 갖는 제어 유닛
을 구비하는 체외 혈액 순환 시스템.
[3] 상기 혈액 성분 조정기(4)가 혈액 성분 조정체를 갖는 상기 [1] 또는 [2]에 기재한 체외 혈액 순환 시스템.
[4] 상기 혈액 성분 조정체가 다공성 성형체인 상기 [1]에 기재한 체외 혈액 순환 시스템.
[5] 상기 다공성 성형체가, 다공성 성형체 형성 폴리머와 친수성 폴리머로, 또는 다공성 성형체 형성 폴리머와 친수성 폴리머와 무기 이온 흡착체로 구성되는 상기 [4]에 기재한 체외 혈액 순환 시스템.
[6] 상기 다공성 성형체 형성 폴리머는 방향족 폴리술폰인 상기 [5]에 기재한 체외 혈액 순환 시스템.
[7] 상기 친수성 폴리머는 생체 적합성 폴리머인 상기 [5] 또는 [6]에 기재한 체외 혈액 순환 시스템.
[8] 상기 생체 적합성 폴리머는 폴리비닐피롤리돈(PVP)계 폴리머인 상기 [7]에 기재한 체외 혈액 순환 시스템.
[9] 상기 다공성 성형체는 생체 적합성 폴리머에 의해 피복되어 있는 상기 [4]∼[8]의 어느 하나에 기재한 체외 혈액 순환 시스템.
[10] 상기 생체 적합성 폴리머는 폴리비닐피롤리돈(PVP)계 폴리머 및 폴리메톡시에틸아크릴레이트(PMEA)로 이루어지는 군에서 선택되는 상기 [9]에 기재한 체외 혈액 순환 시스템.
[11] 상기 다공성 성형체의 혈중 인 흡착량이 2(mg-P/mL-Resin) 이상인 상기 [4]∼[10]의 어느 하나에 기재한 체외 혈액 순환 시스템.
[12] 상기 무기 이온 흡착체가 하기 식 (I):
MNxOn·mH2O … (I)
{식 중, x는 0∼3이고, n은 1∼4이고, m은 0∼6이고, 그리고 M과 N은 Ti, Zr, Sn, Sc, Y, La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Al, Si, Cr, Co, Ga, Fe, Mn, Ni, V, Ge, Nb 및 Ta로 이루어지는 군에서 선택되는 금속 원소이며, 서로 다르다.}로 표시되는 적어도 1종의 금속 산화물을 함유하는 상기 [5]∼[11]의 어느 하나에 기재한 체외 혈액 순환 시스템.
[13] 상기 금속 산화물이 하기 (a)∼(c)군:
(a) 수화(水和) 산화티탄, 수화 산화지르코늄, 수화 산화주석, 수화 산화세륨, 수화 산화란탄 및 수화 산화이트륨;
(b) 티탄, 지르코늄, 주석, 세륨, 란탄 및 이트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 금속 원소와, 알루미늄, 규소 및 철로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 금속 원소의 복합 금속 산화물;
(c) 활성 알루미나
에서 선택되는 상기 [12]에 기재한 체외 혈액 순환 시스템.
본 발명에 따른 체외 혈액 순환 시스템은, 혈액 정화 디바이스와 혈액 성분 조정기의 압력 손실에 기초하여, 투석 모드를 반혈 모드로 전환하고, 또한 혈액 회로를 바이패스함으로써, 혈액 정화 디바이스, 혈액 성분 조절기 및 혈액 회로(배관계)의 파손을 피할 수 있기 때문에, 안전하게 사용할 수 있다.
도 1은 실시예 1의 체외 혈액 순환 시스템의 개략도이다.
도 2는 실시예 2의 체외 혈액 순환 시스템의 개략도이다.
도 3은 본 실시형태의 혈액 정화기의 소 혈장을 사용한 낮은 인 농도 혈청에 의한 컬럼 플로우 시험 장치의 개요도이다.
도 2는 실시예 2의 체외 혈액 순환 시스템의 개략도이다.
도 3은 본 실시형태의 혈액 정화기의 소 혈장을 사용한 낮은 인 농도 혈청에 의한 컬럼 플로우 시험 장치의 개요도이다.
이하, 본 발명의 실시형태를 상세히 설명한다.
본 발명의 1의 실시형태는, 채혈부(1a)에서부터 반혈부(1b)에 이르는 체외 혈액 순환 시스템으로서, 이하의:
혈액 성분 조정기(4);
혈액 정화 디바이스(3);
투석 모드에 있어서 상기 채혈부(1a)로부터의 혈액을 상기 혈액 성분 조정기(4)에 공급하기 위한 펌프(2), 반혈 모드에 있어서 혈액 대신에 배관계(11)로부터의 생리식염수 또는 에어를 공급하기 위한 밸브(8) 및 상기 혈액 성분 조정기(4)의 압력 손실을 검지하기 위한 압력계(5)를 구비한 배관계(1);
상기 혈액 성분 조정기(4)를 바이패스하여 혈액 정화 디바이스(3)에 혈액을, 반혈 모드에 있어서는 생리식염수 또는 에어를 공급하기 위한 밸브(7)를 구비한 바이패스 배관계(6);
상기 혈액 성분 조정기(4) 및/또는 상기 혈액 정화 디바이스(3)의 압력 손실을 검지하기 위한 압력계(5', 5'')를 구비하며, 또한 상기 혈액 성분 조정기(4)와 상기 혈액 정화 디바이스(3)를 접속하는 배관계(9);
투석 모드에 있어서 상기 혈액 정화 디바이스(3)로부터의 혈액을 상기 반혈부(1b)로 되돌리기 위한, 또한 상기 혈액 정화 디바이스(3)의 압력 손실을 검지하기 위한 압력계(5''')를 구비한 배관계(10), 및 필요에 따라서, 반혈 모드에 있어서 혈액 대신에 배관계(11')에 생리식염수 또는 에어를 회수하기 위한 밸브(8'); 그리고
상기 혈액 성분 조정기(4)의 압력 손실에 기초하여, 상기 배관계(1)와 상기 바이패스 배관계(6)를 전환하기 위한 기능 및 상기 혈액 정화 디바이스(3)의 압력 손실에 기초하여, 투석 모드와 반혈 모드를 전환하기 위한 기능을 갖는 제어 유닛
을 구비하는 체외 혈액 순환 시스템이다.
이러한 1의 실시형태는 구체적으로는 이하의 실시예 1에 대응하는 것이며, 그 개요를 도 1에 도시한다.
본 발명의 다른 실시형태는, 채혈부(1a)에서부터 반혈부(1b)에 이르는 체외 혈액 순환 시스템으로서, 이하의:
혈액 정화 디바이스(3);
혈액 성분 조정기(4);
투석 모드에 있어서 상기 채혈부(1a)로부터의 혈액을 상기 혈액 정화 디바이스(3)에 공급하기 위한 펌프(2), 반혈 모드에 있어서 혈액 대신에 배관계(11)로부터의 생리식염수 또는 에어를 공급하기 위한 밸브(8) 및 상기 혈액 정화 디바이스(3)의 압력 손실을 검지하기 위한 압력계(5'')를 구비한 배관계(1);
상기 혈액 정화 디바이스(3)를 바이패스하여 상기 혈액 성분 조정기(4)에 혈액을, 반혈 모드에 있어서는 생리식염수 또는 에어를 공급하기 위한 밸브(7)를 구비한 바이패스 배관계(6);
상기 혈액 정화 디바이스(3) 및/또는 상기 혈액 성분 조정기(4)의 압력 손실을 검지하기 위한 압력계(5, 5''')를 구비하며, 또한 상기 혈액 정화 디바이스(3)와 상기 혈액 성분 조정기(4)를 접속하는 배관계(9);
투석 모드에 있어서 상기 혈액 성분 조정기(4)로부터의 혈액을 상기 반혈부(1b)로 되돌리기 위한, 또한 상기 혈액 성분 조정기(4)의 압력 손실을 검지하기 위한 압력계(5')를 구비한 배관계(10), 및 필요에 따라서, 반혈 모드에 있어서 혈액 대신에 배관계(11')에 생리식염수 또는 에어를 회수하기 위한 밸브(8'); 그리고
상기 혈액 정화 디바이스(3)의 압력 손실에 기초하여, 상기 배관계(1)와 상기 바이패스 배관계(6)를 전환하기 위한 기능, 상기 혈액 성분 조정기(4)의 압력 손실에 기초하여, 투석 모드와 반혈 모드를 전환하기 위한 기능을 갖는 제어 유닛
을 구비하는 체외 혈액 순환 시스템이다.
이러한 다른 실시형태는 구체적으로는 이하의 실시예 2에 대응하는 것이며, 그 개요를 도 2에 도시한다.
또한, 본 명세서 중 「배관계」는 「혈액 회로」라고도 한다.
상기 다른 실시형태는, 1의 실시형태에 있어서 혈액 정화 디바이스와 혈액 성분 조정기가 바뀐 것이다.
이하, 일 실시형태의 사용 방법, 동작에 관해서 도 1을 참조하여 설명한다.
채혈부(1a)와 반혈부(1b)는 각각 환자의 혈관 (A)와 (B)에 찔러 들어간다. 투석 모드에 있어서는, 혈액 성분 조정기(4)의 입구의 혈액압(血液壓)과 출구의 여액압(濾液壓)을 혈액 성분 조정기(4)의 양단부에 있는 압력 센서(5, 5')에 의해 측정한다. 혈액 성분 조정기(4) 내에 수용된 혈액 성분 조정체의 눈막힘 등에 의해 혈액 성분 조정기(4) 입구의 압력이 상승하여 소정의 압력에 달했을 때, 또는 압력 손실이 소정치를 넘었을 때, 제어 유닛(도시하지 않는다.)의 지령에 의해, 바이패스 배관계(6)의 밸브(7)를, 혈액 성분 조정기(4)를 바이패스하도록 개방한다. 밸브(7)는 바이패스 배관계(6)의 어느 부분에 접속하여도 좋다. 투석 모드에 있어서는, 혈액 정화 디바이스(3) 입구의 혈액압과 출구의 여액압을 혈액 정화 디바이스(3)의 양단부에 있는 압력계(센서)(5'', 5''')에 의해 측정한다. 중공사 등의 눈막힘 등에 의해 혈액 정화 디바이스(3)의 압력이 상승하여 소정의 압력에 달했을 때, 또는 압력 손실이 소정치를 넘었을 때, 제어 유닛(도시하지 않는다.)의 지령에 의해, 배관계(1)의 삼방 밸브(8)를 배관계(11)로 전환하고, 존재하는 경우에는 배관계(10)의 삼방 밸브(8')를 배관계(11')로 전환하여, 투석 모드(투석 치료)에서 반혈 모드(환자에게 반혈) 또는 다른 모드, 예컨대 정지 모드로 변경한다. 여기서, 배관계(11)는, 생리식염수 또는 에어를 공급하는 리저버(C)에 접속되고, 존재하는 경우에는 배관계(11')는, 혈액 성분 조정기(4), 혈액 정화 디바이스(3) 및 혈액 회로 내에서 회수된 혈액 및/또는 생리식염수를 체내로 되돌리기 전에 일시적으로 저류하는 리저버(C')에 접속된다.
상기한 혈액 정화 디바이스, 혈액 성분 조정기, 배관계(혈액 회로) 및 제어 유닛을 구비하는 본 실시형태의 체외 혈액 순환 시스템은, 항응고약 주입기, 동맥압 모니터, 정맥압 모니터, 투석액압 모니터, 기포 탐지기, 투석액 공급장치, 경보 기능을 갖는 투석용 감시장치 등의 일부로서 구성될 수 있다. 이러한 투석용 감시장치에 의해, 각종 전자 부품이나 펌프 등의 기기를 자동 운전할 수 있게 된다. 또한, 혈액 성분 조정기로서, 복수가 조합된 디바이스(예컨대 DFPP 회로를 포함한다)를 이용한 경우에는, 혈액 성분 조정기에 전자 부품이나 펌프 등의 기기가 포함되게 된다. 이들 전자 부품이나 기기도 투석용 감시장치에 접속되어 자동 제어될 수 있다. 혈액 성분 조정기의 기능에 따라서 개량한 투석용 감시장치를 이용할 수도 있다. 혹은, 혈액 성분 조정기의 기능과 운전을, 투석용 감시장치가 아니라, 별도 장치로 감시·제어하여도 좋다. 또한, 본 실시형태의 체외 혈액 순환 시스템은, 안전하게 사용하기 위해서, 재해 시 등의 정전 시에도 작동할 수 있게 발전장치나 배터리를 구비한 것임이 바람직하다.
상기한 것과 같이, 상기 다른 실시형태는, 상기 1의 실시형태에 있어서 혈액 정화 디바이스와 혈액 성분 조정기가 바뀐 것이기 때문에, 상기 1의 실시형태의 사용 방법, 동작에 관한 설명은 도 2를 참조하여 다른 실시형태의 사용 방법, 동작에도 마찬가지로 적용할 수 있다.
이하, 본 실시형태의 체외 혈액 순환 시스템의 동작에 있어서의 각종 모드에 관해서 설명한다.
[세정 또는 프라이밍 모드]
혈액 정화 디바이스, 혈액 성분 조정기, 바이패스를 포함하는 혈액 회로 내의 미소한 먼지, 충전액 및 공기를 생리식염수 등에 의해 세정 제거하여, 투석 모드를 시작할 수 있는 상태로 하는 모드이다. 세정 또는 프라이밍 모드에서는, 혈액 회로의 채혈부(1a)와 반혈부(1b)는, 각각 환자의 혈관 (A)와 (B)에는 찔러 넣지 않고, 리저버(C, C'), 폐기물 리저버 등에 접속된다.
[투석 모드]
혈액 회로의 채혈부(1a)와 반혈부(1b)는, 각각 환자의 혈관 (A)와 (B)에 찔러 넣어, 환자에게 투석 치료를 행하는 모드가 된다.
[반혈 모드]
혈액 정화 디바이스, 혈액 성분 조정기, 바이패스를 포함하는 혈액 회로 내의 혈액을, 청결하며 또한 안전하게 체내로 되돌리는 모드이다. 반혈 모드에 있어서의 반혈 방법은 생리식염수 치환법, 에어 치환법으로 크게 나뉜다. 어느 쪽을 이용하여도 좋지만, 안전성의 관점에서 생리식염수 치환법이 바람직하다. 반혈 완료 시에는 자동으로 정지 모드가 된다.
[정지 모드]
체외 혈액 순환 시스템 가동 시에 투석용 감시장치가 이상을 감지한 경우, 정지 모드로 들어간다. 정전된 경우에도 자동으로 정지 모드로 들어간다. 정전 복구 후에 자동으로 반혈 모드로의 이행 또는 투석 모드를 재개할 수 있다. 반혈 모드인 경우에도 정전 시에 자동으로 정지 모드로 되지만, 정전 복구 후에 반혈 모드가 재개된다. 정전 복구 후에 투석용 감시장치가 이상을 감지한 경우, 정지 모드를 유지한다.
이하, 혈액 정화 디바이스(3), 압력계(센서)(5, 5', 5'', 5'''), 바이패스 배관계(6), 밸브(7, 8, 8'), 혈액 성분 조정기(4)에 관해서 순서대로 설명한다.
[혈액 정화 디바이스(3)]
혈액 정화 디바이스(3)는, 특별히 제한은 없고, 일반적으로 혈액 투석 치료에 사용되고 있는 중공사막을 수납한 혈액 정화 모듈이면 되며, 예컨대 혈액 투석(HD: Hemodialysis), 한외여과(ECUM: Extracorporeal ultrafiltration), 혈액 여과 투석(HDF: Hemodialysis filtration), 지속적 혈액 여과 투석(CHDF: Continuous Hemodiafiltration), 지속적 혈액 여과(CHF: Continuous Hemofiltration), 지속적 혈액 투석(CHD: Continuous Hemodialysis) 등에 이용되는 혈액 정화 모듈을 들 수 있다. 도 1에 도시하는 것과 같이, 일반적으로 투석액은 입구(3a)에서 출구(3b)로 흐른다.
[압력계(센서)]
배관계(1, 9, 10)에 설치되는 압력계(센서)(5, 5', 5'', 5''')는, 특별히 제한은 없고, 혈액 정화 디바이스(3), 혈액 성분 조정기(4)의 입구 및/또는 출구의 압력을 전기 신호로 바꾸는 것이면 되며, 게이지식(변형 게이지식, 금속 게이지식, 반도체 게이지식, 반도체 격막식), 정전용량형, 광섬유형, 진동식, 공기식 등을 예시할 수 있다. 압력 센서는, 혈액 정화 디바이스(3), 혈액 성분 조정기(4)의 한쪽에 존재하여도 좋으며, 반드시 양단에 있을 필요는 없다. 또한, 압력 센서를 혈액 정화 디바이스와 혈액 성분 조정기의 내부에 매립하는 것도 가능하다.
[바이패스 배관계(6)]
도 1에서는 혈액 성분 조정기(4)의 양단을, 도 2에서는 혈액 정화 디바이스(3)의 양단을 연락하는 바이패스를 마련하여, 혈액 성분 조정기(4) 또는 혈액 정화 디바이스(3)의 입구 압력이 상승하여 소정의 압력에 달했을 때, 또는 압력 손실이 소정치를 넘었을 때, 바이패스 배관계(6)에 접속한 밸브(7)를 열어 바이패스 배관계(6)에 혈액 등을 흘릴 수 있다. 상정하지 않는 압력 상승에도 대응할 수 있기 때문에, 안전하게 투석 요법을 행할 수 있다. 바이패스 배관계(6)의 소재는 다른 배관계(1, 10)(혈액 회로)와 동일한 소재라도 좋고, 다른 소재라도 좋다.
[밸브(7, 8, 8')]
바이패스 배관계(6)에 접속되는 밸브(7)는, 상기 배관계의 어느 부분에 위치하여도 좋으며, 배관계(1)와 바이패스 배관계(6)는 삼방 밸브로 전환할 수도 있다. 밸브(7)는 바이패스에의 통액을 개폐하는 기능을 갖는 기기이며, 전자 제어 가능하다. 반열림 상태로 바이패스로의 통액량을 조정하는 것도 가능하다. 반열림 상태에서 닫힘 상태로, 또한 닫힘 상태에서 반열림 상태로 하는 것도 가능하다.
배관계(1)에 설치하는 밸브(8), 필요에 따라 배관계(10)에 설치하는 밸브(8')는, 투석 모드와 반혈 모드를 전환하여, 반혈 모드에 있어서 생리식염수 또는 에어를 공급 또는 회수하기 위한 기기이며, 전자 제어 가능하다. 이들 밸브는 삼방 밸브일 수 있다.
[혈액 성분 조정기(4)]
혈액 성분 조정기(4)는 혈액 정화 디바이스(3)와는 다르다. 혈액 성분 조정기(4)란, 생물의 혈액 성분을 제거 또는 공급할 수 있는 디바이스이며, 특별히 한정되지 않는다. 단일 디바이스(예컨대 수소공급기, 사이토카인 제거기 등), 복수가 조합된 디바이스(예컨대 DFPP 등)라도 좋다. 혈액 성분으로서는, 수분, 혈장, 혈구(적혈구, 백혈구, 림프구, 혈소판 등), 단백질(알부민, 피브리노겐, 면역글로불린 등), 당류(글루코오스, 글리코겐 등), 지질(중성지방, 인지질, 콜레스테롤 등), 무기염류(염소, 중탄산, 황산, 인산, 칼슘, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 철, 구리, 인 등을 포함하는 염류), 아미노산, 호르몬, 비타민류, 인슐린, 수소, 질소, 산소, 이산화탄소, 요소, 크레아틴, 크레아티닌, 암모니아, 항체, 병원체, 세균, 바이러스, 기생충, 종양세포, 사이토카인(분자량 8∼30 kDa의 세포의 증식·분화·기능 발현에 작용하는 단백질이며, 인터류킨-1β, 인터류킨-6, 인터류킨-8, TNFα 등을 들 수 있다), 엑소좀, 마이크로파티클, RNA, MicroRNA 등이다. 혈액 성분 조정기는, 질병의 원인(관련) 물질을 제거하거나 또는 질병을 치료하기 위한 물질을 공급할 수 있다.
[혈액 성분 조정체]
혈액 성분 조정기는 혈액 성분 조정체를 수용할 수 있다. 혈액 성분 조정체란, 혈액 성분을 제거 또는 공급하는 기능을 갖는 다공성 성형체일 수 있으며, 예컨대 활성탄, 막(예컨대 중공사막, 평막(스파이럴형, 플리츠형), 튜블러막, 모놀리스형 세라믹막), 비드, 섬유 등일 수 있다. 예컨대 혈액 성분 조정기(4)가 수소 공급기라면, 혈액 성분 조정체로서 가스교환막(인공폐)을 이용할 수 있다. 또한, 목적물의 제거를 위해서는 알맞은 리간드를 다공성 성형체에 부여하면 된다. 정전 결합 작용을 갖는 리간드(예컨대 폴리아크릴산 등), 소수 결합을 갖는 리간드(예컨대 헥사데실기, 석유피치계 활성탄), 복합적 결합을 갖는 리간드(예컨대 폴리믹신B) 등을 이용할 수 있다. 예컨대 리간드로서 폴리아크릴산을 이용하면, 콜레스테롤의 제거가 가능하고, 리간드로서 폴리믹신B를 이용하면, 엔도톡신의 제거가 가능하다. 섬유 소재로서 폴리에스테르, 비드 소재로서 셀룰로오스디아세테이트를 이용하면, 백혈구의 제거가 가능하다.
[다공성 성형체]
본 실시형태의 다공성 성형체는, 다공성 성형체 형성 폴리머와 친수성 폴리머, 또는 다공성 성형체 형성 폴리머와 친수성 폴리머와 무기 이온 흡착체로 구성된다. 다공성 성형체가 무기 이온 흡착체를 포함하는 경우에는, 질소가스 흡착법으로 측정한 세공 직경 1 nm∼80 nm의 세공 체적의 총화가 상기 무기 이온 흡착체의 단위질량당 0.05 ㎤/g∼0.7 ㎤/g이며, 바람직하게는 0.1 ㎤/g∼0.6 ㎤/g이고, 보다 바람직하게는 0.2 ㎤/g∼0.5 ㎤/g일 수 있다.
세공 체적은 동결 건조한 다공성 성형체를 질소가스 흡착법에 의해 측정하여, BJH법에 의해서 산출되는 것이다.
무기 이온 흡착체의 단위질량당 세공 체적의 총화 Va는, 건조한 다공성 성형체로부터 산출된 다공성 성형체의 단위질량당 세공 체적을 Vb(㎤/g), 다공성 성형체의 무기 이온 흡착체 담지량을 Sa(질량%)로 했을 때, 하기 식 (1):
Va=Vb/Sa×100 … (1)
로 구해진다.
다공성 성형체의 무기 이온 흡착체의 담지량(질량%) Sa는, 다공성 성형체의 건조 시의 질량 Wa(g), 회분(灰分)의 질량 Wb(g)로 할 때, 하기 식 (2):
Sa=Wb/Wa×100 … (2)
로 구해진다.
여기서, 회분이란, 다공성 성형체를 800℃에서 2시간 소성했을 때의 잔류물이다.
질소가스 흡착법에 의해 측정되는 다공성 성형체의 세공 체적은, 주로 다공성 성형체에 포함되는 무기 이온 흡착체의 세공 체적이 반영된 값이 되기 때문에, 그 값이 클수록 무기 이온 흡착체 내부에의 이온 확산 효율이 높아져, 흡착 용량이 높아지는 것을 의미한다.
무기 이온 흡착체의 단위질량당 세공 체적의 총화가 0.05 ㎤/g보다 작으면, 무기 이온 흡착체의 세공 체적이 작고, 흡착 용량이 현저히 저하한다. 한편, 이 값이 0.7 ㎤/g보다 크면, 무기 이온 흡착체의 부피 밀도가 높고, 원액 슬러리의 점도 상승이 일어나, 조립(造粒)이 곤란하게 된다.
질소가스 흡착법에 의해 측정한 다공성 성형체의 비표면적은, 바람직하게는 50 ㎡/g∼400 ㎡/g, 보다 바람직하게는 70 ㎡/g∼350 ㎡/g, 더욱 바람직하게는 100 ㎡/g∼300 ㎡/g이다.
비표면적은 동결 건조한 다공성 성형체를 질소가스 흡착법에 의해 측정하여, BET법에 의해서 산출되는 것이다.
질소가스 흡착법에 의해 측정되는 다공성 성형체의 비표면적은, 주로 다공성 성형체에 포함되는 무기 이온 흡착체의 비표면적이 반영된 값이 되기 때문에, 그 값이 클수록 이온의 흡착 사이트가 증가하여, 흡착 용량이 높아지는 것을 의미한다.
다공성 성형체의 비표면적이 50 ㎡/g보다 작으면, 무기 이온 흡착체의 흡착 사이트가 적고, 흡착 용량이 현저히 저하한다. 한편, 이 값이 400 ㎡/g보다 크면, 무기 이온 흡착체의 부피 밀도가 높고, 원액 슬러리의 점도 상승이 일어나, 조립이 곤란하게 된다.
다공성 성형체에 포함되는 무기 이온 흡착체의 담지량은, 바람직하게는 30 질량%∼95 질량%, 보다 바람직하게는 40 질량%∼90 질량%, 더욱 바람직하게는 50 질량%∼80 질량%이다.
이러한 담지량이 30 질량% 미만이면, 이온의 흡착 대상 물질과 흡착 기질인 무기 이온 흡착체의 접촉 빈도가 불충분하게 되기 쉽고, 한편, 95 질량%를 넘으면, 다공성 성형체의 강도가 부족하기 쉽다.
다공성 성형체는, 평균 입경이 100 ㎛∼2500 ㎛이며 또한 실질적으로 구상(球狀) 입자 형태로 있는 것이 바람직하고, 평균 입경은 150 ㎛∼2000 ㎛인 것이 보다 바람직하고, 200 ㎛∼1500 ㎛인 것이 더욱 바람직하고, 300 ㎛∼1000 ㎛인 것이 보다 더욱 바람직하다.
다공성 성형체는 구상 입자의 형태인 것이 바람직하고, 구상 입자로서는 진구상(眞球狀)뿐만 아니라, 타원구상이라도 좋다.
평균 입경은, 다공성 성형체를 구상이라고 간주하여, 레이저광에 의한 회절의 산란광 강도의 각도 분포로부터 구한 구 상당 직경의 메디안 직경을 의미한다.
평균 입경이 100 ㎛ 이상이면, 다공성 성형체를 컬럼이나 탱크 등의 용기에 충전했을 때에 압력 손실이 작기 때문에 고속 통수(通水) 처리에 알맞다. 한편, 평균 입경이 2500 ㎛ 이하이면, 컬럼이나 탱크에 충전했을 때의 다공성 성형체의 표면적을 크게 할 수 있어, 고속으로 통액 처리하여도 이온을 확실하게 흡착할 수 있다.
[무기 이온 흡착체]
다공성 성형체를 구성하는 무기 이온 흡착체란, 이온 흡착 현상 또는 이온 교환 현상을 보이는 무기 물질을 의미한다.
천연물계 무기 이온 흡착체로서는, 예컨대 제올라이트, 몬모릴로나이트 등의 각종 광물성 물질 등을 들 수 있다.
각종 광물성 물질의 구체예로서는, 알루미노규산염으로 단일층 격자를 갖는 카올린 광물, 2층 격자 구조의 백운모, 해녹석, 가누마토, 파이로필라이트, 탈크, 3차원 골조 구조의 장석, 제올라이트 및 몬모릴로나이트 등을 들 수 있다.
합성물계 무기 이온 흡착체로서는, 예컨대 금속 산화물, 다가 금속의 염 및 불용성의 함수산화물 등을 들 수 있다. 금속 산화물로서는, 복합 금속 산화물, 복합 금속수산화물 및 금속의 함수산화물 등을 포함한다.
무기 이온 흡착체는, 흡착 대상물, 그 중에서도 인의 흡착 성능의 관점에서, 하기 식 (I):
MNxOn·mH2O … (I)
{식 중, x는 0∼3이고, n은 1∼4이고, m은 0∼6이고, 그리고 M과 N은 Ti, Zr, Sn, Sc, Y, La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Al, Si, Cr, Co, Ga, Fe, Mn, Ni, V, Ge, Nb 및 Ta로 이루어지는 군에서 선택되는 금속 원소이며, 서로 다르다.}로 표시되는 적어도 1종의 금속 산화물을 함유하는 것이 바람직하다.
금속 산화물은, 상기 식 (I) 중의 m이 0인 미함수(미수화)의 금속 산화물이라도 좋고, m이 0 이외의 수치인 금속의 함수산화물(수화 금속 산화물)이라도 좋다.
상기 식 (I) 중의 x가 0 이외의 수치인 경우의 금속 산화물은, 함유되는 각 금속 원소가 규칙성을 가지고서 산화물 전체에 균일하게 분포되고, 금속 산화물에 함유되는 각 금속 원소의 조성비가 일정하게 정해진 화학식으로 표시되는 복합 금속 산화물이다.
구체적으로는, 페로브스카이트 구조, 스피넬 구조 등을 형성하고, 니켈페라이트(NiFe2O4), 지르코늄의 함수아철산염(Zr·Fe2O4·mH2O, 여기서 m은 0.5∼6이다.) 등을 들 수 있다.
무기 이온 흡착체는 상기 식 (I)로 표시되는 금속 산화물을 복수 종류 함유하고 있어도 좋다.
무기 이온 흡착체로서의 금속 산화물은, 흡착 대상물, 그 중에서도 인의 흡착성능이 우수하다고 하는 관점에서, 하기 (a)∼(c)군:
(a) 수화 산화티탄, 수화 산화지르코늄, 수화 산화주석, 수화 산화세륨, 수화 산화란탄 및 수화 산화이트륨
(b) 티탄, 지르코늄, 주석, 세륨, 란탄 및 이트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 금속 원소와, 알루미늄, 규소 및 철로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 금속 원소의 복합 금속 산화물
(c) 활성 알루미나
에서 선택되는 것이 바람직하다.
(a)∼(c)군의 어느 하나의 군에서 선택되는 재료라도 좋고, (a)∼(c)군의 어느 하나의 군에서 선택되는 재료를 조합하여 이용하여도 좋고, (a)∼(c)군 각각에 있어서의 재료를 조합하여 이용하여도 좋다. 조합하여 이용하는 경우에는, (a)∼(c)군의 어느 하나의 군에서 선택되는 2종 이상 재료의 혼합물이라도 좋고, (a)∼(c)군의 2개 이상의 군에서 선택되는 2종 이상 재료의 혼합물이라도 좋다.
무기 이온 흡착체는, 저렴하고 흡착성이 높다고 하는 관점에서, 황산알루미늄 첨착 활성 알루미나를 함유하여도 좋다.
무기 이온 흡착체로서는, 상기 식 (I)로 표시되는 금속 산화물에 더하여, 상기 M 및 N 이외의 금속 원소가 추가로 고용(固溶)된 것은, 무기 이온의 흡착성이나 제조 비용의 관점에서 보다 바람직하다.
예컨대 ZrO2·mH2O(m이 0 이외의 수치이다.)로 표시되는 수화 산화지르코늄에 철이 고용된 것을 들 수 있다.
다가 금속의 염으로서는, 예컨대 하기 식 (II):
M2+ (1-p)M3+ p(OH-)(2+p-q)(An-)q /r … (II)
{식 중, M2+는 Mg2 +, Ni2 +, Zn2 +, Fe2 +, Ca2 + 및 Cu2 +로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 2가의 금속 이온이고, M3+은 Al3 + 및 Fe3 +로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 3가의 금속 이온이고, An-는 n가의 음이온이고, 0.1≤p≤0.5이며, 0.1≤q≤0.5이고, 그리고 r은 1 또는 2이다.}로 표시되는 하이드로탈사이트계 화합물을 들 수 있다.
상기 식 (II)로 표시되는 하이드로탈사이트계 화합물은, 무기 이온 흡착체로서 원료가 저렴하고 흡착성이 높으므로 바람직하다.
불용성의 함수산화물로서는, 예컨대 불용성의 헤테로폴리산염 및 불용성 헥사시아노철산염 등을 들 수 있다.
무기 이온 흡착체로서, 금속탄산염은 흡착 성능의 관점에서 우수한 성능을 갖지만, 용출의 관점에서는 탄산염을 이용하는 경우는 용도의 검토가 필요하다.
금속탄산염으로서는, 탄산 이온과의 이온 교환 반응을 기대할 수 있다고 하는 관점에서, 하기 식 (III):
QyRz(CO3)s·tH2O … (III)
{식 중, y는 1∼2이고, z는 0∼1이고, s는 1∼3이고, t는 0∼8이고, 그리고, Q와 R은 Mg, Ca, Sr, Ba, Sc, Mn, Fe, Co, Ni, Ag, Zn, Y, La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb 및 Lu로 이루어지는 군에서 선택되는 금속 원소이며, 서로 다르다.}로 표시되는 적어도 1종의 금속탄산염을 함유할 수 있다.
금속탄산염은, 상기 식 (III) 중의 t가 0인 미함수(미수화)의 금속탄산염이라도 좋고, t가 0 이외의 수치인 수화물이라도 좋다.
무기 이온 흡착체로서는, 용출이 적고, 인, 붕소, 불소 및/또는 비소의 흡착 성능이 우수하다고 하는 관점에서, 하기 (d)군:
(d) 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산스트론튬, 탄산바륨, 탄산스칸듐, 탄산망간, 탄산철, 탄산코발트, 탄산니켈, 탄산은, 탄산아연, 탄산이트륨, 탄산란탄, 탄산세륨, 탄산프라세오디뮴, 탄산네오디뮴, 탄산사마륨, 탄산유로퓸, 탄산가돌리늄, 탄산테르븀, 탄산디스프로슘, 탄산홀뮴, 탄산에르븀, 탄산툴륨, 탄산이테르븀 및 탄산루테튬
에서 선택되는 것이 바람직하다.
금속탄산염의 무기 이온 흡착 기구로서는, 금속탄산염의 용출, 금속탄산염 상에서의 무기 이온과 금속 이온의 재결정화가 예상되기 때문에, 금속탄산염의 용해도가 높은 것일수록 무기 이온 흡착량은 높고, 우수한 흡착 성능을 기대할 수 있다. 동시에, 무기 이온 흡착체로부터의 금속 용출이 우려되기 때문에, 금속 용출이 문제가 되는 용도에서의 사용에 있어서는 충분한 검토가 필요하게 된다.
다공성 성형체를 구성하는 무기 이온 흡착체는, 그 제조 방법 등에 기인하여 혼입되는 불순물 원소를, 다공성 성형체의 기능을 저해하지 않는 범위에서 함유하고 있어도 좋다. 혼입될 가능성이 있는 불순물 원소로서는, 예컨대 질소(질산태, 아질산태, 암모늄태), 나트륨, 마그네슘, 유황, 염소, 칼륨, 칼슘, 구리, 아연, 브롬, 바륨, 하프늄 등을 들 수 있다.
다공성 성형체를 구성하는 무기 이온 흡착체는, 그 제조 방법 등에 기인하여 혼입되는 불순물 원소를, 다공성 성형체의 기능을 저해하지 않는 범위에서 함유하고 있어도 좋다. 혼입될 가능성이 있는 불순물 원소로서는, 예컨대 질소(질산태, 아질산태, 암모늄태), 나트륨, 마그네슘, 유황, 염소, 칼륨, 칼슘, 구리, 아연, 브롬, 바륨, 하프늄 등을 들 수 있다.
유기 액체에의 치환 방법은 특별히 한정되지 않으며, 유기 액체에 물을 포함한 무기 이온 흡착체를 분산시킨 후에 원심분리, 여과를 하여도 좋고, 필터 프레스 등으로 여과를 행한 후에 유기 액체를 통액하여도 좋다. 치환율을 높이기 위해서는, 유기 액체에 무기 이온 흡착체를 분산한 후에 여과하는 방법을 반복하는 것이 바람직하다.
제조 시에 함유되는 수분의 유기 액체에의 치환율은, 50 질량%∼100 질량% 이면 좋고, 바람직하게는 70 질량%∼100 질량%, 보다 바람직하게는 80 질량%∼100 질량%이면 된다.
유기 액체의 치환율이란, 유기 액체에의 치환율을 Sb(질량%), 물을 포함한 무기 이온 흡착체를 유기 액체로 처리한 후의 여과액의 수분율을 Wc(질량%)라고 할 때 하기 식 (3):
Sb=100-Wc … (3)
으로 표시되는 값을 말한다.
유기 액체로 처리한 후의 여과액의 수분율은 칼피셔법으로 측정함으로써 구할 수 있다.
무기 이온 흡착체에 포함되는 수분을 유기 액체로 치환한 후에 건조를 행함 으로써, 건조 시의 응집을 억제할 수 있고, 무기 이온 흡착체의 세공 체적을 증가시킬 수 있고, 그 흡착 용량을 증가시킬 수 있다.
유기 액체의 치환율이 50 질량% 미만이면, 건조 시의 응집 억제 효과가 낮아져 무기 이온 흡착체의 세공 체적이 증가하지 않는다.
[다공성 성형체 형성 폴리머]
본 실시형태에 따른 다공성 성형체 형성 폴리머는, 다공성 성형체를 형성할 수 있는 폴리머이면 되며, 예컨대 폴리술폰계 폴리머, 폴리불화비닐리덴계 폴리머, 폴리염화비닐리덴계 폴리머, 아크릴로니트릴계 폴리머, 폴리메타크릴산메틸계 폴리머, 폴리아미드계 폴리머, 폴리이미드계 폴리머, 셀룰로오스계 폴리머, 에틸렌비닐알코올 공중합체계 폴리머, 폴리아릴에테르술폰, 폴리프로필렌계 폴리머, 폴리스티렌계 폴리머, 폴리카보네이트계 폴리머, 여러 종류 등을 들 수 있다. 그 중에서도 방향족 폴리술폰은, 그 열안정성, 내산성, 내알칼리성, 기계적 강도가 우수하기 때문에 바람직하다.
본 실시형태에서 이용되는 방향족 폴리술폰으로서는, 하기 식 (IV):
-O-Ar-C(CH3)2-Ar-O-Ar-SO2-Ar- … (IV)
{식 중, Ar은 파라 위치에서의 2 치환의 페닐기이다.} 또는 하기 식 (V):
-O-Ar-SO2-Ar- … (V)
{식 중, Ar은 파라 위치에서의 2 치환의 페닐기이다.}로 표시되는 반복 단위를 갖는 것을 들 수 있다. 또한, 방향족 폴리술폰의 중합도나 분자량에 관해서는 특별히 한정하지 않는다.
[친수성 폴리머]
친수성 폴리머로서는, 수중에서 팽윤되지만 물에 용해되지 않는 것이면 되며, 특별히 한정되지 않지만, 술폰산기, 카르복실기, 카르보닐기, 아미노기, 아미드기, 시아노기, 히드록실기, 메톡시기, 인산기, 옥시에틸렌기, 이미노기, 이미드기, 이미노에테르기, 피리딘기, 피롤리돈기, 이미다졸기, 4급 암모늄기 등을 단독 혹은 복수 종류 갖는 폴리머를 예시할 수 있다.
다공성 성형체 형성 폴리머가 방향족 폴리술폰인 경우, 친수성 폴리머로서는 폴리비닐피롤리돈(이하, PVP라고도 한다.)계 폴리머가 가장 바람직하다.
폴리비닐피롤리돈계 폴리머로서는, 비닐피롤리돈·아세트산비닐 공중합 폴리머, 비닐피롤리돈·비닐카프로락탐 공중합 폴리머, 비닐피롤리돈·비닐알코올 공중합 폴리머 등을 들 수 있고, 이들 중 적어도 1종을 포함하고 있는 것이 바람직하다. 그 중에서도 폴리술폰계 폴리머와의 상용성이라는 관점에서, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈·아세트산비닐 공중합 폴리머, 비닐피롤리돈·비닐카프로락탐 공중합 폴리머가 적합하게 이용된다.
다공성 성형체는, 생체 적합성 폴리머에 의해 피복되어 있는 것이 바람직하고, 상기 생체 적합성 폴리머는, 바람직하게는 폴리메톡시에틸아크릴레이트(PMEA) 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)계 폴리머로 이루어지는 군에서 선택된다.
[폴리메톡시에틸아크릴레이트(PMEA)]
PMEA의 생체 적합성에 관해서는, 다나카 켄, 인공장기의 표면을 생체 적합화하는 머티리얼, BIO INDUSTRY, Vol 20, No. 12, 59-702003에 상세히 설명되어 있다.
그 중에서, PMEA와 그 비교를 위해서 측쇄 구조가 다른 아크릴레이트계 폴리머를 작성하여, 혈액을 순환시켰을 때의 혈소판, 백혈구, 보체, 응고계의 각종 마커를 평가한 바, 「PMEA 표면은 다른 고분자와 비교하여 혈액 성분의 활성화가 경미했다. 또한, PMEA 표면은 인간 혈소판의 점착수가 유의하게 적고 점착 혈소판의 형태 변화가 작으므로 혈액 적합성이 우수하다」라고 기재되어 있다.
이와 같이, PMEA는 단순히 구조 중에 에스테르기가 있으므로 생체 적합성이 좋다고 하는 것은 아니며, 그 표면에 흡착된 물 분자의 상태가 생체 적합성에 큰 영향을 준다고 생각되고 있다.
ATR-IR법에 있어서는, 시료에 입사한 파(波)는 시료에 약간 잠입하여 반사하기 때문에, 이 잠입 깊이 영역의 적외 흡수를 측정할 수 있다는 것이 알려져 있는 바, 본 발명자들은, 이 ATR-IR법의 측정 영역이 다공성 성형체의 표면에 상당하는 「표층」의 깊이와 거의 같다는 것도 알아냈다. 즉, ATR-IR법의 측정 영역과 거의 같은 깊이 영역에 있어서의 생체 적합성이 다공성 성형체의 생체 적합성을 지배하고, 그 영역에 PMEA를 존재시킴으로써 일정한 생체 적합성을 갖는다고 생각된다.
PMEA를 다공성 성형체의 표면에 코트함으로써, 장기간 보관 후의 혈액 정화기로부터의 미립자 발생도 억제할 수 있다.
ATR-IR법에 의한 측정 영역은, 공기 중에서의 적외광의 파장, 입사각, 프리즘의 굴절률, 시료의 굴절률 등에 의존하며, 통상 표면에서부터 1 ㎛ 이내의 영역이다.
PMEA가 다공성 성형체의 표면에 존재하는 것은, 다공성 성형체의 열분해 가스 크로마토그래프 질량 분석에 의해 확인할 수 있다. PMEA의 존재는 다공성 성형체의 표면에 대한 전반사 적외 흡수(ATR-IR) 측정으로, 적외 흡수 곡선의 1735 cm-1 부근에 피크가 보이면 추정할 수 있지만, 이 부근의 피크는 다른 물질에 유래할 가능성도 있다. 그래서, 열분해 가스 크로마토그래프 질량 분석을 행하여, PMEA 유래의 2-메톡시에탄올을 확인함으로써 PMEA의 존재를 알 수 있다.
PMEA의 용매에 대한 용해성은 특이한 것이 있다. 예컨대 PMEA는 100% 에탄올 용매에는 용해하지 않지만, 물/에탄올 혼합 용매에는 그 혼합비에 따라서 용해하는 영역이 있다. 그리고, 그 용해하는 영역 내의 혼합비에서는, 물의 양이 많을수록 PMEA 유래의 피크(1735 cm-1 부근)의 피크 강도는 강하게 된다.
표면에 PMEA를 포함하는 다공성 성형체에 있어서는, 표면의 세공 직경의 변화가 작기 때문에, 투수 성능의 변화가 그다지 없고 제품 설계가 간단하다. PMEA를 다공성 성형체의 표면에 갖지만, 예컨대 PMEA를 다공성 성형체에 코트한 경우, PMEA가 극박막형으로 부착되어, 세공을 거의 막지 않는 상태로 다공성 성형체 표면을 코트하고 있다고 생각된다. 특히 PMEA는 분자량이 작고 분자쇄가 짧으므로, 피막의 구조가 두껍게 되기 어렵고, 다공성 성형체의 구조를 변화시키기 어렵기 때문에 바람직하다. 또한, PMEA는 다른 물질과의 상용성이 높고, 다공성 성형체의 표면에 균일하게 도포할 수 있고, 생체 적합성을 향상시킬 수 있기 때문에 바람직하다.
PMEA의 중량 평균 분자량은 예컨대 겔 퍼미에이션 크로마토그래피(GPC) 등에 의해 측정할 수 있다.
다공성 성형체의 표면에 PMEA를 포함하는 방법으로서는, 예컨대 다공성 성형체를 충전한 컬럼(용기)의 상부로부터 PMEA를 용해한 코팅액을 흘려 코팅하는 방법 등이 적합하게 이용된다.
[폴리비닐피롤리돈(PVP)계 폴리머]
폴리비닐피롤리돈(PVP)계 폴리머는 특별히 제한은 없지만, 폴리비닐피롤리돈(PVP)이 적합하게 이용된다.
[다공성 성형체의 인 흡착 성능]
다공성 성형체는 투석 환자의 혈액 투석에 있어서의 인 흡착에 적합하게 이용된다. 혈액 조성은 혈장 성분과 혈구 성분으로 나뉘며, 혈장 성분은 물 91%, 단백질 7%, 지질 성분 및 무기 염류로 구성되어 있고, 혈액 내에서 인은 인산 이온으로서 혈장 성분 중에 존재한다. 혈구 성분은 적혈구 96%, 백혈구 3% 및 혈소판 1%로 구성되어 있고, 적혈구의 크기는 직경 7∼8 ㎛, 백혈구의 크기는 직경 5∼20 ㎛, 혈소판의 크기는 직경 2∼3 ㎛이다.
수은 포로시미터로 측정한 다공성 성형체의 최빈(最頻) 세공 직경이 0.08∼0.70 ㎛임으로써, 외표면의 무기 이온 흡착체의 존재량이 많기 때문에, 고속으로 통액 처리하여도 인 이온을 확실하게 흡착할 수 있어, 인 이온의 다공성 성형체 내부로의 침투 확산 흡착성도 우수하다. 더욱이, 혈구 성분 등의 눈막힘 등에 의한 혈액 유동성이 저하하는 일도 없다.
이러한 다공성 성형체의 표면에 생체 적합성 폴리머를 가짐으로써, 보다 적합한 혈액 처리용 인 흡착제로서 이용할 수 있다.
최빈 세공 직경이 0.08∼0.70 ㎛인 다공성 성형체를 함유하고, 상기 다공성 성형체의 표면에 생체 적합성 폴리머를 가짐으로써, 혈액 중의 인 이온을 선택적으로 확실하게 흡착함으로써, 체내로 되돌아가는 혈중 인 농도는 거의 0에 가까운 것으로 된다. 거의 인을 포함하지 않는 혈액을 체내로 되돌림으로써 세포 내 또는 세포 밖에서의 혈중으로의 인의 이동이 활발하게 되어 리필링 효과가 커지는 것을 생각할 수 있다.
또한, 혈중의 인을 보충하고자 하는 리필링 효과를 유발함으로써, 통상 배설할 수 없는 세포외액, 세포 내에 존재하는 인도 배설할 수 있을 가능성이 있다.
이에 따라, 투석 환자가 인흡착제 경구약을 복용하지 않거나, 소량의 복용(보조적인 사용)에 머물더라도, 투석 환자의 부작용을 일으키지 않고서 체내 혈액 중의 인 농도를 적절하게 관리할 수 있다.
[다공성 성형체의 제조 방법]
이어서, 다공성 성형체의 제조 방법에 관해서 설명한다.
다공성 성형체의 제조 방법은, 예컨대 (1) 무기 이온 흡착체를 건조하는 공정, (2) 공정 (1)에서 얻어진 무기 이온 흡착체를 분쇄하는 공정, (3) 공정 (2)에서 얻어진 무기 이온 흡착체, 다공성 성형체 형성 폴리머의 양용매, 다공성 성형체 형성 폴리머 및 친수성 폴리머(수용성 고분자)를 혼합하여 슬러리를 제작하는 공정, (4) 공정 (3)에서 얻어진 슬러리를 성형하는 공정, (5) 공정 (4)에서 얻어진 성형품을 빈용매 내에서 응고시키는 공정을 포함한다.
[공정 (1): 무기 이온 흡착체의 건조 공정]
공정 (1)에 있어서, 무기 이온 흡착체를 건조시켜 분체를 얻는다. 이때, 건조 시의 응집을 억제하기 위해서, 제조 시에 함유되는 수분을 유기 액체로 치환한 후에 건조되는 것이 바람직하다. 유기 액체로서는, 무기 이온 흡착체의 응집이 억제되는 효과가 있으면 특별히 한정되지 않지만, 친수성이 높은 액체를 이용하는 것이 바람직하다. 예컨대 알코올류, 케톤류, 에스테르류, 에테르류 등을 들 수 있다.
유기 액체로의 치환율은, 50 질량%∼100 질량%이면 되며, 바람직하게는 70 질량%∼100 질량%, 보다 바람직하게는 80 질량%∼100 질량%이면 된다.
유기 액체로의 치환 방법은 특별히 한정되는 것은 아니며, 유기 액체에 물을 포함한 무기 이온 흡착체를 분산시킨 후에 원심분리, 여과를 하여도 좋고, 필터 프레스 등으로 여과를 행한 후에 유기 액체를 통액하여도 좋다. 치환율을 높이기 위해서는, 유기 액체에 무기 이온 흡착체를 분산한 후에 여과하는 방법을 반복하는 것이 바람직하다.
유기 액체로의 치환율은 여과액의 수분율을 칼피셔법으로 측정함으로써 구할 수 있다.
무기 이온 흡착체에 포함되는 수분을 유기 액체로 치환한 후에 건조를 행함 으로써, 건조 시의 응집을 억제할 수 있고, 무기 이온 흡착체의 세공 체적을 증가시킬 수 있고, 그 흡착 용량을 증가시킬 수 있다.
유기 액체의 치환율이 50 질량% 미만이면, 건조 시의 응집 억제 효과가 낮아져 무기 이온 흡착체의 세공 체적이 증가하지 않는다.
[공정 (2): 무기 이온 흡착체의 분쇄 공정]
공정 (2)에서는, 공정 (1)에 의해 얻어진 무기 이온 흡착체의 분말을 분쇄한다. 분쇄 방법으로서는 특별히 한정되는 것은 아니며, 건식 분쇄나 습식 분쇄를 이용할 수 있다.
건식 분쇄 방법은 특별히 한정되는 것은 아니며, 햄머 밀 등의 충격식 파쇄기, 제트 밀 등의 기류식 분쇄기, 볼 밀 등의 매체식 분쇄기, 롤러 밀 등의 압축식 분쇄기 등을 이용할 수 있다.
그 중에서도, 분쇄한 무기 이온 흡착체의 입자 직경 분포를 샤프하게 할 수 있으므로, 기류식 분쇄기가 바람직하다.
습식 분쇄 방법은, 무기 이온 흡착체 및 유기 고분자 수지의 양용매를 합쳐서 분쇄, 혼합할 수 있는 것이라면 특별히 한정되는 것은 아니며, 가압형 파괴, 기계적 마쇄, 초음파 처리 등의 물리적 파쇄 방법에 이용되는 수단을 이용할 수 있다.
분쇄 혼합 수단의 구체예로서는, 제네레이터 샤프트형 호모게나이저, 워링 블렌더 등의 블렌더, 샌드 밀, 볼 밀, 애트라이터, 비드 밀 등의 매체 교반형 밀, 제트 밀, 유발과 막자, 뢰궤기, 초음파 처리기 등을 들 수 있다.
그 중에서도, 분쇄 효율이 높고, 점도가 높은 것까지 분쇄할 수 있으므로, 매체 교반형 밀이 바람직하다.
매체 교반형 밀에 사용하는 볼 직경은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 0.1 mm∼10 mm인 것이 바람직하다. 볼 직경이 0.1 mm 이상이면, 볼 질량이 충분하기 때문에 분쇄력이 있어 분쇄 효율이 높고, 볼 직경이 10 mm 이하이면, 미분쇄(微粉碎)하는 능력이 우수하다.
매체 교반형 밀에 사용하는 볼의 재질은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 철이나 스테인리스 등의 금속, 알루미나, 지르코니아 등의 산화물류, 질화규소, 탄화규소 등의 비산화물류의 각종 세라믹 등을 들 수 있다. 그 중에서도 내마모성이 우수하고, 제품에의 콘타미네이션(마모물의 혼입)이 적다는 점에서, 지르코니아가 우수하다.
분쇄 후에는 다공성 성형체 형성 폴리머의 양용매에 무기 이온 흡착체가 충분히 분산된 상태에서 필터 등을 이용하여 여과 정제하는 것이 바람직하다.
분쇄·정제한 무기 이온 흡착체의 입자 직경은 0.001∼10 ㎛, 바람직하게는 0.001∼0.1 ㎛, 보다 바람직하게는 0.01∼0.1 ㎛이다. 제막 원액 내에서 무기 이온 흡착체를 균일하게 분산시키려면 입자 직경이 작을수록 좋다. 0.001 ㎛ 미만의 균일한 미립자를 제조하기 어려운 경향이 있다. 10 ㎛를 넘는 무기 이온 흡착체로는 다공성 성형체를 안정적으로 제조하기 어려운 경향이 있다.
[공정 (3): 슬러리 제작 공정]
공정 (3)에서는, 공정 (2)에 의해 얻어진 무기 이온 흡착체와, 다공성 성형체 형성 폴리머의 양용매, 다공성 성형체 형성 폴리머, 경우에 따라 수용성 고분자를 혼합하여 슬러리를 제작한다.
공정 (2) 및 공정 (3)에 이용하는 다공성 성형체 형성 폴리머의 양용매로서는, 다공성 성형체의 제조 조건에 있어서 다공성 성형체 형성 폴리머를 안정적으로 1 질량%를 넘어 용해하는 것이라면 특별히 한정되는 것은 아니며, 종래 공지된 것을 사용할 수 있다.
양용매로서는 예컨대 N-메틸-2피롤리돈(NMP), N,N-디메틸아세트아미드(DMAC), N,N-디메틸포름아미드(DMF) 등을 들 수 있다.
양용매는 1종만을 이용하여도 좋고, 2종 이상을 혼합하여 이용하여도 좋다.
공정 (3)에 있어서의 다공성 성형체 형성 폴리머의 첨가량은, 다공성 성형체 형성 폴리머/(다공성 성형체 형성 폴리머+수용성 고분자+다공성 성형체 형성 폴리머의 양용매)의 비율이 3 질량%∼40 질량%가 되도록 하는 것이 바람직하고, 4 질량%∼30 질량%인 것이 보다 바람직하다. 다공성 성형체 형성 폴리머의 함유율이 3질량% 이상이면 강도가 높은 다공성 성형체를 얻을 수 있고, 40 질량% 이하이면 빈 구멍 비율이 높은 다공성 성형체를 얻을 수 있다.
공정 (3)에 있어서, 수용성 고분자는 반드시 첨가될 필요는 없지만, 첨가함으로써 다공성 성형체의 외표면 및 내부에 삼차원적으로 연속된 메쉬 구조를 형성하는 섬유형의 구조체를 포함하는 다공성 성형체를 균일하게 얻을 수 있고, 고속으로 통액 처리하여도 이온을 확실하게 흡착할 수 있는 다공성 성형체를 얻을 수 있다.
공정 (3)에 이용하는 수용성 고분자는, 다공성 성형체 형성 폴리머의 양용매와 다공성 성형체 형성 폴리머에 대하여 상용성이 있는 것이라면 특별히 한정되는 것은 아니다.
수용성 고분자로서는, 천연 고분자, 반합성 고분자 및 합성 고분자의 어느 것이나 사용할 수 있다.
천연 고분자로서는, 예컨대 구아검, 로커스트콩검, 카라기난, 아라비아 고무, 트래거캔스, 펙틴, 전분, 덱스트린, 젤라틴, 카제인, 콜라겐 등을 들 수 있다.
반합성 고분자로서는, 예컨대 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸 전분, 메틸 전분 등을 들 수 있다.
합성 고분자로서는, 예컨대 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐메틸에테르, 카르복시비닐 폴리머, 폴리아크릴산나트륨, 테트라에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜 등의 폴리에틸렌글리콜류 등을 들 수 있다.
그 중에서도 무기 이온 흡착체의 담지성을 높인다는 점에서, 합성 고분자가 바람직하고, 다공성이 향상된다는 점에서, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌글리콜류가 보다 바람직하다.
폴리비닐피롤리돈(PVP)과 폴리에틸렌글리콜류의 질량 평균 분자량은 400∼35,000,000인 것이 바람직하고, 1,000∼1,000,000인 것이 보다 바람직하고, 2,000∼100,000인 것이 더욱 바람직하다.
질량 평균 분자량이 400 이상이면, 표면 개구성이 높은 다공성 성형체를 얻을 수 있고, 35,000,000 이하이면, 성형 시의 슬러리 점도가 낮기 때문에 성형이 용이하게 되는 경향이 있다.
수용성 고분자의 질량 평균 분자량은, 수용성 고분자를 소정의 용매에 용해하여, 겔 침투 크로마토그래피(GPC) 분석에 의해 측정할 수 있다.
수용성 고분자의 첨가량은, 수용성 고분자/(수용성 고분자+다공성 성형체 형성 폴리머+다공성 성형체 형성 폴리머의 양용매)의 비율이 0.1 질량%∼40 질량%가 되도록 하는 것이 바람직하고, 0.1 질량%∼30 질량%인 것이 보다 바람직하고, 0.1 질량%∼10 질량%인 것이 더욱 바람직하다.
수용성 고분자의 첨가량이 0.1 질량% 이상이면, 다공성 성형체의 외표면 및 내부에 삼차원적으로 연속된 메쉬 구조를 형성하는 섬유형의 구조체를 포함하는 다공성 성형체를 균일하게 얻을 수 있다. 수용성 고분자의 첨가량이 40 질량% 이하이면, 외표면 개구율이 적당하고, 다공성 성형체의 외표면의 무기 이온 흡착체의 존재량이 많기 때문에, 고속으로 통액 처리하여도 이온을 확실하게 흡착할 수 있는 다공성 성형체를 얻을 수 있다.
[공정 (4): 성형 공정]
공정 (4)에서는 공정 (3)에 의해 얻어진 슬러리(성형용 슬러리)를 성형한다. 성형용 슬러리는, 다공성 성형체 형성 폴리머와 다공성 성형체 형성 폴리머의 양용매와 무기 이온 흡착체와 수용성 고분자의 혼합 슬러리이다.
본 실시형태의 다공성 성형체의 형태는, 성형용 슬러리를 성형하는 방법에 따라서 입자상, 사상(絲狀), 시트상, 중공사상(中空絲狀), 원주상, 중공원주상 등의 임의의 형태를 채용할 수 있다.
입자상, 예컨대 구상 입자 형태로 성형하는 방법으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 회전하는 용기의 측면에 설치한 노즐로부터 용기 내에 수납되어 있는 성형용 슬러리를 비산시켜, 액적을 형성하게 하는 회전 노즐법 등을 들 수 있다. 회전 노즐법에 의해, 입도 분포가 가지런한 입자상의 형태로 성형할 수 있다.
구체적으로는, 1 유체 노즐이나 2 유체 노즐로부터 성형용 슬러리를 분무하여 응고욕(凝固浴) 내에서 응고하는 방법을 들 수 있다.
노즐 직경은 0.1 mm∼10 mm인 것이 바람직하고, 0.1 mm∼5 mm인 것이 보다 바람직하다. 노즐 직경이 0.1 mm 이상이면 액적이 비산되기 쉽고, 10 mm 이하이면 입도 분포를 균일하게 할 수 있다.
원심력은 원심가속도로 표시되며, 5 G∼1500 G인 것이 바람직하고, 10 G∼1000 G인 것이 보다 바람직하고, 10 G∼800 G인 것이 더욱 바람직하다.
원심가속도가 5 G 이상이면, 액적의 형성과 비산이 용이하고, 1500 G 이하이면, 성형용 슬러리가 사상(絲狀)으로 되지 않고 토출하여 입도 분포가 넓어지는 것을 억제할 수 있다. 입도 분포가 좁음으로써, 컬럼에 다공성 성형체를 충전했을 때에 물의 유로가 균일하게 되기 때문에, 초고속 통수 처리에 이용하여도 통수 초기부터 이온(흡착 대상물)이 새오나오는(파과되는) 일이 없다고 하는 이점을 갖고 있다.
사상 또는 시트상 형태로 성형하는 방법으로서는, 해당하는 형상의 방적구, 다이스로부터 성형용 슬러리를 압출하여, 빈용매 내에서 응고시키는 방법을 들 수 있다.
중공사상의 다공성 성형체를 성형하는 방법으로서는, 환상 오리피스로 이루어지는 방적구를 이용함으로써, 사상이나 시트상의 다공성 성형체를 성형하는 방법과 같은 식으로 성형할 수 있다.
원주상 또는 중공원주상의 다공성 성형체를 성형하는 방법으로서는, 방적구로부터 성형용 슬러리를 압출할 때, 절단하면서 빈용매 내에서 응고시키더라도 좋고, 사상으로 응고시키고 나서 후에 절단하여도 상관없다.
[공정 (5): 응고 공정]
공정 (5)에서는, 공정 (4)에서 얻어진 응고가 촉진된 성형품을 빈용매 내에서 응고시켜 다공성 성형체를 얻는다.
<빈용매>
공정 (5)에 있어서의 빈용매로서는, 공정 (5)의 조건에 있어서 다공성 성형체 형성 폴리머의 용해도가 1 질량% 이하인 용매를 사용할 수 있으며, 예컨대 물, 메탄올 및 에탄올 등의 알코올류, 에테르류, 그리고 n-헥산, n-헵탄 등의 지방족 탄화수소류 등을 들 수 있다. 그 중에서도 빈용매로서는 물이 바람직하다.
공정 (5)에서는, 선행하는 공정으로부터 양용매가 들어가, 양용매의 농도가 응고 공정을 시작할 때와 종점에 있어서 변화되어 버린다. 그 때문에, 미리 양용매를 첨가한 빈용매로 하여도 좋고, 초기의 농도를 유지하도록 물 등을 별도 첨가하면서 농도를 관리하여 응고 공정을 행하는 것이 바람직하다.
양용매의 농도를 조정함으로써, 다공성 성형체의 구조(외표면 개구율 및 입자 형상)를 제어할 수 있다.
빈용매가 물 또는 다공성 성형체 형성 폴리머의 양용매와 물의 혼합물인 경우, 응고 공정에 있어서, 물에 대한 다공성 성형체 형성 폴리머의 양용매 함유량은 0∼80 질량%인 것이 바람직하고, 0∼60 질량%인 것이 보다 바람직하다.
다공성 성형체 형성 폴리머의 양용매 함유량이 80 질량% 이하이면, 다공성 성형체의 형상이 양호하게 되는 효과가 발현된다.
빈용매의 온도는, 공정 (4)의 공간부의 온도와 습도를 제어한다는 관점에서, 40∼100℃인 것이 바람직하고, 50∼100℃인 것이 보다 바람직하고, 60∼100℃인 것이 더욱 바람직하다.
[다공성 성형체의 제조 장치]
다공성 성형체가 입자상 형태인 경우, 그 제조 장치는, 액적을 원심력으로 비산시키는 회전 용기와, 응고액을 저류하는 응고조를 갖추고, 회전 용기와 응고조 사이의 공간 부분을 덮는 커버를 구비하고, 공간부의 온도와 습도를 제어하는 제어 수단을 갖춘 것일 수 있다.
액적을 원심력으로 비산시키는 회전 용기는, 성형용 슬러리를 구상 액적으로 하여 원심력으로 비산하는 기능이 있으면 특정 구조로 이루어지는 것에 한정되지 않으며, 예컨대 주지된 회전 디스크 및 회전 노즐 등을 예로 들 수 있다.
회전 디스크는, 성형용 슬러리가 회전하는 디스크의 중심에 공급되어, 회전하는 디스크의 표면을 따라 성형용 슬러리가 균일한 두께로 필름형으로 전개되고, 디스크의 둘레가장자리로부터 원심력으로 물방울형으로 분열되어 미소 액적을 비산시키는 것이다.
회전 노즐은, 중공 원반형 회전 용기의 둘레벽에 다수의 관통 구멍을 형성하거나, 또는 둘레벽에 관통시켜 노즐을 장착하여, 회전 용기 내에 성형용 슬러리를 공급함과 더불어 회전 용기를 회전시키고, 그때에 관통 구멍 또는 노즐로부터 원심력에 의해 성형용 슬러리를 토출시켜 액적을 형성하는 것이다.
응고액을 저류하는 응고조는, 응고액을 저류할 수 있는 기능이 있으면 특정 구조로 이루어지는 것에 한정되지 않으며, 예컨대 주지된 상면 개구의 응고조나, 회전 용기를 둘러싸도록 배치한 통체의 내면을 따라 응고액을 중력에 의해 자연스럽게 흘러내리게 하는 구조의 응고조 등을 들 수 있다.
상면 개구의 응고조는, 회전 용기로부터 수평 방향으로 비산된 액적을 자연스럽게 낙하시키고, 상면이 개구된 응고조에 저류된 응고액의 수면에서 액적을 포착하는 장치이다.
회전 용기를 둘러싸도록 배치한 통체의 내면을 따라 응고액을 중력에 의해 자연스럽게 흘러내리게 하는 구조의 응고조는, 응고액을 통체의 내면을 따라가게 하여 둘레 방향으로 거의 균등한 유량으로 흘러나오게 하고, 내면을 따라 자연스럽게 흘러내리는 응고액류 내에 액적을 포착하여 응고시키는 장치이다.
공간부의 온도와 습도의 제어 수단은, 회전 용기와 응고조 사이의 공간부를 덮는 커버를 구비하여, 공간부의 온도와 습도를 제어하는 수단이다.
공간부를 덮는 커버는, 공간부를 외부 환경으로부터 격리하여, 공간부의 온도 및 습도를 현실적으로 제어하기 쉽게 하는 기능이 있으면 특정 구조로 이루어지는 것에 한정되지 않으며, 예컨대 상자형, 통형 및 우산형의 형상으로 할 수 있다.
커버의 재질은 예컨대 금속의 스테인리스강이나 플라스틱 등을 들 수 있다. 외부 환경과 격리한다는 점에서, 공지된 단열제로 덮을 수도 있다. 커버에는, 일부 개구부를 두어 온도 및 습도를 조정하여도 좋다.
공간부의 온도 및 습도의 제어 수단은, 공간부의 온도와 습도를 제어하는 기능이 있으면 되고, 특정 수단에 한정되지 않으며, 예컨대 전기히터 및 스팀히터 등의 가열기, 그리고 초음파식 가습기 및 가열식 가습기 등의 가습기를 들 수 있다.
구조가 간편하다고 하는 점에서, 응고조에 저류된 응고액을 가온하고, 응고액으로부터 발생하는 증기를 이용하여 공간부의 온도와 습도를 제어하는 수단이 바람직하다.
이하, 다공성 성형체의 표면에 생체 적합성 폴리머의 피복층을 형성하는 방법에 관해서 설명한다.
다공성 성형체의 표면에, 예컨대 PMEA 또는 PVP계 폴리머를 포함하는 코팅액을 도포함으로써 피막을 형성할 수 있다. 이때, 예컨대 PMEA 코팅액은 다공성 성형체에 형성된 세공 내에 침입하여, 다공질인 성형체 표면의 세공 직경을 크게 변화시키지 않고서 다공성 성형체의 세공 표면 전체에 PMEA를 포함하게 할 수 있다.
PMEA 코팅액의 용매로서는, 다공성 성형체를 구성하는 다공성 성형체 형성 폴리머나 수용성 고분자와 같은 고분자를 용해하지 않고서 PMEA를 용해 또는 분산시킬 수 있는 것이라면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 공정의 안전성이나, 이어지는 건조 공정에서의 취급성이 좋다는 점에서, 물이나 알코올 수용액이 바람직하다. 비점, 독성의 관점에서, 물, 에탄올 수용액, 메탄올 수용액, 이소프로필알코올 수용액 등이 적합하게 이용된다.
PVP 코팅액의 용매로서는, 다공성 성형체를 구성하는 다공성 성형체 형성 폴리머나 수용성 고분자와 같은 고분자를 용해하지 않고서 PVP를 용해 또는 분산시킬 수 있는 용매라면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 공정의 안전성이나, 이어지는 건조 공정에서의 취급성이 좋다는 점에서, 물이나 알코올 수용액이 바람직하다. 비점, 독성의 관점에서, 물, 에탄올 수용액, 메탄올 수용액, 이소프로필알코올 수용액 등이 적합하게 이용된다.
코팅액의 용매의 종류, 용매의 조성에 관해서는, 다공성 성형체를 구성하는 고분자와의 관계에 따라 적절하게 설정한다.
PMEA 코팅액의 농도에 한정은 없지만, 예컨대 코팅액의 0.001 질량%∼1 질량%로 할 수 있고, 0.005 질량%∼0.2 질량%인 것이 보다 바람직하다.
코팅액의 도포 방법에 한정은 없지만, 예컨대 다공성 성형체를 적당한 컬럼(용기)에 충전하고, 상부로부터 PMEA를 포함한 코팅액을 흘리고, 이어서 압축 공기를 이용하여 필요 이상의 용액을 제거하는 방법을 채용할 수 있다.
그 후, 증류수 등으로 세정을 행하고 남은 불필요한 용매를 치환 제거한 후, 멸균을 행함으로써 의료 용구로서 이용할 수 있다.
실시예
이하, 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니며, 그 요지의 범위 내에서 다양하게 변형하여 실시할 수 있다.
이하, 상기한 각종 물성치의 측정 방법을 설명한다.
[다공성 성형체의 평균 입경 및 무기 이온 흡착체의 평균 입경]
다공성 성형체의 평균 입경 및 무기 이온 흡착체의 평균 입경은, 레이저 회절/산란식 입도 분포 측정 장치(HORIBA사 제조의 LA-950(상품명))로 측정한다. 분산 매체는 물을 이용한다. 무기 이온 흡착체에 수화 산화세륨을 사용한 샘플의 측정 시에는, 굴절률에 산화세륨의 값을 사용하여 측정한다. 마찬가지로, 무기 이온 흡착체에 수화 산화지르코늄을 사용한 샘플을 측정할 때는, 굴절률에 산화지르코늄의 값을 사용하여 측정한다.
[소 혈장에서의 인 흡착량]
도 3에 도시하는 장치를 이용하여, 소 혈장을 사용한 낮은 인 농도의 혈청에 의한 컬럼 플로우 시험에 의해 인 흡착량을 측정한다. 낮은 인 농도(0.7 mg/dL) 정도로 조정하고, 실험대(13) 상의 항온조(12) 내에서 교반한 소의 혈장을, 일반적인 투석 조건(공간 속도 SV=120, 4시간 투석)과 동등한 조건으로, 압력계(16)를 구비한 펌프(14)에 의해, 다공성 형성체를 충전한 컬럼(15)에 통과시키고, 샘플링(17)하여, 다공성 성형체의 인 흡착량(mg-P/mL-Resin(다공성 성형체))을 측정한다.
인산 이온 농도는 몰리브덴산 직접법으로 측정한다.
통액 속도가 SV120일 때의 인 흡착량이 1.5(mg-P/mL-Resin) 이상이면, 흡착 용량이 크고, 인 흡착제로서 양호하다고 판단한다.
[실시예 1]
본 발명의 1의 실시형태를 도 1을 참조하여 구체적으로 설명한다.
(A)와 (B)는 환자의 혈관이다. 혈액 회로(1)는 환자의 혈관(A)에 찔러 넣어 채혈하는 채혈부(1a)를, 그리고 혈액 회로(10)는 환자의 혈관(B)으로 반혈하는 반혈부(1b)를 포함하며, 이들 혈액 회로(배관계)는 비닐 튜브로 제조할 수 있다. 혈액 회로(1)에는 펌프(2)가 배치되어 있다. 이 펌프(2)에 의해, 혈액은 혈액 성분 조정기(4)에 또는 바이패스 배관계(6)를 통해 혈액 정화 디바이스(3)에 공급된다. 혈액 정화 디바이스(3)는 투석액 입구(3a)와 투석액 출구(3b)를 가지고 있다. 혈액 성분 조정기(4)는 혈액 정화 디바이스(3)보다도 채혈부(1a) 측에 배치되어 있다. 혈액 정화 디바이스(3) 및 상기 혈액 성분 조정기(4)의 단부에는 입구의 혈액압과 출구의 여액압을 측정하기 위한 압력 센서(5 내지 5''')가 마련되어 있다. 혈액 성분 조정기(4)의 양단에는 바이패스 배관계(6)가 마련되어 있다. 밸브(7)는 바이패스 배관계(6)에 마련되어 있다.
눈막힘 등에 의해 혈액 성분 조정기(4)의 입구 압력이 소정치를 넘어 상승했을 때, 또는 압력 손실이 소정 이상으로 되었을 때, 혈액 성분 조정기(4)의 양단부에 있는 압력 센서(5, 5')의 데이터에 기초하여, 밸브(7)를 닫힘에서 열림으로 전환함으로써 바이패스 배관계(6)에 혈액을 흘려 혈액 성분 조정기(4) 및 혈액 회로의 파손을 막을 수 있기 때문에 안전한 운전이 가능하게 된다. 혈액 정화 디바이스(3)와 혈액 성분 조정기(4)의 사이에 압력 센서(5', 5'')가 2개 존재하지만, 하나라도 좋다.
또한, 눈막힘 등에 의해 혈액 정화 디바이스(3)의 압력이 소정치를 넘어 상승했을 때, 또는 압력 손실이 소정치 이상으로 되었을 때, 혈액 정화 디바이스(3)의 양단부에 있는 압력 센서(5'', 5''')의 데이터에 기초하여, 제어 유닛의 지령에 의해, 투석 모드에서 반혈 모드 또는 다른 모드로 전환한다. 이에 따라 혈액 정화 디바이스(3) 및 혈액 회로의 파손을 막을 수 있기 때문에 안전한 운전이 가능하게 된다.
[실시예 2]
본 발명의 다른 실시형태를 도 2를 참조하여 구체적으로 설명한다.
(A)와 (B)는 환자의 혈관이다. 혈액 회로(1)는 환자의 혈관(A)에 찔러 넣어 채혈하는 채혈부(1a)를, 그리고 혈액 회로(10)는 환자의 혈관(B)으로 반혈하는 반혈부(1b)를 포함하며, 이들 혈액 회로(배관계)는 비닐 튜브로 제조할 수 있다. 혈액 회로(1)에는 펌프(2)가 배치되어 있다. 이 펌프(2)에 의해, 혈액은 혈액 정화 디바이스(3)에 또는 바이패스 배관계(6)를 통해 혈액 성분 조정기(4)에 공급된다. 혈액 정화 디바이스(3)는 투석액 입구(3a)와 투석액 출구(3b)를 가지고 있다. 혈액 성분 조정기(4)는 혈액 정화 디바이스(3)보다도 반혈부(1b) 측에 배치되어 있다. 혈액 정화 디바이스(3) 및 상기 혈액 성분 조정기(4)의 단부에는 입구의 혈액압과 출구의 여액압을 측정하기 위한 압력 센서(5 내지 5''')가 마련되어 있다. 혈액 정화 디바이스(3)의 양단에는 바이패스 배관계(6)가 마련되어 있다. 밸브(7)는 바이패스 배관계(6)에 마련되어 있다.
눈막힘 등에 의해 혈액 정화 디바이스(3)의 입구 압력이 소정치를 넘어 상승했을 때, 또는 압력 손실이 소정 이상으로 되었을 때, 혈액 정화 디바이스(3)의 양단부에 있는 압력 센서(5'', 5''')의 데이터에 기초하여, 밸브(7)를 닫힘에서 열림으로 전환함으로써 바이패스 배관계(6)에 혈액을 흘려 혈액 정화 디바이스(3) 및 혈액 회로의 파손을 막을 수 있기 때문에 안전한 운전이 가능하게 된다. 혈액 정화 디바이스(3)와 혈액 성분 조정기(4)의 사이에 압력 센서(5, 5''')가 2개 존재하지만, 하나라도 좋다.
또한, 눈막힘 등에 의해 혈액 성분 조정기(4)의 압력이 소정치를 넘어 상승했을 때, 또는 압력 손실이 소정치 이상으로 되었을 때, 혈액 성분 조정기(4)의 양단부에 있는 압력 센서(5, 5')의 데이터에 기초하여, 제어 유닛의 지령에 의해, 투석 모드에서 반혈 모드 또는 다른 모드로 전환한다. 이에 따라 혈액 성분 조정기(4) 및 혈액 회로의 파손을 막을 수 있기 때문에 안전한 운전이 가능하게 된다.
본 발명에 따른 체외 혈액 순환 시스템은, 혈액 정화 디바이스와 혈액 성분 조정기의 압력 손실에 기초하여, 투석 모드를 반혈 모드로 전환하고, 또한 혈액 회로를 바이패스함으로써, 혈액 정화 디바이스, 혈액 성분 조절기 및 혈액 회로(배관계)의 파손을 피할 수 있기 때문에 안전하게 사용할 수 있다.
A: 환자의 혈관, B: 환자의 혈관, C: 리저버, C': 리저버, 1: 배관계(혈액 회로), 1a: 채혈부, 1b: 반혈부, 2: 펌프, 3: 혈액 정화 디바이스, 3a: 투석액 입구, 3b: 투석액 출구, 4: 혈액 성분 조정기, 5: 압력계(센서), 5': 압력계, 5'': 압력계, 5''': 압력계, 6: 바이패스 배관계(혈액 회로), 7: 밸브, 8: (삼방) 밸브, 8': (삼방) 밸브, 9: 배관계(혈액 회로), 10: 배관계(혈액 회로), 11: 배관계, 11': 배관계, 12: 항온조, 13: 실험대, 14: 펌프, 15: 인흡수제 투입 컬럼, 16: 압력계, 17: 샘플링
Claims (13)
- 채혈부(1a)에서부터 반혈부(1b)에 이르는 체외 혈액 순환 시스템으로서, 이하의:
혈액 성분 조정기(4);
혈액 정화 디바이스(3);
투석 모드에 있어서 상기 채혈부(1a)로부터의 혈액을 상기 혈액 성분 조정기(4)에 공급하기 위한 펌프(2), 반혈 모드에 있어서 혈액 대신에 배관계(11)로부터의 생리식염수 또는 에어를 공급하기 위한 밸브(8) 및 상기 혈액 성분 조정기(4)의 압력 손실을 검지하기 위한 압력계(5)를 구비한 배관계(1);
상기 혈액 성분 조정기(4)를 바이패스하여 혈액 정화 디바이스(3)에 혈액을, 반혈 모드에 있어서는 생리식염수 또는 에어를 공급하기 위한 밸브(7)를 구비한 바이패스 배관계(6);
상기 혈액 성분 조정기(4) 또는 상기 혈액 정화 디바이스(3) 또는 이들 둘 다의 압력 손실을 검지하기 위한 압력계(5', 5'')를 구비하며, 또한 상기 혈액 성분 조정기(4)와 상기 혈액 정화 디바이스(3)를 접속하는 배관계(9);
투석 모드에 있어서 상기 혈액 정화 디바이스(3)로부터의 혈액을 상기 반혈부(1b)로 되돌리기 위한, 또한 상기 혈액 정화 디바이스(3)의 압력 손실을 검지하기 위한 압력계(5''')를 구비하고, 반혈 모드에 있어서 혈액 대신에 배관계(11')에 생리식염수 또는 에어를 회수하기 위한 밸브(8')가 설치되는 배관계(10); 그리고
상기 혈액 성분 조정기(4)의 압력 손실에 기초하여, 상기 배관계(1)와 상기 바이패스 배관계(6)를 전환하기 위한 기능 및 상기 혈액 정화 디바이스(3)의 압력 손실에 기초하여, 투석 모드와 반혈 모드를 전환하기 위한 기능을 갖는 제어 유닛
을 구비하는 체외 혈액 순환 시스템. - 채혈부(1a)에서부터 반혈부(1b)에 이르는 체외 혈액 순환 시스템으로서, 이하의:
혈액 정화 디바이스(3);
혈액 성분 조정기(4);
투석 모드에 있어서 상기 채혈부(1a)로부터의 혈액을 상기 혈액 정화 디바이스(3)에 공급하기 위한 펌프(2), 반혈 모드에 있어서 혈액 대신에 배관계(11)로부터의 생리식염수 또는 에어를 공급하기 위한 밸브(8) 및 상기 혈액 정화 디바이스(3)의 압력 손실을 검지하기 위한 압력계(5'')를 구비한 배관계(1);
상기 혈액 정화 디바이스(3)를 바이패스하여 상기 혈액 성분 조정기(4)에 혈액을, 반혈 모드에 있어서는 생리식염수 또는 에어를 공급하기 위한 밸브(7)를 구비한 바이패스 배관계(6);
상기 혈액 정화 디바이스(3) 또는 상기 혈액 성분 조정기(4) 또는 이들 둘 다의 압력 손실을 검지하기 위한 압력계(5, 5''')를 구비하며, 또한 상기 혈액 정화 디바이스(3)와 상기 혈액 성분 조정기(4)를 접속하는 배관계(9);
투석 모드에 있어서 상기 혈액 성분 조정기(4)로부터의 혈액을 상기 반혈부(1b)로 되돌리기 위한, 또한 상기 혈액 성분 조정기(4)의 압력 손실을 검지하기 위한 압력계(5')를 구비하고, 반혈 모드에 있어서 혈액 대신에 배관계(11')에 생리식염수 또는 에어를 회수하기 위한 밸브(8')가 설치되는 배관계(10); 그리고
상기 혈액 정화 디바이스(3)의 압력 손실에 기초하여, 상기 배관계(1)와 상기 바이패스 배관계(6)를 전환하기 위한 기능 및 상기 혈액 성분 조정기(4)의 압력 손실에 기초하여, 투석 모드와 반혈 모드를 전환하기 위한 기능을 갖는 제어 유닛
을 구비하는 체외 혈액 순환 시스템. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 혈액 성분 조정기(4)가 혈액 성분 조정체를 갖는 체외 혈액 순환 시스템.
- 제3항에 있어서, 상기 혈액 성분 조정체가 다공성 성형체인 체외 혈액 순환 시스템.
- 제4항에 있어서, 상기 다공성 성형체가, 다공성 성형체 형성 폴리머와 친수성 폴리머로, 또는 다공성 성형체 형성 폴리머와 친수성 폴리머와 무기 이온 흡착체로 구성되는 체외 혈액 순환 시스템.
- 제5항에 있어서, 상기 다공성 성형체 형성 폴리머는 방향족 폴리술폰인 체외 혈액 순환 시스템.
- 제5항에 있어서, 상기 친수성 폴리머는 생체 적합성 폴리머인 체외 혈액 순환 시스템.
- 제7항에 있어서, 상기 생체 적합성 폴리머는 폴리비닐피롤리돈(PVP)계 폴리머인 체외 혈액 순환 시스템.
- 제4항에 있어서, 상기 다공성 성형체는 생체 적합성 폴리머에 의해 피복되어 있는 체외 혈액 순환 시스템.
- 제9항에 있어서, 상기 생체 적합성 폴리머는 폴리비닐피롤리돈(PVP)계 폴리머 및 폴리메톡시에틸아크릴레이트(PMEA)로 이루어지는 군에서 선택되는 체외 혈액 순환 시스템.
- 제4항에 있어서, 상기 다공성 성형체의 혈중 인 흡착량이 2(mg-P/mL-Resin) 이상인 체외 혈액 순환 시스템.
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- 삭제
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