CN113631257B - 血液净化器及其制法 - Google Patents

Abstract

提供磷吸附能力高、具有良好的细胞因子吸附性能、没有溶血、并且能够安全地使用的具有多孔性成形体的血液净化器。血液净化器具有每1g干燥重量中的低熔点水分量为0.12g以上且1.35g以下的多孔性成形体。在该血液净化器中封入注射用生理盐水3个月后以及6个月后的该注射用生理盐水1mL中的10μm以上的细颗粒数为25个以下，并且25μm以上的细颗粒数为3个以下。

Description

血液净化器及其制法

技术领域

本发明涉及具有多孔性成形体的血液净化器及其制法。更具体而言，本发明涉及磷吸附能力高、具有良好的细胞因子吸附性能、没有溶血、能够安全地使用的具有多孔性成形体的血液净化器及其制法。

背景技术

如果是肾脏正常发挥功能的健康成人，则体内的过量的磷主要以尿的形式排出至体外。另一方面，慢性肾功能衰竭患者等肾功能具有损伤的肾疾病患者等无法将过量的磷适当地排出至体外，因此，磷缓缓地蓄积在体内，引起高磷血症等疾病。若高磷血症持续，则引发继发性甲状旁腺功能亢进症，出现以骨疼痛、变脆、变形、容易骨折等症状为特征的肾性骨病，其与高钙血症并发时，由心血管系统的钙化导致的心力衰竭发病的风险变高。心血管系统的钙化是慢性肾功能衰竭等的最严重的并发症之一，因此，对于慢性肾功能衰竭患者而言，为了防止高磷血症，适当地控制体内的磷量是非常重要的。

对于血液透析患者而言，为了避免罹患高磷血症而通过血液透析、血液过滤透析和血液过滤等透析疗法，定期地去除、调节蓄积在体内的磷。在透析疗法中，通常需要一星期3次、1次4小时的治疗时间。然而，在血液透析患者摄取健康成人1日摄取的1000mg的磷的情况下，通常本应从肾脏排出的磷(650mg)蓄积在体内，1个星期蓄积至4550mg。在通常的血液透析中，能够利用1次透析去除800～1000mg左右的磷，能够通过一星期3次的透析来去除约3000mg的磷。能够利用透析疗法而去除的磷量(3000mg)达不到1个星期蓄积的磷量(4550mg)，因此，其结果，磷蓄积在体内。此外，其中，作为慢性肾功能衰竭患者的维持性透析患者丧失了磷的主要排泄路径的肾功能，因此，向尿中排出磷的功能几乎丧失。在透析疗法中，透析液中不含磷，因此，能够利用向透析液扩散的现象而向体外去除磷，但实情是在当今的透析时间和透析条件下无法充分排出。如上那样，仅利用透析疗法时，磷去除效果不充分，因此，为了控制磷，在透析疗法的基础上，可列举出食疗法和基于饮用磷吸附剂的药物疗法，重要的是，评价患者的营养状态而确认其并非低营养状态后，进行磷摄取量的限制。

作为磷的控制，CKD-MBD(与慢性肾病相伴的骨矿物质代谢异常)指南中认为血清磷值为3.5～6.0mg/dL。若血清磷值达到3.5mg/dL以下，则为低磷血症，成为佝偻病、骨软化症的原因，若达到6.0mg/dL以上，则成为高磷血症，成为心血管系统钙化的原因。针对抑制磷摄取量的食疗法，还要权衡患者的营养状态，此外，也必须考虑患者自身的嗜好，因此，难以管理食疗法中的体内的磷浓度。此外，在药物疗法中，通过在每餐前或饭中服用磷吸附剂经口药，从而进行磷浓度的管理，所述磷吸附剂经口药在消化道内与来自食物的磷酸根离子结合而形成不溶性的磷酸盐，从而抑制从肠道吸收磷。然而，在药物疗法中，每餐时的磷吸附剂的饮用量相当多。因此，作为服用磷吸附剂时的副作用，以高概率发生呕吐、腹胀感、便秘、药剂在体内的蓄积等，因此，由这些导致服用依从性非常低(据称为50％以下)，通过药剂来管理磷浓度无论对于医生还是对于患者而言均处于困难的状态。

以下的专利文献1中公开了，通过在血液透析治疗时的透析液之中循环含有磷吸附剂的透析组合物，从而有效地去除血液中的磷而不使磷吸附剂与血液直接接触。

另外，以下的专利文献2中公开了，在体外血液回路中单独配置不同于血液透析器的、去除蓄积在血液中的磷的磷吸附剂的血液透析系统，所述磷吸附剂包含聚阳离子聚合物。

另外，以下的专利文献3中公开了，适于可以将磷等高速地吸附去除的吸附剂的多孔性成形体。

但是，迄今为止没有提供磷吸附能力高、没有溶血、并且能够安全地使用的具有多孔性成形体的血液净化器。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2011/125758号

专利文献2：日本特开2002-102335号公报

专利文献3：日本专利第4671419号公报

非专利文献

非专利文献1：Shigeaki Morita、Masaru Tanaka和Yukihiro Ozaki,“Time-Resolved In Situ ATR-IR Observations of the Process of Sorption of Water intoa Poly(2-methoxyethyl acrylate)Film”,Langmuir,2007,23(7),公开日(网络)2007年3月3日,pp.3750-3761

非专利文献2：T.Tsuruta、J.Biomater.等,“The roles of water molecules inthe interfaces between biological systems and polymers”,Sci.Polvm.Ed.,21,2010,pp.1827-1920

发明内容

发明要解决的问题

鉴于前述现有技术的问题，本发明的目的在于，提供磷吸附能力高、具有良好的细胞因子吸附性能、没有溶血、并且能够安全地使用的具有多孔性成形体的血液净化器。

用于解决问题的方案

本发明人等为了解决前述问题深入研究、反复实验，结果发现，在多孔性成形体含有磷吸附能力高的无机离子吸附体的同时，没有溶血，用超临界流体或亚临界流体清洗，将由具有该多孔性成形体的血液净化器产生的细颗粒完全去除，由此可以形成磷的清除率值高、具有良好的细胞因子吸附性能、并且能够安全地使用的血液净化器，从而完成了本发明。

以下列举出本发明的实施方式的例子。

[1]一种血液净化器，其特征在于，其为具有每1g干燥重量中的低熔点水分量为0.12g以上且1.35g以下的多孔性成形体的血液净化器，在前述血液净化器中封入注射用生理盐水3个月后以及6个月后的该注射用生理盐水1mL中的10μm以上的细颗粒数为25个以下，并且25μm以上的细颗粒数为3个以下。

[2]根据前述[1]所述的血液净化器，其中，前述多孔性成形体的接触变化率为0以上且0.2以下。

[3]根据前述[1]所述的血液净化器，其中，前述多孔性成形体由多孔性成形体形成聚合物、亲水性聚合物和无机离子吸附体构成。

[4]根据前述[3]所述的血液净化器，其中，前述亲水性聚合物为生物相容性聚合物。

[5]根据前述[4]所述的血液净化器，其中，前述生物相容性聚合物为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)系聚合物。

[6]根据前述[1]～[5]中任一项所述的血液净化器，其中，前述多孔性成形体被生物相容性聚合物覆盖。

[7]根据前述[3]～[6]中任一项所述的血液净化器，其中，前述无机离子吸附体含有下述式(1)所示的至少一种金属氧化物，

MN_xO_n·mH₂O (1)

{式中，x为0～3、n为1～4、m为0～6，并且M和N为选自由Ti、Zr、Sn、Sc、Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Al、Si、Cr、Co、Ga、Fe、Mn、Ni、V、Ge、Nb和Ta组成的组中的金属元素且互相不同。}

[8]根据前述[7]所述的血液净化器，其中，前述金属氧化物选自下述(a)～(c)组：

(a)钛的水合氧化物、锆的水合氧化物、锡的水合氧化物、铈的水合氧化物、镧的水合氧化物和钇的水合氧化物；

(b)选自由钛、锆、锡、铈、镧和钇组成的组中的至少一种金属元素与选自由铝、硅和铁组成的组中的至少一种金属元素的复合金属氧化物；

(c)活性氧化铝。

[9]根据前述[1]所述的血液净化器，其中，磷吸附量为1.5(mg-P/mL-树脂)以上。

[10]根据前述[1]所述的血液净化器，其中，作为细胞因子的IL-1b、IL-6、IL-8和IL-10的吸附率为50％以上。

[11]根据前述[1]所述的血液净化器，其中，作为细胞因子的TNF-α的吸附率为30％以上。

[12]根据前述[1]所述的血液净化器，其中，作为警报素的HMGB-1的吸附率为50％以上。

发明的效果

本发明的血液净化器的磷吸附能力高、具有良好的细胞因子吸附性能、没有溶血、并且能够安全地使用。

具体而言，本发明的血液净化器即使在体外循环治疗时的较高血液流速的情况下，血液中的磷的选择性、吸附性也优异，不会对于血液中的其它成分造成影响，可以将血液中的磷排除必要量。另外，由于通过体外循环可以有效地去除血液中的磷，因此不饮用存在副作用的磷吸附剂经口药等，就可以适当地管理血液中的磷浓度。

因此，通过使用本发明的血液净化器，即使透析患者不服用磷吸附剂经口药、或者即使只少量服用(辅助性的使用)也不会产生透析患者的副作用，而可以适当地管理体内血液中的磷浓度。

附图说明

图1是本实施方式的血液净化器的磷吸附量的柱流通试验装置的示意图。

图2是多孔性成形体的DSC测定结果的一例。

图3是表示由PMEA涂覆溶液的溶剂实现的PMEA溶解性的图。

图4是涂覆PMEA后的包含PES和MOX的多孔性成形体的ATR/FT-IR分析的一例。

图5是说明由PMEA涂覆溶液的溶剂实现的PMEA涂覆量的差异的图。

具体实施方式

以下对于本发明的实施方式进行详细说明。

本实施方式的血液净化器的特征在于，其为具有每1g干燥重量中的低熔点水分量为0.12g以上且1.35g以下的多孔性成形体的血液净化器，在该血液净化器中封入注射用生理盐水3个月后以及6个月后的该注射用生理盐水1mL中的10μm以上的细颗粒数为25个以下，并且25μm以上的细颗粒数为3个以下。

[低熔点水分量]

本实施方式的血液净化器的制造中，为了得到磷吸附能力高、并且没有溶血的血液净化器，需要将多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量调节到0.12g以上且1.35g以下的范围内。超出该范围的多孔性成形体会存在溶血或者血中的磷吸附量低于目标的性能。

已知在构成多孔性成形体的聚合物表面所存在的中间水越多则血液相容性越优异(例如非专利文献1)。构成多孔性成形体的聚合物表面所吸附的水被分类为与聚合物强烈地相互作用的“不冻水”、与聚合物不发生相互作用的“自由水”、以及与聚合物较弱地相互作用的“中间水”。可以认为：中间水与通常在0℃冻结的水对生物界面造成的影响完全不同，对于血液相容性优异的材料而言，重要的是存在中间水。一般来说，“中间水”被定义为在低于0℃的条件下冻结的水(例如非专利文献2)。对此，本发明人等对多孔性成形体中包含的水进行了详细分析，结果发现：对于血液相容性造成重要影响的水是在低于0.18℃的条件下冻结的水。因此，本申请说明书中，将在低于0.18℃的条件下冻结的水定义为“低熔点水”，

以往，认为对生物界面造成影响的是聚合物表面所存在的水中的“中间水”的比例，因此，在构成多孔性成形体的聚合物表面的水的分析中，仅着眼于“中间水”相对于通常在0℃下冻结的水的比例。本发明人等最先发现：在低于0.18℃的条件下冻结的水即“低熔点水”的量不仅对于血液相容性造成影响，还对于防止溶血、细胞因子吸附率和磷吸附量等造成影响。

[累积细孔容量]

多孔性成形体的100nm以上且200nm以下的孔径的累积细孔容量优选为0.25cm³/g以下、更优选为0.22cm³/g以下、进一步优选为0.20cm³/g以下。在该累积细孔容量为上述范围内的情况下，多孔性成形体具有大量适合于吸附疏水性蛋白质分子的尺寸的细孔，其结果，能够获得吸附性更优异的多孔性成形体，故而优选。累积细孔容量通过对经过冷冻干燥的多孔性成形体利用氮气吸附法进行测定并利用BJH法来算出。

[白蛋白吸附量]

多孔性成形体的白蛋白吸附量优选为13mg/mL以上且90mg/mL以下、更优选为30mg/mL以上且90mg/mL以下、进一步优选为45mg/mL以上且64mg/mL以下。通过使白蛋白吸附量为13mg/mL以上，多孔性成形体的细胞因子的吸附性能改善，通过使白蛋白吸附量为90mg/mL以下，能够抑制对人体有用的白蛋白量的降低。

[细胞因子吸附率]

多孔性成形体的除了TNF-α之外的细胞因子吸附率为50％以上、优选为60％以上、更优选为70％以上，它们可通过将多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量设为0.12g以上来实现。TNF-α吸附率为30％以上、优选为60％以上，它们可通过将多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量设为0.12g以上来实现。

包含无机离子吸附体的多孔性成形体不仅可吸附上述细胞因子，而且可大幅改善作为警报素的高迁移率族蛋白1(HMGB1)的吸附率。一个实施方式中，包含特定无机离子吸附体和特定亲水性聚合物、优选聚乙烯吡咯烷酮(PVP)系聚合物的多孔性成形体能够将5nm以上且100nm以下的孔径的累积细孔容量降低，其结果，能够不易吸附对人体有用的白蛋白吸附量。进而，包含特定无机离子吸附体和特定亲水性聚合物、优选聚乙烯吡咯烷酮(PVP)系聚合物的多孔性成形体能够将HMGB1的吸附率设为90％以上。

作为警报素的高迁移率族蛋白1(HMGB1)的吸附率为60％以上、优选为65％以上、更优选为90％以上，它们可通过将多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量设为0.12g以上且2.00g以下来实现。若多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量超过2.00g，则存在HMGB1吸附率小于60％的倾向，故不优选。优选的是：通过使多孔性成形体中含有特定的无机离子吸附体，能够将作为警报素的高迁移率族蛋白1(HMGB1)的吸附率设为90％以上。

[接触变化率]

本实施方式的多孔性成形体的接触变化率优选为0％以上且0.2％以下、更优选为0％以上且0.1％以下、进一步优选为0％。接触变化率是指：搅拌多孔性成形体而使其彼此接触时，其一部分发生破损而成为细颗粒，从而减少的质量的变化率，对于多孔性成形体而言，是表示多孔性成形体的强度或脆度的指标。截止至今，并不存在明确表示多孔性成形体的强度或脆度的指标，本申请发明人等发现：若该接触变化率高于0.2％，则运输时和使用时的吸附材料的磨耗会增大，所产生的细颗粒对于生物体造成不良影响。通过使接触变化率处于0％以上且0.2％以下的范围内，能够抑制细颗粒的发生，提供安全性更优异的血液净化器。

为了将接触变化率调整至0％以上且0.2％以下的范围内，在通过对多孔性成形体涂覆亲水性聚合物而得到的多孔性成形体的情况下，涂覆亲水性聚合物之前的多孔性成形体优选包含疏水性聚合物。在包含无机离子吸附体的多孔性成形体的情况下，优选在多孔性成形体的成形用浆料溶液中含有水不溶性的(高分子量且包含交联结构。难溶于水的)亲水性聚合物。成形用浆料溶液可以包含聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮为水溶性，但与疏水性聚合物的亲和性高，因此，存在在所得多孔性成形体中残留有大量聚乙烯吡咯烷酮的倾向。作为聚乙烯吡咯烷酮，可列举出例如聚乙烯吡咯烷酮K90(BASF公司制、重均分子量为1200000)。进而，更优选利用亲水性聚合物对多孔性成形体进行涂覆。

[细孔体积]

利用氮气吸附法测定得到的多孔性成形体的细孔体积为主要反映多孔性成形体中含有的无机离子吸附体的细孔体积的值，因此该值越大则意味着离子向无机离子吸附体内部扩散的扩散效率越高、吸附容量越高。若无机离子吸附体的每单位质量的细孔体积的总和小于0.05cm³/g则无机离子吸附体的细孔体积小、吸附容量显著降低。另一方面，若该值大于0.7cm³/g则无机离子吸附体的体积密度高、产生原液浆料的粘度升高、难以造粒。

[比表面积]

本实施方式中，利用氮气吸附法测定得到的多孔性成形体的比表面积优选为50m²/g～400m²/g、更优选为70m²/g～350m²/g、进一步优选为100m²/g～300m²/g。比表面积为利用氮气吸附法对经过冷冻干燥的多孔性成形体进行测定并利用BET法算出的值。利用氮气吸附法测定得到的多孔性成形体的比表面积为主要反映多孔性成形体中含有的无机离子吸附体的比表面积的值，因此该值越大则意味着离子的吸附位点越增加而吸附容量越高。若多孔性成形体的比表面积小于50m²/g则无机离子吸附体的吸附位点少、吸附容量显著降低。另一方面，若该值大于400m²/g则无机离子吸附体的体积密度高、产生原液浆料的粘度升高、难以造粒。

[无机离子吸附体的负载量]

本实施方式中，多孔性成形体中含有的无机离子吸附体的负载量优选为30质量％～95质量％、更优选为40质量％～90质量％、进一步优选为50质量％～80质量％。若上述负载量不足30质量％则离子的吸附对象物质与作为吸附基质的无机离子吸附体的接触频率容易不充分，另一方面，若超过95质量％则多孔性成形体的强度容易不充分。

[平均粒径]

本实施方式的多孔性成形体优选平均粒径为100μm～2500μm、并且实质上处于球状颗粒的形态，平均粒径更优选为150μm～2000μm、进一步优选200μm～1500μm、更进一步优选300μm～1000μm。本实施方式的多孔性成形体优选为球状颗粒的形态，作为球状颗粒，不仅可以为真球状、也可以为椭圆球状。本实施方式中，平均粒径指的是将多孔性成形体看作球状，而由利用激光的衍射的散射光强度的角度分布求出的当量球直径的中值粒径。若平均粒径为100μm以上则将多孔性成形体填充到柱、槽等容器时，压力损失小，因此适于高速通水处理。另一方面，若平均粒径为2500μm以下则可以将填充到柱、槽时的多孔性成形体的表面积增大，即使以高速进行通液处理也可以可靠地吸附离子。

[无机离子吸附体]

本实施方式中的多孔性成形体可以含有无机离子吸附体。本申请说明书中，“无机离子吸附体”指的是表现出离子吸附现象或离子交换现象的无机物质。作为天然物系的无机离子吸附体，可列举出例如沸石、蒙脱石等各种矿物性物质等。作为各种矿物性物质的具体例，可列举出作为铝硅酸盐且具有单一层晶格的高岭土矿物、双层晶格结构的白云母、海绿石、鹿沼土、叶蜡石、滑石、三维骨架结构的长石、沸石、蒙脱石等。作为合成物系的无机离子吸附体，可列举出例如金属氧化物、多价金属的盐和不溶性的含水氧化物等。作为金属氧化物，包括复合金属氧化物、复合金属氢氧化物和金属的含水氧化物等。

从吸附对象物、尤其磷的吸附性能的观点考虑，无机离子吸附体优选含有下述式(1)所示的至少一种金属氧化物。

MN_xO_n·mH₂O (1)

{式中，x为0～3、n为1～4、m为0～6，并且M和N为选自由Ti、Zr、Sn、Sc、Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Al、Si、Cr、Co、Ga、Fe、Mn、Ni、V、Ge、Nb和Ta组成的组中的金属元素且互相不同。}

金属氧化物可以为上述式(1)中的m为0的未含水(未水合)的金属氧化物、也可以为m是0以外的数值的金属的含水氧化物(水合金属氧化物)。上述式(1)中的x为0以外的数值时的金属氧化物为所含有的各金属元素具有规则性、均匀地分布于氧化物整体，金属氧化物中含有的各金属元素的组成比固定的化学式所示的复合金属氧化物。具体而言，形成钙钛矿结构、尖晶石结构等，可列举出镍铁素体(NiFe₂O₄)、锆的含水亚铁酸盐(Zr·Fe₂O₄·mH₂O、在此m为0.5～6)等。无机离子吸附体可以含有多种上述式(1)所示的金属氧化物。

作为无机离子吸附体的金属氧化物，从吸附对象物、尤其磷的吸附性能优异的观点考虑，优选选自下述(a)～(c)组：

(a)钛的水合氧化物、锆的水合氧化物、锡的水合氧化物、铈的水合氧化物、镧的水合氧化物和钇的水合氧化物

(b)选自由钛、锆、锡、铈、镧和钇组成的组中的至少一种金属元素与选自由铝、硅和铁组成的组中的至少一种金属元素的复合金属氧化物

(c)活性氧化铝。

也可以为选自(a)～(c)组中的任意一组中的材料，也可以将选自(a)～(c)组中的任意一组中的材料组合来使用、也可以将(a)～(c)各组中的材料组合来使用。组合来使用的情况下，也可以为选自(a)～(c)组中的任意一组中的两种以上材料的混合物、也可以为选自(a)～(c)组中的两组以上的组中的两种以上材料的混合物。

从廉价且吸附性高的观点考虑，无机离子吸附体可以含有硫酸铝浸渗活性氧化铝。

作为无机离子吸附体，除了上述式(1)所示的金属氧化物之外，进一步固溶有上述M和N以外的金属元素的无机离子吸附体从无机离子的吸附性、制造成本的观点考虑更优选。可列举出例如在ZrO₂·mH₂O(m为0以外的数值)所示的水合氧化锆固溶有铁而成的无机离子吸附体。

作为多价金属的盐，可列举出例如下述式(2)所示的水滑石系化合物。

M²⁺ _(1-p)M³⁺ _p(OH^-)_(2+p-q)(A^n-)_q/r (2)

{式中，M²⁺为选自由Mg²⁺、Ni²⁺、Zn²⁺、Fe²⁺、Ca²⁺和Cu²⁺组成的组中的至少一种二价金属离子，M³⁺为选自由Al³⁺和Fe³⁺组成的组中的至少一种三价金属离子，A^n-为n价的阴离子。0.1≤p≤0.5、0.1≤q≤0.5、并且r为1或2。}上述式(2)所示的水滑石系化合物作为无机离子吸附体，原料廉价、吸附性高，因此优选。

作为不溶性的含水氧化物，可列举出例如不溶性的杂多酸盐和不溶性六氰铁酸盐等。作为无机离子吸附体，金属碳酸盐从吸附性能的观点考虑具有优异的性能，但是从溶出的观点考虑，使用碳酸盐的情况下，需要研讨用途。作为金属碳酸盐，从可以期待与碳酸根离子的离子交换反应这种观点考虑，可以含有下述式(3)所示的至少一种金属碳酸盐：

QyRz(CO₃)s·tH₂O (3)

{式中，y为1～2、z为0～1、s为1～3、t为0～8，并且Q和R为选自由Mg、Ca、Sr、Ba、Sc、Mn、Fe、Co、Ni、Ag、Zn、Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu组成的组中的金属元素且互相不同。}。金属碳酸盐可以为上述式(3)中的t为0的未含水(未水合)的金属碳酸盐、也可以为t是0以外的数值的水合物。

作为无机离子吸附体，从溶出少，磷、硼、氟和/或砷的吸附性能优异这种观点考虑，优选选自下述(d)组：

(d)碳酸镁、碳酸钙、碳酸锶、碳酸钡、碳酸钪、碳酸锰、碳酸铁、碳酸钴、碳酸镍、碳酸银、碳酸锌、碳酸钇、碳酸镧、碳酸铈、碳酸镨、碳酸钕、碳酸钐、碳酸铕、碳酸钆、碳酸铽、碳酸镝、碳酸钬、碳酸铒、碳酸铥、碳酸镱、和碳酸镥。

作为金属碳酸盐的无机离子吸附机理，预想金属碳酸盐的溶出、金属碳酸盐上的无机离子与金属离子的重结晶化，因此金属碳酸盐的溶解度越高则无机离子吸附量越高，可以期待优异的吸附性能。同时由于担心源自无机离子吸附体的金属溶出，因此在金属溶出成为问题的用途中的使用中，需要充分研究。

对于构成本实施方式中的多孔性成形体的无机离子吸附体，在不会阻碍多孔性成形体的功能的范围内，可以含有起因于其制造方法等而混入的杂质元素。作为有可能混入的杂质元素，可列举出例如氮(硝酸态、亚硝酸态、铵态)、钠、镁、硫、氯、钾、钙、铜、锌、溴、钡和铪等。

置换成有机液体的置换方法没有特别限定，可以在使含有水的无机离子吸附体分散至有机液体后进行离心分离、过滤，也可以在利用压滤机等进行过滤后，流通有机液体。为了提高置换率，优选反复进行将无机离子吸附体分散至有机液体分散后再进行过滤的方法。

制造时所含有的水分置换成有机液体的置换率可以为50质量％～100质量％、优选70质量％～100质量％、更优选80质量％～100质量％。有机液体的置换率指的是，将置换成有机液体的置换率设为Sb(质量％)、将含有水的无机离子吸附体用有机液体处理后的滤液的水分率设为Wc(质量％)时，通过下述式(4)表示的值：

Sb＝100–Wc (4)

用有机液体处理后的滤液的水分率通过利用卡尔费休法测定来求出。

通过将无机离子吸附体中含有的水分置换成有机液体后进行干燥，由此可以抑制干燥时的聚集，可以增加无机离子吸附体的细孔体积，可以增强其吸附容量。若有机液体的置换率不足50质量％则干燥时的聚集抑制效果会降低，无机离子吸附体的细孔体积不会增加。

对于无机离子吸附体的每单位质量的细孔体积的总和Va，将由经过干燥的多孔性成形体算出的多孔性成形体的每单位质量的细孔体积设为Vb(cm³/g)、将多孔性成形体的无机离子吸附体负载量设为Sa(质量％)时，通过下述式(7)求出：

Va＝Vb/Sa×100 (7)

多孔性成形体的无机离子吸附体的负载量(质量％)Sa是在设为多孔性成形体的干燥时的质量Wa(g)、灰分的质量Wb(g)时通过下述式(8)求出：

Sa＝Wb/Wa×100 (8)

在此，灰分指的是对于多孔性成形体在800℃下焙烧2小时时的残留部分。

[细颗粒的去除]

尽管本实施方式的血液净化器的多孔成形体含有前述无机离子吸附体，也能够安全地使用。具体而言，对于本实施方式的血液净化器而言，在血液净化器内封入注射用生理盐水3个月后以及6个月后的前述注射用生理盐水1mL中的10μm以上的细颗粒数为25个以下，并且25μm以上的细颗粒数为3个以下，进而溶出物试验液的吸光度为0.1以下，并且该试验液中不含有膜孔保持剂。

本发明人等发现，在本实施方式的血液净化器的制造中，尽管多孔性成形体含有无机离子吸附体，通过将其用超临界流体或亚临界流体清洗，也可以将由血液净化器产生的细颗粒完全地去除。

超临界流体指的是临界压力(以下也称为Pc)以上且临界温度(以下也称为Tc)以上的条件的流体。亚临界流体指的是，在超临界状态以外的状态下将反应时的压力、温度分别设为P、T时，0.5<P/Pc<1.0且0.5<T/Tc、或0.5<P/Pc且0.5<T/Tc<1.0的条件的流体。亚临界流体的优选压力、温度的范围为0.6<P/Pc<1.0且0.6<T/Tc、或0.6<P/Pc且0.6<T/Tc<1.0。其中流体为水的情况下，形成亚临界流体的温度、压力的范围可以为0.5<P/Pc<1.0且0.5<T/Tc、或0.5<P/Pc且0.5<T/Tc<1.0。在此温度表示摄氏度，Tc或T中任意一者为负的情况下，表示亚临界状态的式子不限于此。

作为超临界流体或亚临界流体，使用水、醇等有机介质、二氧化碳、氮气、氧气、氦、氩、空气等气体、或它们的混合流体。二氧化碳即使在常温左右的温度下也可以形成超临界状态、良好地溶解各种物质，因此最优选。

[多孔性成形体形成聚合物]

对于可以构成本实施方式的血液净化器中使用的多孔性成形体的多孔性成形体形成聚合物，没有特别限定，可列举出例如聚砜系聚合物、聚偏二氟乙烯系聚合物、聚偏二氯乙烯系聚合物、丙烯腈系聚合物、聚甲基丙烯酸甲酯系聚合物、聚酰胺系聚合物、聚酰亚胺系聚合物、纤维素系聚合物、乙烯乙烯醇共聚物系聚合物、聚芳基醚砜、聚丙烯系聚合物、聚苯乙烯系聚合物、聚碳酸酯系聚合物、多种类等。其中，芳香族聚砜由于其热稳定性、耐酸、耐碱性和机械的强度优异而优选。

作为本实施方式中使用的芳香族聚砜，可列举出具有下述式(5)或下述式(6)所示的重复单元的芳香族聚砜：

-O-Ar-C(CH₃)₂-Ar-O-Ar-SO₂-Ar- (5)

{式中，Ar为对位的2取代的苯基。}

-O-Ar-SO₂-Ar- (6)

{式中，Ar为对位的2取代的苯基。}

需要说明的是，对于芳香族聚砜的聚合度、分子量没有特别限定。

[亲水性聚合物]

多孔性成形体中含有的亲水性聚合物若为在水中溶胀、但是不溶解于水的生物相容性聚合物，则没有特别限定。本申请说明书中，也将亲水性聚合物称为“生物相容性聚合物”。作为亲水性聚合物，可列举出单独具有或具有多种的磺酸基、羧基、羰基、酯基、氨基、酰胺基、氰基、羟基、甲氧基、磷酸基、氧化亚乙基、亚氨基、酰亚胺基、亚氨基醚基、吡啶基、吡咯烷酮基、咪唑基、季铵基等的聚合物。

疏水性聚合物为芳香族聚砜的情况下，作为亲水性聚合物，优选为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)系聚合物。作为聚乙烯吡咯烷酮系聚合物，可列举出乙烯吡咯烷酮·乙酸乙烯酯共聚聚合物、乙烯吡咯烷酮·乙烯基己内酰胺共聚聚合物、和乙烯吡咯烷酮·乙烯醇共聚聚合物等，亲水性聚合物优选含有它们之中的至少一种。其中，从与聚砜系聚合物、聚醚砜系聚合物的相容性这种观点考虑，优选使用聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮·乙酸乙烯酯共聚聚合物、乙烯吡咯烷酮·乙烯基己内酰胺共聚聚合物。

亲水性聚合物优选为包含下述化学式(1)所示的单体作为单体单元的聚合物。

{化学式(1)中，R¹为氢原子或甲基，R²为-CH₂(CH₂)_qOC_tH_2t+1或-CH₂C_mH_2m+1，q为1～5，t为0～2，m为0～17。}

化学式(1)所示的单体更优选为选自由甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)、甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯(MEMA)、甲基丙烯酸正丁酯(BMA)和月桂酸甲基丙烯酸酯(LMA)组成的组中的至少一种，进一步优选为甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯(MEMA)。这些单体能够将对于多孔性成形体的过度吸附性维持得更高，且改善血液相容性，故而优选。

在一个实施方式中，多孔性成形体优选在疏水性聚合物的多孔性成形体上负载有亲水性聚合物(生物相容性聚合物)，更优选负载有化学式(1)所示的生物相容性聚合物。

化学式(1)所示单体的含量以构成生物相容性聚合物的单体整体作为基准，优选为40摩尔％以上、更优选为60摩尔％以上。该单体的含量的上限值没有限定，以构成生物相容性聚合物的单体整体作为基准，可以为100摩尔％，或者，可以为80摩尔％以下或60摩尔％以下。

生物相容性聚合物优选还包含能够与化学式(1)所示的单体共聚且具有电荷的单体作为单体单元。在本申请说明书中，“具有电荷的单体”是具有在pH为7.0的条件下部分或完全带正电荷或负电荷的官能团的单体。生物相容性聚合物还包含具有电荷的单体作为单体单元时，在与多孔性成形体的组合中，生物相容性聚合物在多孔性成形体上的负载量降低，能够抑制吸附性的降低。此外，具有电荷的单体具有高亲水性，因此，生物相容性也改善。其结果，存在能够获得具有更良好的吸附性和血液相容性的多孔性成形体的倾向。

作为具有电荷的单体，可列举出例如具有选自由氨基(-NH₂、-NHR³、NR³R⁴)、羧基(-COOH)、磷酸基(-OPO₃H₂)、磺酸基(-SO₃H)和两性离子基团组成的组中的至少一种基团的单体。在氨基中，R³和R⁴各自独立地优选为碳数1～3的烷基，更优选为碳数1或2的烷基。

这些之中，具有电荷的单体更优选为具有选自由氨基、羧基和两性离子基团组成的组中的至少一种基团的单体。具有电荷的单体进一步优选为选自由具有氨基的阳离子性单体、具有羧基的阴离子性单体、氨基与羧基的两性离子型单体、以及氨基与磷酸基的两性离子型单体组成的组中的至少一种。具有电荷的单体具有羧基时，从多孔性成形体吸附Ca²⁺而能够抑制血液凝固加剧的观点出发是进一步优选的。

更具体而言，作为具有电荷的单体，更优选为选自由甲基丙烯酸2-氨基乙酯(AEMA)、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(DMAEMA)、甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯(DEAEMA)、[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]三甲基铵、丙烯酸(AAc)、甲基丙烯酸(MAc)、磷酸2-(甲基丙烯酰氧基)乙酯、N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱(CMB)、[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]二甲基-(3-磺基丙基)氢氧化铵(SPB)、[3-(甲基丙烯酰基氨基)丙基]二甲基(3-磺基丙基)氢氧化铵(SPBA)、磷酸2-(甲基丙烯酰氧基)乙基-2-(三甲基铵基)乙酯(MPC)和[3-(甲基丙烯酰基氨基)丙基]二甲基(3-磺基丁基)铵组成的组中的至少一种。

这些之中，具有电荷的单体更优选为选自由甲基丙烯酸甲基氨基乙酯(DMAEMA)、甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯(DEAEMA)、丙烯酸(AAc)、N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱(CMB)和磷酸2-(甲基丙烯酰氧基)乙基-2-(三甲基铵基)乙酯(MPC)组成的组中的至少一种，进一步优选为N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱(CMB)。

具有电荷的单体的含量以构成生物相容性聚合物的单体整体作为基准，优选为10摩尔％以上且60摩尔％以下、更优选为15摩尔％以上且40摩尔％以下。在具有电荷的单体的含量为上述范围内的情况下，在多孔性成形体中的浸渗性与亲水性的平衡优异，存在能够获得吸附性和生物相容性更优异的多孔性成形体的倾向。

生物相容性聚合物的重均分子量(Mw)优选为5000以上且5000000以下、更优选为10000以上且1000000以下、进一步优选为10000以上且300000以下。若生物相容性聚合物的重均分子量在上述范围内，则从在多孔性成形体中的适度浸渗性、防止在血液中溶出和降低负载量等观点出发是优选的。生物相容性聚合物的重均分子量(Mw)的分析方法可通过例如凝胶渗透色谱(GPC)等进行测定。

针对PMEA的生物相容性(血液相容性)，在田中贤、使人造器官的表面实现生物相容化的材料(日文：人工臓器の表面を生体適合化するマテリアル),BIO INDUSTRY,Vol20,No.12,59-70 2003中详细记载。

已知：在ATR-IR法中，向试样入射的波略微潜入试样中并发生反射，因此，能够测定该潜入深度区域的红外吸收，而本发明人等还发现该ATR-IR法的测定区域与相当于多孔性成形体表面的“表层”的深度大致相等。即发现了：与ATR-IR法的测定区域基本相等的深度区域中的血液相容性会支配多孔性成形体的血液相容性，通过使该区域存在PMEA，从而能够提供具有一定的血液相容性的血液净化器。通过在多孔性成形体的表面涂覆PMEA，从而还能够抑制在长期保管后从血液净化器产生细颗粒。

基于ATR-IR法的测定区域取决于空气中的红外光的波长、入射角、棱镜的折射率、试样的折射率等，通常为自表面起1μm以内的区域。

关于PMEA存在于多孔性成形体的表面，可通过多孔性成形体的热解气相色谱质谱分析进行确认。如果通过对多孔性成形体表面进行的全反射红外吸收(ATR-IR)测定而在红外吸收曲线的1735cm^-1附近处观察到峰，则可推定PMEA的存在，但这附近的峰也存在来自于其它物质的可能性。因而，通过进行热解气相色谱质谱分析，并确认来自PMEA的2-甲氧基乙醇，从而能够确认PMEA的存在。

PMEA相对于溶剂的溶解性存在特异性。例如，PMEA不溶解于100％乙醇溶剂、100％甲醇溶剂，但在水/乙醇混合溶剂或者水/甲醇混合溶剂中，根据其混合比而存在发生溶解的区域。并且，关于该发生溶解的区域内的混合比，水的量越多，则来自PMEA的峰(1735cm^-1附近)的峰强度越变强。从PMEA的溶解性、PMEA涂覆量的观点出发，甲醇:水的比例优选为80:20～40:60、更优选为70:30～45:55、进一步优选为60:40～45:55。

在表面包含PMEA的多孔性成形体中，表面的孔径的变化小，因此，透水性能的变化不大，制品设计简单。在本实施方式中，在多孔性成形体的表面具有PMEA，但可以认为：例如，将PMEA涂覆于多孔性成形体时，PMEA以极薄的膜状进行附着，在几乎不堵塞细孔的状态下对多孔性成形体表面进行涂覆。尤其是，PMEA的分子量小、分子链短，因此，覆膜的结构难以变厚，不易使多孔性成形体的结构发生变化，故而优选。PMEA与其它物质的相容性高，能够在多孔性成形体的表面均匀地涂覆，能够改善血液相容性，故而优选。

此外，通过使用包含PMEA的水/甲醇混合溶剂，在多孔性成形体的表面均匀地涂覆PMEA，从而能够消除多孔性成形体的溶血。

作为在多孔性成形体的表面形成PMEA覆盖层的方法，适合采用例如从填充有多孔性成形体的柱(容器)的上部流入溶解有PMEA的涂覆液而进行涂覆的方法等。

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)系聚合物没有特别限制，适合使用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。

[细颗粒数]

透析用途的血液净化器为了得到透析型人造肾脏装置的制造(进口)认可，需要满足日本厚生劳动省规定的人造肾脏装置认可基准。因此，本实施方式的血液净化器需要满足人造肾脏装置认可基准中记载的溶出物试验的基准。本实施方式的血液净化器在血液净化器中封入注射用生理盐水3个月后以及6个月后的前述盐水1mL中的10μm以上的细颗粒数为25个以下且前述盐水1mL中的25μm以上的细颗粒数为3个以下，进而溶出物试验液的吸光度为0.1以下。

在血液净化器中封入的注射用生理盐水中的细颗粒数的测定方法如以下所述。

(1)湿式的血液净化器中的测定方法

对于湿式的血液净化器而言，在即将出厂之前封入溶液(例如UF过滤膜水等)，在溶液中进行辐射线灭菌，直接出厂。对于这种湿式的血液净化器而言，将溶液完全去除后，利用10L的注射用生理盐水在血液净化器中的多孔性成形体中通液后(多孔性成形体为中空丝膜的情况下，由膜内表面侧过滤到膜外表面侧后)，封入新的注射用生理盐水后，保温于25℃±1℃，以静置状态保管3个月。从血液净化器取样盐水的进行是，在由血液净化器尽可能取出全部溶液(填充液)后、均匀混合后进行的。例如用于3个月时刻的测定的取样后，将剩余的盐水加入到原来的血液净化器之中进行密封，进一步保管3个月而用于6个月时刻的测定。

(2)干式的血液净化器中的测定方法

对于干式的血液净化器而言，大多不在溶液中进行辐射线灭菌，大多以干燥状态出厂。利用10L的注射用生理盐水在血液净化器中的多孔性成形体中通液后(多孔性成形体为中空丝膜的情况下，由膜内表面侧过滤到膜外表面侧后)，封入新的注射用生理盐水后，保温于25℃±1℃，以静置状态保管3个月。从血液净化器取样盐水的进行是，在由血液净化器尽可能取出全部溶液(填充液)后、均匀混合后进行的。例如用于3个月时刻的测定的取样后，将剩余的盐水加入到原来的血液净化器之中进行密封，进一步保管3个月而用于6个月时刻的测定。所取样的溶液(或填充液)中的细颗粒数能够利用颗粒计数器测定。

[多孔性成形体的磷吸附性能]

本实施方式的多孔性成形体适用于透析患者的血液透析中的磷吸附。血液组成分为血浆成分和血球成分，血浆成分由水91％、蛋白质7％、脂质成分和无机盐类构成，血液中磷以磷酸根离子形式存在于血浆成分中。血球成分由红血球96％、白血球3％和血小板1％构成，红血球的尺寸为直径7～8μm、白血球的尺寸为直径5～20μm、血小板的尺寸为直径2～3μm。

通过用水银孔隙率计测定得到的多孔性成形体的众数孔径为0.08～0.70μm，外表面的无机离子吸附体的存在量多，因此即使以高速进行通液处理也可以可靠地吸附磷离子，磷离子对多孔性成形体内部的浸渗扩散吸附性也优异。进而，不会由于血球成分等的堵塞等而导致血液流通性降低。本实施方式中，通过在上述多孔性成形体表面具有生物相容性聚合物，可以作为更优选的血液处理用磷吸附剂使用。

通过含有众数孔径为0.08～0.70μm的多孔性成形体、且在该多孔性成形体表面具有生物相容性聚合物，从而选择性地、可靠地吸附血液中的磷离子，由此返回到体内的血中磷浓度几乎接近0。认为通过几乎将不含有磷的血液返回到体内，自细胞内或细胞外向血中的磷的移动变得活跃，补充(refilling)效果增大。另外，通过诱发补充血中的磷的补充效果，有可能也可以排泄通常不能排泄的存在于细胞外液、细胞内的磷。由此，即使透析患者不服用磷吸附剂经口药、或者即使只少量服用(辅助性的使用)也不会产生透析患者的副作用，而可以适当地管理体内血液中的磷浓度。

可以将多孔性成形体填充于容器(柱)等而成的血液净化器在透析时的透析器前后串联、并联等连接来使用。本实施方式的血液净化器可以用作磷吸附用血液净化器，即使在血中的磷浓度低、空间速度快的状态下无机磷的选择性和吸附性能也优异。从容易诱发补充效果的观点考虑，优选在透析器前后连接本实施方式的血液净化器来使用。

从可以期待补充效果的观点考虑，磷吸附率(％)(吸附血中的磷的比率)优选为50％以上、更优选60％以上，为70％以上、80％以上、85％以上、90％以上、95％以上、99％以上是合适的。

对于本实施方式的血液净化器的容器(柱)的原材料没有限定，例如可以使用聚苯乙烯系聚合物、聚砜系聚合物、聚乙烯系聚合物、聚丙烯系聚合物、聚碳酸酯系聚合物、苯乙烯·丁二烯嵌段共聚物等混合树脂等。从原材料的成本的观点考虑，优选使用聚乙烯系聚合物、聚丙烯系聚合物。

[多孔性成形体的制造方法]

接着对于本实施方式的多孔性成形体的制造方法进行详细说明。

本实施方式的多孔性成形体的制造方法例如包括：(1)将无机离子吸附体干燥的工序；(2)将工序(1)中得到的无机离子吸附体粉碎的工序；(3)将工序(2)中得到的无机离子吸附体、多孔性成形体形成聚合物的良溶剂、多孔性成形体形成聚合物、和根据需要的亲水性聚合物(水溶性高分子)混合而制作浆料的工序；(4)将工序(3)中得到的浆料成形的工序；(5)使工序(4)中得到的成形品在不良溶剂中凝固的工序。

工序(1)：无机离子吸附体的干燥工序

工序(1)中，将无机离子吸附体干燥而得到粉体。此时，为了抑制干燥时的聚集，优选将制造时所含有的水分置换成有机液体后进行干燥。作为有机液体，若具有抑制无机离子吸附体的聚集的效果则没有特别限定，但是优选使用亲水性高的液体。可列举出例如醇类、酮类、酯类、醚类等。

置换成有机液体的置换率可以为50质量％～100质量％、优选70质量％～100质量％、更优选80质量％～100质量％。置换成有机液体的置换方法没有特别限定，可以在使含有水的无机离子吸附体分散至有机液体后进行离心分离、过滤，也可以在利用压滤机等进行过滤后，流通有机液体。为了提高置换率，优选反复进行将无机离子吸附体分散至有机液体后再进行过滤的方法。置换成有机液体的置换率通过利用卡尔费休法测定滤液的水分率来求出。

将无机离子吸附体中含有的水分置换成有机液体后进行干燥，由此可以抑制干燥时的聚集，可以增加无机离子吸附体的细孔体积，可以增强其吸附容量。若有机液体的置换率不足50质量％则干燥时的聚集抑制效果会降低，无机离子吸附体的细孔体积不会增加。

工序(2)：无机离子吸附体的粉碎工序

在工序(2)中，将通过工序(1)得到的无机离子吸附体的粉末粉碎。作为粉碎的方法，没有特别限定，可以使用干式粉碎、湿式粉碎。对于干式粉碎方法没有特别限定，可以使用锤磨机等冲击式破碎机、气流磨等气流式粉碎机、球磨机等介质式粉碎机、辊磨机等压缩式粉碎机等。其中，从可以使所粉碎的无机离子吸附体的粒径分布尖锐的观点考虑，优选为气流式粉碎机。湿式粉碎方法若将无机离子吸附体和多孔性成形体形成聚合物的良溶剂合并粉碎、混合则没有特别限定，可以使用加压型破坏、机械性磨碎、超声波处理等物理性破碎方法中使用的手段。

作为粉碎混合手段的具体例，可列举出发电机轴型均化器、韦林氏搅切器等掺混机(blender)、砂磨机、球磨机、超微磨碎机(attritor)、珠磨机等介质搅拌型磨、气流磨、乳钵和碾槌、擂溃器、超声波处理器等。其中，从粉碎效率高、连粘度高的物质都可以粉碎的观点考虑，优选为介质搅拌型磨。

对于介质搅拌型磨中使用的球径没有特别限定，但是优选为0.1mm～10mm。若球径为0.1mm以上则球质量充分，因此具有粉碎力、粉碎效率高，若球径为10mm以下则微粉碎能力优异。

对于介质搅拌型磨中使用的球的材质没有特别限定，可列举出铁、不锈钢等金属，氧化铝、氧化锆等氧化物类，氮化硅、碳化硅等非氧化物类的各种陶瓷等。其中，从耐磨耗性优异、对产品的污染(磨耗物的混入)少的观点考虑，氧化锆是优异的。

粉碎后优选在使无机离子吸附体充分分散于多孔性成形体形成聚合物的良溶剂的状态下，使用过滤器等进行过滤纯化。所粉碎并纯化的无机离子吸附体的粒径为0.001～10μm、优选0.001～2μm、更优选0.01～0.1μm。为了在制膜原液中均匀地分散无机离子吸附体，粒径越小越好。存在难以制造不足0.001μm的均匀的细颗粒的倾向。对于超过10μm的无机离子吸附体而言，存在难以稳定地制造多孔性成形体的倾向。

工序(3)：浆料制作工序

在工序(3)中，将通过工序(2)得到的无机离子吸附体、多孔性成形体形成聚合物的良溶剂、多孔性成形体形成聚合物、根据需要的水溶性高分子(亲水性聚合物)混合而制作浆料。作为工序(2)及工序(3)中使用的多孔性成形体形成聚合物的良溶剂，若在多孔性成形体的制造条件下稳定地溶解超过1质量％的多孔性成形体形成聚合物则没有特别限定，可以使用以往公知的良溶剂。作为良溶剂，可列举出例如N-甲基-2吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等。良溶剂可以仅使用1种或混合2种以上来使用。

工序(3)中的多孔性成形体形成聚合物的添加量优选以使多孔性成形体形成聚合物/(多孔性成形体形成聚合物+水溶性高分子+多孔性成形体形成聚合物的良溶剂)的比率为3质量％～40质量％、更优选4质量％～30质量％。若多孔性成形体形成聚合物的含有率为3质量％以上则可得到强度高的多孔性成形体，若为40质量％以下则可得到孔隙率高的多孔性成形体。

工序(3)中，未必需要添加水溶性高分子，但是通过添加水溶性高分子，可以均匀地得到包含在多孔性成形体的外表面和内部形成三维连续的网眼结构的纤维状的结构体的多孔性成形体，即可以得到孔径控制变得容易、即使以高速进行通液处理也能够可靠地吸附离子的多孔性成形体。

工序(3)中使用的水溶性高分子若为多孔性成形体形成聚合物的良溶剂和对于多孔性成形体形成聚合物具有相容性的水溶性高分子则没有特别限定。作为水溶性高分子，可以使用天然高分子、半合成高分子和合成高分子中的任意一种。作为天然高分子，可列举出例如瓜尔胶、刺槐豆胶、角叉菜胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、果胶、淀粉、糊精、明胶、酪蛋白、胶原等。作为半合成高分子，可列举出例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟基乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、羧基甲基淀粉、甲基淀粉等。作为合成高分子，可列举出例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯基甲基醚、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠、四乙二醇、三乙二醇等聚乙二醇类等。其中，从提高无机离子吸附体的负载性的观点考虑，优选为合成高分子，从多孔性改善的观点考虑，更优选为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇类。

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇类的质均分子量优选为400～35000000、更优选1000～1000000、进一步优选2000～100000。若质均分子量为400以上则可得到表面开口性高的多孔性成形体，若为35000000以下则进行成形时的浆料的粘度低，因此存在成形变得容易的倾向。水溶性高分子的质均分子量可以将水溶性高分子溶解于规定溶剂并利用凝胶渗透色谱(GPC)分析来测定。

水溶性高分子的添加量优选以使水溶性高分子/(水溶性高分子+多孔性成形体形成聚合物+多孔性成形体形成聚合物的良溶剂)的比率为0.1质量％～40质量％、更优选0.1质量％～30质量％、进一步优选0.1质量％～10质量％。

若水溶性高分子的添加量为0.1质量％以上则可均匀地得到包含在多孔性成形体的外表面和内部形成三维连续的网眼结构的纤维状的结构体的多孔性成形体。若水溶性高分子的添加量为40质量％以下则外表面开口率是合适的，多孔性成形体的外表面的无机离子吸附体的存在量多，因此可得到即使以高速进行通液处理也可以可靠地吸附离子的多孔性成形体。

工序(4)：成形工序

工序(4)中，将通过工序(3)得到的浆料(成形用浆料)成形。成形用浆料为多孔性成形体形成聚合物、多孔性成形体形成聚合物的良溶剂、无机离子吸附体、和根据需要的水溶性高分子的混合浆料。本实施方式的多孔性成形体的形态可以利用将成形用浆料成形的方法，采用颗粒状、丝状、片状、中空丝状、圆柱状、中空圆柱状等任意形态。

作为成形为颗粒状、例如球状颗粒的形态的方法，没有特别限定，可列举出例如使收纳于容器中的成形用浆料从在旋转的容器的侧面设置的喷嘴飞散而形成液滴的旋转喷嘴法等。利用旋转喷嘴法，可以成形为粒度分布一致的颗粒状的形态。具体而言，可列举出从单流体喷嘴、双流体喷嘴中喷雾出成形用浆料，并在凝固浴中进行凝固的方法。

喷嘴的直径优选为0.1mm～10mm、更优选0.1mm～5mm。若喷嘴的直径为0.1mm以上则液滴容易飞散、若为10mm以下则可以使粒度分布均匀。

离心力以离心加速度表示，优选为5G～1500G、更优选10G～1000G、进一步优选10G～800G。若离心加速度为5G以上则液滴的形成和飞散变得容易，若为1500G以下则成形用浆料不会丝状地喷出，可以抑制粒度分布变宽。通过使粒度分布窄，从而将多孔性成形体填充至柱时水的流路变得均匀，因此具有下述优点：即使用于超高速通水处理也不会从通水初期漏出(穿透)离子(吸附对象物)。

作为成形为丝状或片状的形态的方法，可列举出从相应形状的喷丝头、模头挤出成形用浆料，并在不良溶剂中使其凝固的方法。作为成形中空丝状的多孔性成形体的方法，可通过使用包含环状孔口(orifice)的喷丝头，与成形为丝状、片状的多孔性成形体的方法同样操作来进行成形。

作为成形圆柱状或中空圆柱状的多孔性成形体的方法，可以在使成形用浆料自喷丝头挤出时，边切断边在不良溶剂中凝固，也可以使其凝固成丝状后再进行切断。

工序(5)：凝固工序

工序(5)中，使工序(4)中得到的凝固得以促进的成形品在不良溶剂中凝固而得到多孔性成形体。作为工序(5)中的不良溶剂，可以使用在工序(5)的条件下多孔性成形体形成聚合物的溶解度为1质量％以下的溶剂，可列举出例如水、甲醇及乙醇等醇类、醚类、正己烷和正庚烷等脂肪族烃类等。其中，作为不良溶剂，优选为水。

工序(5)中，在之前的工序中带入良溶剂，良溶剂的浓度在凝固工序开始时与终点处发生变化。因此，可以制成预先加入有良溶剂的不良溶剂，优选边以维持初期浓度的方式另行加入水等，边管理浓度而进行凝固工序。通过调整良溶剂的浓度，可以控制多孔性成形体的结构(外表面开口率和颗粒形状)。

不良溶剂为水或多孔性成形体形成聚合物的良溶剂和水的混合物的情况下，凝固工序中，多孔性成形体形成聚合物的良溶剂相对于水的含量优选为0～80质量％、更优选0～60质量％。若多孔性成形体形成聚合物的良溶剂的含量为80质量％以下则可得到多孔性成形体的形状变得良好的效果。

从控制利用离心力使以下说明的液滴飞散的旋转容器中的空间部的温度和湿度的观点考虑，不良溶剂的温度优选为40～100℃、更优选50～100℃、进一步优选60～100℃。

[多孔性成形体的制造装置]

本实施方式中的多孔性成形体为颗粒状形态的情况下，其制造装置可以是具备利用离心力使液滴飞散的旋转容器和贮藏凝固液的凝固槽，具备用于覆盖旋转容器与凝固槽之间的空间部分的盖罩，且具备用于控制空间部的温度和湿度的控制手段。

利用离心力使液滴飞散的旋转容器若具有使成形用浆料形成球状的液滴并利用离心力使其飞散的功能，则不限于包括特定结构的旋转容器，可列举出例如周知的旋转盘和旋转喷嘴等。旋转盘为将成形用浆料供给到旋转的盘的中心，成形用浆料沿着旋转的盘的表面以均匀的厚度展开成薄膜状，利用离心力从盘的周缘分裂成滴状，使微小液滴飞散的装置。旋转喷嘴为在中空圆盘型的旋转容器的周壁形成多个贯穿孔，或者贯穿周壁地安装喷嘴，向旋转容器内供给成形用浆料且使旋转容器发生旋转，此时利用离心力从贯穿孔或喷嘴喷出成形用浆料而形成液滴的装置。

贮藏凝固液的凝固槽若具有可以贮藏凝固液的功能，则不限于包括特定结构的凝固槽，可列举出例如周知的上表面开口的凝固槽、沿着以包围旋转容器的方式配置的筒体的内表面利用重力使凝固液自然流下的结构的凝固槽等。上表面开口的凝固槽为使从旋转容器沿着水平方向飞散的液滴自然落下、用贮藏于上表面开口的凝固槽中的凝固液的水面捕获液滴的装置。沿着以包围旋转容器的方式配置的筒体的内表面利用重力使凝固液自然流下的结构的凝固槽为使凝固液沿着筒体的内表面在圆周方向上以大致均等的流量流出，用沿着内表面自然流下的凝固液流来捕获液滴并使其凝固的装置。

控制空间部的温度和湿度的手段为具备覆盖旋转容器与凝固槽之间的空间部的盖罩、且控制空间部的温度和湿度的手段。覆盖空间部的盖罩若具有将空间部自外部的环境隔离而容易现实性地控制空间部的温度和湿度的功能，则不限于包括特定结构的盖罩，例如可以形成箱状、筒状和伞状的形状。

盖罩的材质可列举出例如金属的不锈钢、塑料等。从与外部环境隔离的观点考虑，也可以用公知的绝热剂覆盖。盖罩也可以设置一部分开口部来调整温度和湿度。

空间部的温度和湿度的控制手段若具有控制空间部的温度和湿度的功能即可，不限于特定手段，可列举出例如电热器和蒸汽加热器等加热机、超声波式加湿器、加热式加湿器等加湿器。从结构简便的观点考虑，优选为将贮藏于凝固槽中的凝固液加热、利用从凝固液产生的蒸气来控制空间部的温度和湿度的手段。

以下，针对在多孔性成形体的表面形成生物相容性聚合物的覆盖层的方法进行说明。本实施方式中，可以通过在多孔性成形体的表面涂覆例如含有PMEA或PVP系聚合物的涂覆液而形成覆膜。此时，例如PMEA涂覆液也可以浸入到形成于多孔性成形体的细孔内，多孔的成形体表面的孔径不会大幅变化，使多孔性成形体的细孔表面整体含有PMEA。

作为PMEA涂覆液的溶剂，若为不会溶解构成多孔性成形体的多孔性成形体形成聚合物、水溶性高分子等高分子，而可以溶解或分散PMEA的溶剂则没有特别限定，但是从工序的安全性、以下的干燥工序中的处理良好性的观点考虑，优选为水、醇水溶液。从沸点、毒性的观点考虑，优选使用水、乙醇水溶液、甲醇水溶液、异丙醇水溶液、水/乙醇混合溶剂、水/甲醇混合溶剂等。针对涂覆液的溶剂的种类、溶剂的组成，可根据其与构成多孔性成形体的高分子的关系来适当设定。

对于PMEA涂覆液的PMEA的浓度没有限定，例如可以为涂覆液的0.001质量％～1质量％、更优选0.005质量％～0.2质量％。

对于涂覆液的涂覆方法没有限定，例如可以采用将多孔性成形体填充到适当的柱(容器)中，从上部流通含有PMEA的涂覆液，接着，使用压缩空气去除多余的溶液的方法。然后，可以利用蒸馏水等进行清洗而置换去除所残留的无用溶剂后，进行灭菌，由此用作医疗用具。

实施例

以下，列举出实施例、比较例进行说明，但是本发明不被它们所限定。多孔性成形体的物性、血液净化器的性能等的测定如以下那样实施。本发明的范围不仅限于以下的实施例等，在其主旨的范围内可以进行各种变形来实施。

《评价及测定方法》

[低熔点水分量]

按照下述步骤测定多孔性成形体的“每1g干燥重量中的低熔点水分量”。

<步骤>

1.测量空盘的重量。

2.向盘中放入含水的多孔性成形体并密闭，测量盘的重量。

3.进行DSC测定。

4.在DSC测定后对密封盘开小孔，以80℃真空干燥8小时以上。

5.测量前述4中记载的真空干燥后的盘的重量。

6.通过从前述5中记载的真空干燥后的盘的重量减去前述1中记载的空盘的重量来算出“多孔性成形体的干燥重量”。

7.通过从前述2中记载的盘的重量减去前述5中记载的真空干燥后的盘的重量来算出多孔性成形体的总水分量。

8.利用总水分量将DSC测定后的热流(图的纵轴)进行标准化。

9.在DSC测定的吸收(吸热)峰面积之中(参照图2)，将0.18℃以上定义为体相水(bulk water)的熔解热量(总熔解热量)，将低于0.18℃定义为低熔点水的熔解热量(低熔点水熔解热量)。

10.通过使总水分量乘以由DSC得到的低熔点水分率(低熔点水熔解热量/总熔解热量)，从而算出“低熔点水分量”。

11.通过“低熔点水分量”除以“多孔性成形体的干燥重量”而算出“每1g干燥重量中的低熔点水分量”。

<使用设备>

装置：TA仪器公司制的DSC Q2000或等效机器

气氛：氮气(流量为50mL/分钟)

温度校正：环己烷6.71℃

热量校正：环己烷31.9J/g

测定单元：Tzero Harmetic AI Pan(密闭盘)

参比：空的Tzero Harmetic Al Pan(空盘)

测定温度：-40℃～5℃

升温速度：0.3℃/分钟(至-30℃为止的降温速度为-3℃/分钟)

样品的称量：梅特勒-托利多公司制的超微天平

[接触变化率]

将处于湿润状态的多孔性成形体投入至量筒中。将量筒机械性地振荡最少20次以上，利用量筒的刻度来测定不再观察到体积变化时的表观容积为10mL的多孔性成形体。将该10mL的多孔性成形体以60℃干燥3小时，测定干燥重量。进而，准备另外的10mL多孔性成形体，对其进行抽滤。抽滤使用了吸气器(利用ULVAC公司制的MDA-015以0.01MPa抽吸5分钟)和滤纸(Merck Millipore公司制PHWP04700 Mixed Cellulose Ester)。使用漏斗将抽滤后的多孔性成形体的全部量装入200mL的三口烧瓶中。向三口烧瓶中添加利用全容吸移管量取的大塚制药制的注射用水100mL。在支架上安装THREE-ONE MOTOR、夹具、搅拌轴、搅拌叶片并安装于烧瓶。搅拌叶片使用了PTFE制、横宽52mm、纵宽14mm、厚度3.2mm的方型、ASONE Catalog 1-7733-01。搅拌轴设置于三口烧瓶内的中心，搅拌叶片以仅从水面露出3mm的方式进行设置。其后，利用THREE-ONE MOTOR以400rpm搅拌1小时。准备两张预先通过抽滤过滤了100mL注射用水的滤纸，将这两张滤纸以60℃干燥3小时，针对其重量测量3次并算出平均值。重量测定使用了SHIMADU公司制的AUW120D的精密天平。使用所准备的两张滤纸，对结束了上述实验的搅拌后的液体进行了过滤。此时，注意不使三口烧瓶内的多孔性成形体流出。其后，一边用50mL×4的注射用水润湿壁面整体，一边将烧瓶清洗2次，并将漏斗清洗2次。将上述滤纸以80℃干燥3小时，针对其重量测定3次，算出平均值。将该重量减去滤纸的重量而得到的重量作为接触变化重量。将由下述式导出的值作为接触变化率(％)。

接触变化率(％)＝{接触变化重量/(表观容积10mL的多孔性成形体的干燥重量)}×100

进行10次上述测定，使用去掉最大值和最小值后的8个值的平均值。

[多孔性成形体的平均粒径及无机离子吸附体的平均粒径]

多孔性成形体的平均粒径和无机离子吸附体的平均粒径利用激光衍射/散射式粒度分布测定装置(HORIBA公司制的LA-950(商品名))进行测定。分散介质使用了水。在无机离子吸附体使用了铈的水合氧化物的样品的测定时，折射率使用氧化铈的值进行测定。同样地，在对无机离子吸附体使用了锆的水合氧化物的样品进行测定时，折射率使用氧化锆的值进行测定。

[利用牛血浆时的磷吸附量]

使用图1所示的装置，利用使用了牛血浆的低磷浓度血清进行柱流通试验来测定磷吸附量。使用调整至低磷浓度(0.7mg/dL)程度的牛血浆，利用与通常的透析条件(空间速度SV＝120、透析4小时)同等条件，测定填充至柱(容器)中的多孔性成形体的磷吸附量(mg-P/mL-树脂(多孔性成形体))。

磷酸根离子浓度利用钼酸直接法进行测定。

若通液速度为SV120时的磷吸附量为1.5(mg-P/mL-树脂)以上，则判断吸附容量大，作为磷吸附剂是良好的。

[细颗粒数]

使用细颗粒计测器(RION Co.,Ltd.制KL-04)，测定各评价用样品。测定值是废弃了第1次的测定值，在第2次及以后测定3次并将其平均值作为正式的值。

[有无溶血]

使用图1所示的装置，通过使用了人血液的柱流通试验来测定磷吸附量。

将使用量筒反复轻敲并称量的多孔性成形体8mL填充至柱(内径10mm)中，将人血液(在添加有抗凝剂的采血后3小时以内的新鲜人血、血细胞比容值为40～46％)以960mL/小时(SV120hr-1)的速度通液一次。

每隔2分钟对来自柱的流出血(处理血液)取样3次。利用下述方法对3次取样的流出血进行溶血试验，即使1个存在溶血，也视作有溶血。

(溶血试验方法)

将过滤前后的人血液以3000转/分钟(1700×g)离心分离15分钟后，以白纸等作为背景，在过滤前后观察比较上清部分的着色，按照以下的评价基准进行评价。

有溶血：(i)与过滤前的血液制剂的上清相比，过滤后的血液制剂的上清的红色明显变深；或者(ii)与过滤前的血液制剂的上清相比，过滤后的血液制剂的上清看起来着色为红色。

无溶血：(iii)与过滤前的血液制剂的上清相比，观察不到过滤后的血液制剂的上清着色为红色。

《实施例1》

[无机离子吸附体的制造]

将硫酸铈四水合物(和光纯药株式会社)2000g投入到50L的纯水中，使用搅拌叶片进行溶解后，以20ml/分钟的速度滴加8M苛性钠(和光纯药株式会社)3L，得到铈的水合氧化物的沉淀物。将所得到的沉淀物利用压滤机进行过滤后，流通纯水500L而进行清洗，进而流通乙醇(和光纯药株式会社)80L，以使铈的水合氧化物中含有的水分置换成乙醇。此时，采集过滤结束时的滤液10ml，利用卡尔费休水分率计(Mitsubishi Chemical Analytech制的CA-200(商品名))进行水分率的测定，结果水分率为5质量％、有机液体的置换率为95质量％。将所得到的含有有机液体的铈的水合氧化物进行风干，得到经过干燥的铈的水合氧化物。

[多孔性成形体的制造]

对于所得到的干燥的铈的水合氧化物，使用气流磨装置(NISSHIN ENGINEERINGINC.制的SJ-100(商品名))，在压缩气体压力0.8MPa、原料给料速度100g/小时的条件下进行粉碎，得到平均粒径1.2μm的铈的水合氧化物粉末。加入二甲基亚砜(DMSO、关东化学株式会社制)220g、经过粉碎的铈的水合氧化物粉末(MOX)120g、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA、三菱化学株式会社制商品名：Dianal BR-77)28g、作为亲水性聚合物(水溶性高分子)的聚乙烯吡咯烷酮(PVP、BASF公司制K90)32g，在溶解槽中加热到60℃，使用搅拌叶片进行搅拌/溶解，得到均匀的成形用浆料溶液。将所得到的成形用浆料供给到侧面开有直径4mm的喷嘴的圆筒状旋转容器的内部，使该容器旋转，利用离心力(15G)自喷嘴形成液滴。将NMP相对于水的含量为50质量％的凝固液加热到60℃并贮藏，在上表面开口的凝固槽中使液滴滴落而使成形用浆料凝固。进而在乙醇置换后进行碱清洗、分级，得到球状的多孔性成形体。多孔性成形体的粒径为537μm。

[利用超临界流体进行的清洗]

对于所得到的多孔性成形体，利用包含二氧化碳的超临界流体(临界温度304.1K、临界压力7.38MPa、ITEC Co.,Ltd.制机器)清洗1小时。

[涂覆PMEA]

将所得到的多孔性成形体1mL填充到圆筒型容器(底面设置有玻璃过滤器、L(长度)/D(圆筒直径)为1.5)。接着将PMEA(Mn20000、Mw/Mn2.4)0.2g溶解于乙醇40g/水60g的水溶液(100g)中，制作涂覆液。垂直地把持填充有多孔性成形体的容器，从其上部以流速100mL/分钟流通涂覆液，使多孔性成形体与涂覆液接触，然后用纯水清洗。纯水清洗后，利用0.1KMpa的空气吹跑容器内的涂覆液，在真空干燥机内加入组件并在35℃下真空干燥15小时，在大气气氛下以25kgy实施γ射线灭菌，从而制作血液净化器。

[利用使用了牛血浆的低磷浓度血清进行的柱流通试验]

考虑到透析治疗时在透析器之后使用磷吸附器的情况，而测定透析治疗时的透析器出口的血中无机磷浓度0.2～1.0mg/dL时的磷吸附量。因此，进行试验血浆液的磷浓度的调整。将市售品的牛血清离心分离(3500rpm、5分钟)，制成作为其上清液的血浆2000mL。血浆中的磷浓度为10.8mg/dL。向所得到的血浆的一半(1000mL)中加入实施例1中得到的多孔性成形体，在室温下进行2小时搅拌处理，进行离心分离(3500rpm、5分钟)，得到磷浓度0的血浆约950mL。将磷浓度10.8mg/dL的血浆35mL和磷浓度0的血浆465mL混合，进行离心分离(3500rpm、5分钟)，作为上清液，得到磷浓度0.8mg/dL、495mL的血浆。

如图1所示那样，使用实施例1中得到的多孔性成形体来组装血液净化器，以2mL/分钟的流速流通所得到的血浆450mL，第1馏分采集10mL、其以后每1样品各采集20mL。通常，平均的透析条件为在流速Qb＝200mL/分钟下进行4小时透析，因此形成200mL×4小时＝48000mL/分钟的全血流量，若血球成分设为Ht＝30％则作为血浆形成33600mL/分钟的流量。此次为1/100规模的实验，因此将340mL/分钟的通液作为基准。

血浆流通量350mL/分钟时的多孔性成形体的磷吸附量为1.54mg-P/mL-树脂。所得到的多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为0.62g。所得到的血液净化器的性能如以下的表1所示。为磷吸附能力高、具有良好的细胞因子吸附性能，没有溶血、细颗粒数满足人造肾脏装置认可基准的能够安全地使用的血液净化器。

《实施例2》

在[多孔性成形体的制造]中，加入作为有机高分子树脂的良溶剂的N-甲基-2吡咯烷酮(NMP、三菱化学株式会社制)217.6g、作为亲水性聚合物(水溶性高分子)的聚乙烯吡咯烷酮(PVP、BASF公司制K90)31.6g、替代MOX的氧化镧(NACALAI TESQUE,INC.制)119.2g、作为有机高分子树脂的聚醚砜(PES、住友化学株式会社制)31.6g，进行与实施例1同样的操作，得到球状的多孔性成形体。多孔性成形体的粒径为533μm。所得到的多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为0.14g。另外，磷吸附量为9.88mg-P/mL-树脂。所得到的血液净化器的性能如以下的表1所示。为磷吸附能力高、具有良好的细胞因子吸附性能，没有溶血、细颗粒数满足人造肾脏装置认可基准的能够安全地使用的血液净化器。

《实施例3》

在[涂覆PMEA]中，将PMEA 1.0g溶解于甲醇40g/水60g的水溶液(100g)中，制作涂覆液，除此之外进行与实施例1同样的操作，得到球状的多孔性成形体。所得到的血液净化器的各种特性如以下的表1所示。所得到的多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为1.30g。另外，磷吸附量为1.55mg-P/mL-树脂。所得到的血液净化器的性能如以下的表1所示。为磷吸附能力高、具有良好的细胞因子吸附性能，没有溶血、细颗粒数满足人造肾脏装置认可基准的能够安全地使用的血液净化器。

《比较例1》

不进行PMEA涂覆，除此之外进行与实施例2同样的操作，得到球状的多孔性成形体。所得到的血液净化器的性能如以下的表1所示。所得到的多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为0.10g。低熔点水分量多、形成多孔性成形体存在溶血的结果。

《比较例2》

在[涂覆PMEA]中，将PMEA1.2g溶解于甲醇40g/水60g的水溶液(100g)中，制作涂覆液，除此之外进行与实施例1同样的操作，得到球状的多孔性成形体。所得到的血液净化器的性能如以下的表1所示。所得到的多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为1.40g。另外，磷吸附量为1.45mg-P/mL-树脂。由于低熔点水分量过高，形成磷吸附量低的结果。

《比较例3》

没有利用超临界流体进行清洗，除此之外与实施例1同样地制作血液净化器。所得到的血液净化器的各种特性如以下的表1所示。形成细颗粒数多的结果。

《实施例4》

[亲水性聚合物(生物相容性聚合物)的合成]

通过通常的溶液聚合来合成甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯(MEMA)与N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱(CMB)的共聚物。聚合条件是：在乙醇溶液中，在作为引发剂的0.0025摩尔/L偶氮异丁腈(AIBN)的存在下，将各单体浓度设为1摩尔/L，在60℃的反应温度下进行8小时的聚合反应，得到聚合物聚合液。将所得聚合物聚合液滴加至二乙醚中，回收所析出的聚合物。通过使用二乙醚对所回收的聚合物进行再沉淀操作而进行纯化。其后，将所得聚合物在减压条件下干燥24小时而得到亲水性聚合物(生物相容性聚合物)。

亲水性聚合物(生物相容性聚合物)中的HEMA单体单元与CMB单体单元的摩尔比如下操作来测定。根据通过将所得亲水性聚合物(生物相容性聚合物)溶解于二甲基亚砜后，进行¹H-NMR测定而算出的谱图中的4.32ppm(来自CMB所固有的H原子)的峰和0.65～2.15ppm(整体的H原子量)的面积比，利用下式进行计算。

CMB单体的摩尔比＝(“4.32ppm区域的面积比”/2)/(“0.65-2.15ppm区域的面积比”/5)×100

HEMA单体的摩尔比＝100-CMB单体的摩尔比

亲水性聚合物(生物相容性聚合物)中的HEMA单体单元与CMB单体单元的摩尔比算出为65:35。

[涂覆溶液的制备]

将上述亲水性聚合物(生物相容性聚合物)添加至70W/W％的乙醇后，搅拌12小时，制备涂覆聚合物浓度为0.1重量％的涂覆液。

使用上述涂覆溶液，通过[涂覆PMEA]栏中记载的方法，制作血液净化器，除此之外进行与实施例2同样的操作。所得到的血液净化器的各种特性如以下的表1所示。多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为1.20g。另外，磷吸附量为9.86mg-P/mL-树脂。所得到的血液净化器的性能如以下的表1所示。为磷吸附能力高、具有良好的细胞因子吸附性能，没有溶血、细颗粒数满足人造肾脏装置认可基准的能够安全地使用的血液净化器。

《实施例5》

在[多孔性成形体的制造]中，作为有机高分子树脂，使用聚醚酰亚胺(PEI、GENERAL ELECTRIC Co.Ultem1010)，除此之外进行与实施例4同样的操作。所得到的血液净化器的各种特性如以下的表1所示。多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为1.20g。另外，磷吸附量为9.84mg-P/mL-树脂。所得到的血液净化器的性能如以下的表1所示。为磷吸附能力高、具有良好的细胞因子吸附性能，没有溶血、细颗粒数满足人造肾脏装置认可基准的能够安全地使用的血液净化器。

《实施例6》

在[多孔性成形体的制造]中，替代氧化镧119.2g，使用锆的水合氧化物(第一稀元素株式会社制商品名：R氢氧化锆)240g，除此之外进行与实施例5同样的操作。所得到的血液净化器的各种特性如以下的表1所示。所得到的多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为1.20g。另外，磷吸附量为1.50mg-P/mL-树脂。所得到的血液净化器的性能如以下的表1所示。为磷吸附能力高、具有良好的细胞因子吸附性能，没有溶血、细颗粒数满足人造肾脏装置认可基准的能够安全地使用的血液净化器。

《实施例7》

在[多孔性成形体的制造]中，使用作为有机高分子树脂的包含丙烯腈91.5重量％、丙烯酸甲酯8.0重量％、甲基丙烯酸磺酸钠0.5重量％的特性粘度[η]＝1.2的共聚物(有机高分子树脂、PAN)、作为有机高分子树脂的良溶剂的DMSO，除此之外进行与实施例6同样的操作。所得到的血液净化器的各种特性如以下的表1所示。所得到的多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为1.20g。另外，磷吸附量为1.52mg-P/mL-树脂。所得到的血液净化器的性能如以下的表1所示。为磷吸附能力高、具有良好的细胞因子吸附性能，没有溶血、细颗粒数满足人造肾脏装置认可基准的能够安全地使用的血液净化器。

《实施例8》

在[多孔性成形体的制造]中，替代锆的水合氧化物，使用碳酸钕(FUJIFILM WakoChemical Corporation制商品名：碳酸钕八水合物)，除此之外进行与实施例7同样的操作。所得到的血液净化器的各种特性如以下的表1所示。所得到的多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为1.20g。另外，磷吸附量为9.22mg-P/mL-树脂。所得到的血液净化器的性能如以下的表1所示。为磷吸附能力高、具有良好的细胞因子吸附性能，没有溶血、细颗粒数满足人造肾脏装置认可基准的能够安全地使用的血液净化器。

《实施例9》

在[多孔性成形体的制造]中，替代氧化镧，使用碳酸钕(FUJIFILM Wako ChemicalCorporation制商品名：碳酸钕八水合物)，除此之外进行与实施例4同样的操作。所得到的血液净化器的各种特性如以下的表1所示。所得到的多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为1.20g。另外，磷吸附量为9.25mg-P/mL-树脂。所得到的血液净化器的性能如以下的表1所示。为磷吸附能力高、具有良好的细胞因子吸附性能，没有溶血、细颗粒数满足人造肾脏装置认可基准的能够安全地使用的血液净化器。

《实施例10》

在[多孔性成形体的制造]中，作为有机高分子树脂，使用聚砜(AmocoEngineering Polymers公司制P-1700)，除此之外进行与实施例9同样的操作。所得到的血液净化器的各种特性如以下的表1所示。所得到的多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为1.20g。另外，磷吸附量为9.26mg-P/mL-树脂。所得到的血液净化器的性能如以下的表1所示。为磷吸附能力高、具有良好的细胞因子吸附性能，没有溶血、细颗粒数满足人造肾脏装置认可基准的能够安全地使用的血液净化器。

《实施例11》

在[多孔性成形体的制造]中，作为有机高分子树脂，使用乙烯乙烯醇共聚物(EVOH、日本合成化学株式会社制商品名：Soarnol E3803)，除此之外进行与实施例3同样的操作。所得到的血液净化器的各种特性如以下的表1所示。所得到的多孔性成形体的每1g干燥重量中的低熔点水分量为1.20g。另外，磷吸附量为1.55mg-P/mL-树脂。所得到的血液净化器的性能如以下的表1所示。为磷吸附能力高、具有良好的细胞因子吸附性能，没有溶血、细颗粒数满足人造肾脏装置认可基准的能够安全地使用的血液净化器。

《比较例4》

[多孔性成形体的制作]

将N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP、三菱化学公司)110g和平均粒径为30μm的铈的水合氧化物粉末(高南无机株式会社)150g投入至填充有直径5mmφ的不锈钢制球1.5kg的容积1L的不锈钢制球磨机锅中，以75rpm的转速进行150分钟的粉碎/混合处理，得到黄色浆料。向所得浆料中添加聚醚砜(住友化学株式会社、SUMIKAEXCEL 5003PS(商品名)、OH末端级别、末端羟基组成为90(摩尔％))15g、作为水溶性高分子的聚乙二醇(PEG35000、默克公司)2g，在溶解槽中加热至60℃，使用搅拌叶片进行搅拌/溶解，得到均匀的成形用浆料溶液。

将所得成形用浆料溶液加热至60℃，供给至侧面设有直径5mm的喷嘴的圆筒状旋转容器的内部，使该容器发生旋转，以离心力(15G)由喷嘴形成液滴。接着，利用聚丙烯制的盖罩覆盖旋转容器与凝固槽之间的空间部，使其在将空间部的温度控制为50℃、将相对湿度控制为100％的空间部飞行，向将作为凝固液的水加热至80℃并贮藏的上表面开口的凝固槽中滴落，使成形用浆料发生凝固。进而，进行清洗、分级，得到球状的多孔性成形体。

[对多孔性成形体涂覆PMEA]

将所得多孔性成形体50mL填充至圆筒型柱(在底面设置有玻璃过滤器的柱)中。接着，使PMEA(Mn为20000，Mw/Mn为2.4)0.2g溶解在乙醇40g/水60g的水溶液(100g)中，制作涂覆液。垂直地握持填充有多孔性成形体的柱，并从其上部以100mL/分钟的流速流通涂覆液，使涂覆液接触多孔性成形体，其后，用纯水进行清洗。在纯水清洗后，利用0.1KMpa的空气吹飞组件内的涂覆液，向真空干燥机内投入组件，以35℃真空干燥15小时，在大气气氛下以25kgy实施伽马射线灭菌。

测定所得到的多孔性成形体的低熔点水分量和接触变化率的结果，低熔点水分量为0.01g、接触变化率为0.4％。由于多孔性成形体的成形用浆料溶液中使用的聚乙二醇(PEG35000、默克公司)为水溶性，因此不会残留在多孔性成形体中。利用ATR-IR确认了多孔性成形体中的PMEA量，结果确认到多孔性成形体中的PMEA量为本申请实施例1的25％左右。

《比较例5》

将NMP设为147g，将铈的水合氧化物粉末(高南无机株式会社)设为80.5g，进行200分钟的粉碎/混合处理，向所得浆料中添加聚醚砜(住友化学株式会社、SUMIKAEXCEL5003PS(商品名)、OH末端级别、末端羟基组成为90(摩尔％))21.3g、作为水溶性高分子的替代聚乙二醇的聚乙烯吡咯烷酮(PVP、BASF JAPAN株式会社、Luvitec K30 Powder(商品名))21.3g，除此之外，与比较例4所记载的方法同样操作，得到球状的多孔性成形体。

测定所得到的多孔性成形体的低熔点水分量和接触变化率的结果，低熔点水分量为0.01g、接触变化率为0.4％。由于多孔性成形体的成形用浆料溶液中使用的聚乙烯吡咯烷酮(PVP、BASF JAPAN株式会社、Luvitec K30Powder(商品名)、实施例2中记载)为水溶性，因此不会残留在多孔性成形体中。利用ATR-IR确认了多孔性成形体中的PMEA量，结果确认到多孔性成形体中的PMEA量为本申请实施例1的25％左右。

《PMEA涂覆液中的溶剂的影响》

在上述比较例4和5中，作为PMEA涂覆溶液，使用了乙醇40g/水60g的水溶液。与此相对，在本申请实施例1-3和11中，使用甲醇40g/水60g的水溶液。图3是表示PMEA涂覆溶液的基于溶剂的PMEA溶解性的图。图4是涂覆PMEA后的包含聚醚砜(PES)和MOX的多孔性成形体的ATR/FT-IR分析的一例。图4中，C1为来自PES的C＝C键的峰，C2表示来自PMEA的C＝O键的峰。图5表示PMEA涂覆溶液的溶剂所造成的PMEA涂覆量的差异。可知：即使为相同程度的PMEA浓度，根据所用溶剂的种类，涂覆量也存在明显差异(达到4倍)。需要说明的是，基于UV计测定的涂覆量与ATR的C2/C1比观察到相同的倾向。因此，作为PMEA的涂覆溶液的溶剂，优选使用甲醇/水的混合溶剂，甲醇:水的比例优选为80:20～40:60、更优选为70:30～45:55、进一步优选为60:40～45:55。

[表1-1]

[表1-2]

产业上的可利用性

本发明的血液净化器由于磷吸附能力高、没有溶血并且能够安全地使用，因此能够用于定期地去除蓄积在体内的磷的疗法中合适地利用。

附图标记说明

1 恒温槽

2 实验台

3 泵

4 加入有多孔性吸收体(磷吸收剂)的柱

5 压力计

6 取样

Claims (21)

1.一种血液净化器，其特征在于，其为具有每1g干燥重量中的低熔点水分量为0.12g以上且1.35g以下的多孔性成形体的血液净化器，在该血液净化器中封入注射用生理盐水3个月后以及6个月后的该注射用生理盐水1mL中的10μm以上的细颗粒数为25个以下，并且25μm以上的细颗粒数为3个以下，

所述细颗粒数是利用颗粒计数器测定的，

所述低熔点水为在低于0.18℃的条件下冻结的水。

2.根据权利要求1所述的血液净化器，其中，所述多孔性成形体的100nm以上且200nm以下的孔径的累积细孔容量为0.25cm³/g以下。

3.根据权利要求1所述的血液净化器，其中，所述多孔性成形体的白蛋白吸附量为13mg/mL以上且90mg/mL以下。

4.根据权利要求1所述的血液净化器，其中，所述多孔性成形体的平均粒径为100μm～2500μm，所述多孔性成形体为球状颗粒的形态。

5.根据权利要求1所述的血液净化器，其中，所述多孔性成形体的接触变化率为0％以上且0.2％以下，

所述接触变化率如下得到：

将处于湿润状态的多孔性成形体投入至量筒中；将量筒机械性地振荡最少20次以上，利用量筒的刻度来测定不再观察到体积变化时的表观容积为10mL的多孔性成形体；将该10mL的多孔性成形体以60℃干燥3小时，测定干燥重量；进而，准备另外的10mL多孔性成形体，对其进行抽滤；抽滤利用ULVAC公司制的MDA-015作为吸气器，以0.01MPa抽吸5分钟，且使用了Merck Millipore公司制PHWP04700 Mixed Cellulose Ester作为滤纸；使用漏斗将抽滤后的多孔性成形体的全部量装入200mL的三口烧瓶中；向三口烧瓶中添加利用全容吸移管量取的大塚制药制的注射用水100mL；在支架上安装THREE-ONE MOTOR、夹具、搅拌轴、搅拌叶片并安装于烧瓶；搅拌叶片使用了PTFE制、横宽52mm、纵宽14mm、厚度3.2mm的方型、ASONE Catalog1-7733-01；搅拌轴设置于三口烧瓶内的中心，搅拌叶片以仅从水面露出3mm的方式进行设置；其后，利用THREE-ONE MOTOR以400rpm搅拌1小时；准备两张预先通过抽滤过滤了100mL注射用水的滤纸，将这两张滤纸以60℃干燥3小时，针对其重量测量3次并算出平均值；重量测定使用了SHIMADU公司制的AUW120D的精密天平；使用所准备的两张滤纸，对结束了上述实验的搅拌后的液体进行了过滤；此时，注意不使三口烧瓶内的多孔性成形体流出；其后，一边用50mL×4的注射用水润湿壁面整体，一边将烧瓶清洗2次，并将漏斗清洗2次；将上述滤纸以80℃干燥3小时，针对其重量测定3次，算出平均值；将该重量减去滤纸的重量而得到的重量作为接触变化重量；将由下述式导出的值作为接触变化率(％)，

接触变化率(％)＝{接触变化重量/(表观容积10mL的多孔性成形体的干燥重量)}×100

进行10次上述测定，使用去掉最大值和最小值后的8个值的平均值作为所述接触变化率。

6.根据权利要求1所述的血液净化器，其中，所述多孔性成形体的接触变化率为0％以上且0.1％以下，

所述接触变化率如下得到：

将处于湿润状态的多孔性成形体投入至量筒中；将量筒机械性地振荡最少20次以上，利用量筒的刻度来测定不再观察到体积变化时的表观容积为10mL的多孔性成形体；将该10mL的多孔性成形体以60℃干燥3小时，测定干燥重量；进而，准备另外的10mL多孔性成形体，对其进行抽滤；抽滤利用ULVAC公司制的MDA-015作为吸气器，以0.01MPa抽吸5分钟，且使用了Merck Millipore公司制PHWP04700 Mixed Cellulose Ester作为滤纸；使用漏斗将抽滤后的多孔性成形体的全部量装入200mL的三口烧瓶中；向三口烧瓶中添加利用全容吸移管量取的大塚制药制的注射用水100mL；在支架上安装THREE-ONE MOTOR、夹具、搅拌轴、搅拌叶片并安装于烧瓶；搅拌叶片使用了PTFE制、横宽52mm、纵宽14mm、厚度3.2mm的方型、ASONE Catalog1-7733-01；搅拌轴设置于三口烧瓶内的中心，搅拌叶片以仅从水面露出3mm的方式进行设置；其后，利用THREE-ONE MOTOR以400rpm搅拌1小时；准备两张预先通过抽滤过滤了100mL注射用水的滤纸，将这两张滤纸以60℃干燥3小时，针对其重量测量3次并算出平均值；重量测定使用了SHIMADU公司制的AUW120D的精密天平；使用所准备的两张滤纸，对结束了上述实验的搅拌后的液体进行了过滤；此时，注意不使三口烧瓶内的多孔性成形体流出；其后，一边用50mL×4的注射用水润湿壁面整体，一边将烧瓶清洗2次，并将漏斗清洗2次；将上述滤纸以80℃干燥3小时，针对其重量测定3次，算出平均值；将该重量减去滤纸的重量而得到的重量作为接触变化重量；将由下述式导出的值作为接触变化率(％)，

接触变化率(％)＝{接触变化重量/(表观容积10mL的多孔性成形体的干燥重量)}×100

进行10次上述测定，使用去掉最大值和最小值后的8个值的平均值作为所述接触变化率。

7.根据权利要求1所述的血液净化器，其中，所述多孔性成形体由多孔性成形体形成聚合物、亲水性聚合物和无机离子吸附体构成。

8.根据权利要求7所述的血液净化器，其中，所述多孔性成形体形成聚合物为芳香族聚砜。

9.根据权利要求7所述的血液净化器，其中，所述亲水性聚合物为生物相容性聚合物。

10.根据权利要求9所述的血液净化器，其中，所述生物相容性聚合物的重均分子量为5000以上且5000000以下。

11.根据权利要求9所述的血液净化器，其中，所述生物相容性聚合物为聚乙烯吡咯烷酮系聚合物即PVP系聚合物。

12.根据权利要求1～11中任一项所述的血液净化器，其中，所述多孔性成形体被生物相容性聚合物覆盖。

13.根据权利要求7～11中任一项所述的血液净化器，其中，所述无机离子吸附体含有下述式(1)所示的至少一种金属氧化物，

MN_xO_n·mH₂O(1)

式(1)中，x为0～3、n为1～4、m为0～6，并且M和N为选自由Ti、Zr、Sn、Sc、Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Al、Si、Cr、Co、Ga、Fe、Mn、Ni、V、Ge、Nb和Ta组成的组中的金属元素且互相不同。

14.根据权利要求13所述的血液净化器，其中，所述金属氧化物选自下述(a)～(c)组：

(a)钛的水合氧化物、锆的水合氧化物、锡的水合氧化物、铈的水合氧化物、镧的水合氧化物和钇的水合氧化物；

(b)选自由钛、锆、锡、铈、镧和钇组成的组中的至少一种金属元素与选自由铝、硅和铁组成的组中的至少一种金属元素的复合金属氧化物；

(c)活性氧化铝。

15.根据权利要求7～11中任一项所述的血液净化器，其中，所述无机离子吸附体含有下述式(2)所示的水滑石系化合物，

M²⁺ _(1-p)M³⁺ _p(OH^-)_(2+p-q)(A^n-)_q/r(2)

式(2)中，M²⁺为选自由Mg²⁺、Ni²⁺、Zn²⁺、Fe²⁺、Ca²⁺和Cu²⁺组成的组中的至少一种二价金属离子，M³⁺为选自由Al³⁺和Fe³⁺组成的组中的至少一种三价金属离子，A^n-为n价的阴离子，0.1≤p≤0.5、0.1≤q≤0.5、并且r为1或2。

16.根据权利要求7～11中任一项所述的血液净化器，其中，所述无机离子吸附体含有下述式(3)所示的至少一种金属碳酸盐，

QyRz(CO₃)s·tH₂O(3)

式(3)中，y为1～2、z为0～1、s为1～3、t为0～8，并且Q和R为选自由Mg、Ca、Sr、Ba、Sc、Mn、Fe、Co、Ni、Ag、Zn、Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu组成的组中的金属元素且互相不同。

17.根据权利要求7～11中任一项所述的血液净化器，其中，所述无机离子吸附体选自下述(d)组：

(d)碳酸镁、碳酸钙、碳酸锶、碳酸钡、碳酸钪、碳酸锰、碳酸铁、碳酸钴、碳酸镍、碳酸银、碳酸锌、碳酸钇、碳酸镧、碳酸铈、碳酸镨、碳酸钕、碳酸钐、碳酸铕、碳酸钆、碳酸铽、碳酸镝、碳酸钬、碳酸铒、碳酸铥、碳酸镱、和碳酸镥。

18.根据权利要求1所述的血液净化器，其中，磷吸附量为1.5mg-P/mL-树脂以上。

19.根据权利要求1所述的血液净化器，其中，作为细胞因子的IL-1b、IL-6、IL-8和IL-10的吸附率为50％以上。

20.根据权利要求1所述的血液净化器，其中，作为细胞因子的TNF-α的吸附率为30％以上。

21.根据权利要求1所述的血液净化器，其中，作为警报素的HMGB-1的吸附率为50％以上。

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