DE3225603C2 - Verwendung von kugelförmigem porösem Granulat aus porösem Glas zur Herstellung einer Blutreinigungsvorrichtung - Google Patents

Verwendung von kugelförmigem porösem Granulat aus porösem Glas zur Herstellung einer Blutreinigungsvorrichtung

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DE3225603C2 DE3225603A DE3225603A DE3225603C2 DE 3225603 C2 DE3225603 C2 DE 3225603C2 DE 3225603 A DE3225603 A DE 3225603A DE 3225603 A DE3225603 A DE 3225603A DE 3225603 C2 DE3225603 C2 DE 3225603C2
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Abstract

Die Erfindung betrifft die Behandlung von Blut mittels einer Blutreinigungsvorrichtung aus einer Säule, in die im wesentlichen kugelförmige poröse Körner mit glatter Oberfläche mit wenigstens 0,1 μMol/m ↑2 Silanolgruppen auf ihrer Oberfläche eingefüllt sind. Die Vorrichtung weist einen Bluteinlaß und einen Blutauslaß auf. Unter Verwendung dieser Vorrichtung erfolgt kaum eine Abnahme der Leukozyten- oder Plättchenzählung sowie keine Blutzellenschädigung. Mittels dieser Vorrichtung kann man Protein aus dem Blut durch Adsorption ohne hohen Druckverlust entfernen.

Description

In neuerer Zeit wurde viel Aufmerksamkeit der Plasmaausiauschtherapie geschenkt, die tatsächlich eine signifikante Wirkung bei der Behandlung von Immunkrankheiten, Krebskrankheiten, familiärer Hypercholcsteö rinämie, hepatischen Krankheiten, Nierenkrankheiten usw. einschließlich Autoimmunkrankheiten sowie Absto-
'% 15 ßungserscheinungen bei Transplantationen zeigen. Die Wirkung geht vermutlich auf die Entfernung von ursäch-ί| liehen Substanzen im Blut, wie Antikörpern, immunosuppressiven Faktoren, Lipoproteinen mit niedriger Dichte
ΐ» (LDL), Metabolit-gebundenen Proteinen, hepatotoxischen und nephrotoxischen Substanzen, zusammen mit dem
■•j Plasma zurück· Bei der Plasmaaustauschtherapie ist es jedoch notwendig, normales menschliches Plasma oder
si ein menschliches Serumalbumin anstelle des verworfenen Plasmas des Patienten einzusetzen, so daß diese
it 20 Therapie kaum auf die Behandlung einer größeren Zsh! von Patienten angewendet werden kann. Die Therapie ff ist auch insofern nachteilig, als wertvolle Komponenten zusammen mit den unnötigen, die Krankheit verursa-
'φ chenden Substanzen entfernt werden.
!·'? Andererseits bietet die Blutreinigungsmethode unter Verwendung eines Adsorbenses den Vorteil, daß kaum
fij eine ergänzende Flüssigkeit erforderlich ist, da unnötige Komponenten allein entfernt werden. Werden jedoch
^i 25 Aktivkohle oder ein poröses Harz als Adsorbens verwendet, dann können Substanzen mit niederem Molekular-•j] gewicht, wie Kreatinin und Harnsäure, adsorbiert werden, diejenigen oberflächlichen Substanzen, die ein hohes
:"| Molekulargewicht besitzen, lassen sich jedoch kaum entfernen, so daß keine zufriedenstellende therapeutische
■;ί Wirkung erzielt werden kann. Obwohl einige poröse Harze (beispielsweise das poröse Amberlite® XAD-7 von
|v Rohm & Haas) Proteine mit mittlerem oder höherem Molekulargewicht zu adsorbieren vermögen, besitzen sie
'? 30 den Nachteil, t',".ß sie auch wertvolle Komponenten, wie Vitamine und Saccharide adsorbieren, oder daß "ί Verunreinigungen aus den Herstellungsverfahren ausgelaugt werden oder kleine Teilchen häufig gebildet
;! werde, so daß auch der Einsatz dieser Substanzen wenig praktikabel ist.
Iß Gemäß einem älteren Vorschlag (DE-OS 31 15 608) wird ein poröses Granulat mit wenigstens 0,1 μΜοΙ/m2
;;! Silanolgrupipen auf der Oberfläche aus porösem Glas, Siliziumdioxid oder porösem Siliziumdioxid/Aluminium-
'·'.. 35 oxid mit einem mittleren Porendurchmesser zwischen 20 und 3000 Ä, wobei das Verhältnis des Volumens, das ' von Poren mit Durchmessern zwischen 0.8D und 1.2D zu dem gesamten Porenvolumen wenigstens 80% beträgt
(wobei Oder mittlere Porendurchmesser ist), zur Herstellung einer Biutreinigungsvorrichtur.g aus einem Bluleinlaß. einem Blutauslaß sowie einem darin enthaltenen Adsorbens verwendet. Unter Vervcnduki; sincs derartigen Granulats ist es möglich, unerwünschte Proteine im Blut, Plasma oder Serum in wirksamer Weise zu entfernen, ohne daß dabei wertvolle Proteine, Vitamine und Zucker beseitigt werden. Das beispielsweise gemäß der genannten DE-OS eingesetzte poröse Glasgranuht wird im allgemeinen in der Weise hergestellt, daß ein Rohmaterial zu einer entsprechenden Größe zerstoßen wird. Bei einer Verwendung eines derartigen Materials zur direkten Blutbehandlung treten jedoch einige Nachteile auf. Ein zerstoßenes poröses Glas besitzt eine unregelmäßige Form und weist zahlreiche scharfe Ränder und Spallungsoberflächcn auf. Die Randteile eines derartigen porösen Glases brechen ofi durch leichte äußere Schockeinwirkungen ab, was die Bildung von Glasstaub zu Folge hat. Der Glasslaub kann in das Blut gelangen, wenn dieses mit einem derartigen porösen Glas behandelt wird und kann sich schließlich auf den inneren Organen absetzen. Zur Lösung dieses Problems hat es sich als notwendig herausgestellt, zerstoßenes poröses Glas mit einer hydrophilen Polymeren zur Verhinderung einer Bildung von Glasstaub zu beschichten, sowie dies in der DE-OS 31 15 608 beschrieben wird. Dabei ist es auch schwierig, die Teilchen in ausreichendem Maße zu beschichten. Außerdem wurde gefunden, daß Blutplättchcn oder dergleichen an der Oberfläche des porCscn Glases infolge seiner erheblichen Anzahl an scharfen Hervorhebungen und Rändern anhaften. Daher läßt sich eine zeitweilige Herabsetzung der Leukozyten oder der Blutplättchen nicht verhindern. Beim Einpacken von zerstoßenen Glasgranulaten in eine Säule und beim Durchschicken von Blut oder Plasma nimmt darüber hinaus der Druckverlust innerhalb der Säule im Verlauf der Zeit in einer für eine längere Blutbehandlung ungünstigen Weise zu.
Die Erfindung hat sich daher die Aufgabe gestellt, die vorstehend beschriebenen Probleme zu lösen. Die Lösung besteht darin, ein Granulat der in der DE-OS 31 15 608 beschriebenen Gattung zu verwenden, das einerseits mit einem hydrophoben Polymeren überzogen ist und andererseits eine Kugelform besitzt.
Durch die Verwendung des im Anspruch definierten Granulats ist es möglich, selektiv unerwünschte Proteine aus Blut j:u entfernen, ohne daß dabei die Anzahl der Leukozyten und Blutplättchen erhöht wird und auch nicht die Blutzellen zerstört werden, wobei gleichzeitig kein Druckverlust während einer längeren Blutbehandlung auftritt.
Die DE-OS 26 27 824 betrifft ein Verfahren zur Reinigung von Blut unter Verwendung von beschichteter kugelförmiger Aktivkohle, wobei Patienten behandelt werden, die an Nieren- und Lebcrfchlfunktionen leiden. tn Die GB-OS 20 32 801 befaßt sich mit der Bereinigung unter L'insatz von Adsorbenticn und/oder irägcrgcbundenen Enzymen unter Anwendung des sogenannten Hümopcrfusionsvcrfahrcns. d. h.. daß sich diese L.itcraturstelle mit der Lösung einer Aufgabe befaßt, die von der erfindungsgemäß zu lösenden Aufgabe grundlegend verschieden ist.
Es war bereits bekannt, daß Aktivkohle oder poröse Harze zwar dazu in der Lage sind, Substanzen mit niederen Molekulargewicht, wie Kreatinin und Harnsäure, sowie Substanzen mit mittlerem Molekulargewicht mi adsorbieren, jedoch keine Krankheiten verursachenden Substanzer, mit einem hohen Molekulargewicht, so JaB der Einsatz dieser Adsorbentien unbefriedigend ist. Ein Grund liegt darin, daß der Porendurchmesser von Aktivkohle, wie sie in den beiden zulet/.tgcnannten Litcraturstellcn beschrieben wird, grundlegend verschieden ist von dem Porendurchmesser des erfindungsgemäß eingesetzten Granulats. So beschreiben die DE-OS 26 27 824 und die GB-OS 20 32 801 keine kugelförmigen porösen Granulate aus Glas, porösem Siliziumdioxid und porösem Sili/iumdioxid/Aluminiumoxid und enthalten auch keinerlei Hinweis auf die erfindungswesentlichen spezifischen Porendurchmesserbereiche. Darüber hinaus befaßt sich die erwähnte DE-OS mit kugelförmigen Aktivkohlen, die mit einem filmbildenden Material überzogen sind, während die GB-OS kugelförmige Teilchen beschreibt, die mit einem Überzug bedeckt sind, der mit Blut verträglich ist. Die Blutkomponenten neigen zu einem Anhaften an den kugelförmigen Kohlenstoffteilchen. Daher werden diese Teilchen gewöhnlich mit einem Überzug versehen, der mit dem Blut verträglich ist, um ein Anhaften und Koagulieren der Blutkomponenten zu vermeiden. De; aufgeschichtete Film verhindert außerdem, daß die Kohlenstoffteilchen einen Staub erzeugen. '5
Demgegenüber neigen Blutkomponenten nicht dazu, an den erfindungsgemäß eingesetzten kugelförmigen Granulaten anzuhaften, die aus porösem Glas, porösem Siliziumdioxid sowie Siliziumdioxid/Aluminiumoxid bestehen und spezifische Porendurchmesser aufweisen. Diese Materialien bilden während der Biutbehandlung keinen Staub. Es ist daher nicht erforderlich, das erfindungsgemäß eingesetzte Granulat mit einem mit Blut verträglichen Film zu beschichten.
Die triiiidungsgemäß eingesetzten porösen Granulate werden in einer Bhitreinigungsvorrich_i"ig eingesetzt, in der dieses Granulat eingefüllt ist, wobei diese Vorrichtung eine Bluteinlaß- und eine Blutauslaßeinrichtung aufweist Unter dem Begriff »Blut« sollen erfindungsgemäß sowohl Plasma und Serum als auch das ganze Blut verstanden werden.
Die Erfindung wird durch die Zeichnungen näher erläutert. Es zeigt
F i g. 1 eine elektronenmikroskopische Aufnahme zerstoßener po.öser Glaskörner,
F i g. 2 eine elektronenmikroskopische Aufnahme kugelförmiger poröser Glaskörner,
F i g. 3 im Schnitt eine Blutreinigungsvorrichtung gemäß vorliegender Erfindung und
Fig.4 schematisch eine Blutreinigung unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Blutreinigungsvorrichtung.
Die porösen Granulate, die zur Durchführung der Erfindung eingesetzt werden, müssen wenigstens 0,1 μΜοΙ/ m2 und vorzugsweise nicht weniger als 03 μΜοΙ/m2 und insbesondere nicht weniger als 0,5 μΜοΙ/m2 Silanolgruppen auf ihrer Oberfläche aufweisen. Liegt der Silanolgehalt auf der Oberfläche unterhalb 0,1 μΜοΙ/m2, dann besitzt das Adsorbens eine geringe Adsorptionskapazität für Proteine und ist nicht für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet. Die »Silanolgruppe« entspricht der Formel =Si—OH, wobei die Oberflächenkonzentration nach der Methylrotabsorptiometrie gemessen wird. Die »Oberfläche« umfaßt nicht nur die sichtbare Oberfläche, sondern auch die Oberfläche innerhalb der Mikroporen. Als vorstehend spezifizierte poröse Granulate oder Körner mit Silanolgruppen auf ihrer Oberfläche kann man Körner aus porösem Glas, porösem Siliziumdioxid, porösem Siliziumdioxid/Aluminiumoxid od. dgl. sowie Körner oder Granulate aus diesen und anderen porösen Materialien erwähnen, bei denen die Silanolgruppe durch Behandlung mit einer Natriumsilikatlösung und Beschichten mit einem Polymeren oder durch chemische Bindrn eingeführt worden ist, um nur einige beispielhafte Methoden zu nennen.
Poröses Glas wird durch Schmelzen und Verformen einer Alkaliborsilikatglasspezics, Wärmebehandlung des verformten Glases innerhalb des Übergangstemperaturbereichs und Säurebehandlung des erhaltenen Glases, das eine Abtrennung der feinen Phase erfahren hat, hergestellt. Im Handel erhältliche poröse Glusgranulaie werden im allgemeinen durch Zersioßen eines Rohmaterials auf eine entsprechende Größe hergestellt, wobei die zerstoßene Form der Fig. 1 entspricht. Kugelförmige poröse Glasgranulate lassen sich durch Blasen von geschmolzenem Alkaliborsilikatglas gegen eine Metallplatte durch eine Düse, Wärmebehandlung des verformten Materials innerhalb des Übergangstemperalurbercichcs und weitere Behandlung mit einer Säure herstellen. Derartige Körner lasscw sich auch durch Behandeln von zerstoßenen Alkaliborsilikatkörnern bei einer Temperatur, die etwas höher ist als der Übergangstemperaturbereich, weiterer Wärmebehandlung der erhaltenen Körner, c'.e nunmehr kugelförmig sind, innerhalb des Übergangstemperaturbereichs und anschließendes Behandeln der Körner mit einer Säure herstellen. Eine clektronenmtkroskopischc Aufnahme von kugelförmigen porösen Glaskörnern zeigt die F i g. 2. Poröses Siliciumdioxid wird durch Behandeln einer Natriumsilikatlösung mit einer Säure, wie Schwefelsäure, und Trocknen des erhaltenen Hydrogels, v/nbei sich erforderlichenfalls eine Wärmebehandlung anschließt, hergestellt. Poröses Siliziumdioxid/Aluminiumoxid wird in der Weise hergestellt, daß ein Aluminiumoxid auf einem Siliziumdioxidhydrogel abgeschieden wird, worauf sich die gleiche Behandlung, wie sie vorstehend erwähnt worden ist, anschließt. Kugelförmige Körner lassen sich beispielsweise in der Weise herstellen, daß eine Natriumsilikatlösung durch eine Düse in cine Zv. eischichtenflüssigkeit eingetropft wird, die sich aus einem wasserunlöslichen Medium und einer wäßrigen sauren Lösung zusammensetzt, wobei w) ein Hydrogel erhalten wird, in dem kugelförmige Körner dispcrgiert sind. Die SÜanolgruppcneinführung durch Behandlung mit einer Natriumsilikatlösung läßt sich beispielsweise dadurch durchführen, daß poröse Körner in eine Natriumsilikatlösung eingebracht werden, die Körner durch Filtration gesammelt werden, getrocknet und anschließend beispielsweise in Chlorwasserstoffsaure eingetaucht werden, worauf die Körner unter Erhitzen getrocknet werden. Die Silanolgruppencinlührung durch Polymcrbcschichtuiig kann durch Beschichten von porösen Körnern mit einem Silanolgruppen enthaltenden Polymeren (beispielsweise Poly(trimcthoxysilylpropylmethacrylat) oder einem Acrylat- oder Methacrylatpolyineren, das Trimethoxysilylpropylmethacrylat als Comonomeres enthält) durchgeführt werden. Die Beschichtung kann beispielsweise ausgeführt werden durch
Überziehen von porösen Körnern mit einer Lösung;, welche das oder die Monomere und erforderlichenfalls einen Polymerisationsinitiator enthält, worauf das oder die Monomere beispielsweise unter Erhitzen polymerisiert werden. Die Silanolgruppcneinführung durch chemische Bindung läßt sich durch direkte Umsetzung von porösen Körnern mit einem Silankupplungsmittcl durchführen.
Von den vorstehend erwähnten Silanolgruppcn enthaltenden porösen Körnern werden poröse Glaskörncr im Hinblick auf ihre hohe physikalische Festigkeit und ihre hohe Silanolgruppenkonzentralion bevorzugt.
Die erfindungsgemäß einzusetzenden porösen Granulate müssen im wesentlichen kugelförmig sein. Sind die Granulate nicht kugelförmig, wie im Falle der porösen Glasgranulate, die durch Zerstoßen einer Masse aus porösem Glas hergestellt worden sind, dann weisen sie sogar nach einer Übcrziehungsbchandlung Kanten auf,
ίο wodurch sie im Kontakt mit dem Blut in ungünstiger Weise eine Herabsetzung der Leukozyten- oder Plättchenzahl oder eine Blutzellenzerstörung bewirken oder eine Thrombusbildung begünstigen. Sind die Körner nicht kugelförmig, dann nimmt der Druckvcrlust stark zu, so daß derartige Körner ungünstig zur Durchführung einer über viele Stunden sich erstreckenden kontinuierlichen Blutbehandlung sind. Der Begriff »im wesentlichen kugelförmig«, wie er im vorliegenden Falle verwendet wird, bedeutet, daß im Falle eines jeden Kornes das Verhältnis des maximalen Durchmessers zu dem minimalen Durchmesser nicht mehr als 1,5 beträgt und das Korn keine scharfen Kanten besitzt und eine glatte Oberfläche aufweist, was mit anderen Worten bedeutet, daß es sich um eine glatte kugelförmige Oberfläche handelt. Die Adsorptionsmittelschicht, welche die erfindungsgemäße BlutreinigunRsvorrichtung bildet, wird nur mit im wesentlichen kugelförmigen Körnern hergestellt. Die erfindungsgemäß einzusetzenden porösen Körner besitzen einen Durchmesser zwischen Ü.i und 5 mm
M und insbesondere zwischen 0.5 und 1 mm. Liegt der Körnerdurchmesser unterhalb 0,1 mm, dann wird der Druckverlust innerhalb der Adsorptionsmittelschicht stark ausgeprägt, wobei außerdem die Gefahr einer Hämolyse auftritt. Liegt der Körnerdurchmesser obchalb 5 mm, dann beeinflussen größere zwischen den Körnern liegende Hohlräume in ungünstiger Weise den Adsorptionswirkungsgrad.
Die porösen Körner weisen vorzugsweise ein Porenvolumen zwischen 03 und 2,0ccm/g auf. Liegt das
Porenvolumen unterhalb 0,3 ccm/g. dann ist die Adsorptionskapazität für Proteine gering und die Körner sind nicht mehr für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet. Ist das Porenvolumen größer als 2,0 ccm/g, dann wird die skelettstruktur zerbrechlich und möglicherweise nimmt die Zunahme kleiner Fragmente zu. Ferner besitzen die porösen Körner in zweckmäßiger Weise einen Porendurchmesser zwischen 20 und 3000 A. Ist der Porendurchmesser kleiner als 20 A. dann vermögen Proteine nicht in die Mikroporen einzudringen und können daher
auch nicht wirksam adsorbiert werden. 1st der Porendurchmesser größer als 3000 A. dann nimmt die Oberfläche ab und die Skelettstruktur wird in unerwünschter Weise zerbrechlich.
Ferner ist es zweckmäßig, wenn die Porendurchmesserverteilung gleichmäßig ist, da eine breite Porendurchmesserverteilung eine verminderte Selektivität bezüglich der Proteinadsorption als Funktion der Proteingrößc bedingt. Daher ist es vorzuziehen, daß, wenn der mittlere Porendurchmesser Dist. das Verhältnis des Volumens, das von Poren mit Durchmessern zwischen 0,8D und 1,2Deingenommen wird,zudem gesamten Porenvolumen wenigstens 80% beträgt. Besitzen die Körner eine derartig scharfe Porendurchmesserverteilung. dann kann der Einsatz von porösen Körnern mit einem entsprechenden Porendurchmesser je nach dem Molekulargewicht des zu adsorbierenden Proteins eine selektive Adsorption und eine Entfernung der gesuchten Proteine zur Folge haben.
Es existiert eine enge Beziehung zwischen dem mittleren Porendurchmesser und der adsorbierten Proteinspezies. Zur Adsorption von Proteinen mit einem Molekulargewicht von 500 bis 20 000, wie immunlöslichen Faktoren (beispielsweise auf Krebszellen zurückgehender immunosuppressiver Faktor: IRA (immunregulierendes «-Globulin), auf T-Lymphozyten zurückgehende lösliche Faktoren: TCGF (T-Zellwachstumsfaktor). GSF (wachstumslöslicher Faktor). SSF (suppressorlöslicher Faktor). TRF (T-Zellen ersetzender Faktor) und KHF
(Kilierzellen unterstützender Faktor) auf Thymus zurückgehende lösliche Faktoren: LSF (Lymphozytcn stimulierender Faktor) und CIF (Kompetenz-induzicrender Faktor) sowie auf Makrophagen zurückgehende Faktoren: TDF (Thymocyt-Differenzierungsfaktor) sowie Interleukin I, Lysozym. Cytochrome C sowie toxische Proteine, die von giftigen Schnecken, Skorpionen, giftigen Seeigeln, giftigen Spinnen. Fröschen, Wespen, Bienen usw. ausgeschieden werden, besitzen die Körner vorzugsweise einen mittleren Porendurchmesser zwischen 20
und 150 A, insbesondere für den vorstehend erwähnten GSF weisen die Körner vorzugsweise eine negat'"e geladene Oberfläche und für SSF eine positiv geladene Oberfläche auf. Die negativ geladene Oberfläche sowie die positiv geladene Oberfläche lassen sich durch Einführen negativ geladener Gruppen, wie Carboxyl- oder Sulfogruppen. sowie positiv geladener Gruppen, wie Aminogruppen, auf die Oberfläche herstellen. Für Proteine mit einem Molekulargewicht von 20 000 bis 200 00(), wie ^-Globulin, Albumin sowie immunsuppressive Fakto-
ren. z. B. .«,-Antitrypsin (λ,ΑΤ), C-reaktives Protein (CRP), «i-saures Glykoprotein (AAG), immunsuppressives saures Protein (IAP) sowie a-Fetoprotein (AFP), weisen die Körner vorzugsweise einen mittleren Porendurchmesser zwischen 150 und 1000 A auf. ^-Globulin ist eine Gruppe von Proteinen mit einem Molekulargewicht von ungefähr 160 000. Von diesen Globulinen ist Immunoglobulin G der wesentliche ursächliche Faktor für Autoimmunkrankheiten. Die Entfernung eines derartigen ursächlichen Faktors aus dem Blut kann zu der Behandlung
der relevanten Krankheiten beitragen. Für eine Adsorption von ^-Globulin ist die Verwendung von porösen Körnern mit einem mittleren Porendurchmesser von 350 bis 900 A (insbesondere 400 bis 700 A) besonders vorzuziehen, da poröse Körner mit einem mittleren Durchmesser innerhalb des vorstehend erwähnten Bereiches ^-Globulin in wirksamer und selektiver Weise zu adsorbieren vermögen. Für LDL mit einem Molekulargewicht von mehreren Millionen ist die Verwendung eines porösen Granulats mit einem mittleren Porendurchme-
ser zwischen 900 und 1600 A vorzuziehen und für Proteine mit einem Moiekuiargewiehi von 200 000 bis 1 000 000, wie Immunkomplexen, Fibrinogen. Mikrofibrin sowie Komplementen, liegt der mittlere Porendurchmesser vorzugsweise zwischen 1000 und 2500 A.
Die porösen Körner können in einer SiUiIe in der Form, in der sie vorliegen, eingefüllt werden. Zur Erzielung
einer erhöhten Verträglichkeit mit dem Mut isi es jedoch möglich, sie mit einem hydrophilen Polymeren zu überziehen. Das Verfahren /u ihrer Beschichtung mil einem hydrophilen Polymeren besteht vorzugsweise darin, die porösen Könr.T in eine hydrophile Polymerlösung einzutauchen und dünn das Lösungsmittel zu entfernen, (iemäö einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Plymeres, das ein Vernetzungsmittel enthält, verwendet. Nach dem Beschichten wird die Vernetzung durch Erhitzen bewirkt. Bei einem derartigen Verfahren dringt das hydrophile Polymer kaum in die Mikroporcn der porösen Körner ein, so daß die Gefahr einer Verschlechterung der Wirkungsweise infolge der Bedeckung der Silanolgnippcn auf der Porcninnenoberfläche (Innenwand) gering in. Beispiele für hydrophile Polymere sind Polymere auf Acrylsäureesterbasis, Polymere auf Methacrylsaurcesterbasis, Polymere auf Acrylamidbasis, Polymere auf Vinylalkoholbasis, Polyvinylpyrrolidon, Cellulosenitrat sowie Gelatine.
Die Säule, die mit den porösen Körnern gepackt ist, besteht vorzugsweise aus einem Hauptkörper, der mit einem ßluteinlaß und einem ßlutauslaß versehen ist, wobei die beiden Einlasse jeweils eine solche Form besitzen, daß sie leicht mit einer Blutleitung verbunden werden können. Die poröse Körnerschicht liegt zwischen diesen Auslässen. Außerdem ist diese Vorrichtung mit 80 bis 180 mesh-Filtern versehen, die einen Durchgang des Blutes ermöglichen, nicht jedoch ein Austreten der porösen Körner auf jeder Seite der Adsorptionsmitteischicht (d. h. zwischen der Schicht und dem Einlaß und zwischen der Schicht und dem Auslaß) gestatten. Säulen mit irgendwelchen anderen Formen, die im wesentlichen der gleichen Weise zu arbeiten vermögen, können ebenfalls für rinn gleichen /weck eingesetzt werden. Der Säulenabschnitt, in dem die Adsorptionsmittelschicht enthalten ist, besitzt im allgemeinen eine zylindrische Form. Das Verhältnis L/D der Zylinderlänge zu dem Zylinderdurchmesser liegt vorzugsweise zwischen 1 und 5. 1st LJD geringer als 1, dann fließt das Blut ungleichmäßig durch die Adsorptionsmittelschicht, so daß die Adsorption nicht mehr sehr wirksam ist. Ist UD größer als 5, dann wird der Druckverlust so groß, daß eine Hämolyse auftreten kann. Liegt das Verhältnis UD innerhalb des Bereiches von 1 bis 5, dann läßt sich die Blutreinigung am wirksamsten durchführen. Das Material der Säule besteht beispielsweise aus Glas, Polyethylen. Polypropylen, Polycarbonat. Polystyrol oder Poly(methylmethacrylat). Von diesen Materialien werden Polypropylen und Polycarbonat, die mit Dampf sterilisiert werden können, besonders bevorzugt. Das Filtermaterial kann aus irgendeinem physiologisch inerten und mechanisch festen Material bestehen, wobei Polyester und Polypropylen am meisten bevorzugt werden. |j
Die Säule mit den darin eingepackten porösen Körnern wird im allgemeinen vor der Verwendung sterilisiert, fj
vorzugsweise durch Wasserdampfsterilisation oder durch ,«-Strahlensterilisa tion. 30 t\
U ter Bezugnahme auf die Zeichnung wird nachfolgend die erfindungsgemäße Blutrcinigungsvorrichtung \\
näher erläutert. F i g. 3 zeigt ein Beispiel für eine Blutreinigungsvorrichtung, die im Schnitt dargestellt wird. Der i
Hauptkörper 1 besitzt einen Bluteinlaß 2 und einen Blutauslaß 3 und enthäh Filter 4 sowie eine Adsorptionsmit- ;f|
telschicht 5. Das Blut wird in die Vorrichtung durch 2 eingeführt, die zu entfernenden Proteine werden innerhalb |;j
der Adsorptionsmittelschicht 5 adsorbiert und das behandelte Blut wird durch 3 entnommen. Die F i g. 4 zeigt die 35 §i Behandlung des Blutes durch extrakorporcale Zirkulation unter Einsatz der erfindungsgemäßen Blutreinigungs- ;;|
vorrichtung. Das aus de Arterie kommende Blut wird in die Blutreinigungsvorrichtung durch eine Pumpe 6 S
eingeführt und nach der Entfernung der gesuchten Proteine durch Adsorption in die Vene zurückgeführt. Auf τη
diese Weise können Krankheiten durch Entfernen von spezifischen Proteinen aus dem Blut durch Adsorption |j
behandelt werden.
Die Krankheiten, die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Blutreinigungsvorrichtung behandelt werden können, sind beispielsweise Immunkrankheiten, Krebskrankheiten, familiäre Hypercholesterinämie, hepatische Krankheiten sowie Nierenkrankheiten, z. B. systemische Erythemlupus. chronische rheumatische Arthritis, chronische Glomerulonephritis,schwere Muskelschwäche, Multiple Sklerose, Kinderlähmung, die Behcet-Krankheit, das Sjögren-Syndrom, Sclerodermic. eosinophiles Granulom, das Heerfordt-Syndrom, die Wegener Granulomatose, bronchiales Asthma, eosinophile Pneumonie, chronische aggressive Hepatitis, primäre hepatische Gallenzirrhose, versteifende Spondylarthritis, Diabetes, Polyarteritis, aplastische Anämie, autoimmune hämolytische Anämie, das Flety-Syndrom, idiopathische thrombozytopene Purpura sowie die Abstoßung von Transplantaten.
Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Blutreinigungsvorrichtung kann man nicht nur das Blut als solches, sondern auch das Plasma alleinanschließend an eine vorherige Trennung des Bluts in Zellkomponenten und Plasma beispielsweise mittels einer selektiv arbeitenden permeablen taembran oder einer Zentrifuge behandeln.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
B e i s ρ i e I 1
und Vergleichsbeispiel 1
Eine Polypropylensäule wird mit 50 ecm kugelförmiger poröser Glaskörner gefüllt, wobei 135 mesh Polyesterfilter zwischen dem Bluteinlaß der Adsorbensschicht sowie zwischen dem Blutauslaß und der Adsorbensschicht vorgesehen werden. Die porösen Glaskörner besitzen an der Oberfläche eine Silanolgruppenkonzentration von 0,85 μΜοΙ/m2. einen mittleren Pcrendurchmesser (D) von 450 A, ein Porenvolumen von 0,8 cem/g und einen Korndurchmesser zwischen 0,5 und 1,0 mm, wobei das Verhältnis des Volumens, das von Poren mit Durchmessern von 0,8D- \2.D eingenommen wird, zu dem gesamten Porenvolumen 90% (Beispiel 1) beträgt Zu Vergleichszwecken wird die gleiche Säule mit 50 ecm zerstoßener poröser G laskörner CPG-10-350 (electro Nucleonics; Silanolgruppenkonzentration: 0,67 μΜοΙ/m2; mittlerer Porendurchmesser (D): 380 Ä; Verhältnis des VoIumens, das von Poren mit Durchmessern von 0,8D— \2D eingenommen wird, zu dem Gesamtporenvolumen: 86%; Körnergröße:0,125-0,177 mm)(Vergleichsbeispiel J)gefüllt.
Das vollständige Blut von Kaninchen (männliche, 3,5—4,0 kg) wird durch jede Säule mit einer Fließgeschwin-
digkeit von ungefähr 5 ml/min 4 h lang strömen gelassen, wobei die Bluuellen/.ahl und die Protcinkonzcntralion des umlaufenden Blutes im Verlaufe der Zeit ermittelt werden. Die in Prozetti angegebenen Werte der Entfcrnung des Albumins und des /-Globulins werden aus den jeweiligen Pcakhöhen errechnet, die durch Flüssigkeit*- chromatographic (Vorrichtung: Waters Model AL.C/GPC 244; Säule:Toyo SodaG-3000SW [Innendurchmesser ■> 7,5 mm, Länge 600 mm]; Eluiermittel 1/15 M Phosphatpuffer [enthaltend 0,15 M NaCI. pH 6.0]: Fließgcschwindigkeit: 1,0 ml/min; Aufspürung: UV [280 nm]) erhalten werden. Die Blut/.ellenzählung erfolgt unter Verwendung eines Blutzcllenzählers (Toa Medical Electronics) sowie eines Plältchenzählers.
Tabelle 1 ίο Veränderungen der Proteinkonzentration
sowie der Blutzellcnzählung vor und nach der extrakorporealen Zirkulation
Beispiel I Vcrplcichsbeispicl I
vorher mich 4 h vorher nach 4 Ii
% Albuminentfernung — 22 — 24
.. %;<-Globulinentfcrnung — 81 — 77
ν; 20 Rote Blutzellenzählung
i: (χ W/mm») 643 621 686 575
Γ Weiße Blutzellenzählung
.£ (xlOVmm') 12,5 11,8 21.1 7.1
■« Plättchenzählung
'i;; (xlOVmmJ) 413 368 458 87
Zur Durchführung des Verglcichsbeispicls 1. bei dessen Ausführung zerstoßene poröse Körner in die Säule
';,j 30 gepackt werden, nimmt die Zählung der weißen Blutzellen auf weniger als die Hälfte und die Plättchcnzählung
ι» auf ein Fünftel ab, so daß der Einfluß auf die Blutkomponenten erheblich ist. Andererseits sind im Falle des
Il Beispiels I1 zu dessen Durchführung kugelförmige poröse Körner in die Säule eingepackt werden, die Vcrände-
ü rungen bezüglich der Blutzellcnzählung gering, so daß die Wirkung der Erfindung offensichtlich ist.
ύ 35 Vcrgleichsbeispiel 2
ffi Es wird das gleiche Experiment wie in Beispiel 1 unter Verwendung von porösen Aluminiumoxid (Mizusawa
3 Chemical Industries, »Neobead® MSC-3«) nach einem Erhitzen während 3 h (Korndurchmesser: 03—0,8 mm;
if Silanolgruppenkonzentration: ungefähr ΟμΜοΙ/m2; mittlerer Innendurchmesser: 540 Ä; Porenvolumen:
|| 40 0,285 ccm/g) durchgeführt. Nach 4stündiger Blutzirkulation wird der Prozentsatz der Albuminentfernung zu 5%
I^ und der Prozentsatz der ^-Globulinentfcrnung zu 0% ermittelt, so dali die erfindungsgemäß gesteckte Aufgabe H nicht gelöst wird.
£V B e i s ρ i c 1 2
jg 15 ml eines Kaninchenbluts, das 120 mg Lysozym (Molekulargewicht 14 600) enthält, wird in vitro bei 37° C mit
M einer Fließgeschwindigkeit von ungefähr 3 ml/min durch eine Polypropylensäulc (mit 180 mesh Polyesterfilter
Jl am Einlaß und am Auslaß) umlaufen gelassen, die mit 2 g kugelförmiger poröser Glaskörner gefüllt ist (Oberflä- S chensilanoigruppcp.konzentration: 0,93 μΜοΙ/m'; mittlerer Porendurchmesser D: 95 A, Volumenverhältnis von
Ψΐ 50 0.8O- 1,2D-Poren:93%; Porenvolumen: 0.6 ccm/g; Korndurchmesser: 0,5—1,0 mm).
i£ Die Veränderung der Lysozym-, Albumin- und ^-Globulinkonzentration im Verlaufe der Zeit werden nach der
füi in Beispiel 1 beschriebenen Methode verfolgt. Die auf diese Weise ermittelten Prozentsätze der Entfernung
[§ eines jeden Proteins gehen aus der nachfolgenden Tabelle Il hervor. Wie aus den Werten der Tabelle Il
?jji ersichtich ist, ist die Entfernung von Lysozym praktisch nach 3 h vollständig, während die Konzentration an
ίί 55 Albumin und ^Globulin über den ganzen Versuch hinweg nicht abnehmen. Die Ergebnisse zeigen, daß unter
I; Einsatz der erfindungsgemäßen Blutreinigungsvorrichtung die gewünschten Proteine selektiv dadurch entfernt
ψ, werden können, daß in entsprechender Weise der mittlere Porendurchmesser der eingsetzten porösen Körner
?' ausgewählt wird.
Tabelle U
Entfernung von Proteinen aus Kaninchenblut 		I .ysir/Yin
(M.W.'l4b(X)) 		Albumin
(M.W. ca. W) (KX)) 		;'■("■ lobulin
(M.W. oi. IbOOOO)
Zeil
(h) 		93%
98%
99% 		0%
0%
0% 		0%
0%
0%
I
2
3
Beispiel 3
und Vergleichsbeispiel 3
Eine 30-ccm-Säule wird kugelförmigen porösen Glaskörnern mil einem mittleren Porendurchmesser (D) von , 400 λ (Silanolgruppenkonzentration: 0,75 μΜοΙ/ητί; Volumcnverhälinis von 0,8D— 1,2/2-Poren: 80%; P-reivc-Kimen: 0,6OeCnVg; mittlerer Kornclurchmesser 1,0 mm) nach der in Beispiel 1 beschriebenen Welse (Beispiel 3) gefüllt. Zu Vcrgleichszwecken wird die gleiche Süule, wie sie vorstehend beschrieben worden ist, mil zerstoßenen porösen Glaskörnern mit einem mittleren Porendurchmesser (D) von 470 Ä (Silanolgruppenkonzentration: 0,63 μΜοΙ/m2; Volumenverhältnis von 0,8D—1,2D-Poren: 83%; Porenvolumen: 0,81 ccm/g; mittlerer Korndurchmesser: 1,0 mm) (Vergleichsbeispiel 3) gefüllt.
Ungefähr 60 ml Kaninchenblut werden bei ungefähr 37"C durch jede gepackte Säule laufen gelassen und die mögliche Beziehung zwischen der Fließgeschwindigkeit und dem Druckverlust untersucht.
Die Ergebnisse, die aus der Tabelle III hervorgehen, zeigen, daß innerhalb eines Fließgeschwindigkeitsbereichs voti 8,3 bis 17,9 ml/min der Druckverlust zwischen den Vorsäulen- und Nachsäulenwerien immer um ,. ungefähr 5 mm Hg in der Säule des Beispiels 3 geringer ist als im Falle der Säule des Vergleichsbeispiels 3. Daraus geht die Überlegenheit der säule des Beispiels 3 hervor. In jedem Falle wird keine Hämolyse beobachtet.
Tabelle III
Beziehung zwichen der Gesamtblutfließgeschwindigkeit und dem Druckverlust in der Säule
Fließgeschwindigkeil Druckverlust (mm Hg)
(ml/min) Beispiel 3 Vcrgleichsbeispiel 3
8,3 15 20
11,0 20 25
13,0 25 30
17,9 30 35 M
Beispiel 4
Es wird die zur Durchführung des Beispiels 3 verwendete Säule mit kugelförmigen porösen Glaskörnern mit einem mittleren Porendurchmesser (D) vonl020 A (Silanolgruppenkonzentraiion: 0,47 μΜοϊ/m2; Volumenverhältnis von 0,8O—1,2D-Poren:86%; Porenvolumen:0,63 ccm/g; mittlerer Korndurchmesser: 1,0 mm)gefüllt.
80 ml Kaninchenblut werden durch die Säule bei 37°C mit einer Fließgeschwindigkeit von 10 ml/min 3 h lang umlaufen gelassen. Die Hauptmenge des Choiestcrins in dem Blut liegt in der LDL(Lipoproiein inii niedriger Dichtc)-gebundenen Form vor, wobei man annimmt, daß der Prozentsatz der Cholesterinentfernung im wesentlichen gleich dem Prozentsatz der LDL-Entfernung ist. Daher werden die Blutcholesieringehalte vor und nach der Adsorption durch die ürthophthalaldehydmcthode ermittelt und der Prozentsatz der Cholesterinentfernung, und zwar der Prozentsatz der LDL-Enifernung, berechnet.
Der Prozentsatz der Cholesterinentfernung (oder der Prozentsatz der LDL-Entfcrnung) beträgt 80%, wobei die Gesamtmenge an entferntem Cholesterin 64 mg ist. Der Druckverlust aufgrund der Säule beträgt ung'· "ähr 20 mm Hg und ist konstant. Es wird keine H ämolyse beobachtet.
Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verwendung von im wesentlichen kugelförmigen porösen Granulat mit wenigstens 0.1 μΜοΙ/m2 Silanolgruppen auf der Oberfläche aus porösem Glas, porösem Siliziumdioxid oder porösem Siliziumdioxid/Aluminiumoxid mit einem mittleren Porendurchmesser zwischen 20 und 3000 Ä, wobei das Verhältnis des Volumens, das von Poren mit Durchmessern zwischen 0,SD und 1,2Ozu dem gesamten Porenvolumen wenigstens 80% beträgt (D ist der mittlere Porendurchmesser) zur Herstellung einer Blutreinigungsvorrichtung aus einem Bluteinlaß, einem Blutauslaß sowie einem darin enthaltenen Adsorbens.
DE3225603A 1981-07-10 1982-07-08 Verwendung von kugelförmigem porösem Granulat aus porösem Glas zur Herstellung einer Blutreinigungsvorrichtung Expired DE3225603C2 (de)

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