JPS60246765A - 体液浄化用吸着カラム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （従、来の技術） 体液浄化の目的に使用された、あるいは研究されてきた
吸着材の主なものを挙げると、例えば、肝臓病用に人工
肝臓として用いられた活性炭あるいは親水性高分子でコ
ートした活性炭、家族性高コレステロール血症用に低比
重リポ蛋白質吸着材として用いられたヘパリン固定化ア
ガロース（Ｌｕｐｉｅｎ、　Ｐ−Ｊ　、　ｅｔ、Ａｔ、
：　Ａ　ｎｅｗ　ａｐｐｒｏａｃｈ　ｔ。

ｔｈｅ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｆａｍｉｌｉａ
ｌ　ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ。

Ｒｅｍｏｖａｌ　ｏｆ　ｐｌａｓｍａ−ｃｈｏｌｅｓｔ
ｅｒｏｌ　ｂａｓｅｄ　ｏｎ　ｔｈｅｐｒｉｎｃｉｐｌ
ｅ　ｏｆ　ａｆｆｉｎｉｔｙ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａ
ｐｈｙ、　Ｌａｎｃｅｔ。

２二１２６１〜１２，６４．１９７６、）や、ガラスパ
ウダー、ガラスピーズ（Ｃａｒｌｓｏｎ、　Ｌ、　Ａ、
　：Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ　５ｅｐａｒａｔ
ｉｏｎ　ｏｆ　ｓｅｒｕｍ　１ｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ
ｏｎ　ｇｌａｓｓ　ｐｏｗｄｅｒ　ｃｏｌｕｍｓ、　Ｄ
ｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅｍｅｔｈｏｄ　ａ
ｎｄ　ｓｏｍｅ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、　Ｃｌ１
ｎ、　Ｃｈｉｍ。

Ａｃｊａ、　５　：　５２ａ　〜５３８　、１９６０　
、　）がある。

また、近年では、各種自己抗体、免疫複合体の吸着材と
して本発明者らが見出した、担体に被吸着物質と生物学
的または／および化学的な選択的相互作用をなす特別な
物質を化学結合により保持させてなる種々の吸着材があ
る。（特開昭５７−７７６２４、特開昭５７−７７６２
５．％開昭５７−１２２８７５、特開昭５７−１３４１
６４、特開昭５７＝１ｓ６ｏ３ｓ） そして、これらの吸着材は、通常、流体の出入口金持っ
たカラムに充填され使用される。

（発明が解決しようとする問題点） 前記従来の吸Ｓ材は１５球状あるいは破砕体の形をした
粒子状吸着拐であるため、カラム−１の細密充填が難し
く、排除容量（カラム内での吸着材外空間）が多く、プ
ライミングボリュ−１の増大、吸着能力の低下につなが
っていた。従来の吸着材をカラムに充填した場合、排除
容量は、通常、カラム容量の４０％もち、！ｌ）、吸着
材充填率が低い場合には５０％を越える場合もあった。

また、前記した種々の吸着材の中には、体液浄化用吸着
材としてはまだ充分な吸着能力がなく、体外循環治療器
として用いた場合、吸着材を大量に用いないと充分な臨
床効果が発揮できず、吸着材を大量に用いるとプライミ
ングボリュームが増大し、患者に対して好ましくない影
響を与えるという結果になってしまうものがあシ、改良
が望まれていた。

（問題を解決するための手段） 本発明者らは、上記したような吸着材の問題点を解決し
、さらＫは、よシ高い能力金持った吸着カラムとするた
めに、吸着材の形状お上びカラムへの充填方法等を中心
に鋭意検討を重ねた結果、吸着材の形状全繊維状ないし
は棒状にし、長さ方向に多数本束ね、繊維あるいは棒の
束が丁度入る程度の容器に納め、繊維あるいは棒の束の
両端面に流体の出入口を設けた吸萼カラムが非常圧高い
吸着能力を示すことを見出し、通液抵抗も比較的小さい
ことを確認し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、被吸着物質と結合可能な表面を持
つ繊維状ないしは棒状の多孔質吸着材が結束されて容器
に納められ、該繊維あるいは棒の束の両端面に流体の出
入口を有すること１＆：特徴とする体液浄化用吸着カラ
ムである。

ここで、被吸着物質と結合可能な表面を持つ繊維状ない
しは棒状の多孔質吸着材とは、活性炭、シリカゲル、ガ
ラス等のように材料表面自体が吸着性を持つ多孔体であ
ってもよく、また、それ自体はあまり吸着性を示さない
多孔性の担体に被吸着物質と結合可能なリガンド全固定
化したものでもよく、吸着体の内部まで続くスポンジ状
の網目構造を持つ多孔体であり、被吸着物質と生化学的
、物理的、化学的に結合できる表面を持っている繊維状
ないしは棒状の吸着材を言う。

本発明で言う繊維状ないしは棒状とは、断面の寸法に比
して充分に大きい寸法の長さを有するものである。断面
の形状は特に限定されないが、円形が特に好ましく用い
られる。断面の寸法は、その断面積を真円に換算したと
きの直径でａ、ｏｓｍＩＩから１０１１１Ｍの範囲が好
ましく、０．０２ｍｍから５龍かさらに好ましい。望ま
しいのは０．０３１１１１から２■の範囲であり、０．
０５ｍｍから１龍が特に望ましい。直径は細い方が被吸
着物質の細孔内部への拡散速度が速くなシ好ましいが、
圧損は増す。断面の形状、寸法は略均−であることが好
ましく、また、長さは通常１００１以上、好ましくは２
００１以上の長さであるのが望ましい。

繊維状ないしは棒状の多孔質吸着材の細孔容量、孔径は
、例えば水銀圧入法（触媒工学講座−４゜触媒測定法、
触媒学会編、地人書館、６９頁から７３頁）によシ得ら
れる水銀圧大曲線からめられるが、全細孔容量は０．５
ｃｃ／Ｖ（乾燥吸着材重量）以上あるのが好ましく、１
．Ｏｏｃ／４以上あるのがさらに好ましい。望ましくは
ｚ、ｏｏｃ７ｙよシ大きいことであ勺、ｓ、ｏｃｃ７ｙ
以上あるのがさらに望ましい。細孔容量は吸着材の材質
が同一であれば、値が大きいほど単位体積当シの吸着材
内部空間容積が大きくなり、それだけ被吸着物質の吸着
容量を大きくできる。

孔径および孔径の分布は、被吸着物質と共存する物質の
寸法、濃度等を考え、自由に週択できるが、数十スから
数万久の孔径まで可能であシ、孔径分布も非常にシャー
プなものからブロードなものまで可能である。

繊維状ないしは棒状の多孔質吸着材は、例えば、被吸着
物質と結合可能な表面を持つ粒子状の吸着材を融層、接
着等の手段によシ、繊維状ないしは棒状に成型すること
もできるし、樹脂を用いて繊維状ないしは棒状に成型し
た後に加熱処理し、繊維状ないしは棒状の吸着材とする
ことも可能ではあるが、これらの方法で得られる繊維状
、棒状の吸着材は、実質的には粒子状多孔質吸着材とな
んら変わシなく、実質的な吸着材量は少ないため好まし
くない。

本発明で言う繊維状ないしは棒状の多孔質吸着材は、実
質的に極端に大きなボアーを有せず、繊維あるいは棒全
体が吸着に関与する細孔であるこ°　とが好ましい。

［このような繊維状ないしは棒状の多孔質吸着材は、例
えば、Ｎａ、Ｏ−Ｂｔｕｓ　−Ｓ　ｊ　Ｏｎの三成分系
で製造したガラス繊維おるいはガラス棒を加熱により分
相させ、酸でＮａｎｏ　、　Ｂ１０ｇ　Ｋ富む相を抽出
することにより得られる。得られた多孔質ガラス繊維あ
るいは棒は、このままでも蛋白質に対する吸着性を有し
ているが、表面シラノール基の部分ブロッキングによる
吸着選択性の付与も可能であるし、また、シランカップ
リング剤を用いて、被吸着物質と結合可能なリガンドを
その表面に固定することもできる。

被吸着物質と結合可能なリガンドを例示すると、家族性
高コレステロール血症治療用に低比重リボ蛋白質吸着用
として、ヘパリンまたは抗低比重リボ蛋白質抗体があげ
られる。

全身性エリテマトーデス治療用としては、抗核抗体、抗
ＤＮＡ抗体の吸着除去用に、アデニン、グアニン、シト
シン、ウラシル、チミン等のモノ、ジ、トリヌクレオチ
ドのホモポリマー、またはコポリマー、天然に存在する
ＤＮＡ、ＲＮＡ等の核酸があげられる。また、血中に存
在するＤＮＡ。

ＲＮＡ、ＥＮＡの吸着除去用に、抗−木調ＤＮＡ抗体、
抗二本ＭＤＮＡ抗体、抗ＲＮＡ抗体、抗ＥＮＡ抗体等の
抗核酸抗体、メチル化アルブミンアクテノマイシンＤ等
の塩基性化合物があげられる。さらに、血中の免疫複合
体の吸着除去用には、Ｃ１ｑ等の補体成分、プロティン
Ａ等の特異タンノくり質、抗ヘビーチェイン不変部第２
相抗体等の免疫複合体に対する抗体があげられ・る。

慢性関節リウマチ、悪性関節リウマチ治療用としては、
尿素、塩酸グアニジン、メルカプトエタノール、界面活
性剤、有機溶剤等の化学的変性（凝集）方法、熱、超音
波、ガスパブリンｙ等の物理的変性（凝集）方法により
変性された変性ｒ−グロブリン、変性イムノグロブリン
、凝集γ−グロブリン、凝集イムノグロブリン、イムノ
グロブリンのＦｃ部、イムノグロブリンのへビーチエイ
／不変部第２相およびそれらの前記変性方法による変性
体等のりウマチ因子に対する抗原様物質、および抗リウ
マチ因子抗体があげられる。また、リウマチの免疫複合
体除去用には、　Ｃ１ｑ等の補体成分、プロティンＡ等
の特異タンパク質、′抗ヘビーチェイン不変部第２相抗
体等の免疫複合体に対する抗体があげられる。

橋本病治療用には、サイログロブリン、甲状腺のミクロ
ソーム分画成分があげられ、重症筋無力症治療用には、
神経筋のアセチルコリンレセプター分画成分があげられ
る。

糸球体腎炎治療用には、糸球体基底膜成分、特発性血小
板減少性紫斑病治療用には、血小板膜成分、血小板顆粒
分画成分、クツシング症候群治療用にはトランスコーチ
シン、抗コーチシン抗体があげられる。

肝炎の予防、治療用には、Ａ型肝炎ウィルス、Ｂ型肝炎
ウィルス等のウィルス表面抗原に対する抗体があげられ
、高血圧治療用には、抗アンジオテンシン■抗体があげ
られる。

リンパ球異常に基づく免疫疾患治療用には、抗Ｂセル抗
体、抗すプレッサーＴ抗体、杭ヘルパーＴ抗体等の抗リ
ンパ球抗体があげられ、乳ガン等のガン治療用には、プ
ロティンＡ１抗イムノグロブリン抗体があげられる。

本発明に用いることができるリガンドは、以上の例示に
限定されるものではなく、コングニチニン、コンカナバ
リンＡ５フイトヘマアグルチニン等のレクチン、核酸、
アミノ酸、脂質、プロタミン、抗原、抗体、酵素、基質
、補酵素等の被吸着物質と結合可能な公知の物質を用い
ることができる。

また、担体’Ｋ　２種以上のリガンドを保持させて用い
ることもできる。さらにはリガンドを保持した担体を２
種以上併用して用いることもできる。

担体としては、繊維状ないしは棒状の多孔体であること
が必要であるが、活性化できる官能基（水酸基、アミノ
基、カルボキシル基、チオール基、シラノール基等の活
性水素を有する核反応基）を表面に持っているものが好
ましい。

リガンド金担体に結合する方法は、共有結合、イオン結
合、物理吸着、包埋ある込は重合体表面への沈殿不溶化
等あらゆる公知の方法を用いることができるが、結合物
の溶出性よりみて、共有結合により固定、不溶化して用
いることが好ましい。

その几め通常固定化酵素、アフイニテイクロマトグラフ
イで用いられる公知の担体の活性化方法をよびリガンド
の結合方法を用いることができる。

活性化方法を例示すると、ノ・ロダン化シアン法、エピ
クロルヒドリン法、ビスエポキシド法、ハロゲン化トリ
アジン法、ブロモアセチルプロミド法、エチルクロロホ
ルマート法、１＊１’−カルボニルジイミダゾール法、
シラ／カップリング剤活性化法等をあげることができる
。本発明の活性化方法は、リガンドのアミノ基、水酸基
、カルボキシル基、チオール基、シラノール基等の活性
水素を有する核反応基と置換および／または付加反応で
きればよく、上記の例示に限定されるものではない。

無機多孔体担体の場合には、シランカップリング剤が好
ましく用いられる。

繊維状あるいは棒状多孔質吸着材の容器への充填は、例
えば、図面に示すように行なわれる。

図面は、本発明体液浄化用吸着カラムの一例を示す断面
模式図であシ、円筒１の一端開口部に、内側にフィルタ
ー２を張ったバッキング３を介して体液導入口４ｔ−有
するキャップ５をネジ嵌合し、円筒１の他端開口部に内
側にフィルター２′ヲ張ったバッキング３′ヲ介して体
液導出口６を有するキャンプ７をネジ嵌合して容器を形
成し、フィルター２および２′の間隙に吸着材を充填保
持させて吸着材層８ｔｌ−形成してなる本のである。

ここで、吸着材層８は、被吸着物質−と結合可能な表面
を持つ繊維状ないしは棒状の多孔質吸着材が、その長さ
方向に揃えられ、結束され、円筒１に収められている。

円筒１の壁面と繊維状または棒状多孔質吸着材との間に
隙間ができ、体液の片流れが懸念される場合には、この
隙間に充填剤または接着剤を入れることが好ましいが、
繊維状または棒状多孔質吸着材の細孔全潰してしまうこ
とがないように注意する必要がある。また、繊維状また
は棒状多孔質吸着材の束は、繊維状または棒状多孔質吸
着材の１本１本が独立していてもよいが、多数箇所で融
着または接着し、−うの束となっている方が取り扱い易
い場合がある：吸着材層８の容積は、体外循１１に用い
る場合、５０〜４θ〇−程度が適当である。本発明の体
液浄化用吸着カラムを体外循環で用いる場合には、大路
次の二連シの方法がある。一つＫは、体内から取り出し
た血液を遠心分離冊本しくは模型血漿分離器を使用して
、血漿成分と血球成分と処分離した後、血漿成分を該吸
着カラムに通過させ、浄化した後、血球成分と合わせて
体内′にもどす方法であり、他の一つは体内から取シ出
した血液を直接該吸着カラムに通過させ、浄化する方法
である。

体液の通液方法としては、臨床上の必要に応じ、あるい
は設備の装置状況に応じて、連続的に通液してもよいし
、また、断続的に通液使用して本よい。

（発明の効果） 本発明吸着カラムは、吸着能力が従来の本のに比べて非
常に高いため、体液浄化用吸着カラムとして用いた場合
、吸着カラムのブ、ライミングボリュームを小さくでき
るため、血液の体外導出に伴ない患者Ｋかかる・負担を
非常に軽くでき、カラムもコンパクトで操作性もよい。

本発明の吸着カラムは、自己血漿、自己血液等の体液を
浄化、再生する一般的な用法に適用可能であシ、家族性
高脂血症のように血清脂質の増加に起因する各種疾患、
癌、免疫増殖性症候群、慢性関節リウマチ、全身性エリ
テマトーデス等の膠原病、重症筋無力症等の自己免疫疾
患、アレルギー、臓器移植時の拒絶反応等の生体免疫機
能に関係した疾患および現象、あるいは腎炎等の腎臓病
、肝炎等の肝臓病などの体外循環治療に有効に利用でき
る。

（実施例） 実施例１ 繊維状の多孔質ガラス吸着材を充填したカラムを用いて
２、家族性高コレステロール血症患者血漿中の低比重リ
ポ蛋白質の吸着性を調べた。

カラムは内径２ｃｒＦＫ、長さ１６ｃＷ１のもの（内容
積５０−）を用いた。

繊維状の多孔質ガラス吸着材は、繊維の直径が１０．２
１１．長さが１６−のものを用い、カラム罠密に充填し
た。繊維状多孔質ガラスの平均孔径は４９８　Ｘ、　ａ
孔容ｔハｏ、６０ｃ／ｆテａＢ’ツタ。

上記カラムに、家族性高コレステロール血症患者血漿’
１ｉ３７ｉ：、１ｄ　／　ｙｒｉｎの流速で５００−流
した。吸着前後の低比重リポ蛋白質濃度を比濁法にて測
定したところ、吸着前が６８０〜／ａであったのに対し
、吸着後は１２０％／ｄＪであった。

比較例１ 実施例１で用いたカラムに、実施例で用いたものと同じ
繊維状多孔質ガラスを粉砕して１２０〜２００メツシユ
の大きさのものだけを充填した。

吸着実験は実施例１と同様に行なった。

吸着前の低比重リポ蛋白質濃度は６８０■／ａであシ、
吸着後は５６０ダ／ａであった。すなわち、実施例１よ
シも低比重リポ蛋白質能力が低かった。

【図面の簡単な説明】

図面は、本発明の体液浄化用吸着カラムの一例ケ示す断
面模式図である。 １・・・・・・円筒２．２’・・・・・・フィルター　
５，３′・・・・・・バッキング　４・・・・・・体液
導入口　５・・・・・・キャップ６・・・・・・体液導
出口　７・・・・・・キャップ　８・・・・・・吸着材
層 ゆえン ３

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）　被吸着物質と結合可能な表面を持つ繊維状ない
   しは棒状の多孔質吸着材が結束されて容器に納められ、
   該繊維あるいは棒の束の両端面に流体の出入口を有する
   ことを特徴とする体液浄化用吸着カラム。
2. （２）繊維状ないしは棒状の多孔質吸着材が表面にシラ
   ノール基を有する多孔質吸着材である特許請求の範囲第
   １項記載の体液浄化用吸着カラム。 係を持つと考えられている低比重リポ蛋白質や、癌、免
   疫増殖性症候群、慢性関節リウマチ、全身性エリテマト
   ーデス、アレルギー、臓器移植時の拒絶反応等の生体免
   疫機能に関係した疾患および現象、あるいは腎炎等の腎
   臓病、肝炎等の肝臓病などにおいて、血液、血漿等の体
   液中に発現し、疾患の原因あるいけ進行と密接な関係を
   もっていると考えられる悪性物質を、体液中より吸着、
   除去する体液浄化用吸着カラムに関する。