JPS58165860A - 体液浄化用吸着材の担体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、体液浄化用吸着材に用いられる担体に関する
。さらに詳しくは、体液中に発現する生体にとって有害
な物質を特異的に除去する吸着材に使用される担体に関
する。

周知の如く、体液中に発現する自己抗体、免疫複合体、
蛋白質の分解物、ビリルビン、ある種の中分子量物質等
の悪性物質は、癌、免疫増殖性症候群、慢性関節リウマ
チ、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、アレル
ギー、臓器移植時の拒絶反応等の生体免疫機能に関係し
た疾患、あるいは肝炎、腎炎等の疾患および現象の原因
あるいは進行と密接な関係をもっていると考えられてい
る。

そこで、血液、血漿等の体液成分から、上記のような悪
性物質を特異的に吸着除去することによって、上記の如
き疾患の進行を防止し、症状を軽減せしめ、さらには治
癒を早めることが期待されていた。

本発明者らは、自己抗体、免疫複合体等の悪性物質を高
い効率で特異的に吸着し、非特異的な吸着が少なく、安
全性があり、滅菌操作も簡単に行なうことができ、体液
浄化あるいは再生用に適した吸着材を提供することを目
的に鋭意研究した結果、担体に被吸着物質と化学的な選
択的相互作用をなす特別な化学構造を有する物質を保持
させてなる種々の吸着材を見出し、先に特許出願した（
特願昭５６−７１５２、特願昭５６−１８９２３、軽層
ＦＨ３５６−７６７７６、特願昭５６−１５９４４４）
。

また、担体についても種々検討し、担体として比表面積
が少なくとも５　ＷＩＡである硬質ゲルが好ましく、ま
た、ビニルアルコール単位を主構成々分とする架橋合成
高分子が優れた性能を持つことを見出し、これについて
も先に特許出願した（特願昭５６−１１０８１７．４？
願昭５６−１１２９１９）。

本発明は、先の発明に関して、ビニルアルコール単位を
主構成々分とする架橋合成高分子担体について、より詳
細に検討した結果なされたものであり、上記担体の改良
に関する。

従来、本目的を対象として特別に設計された担体は知ら
れていない。したがって、通常アフイニテイクロマトグ
２フイ用として公知の担体を転用する他はなかった。

公知の担体としては、アガロース系担体、デキストラン
系担体、セルロース系担体等の天然高分子系担体が知ら
れている（たとえば商品名セファ　　　゛ローズ、ファ
ルマシア社、スウェーデン）ｏしかし、これらの天然高
分子系担体は、以下の欠点を有する。

（１）機械的強度が不十分なために操作上の制約が多い
。たとえば活性化、固定化等の吸着体の調製時に破壊さ
れたり、輸送、使用時に担体のカケ、クダケが生じる。

（２）軟質ゲルであるため、カラムに充填し体液浄化治
療に用いる場合に、除去すべき物質を含む体液を高流速
で流すことができない。体液のような高粘度、高溶質濃
度液を高流速で流すと、軟質ゲルであるため、充填体積
が減少し、目づまりと流量低下をおこし、ついには流れ
なくなる場合もある０ （３）軟質ゲルでありパーマネントボアーではないため
、体液浄化用吸着材の必須要件である滅菌操作も容易に
行えない。たとえばエチレンオキサイドガス滅菌のよう
に薬剤滅菌の場合、凍結乾燥して滅菌されるが、凍結乾
燥によって細孔が破壊され、再び水系媒体に分散しても
元にもどらない。

凍結乾燥時その体積は約半量まで減少し、再び水系媒体
に分散しても元の体積のたかだか８０％程度にしかもど
らず、吸着能力も減少するのが常である。凍結乾燥時細
孔を保護するため、添加剤を混入して行う方法もあるが
、添加剤が体液に入るのを防ぐため、使用前に徹底的な
洗浄を施さなければならない。

また高圧蒸気滅菌のような熱滅菌も、細孔を破壊するの
で用いることができない０同様に放射線滅菌も、その骨
格および細孔を破壊するので用いることができない。

（４）さらには天然高分子系担体は体液浄化用に用いる
時、補体系の活性化、凝固系の活性化がおこす、ロイコ
ペニア、スロンボサイトベニア等ヲ生来するといわれ、
あまり好ましくない。

本発明者らは、従来の担体の欠点を克服した体液浄化用
担体を鋭意研究した結果、担体として比表面積が少なく
とも５　ｄＡあるものが良い特性を示し、また、ビニル
アルコール単位を主構成々分とする架橋合成高分子が優
れた性能を持つことを見出し、先の発明（特願昭５６−
１１０８１７、特願昭５６−１１２９１９）をするに至
ったのであるが、本発明者らは、さらに物理的、化学的
特性に優れた担体を提供するために鋭意研究を重ねた。

その結果、カルボン酸のビニルエステルとトリアジン環
構造を有する架橋性単量体を共重合させた後、加水分解
して得られる架橋ポリビニルアルコールゲルＩｃオｆｆ
ルカルボン酸ビニルエステルと前記架橋性単量体の量を
、架橋度Ｘが０．３５≦７≦０．８という比較的架橋度
の高い範囲になるように仕込んで製造したものが、機械
的強度において優れておシ、硬く、変形し難く、乾燥に
よる細孔破壊も少なく、熱的にも安定していることを見
出し、更に、ゲル自身としては疎水的になるにもかかわ
らず、アルブミンのように生体にとって有用な蛋白質の
非特異的吸着は少ないことを確認して、本発明を完成す
るに至った。

すなわち、本発明は、体液浄化用吸着材に用いられる担
体であって、カルボン酸ビニルエステルと下記トリアジ
ン環構造を有する架橋性単量体（１）または（２） ２ （１）　　　　　　　　　　　（２） （Ｒ＋　、＆　、Ｒｓは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２
Ｃ”ＥＣＨまたは−ＣＨ２Ｃ＝　ＣＨ２より選ばれた同
一もしくは■ 異なる基）　　ＣＨｓ とを下式で示される架橋度Ｘ Ｍ、：カルボン酸ビニルエステルの分子量Ｍ！：架橋性
単量体の分子量 Ｗｌ：重合に用いたカルボン酸ビニルエステルの重量　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＩＷ、：重
合に用いた架橋性単量体の重量ｎ１：カルボン酸ビニル
エステル１分子が有するエチレン性二重結合の数 ｎ２：架橋性単量体１分子が有するエチレン性二重結合
の数 を０．３５≦Ｘ≦０．８０の範囲にして重合した後、加
水分解して得られる体液浄化用吸着材担体である。

本発明の体液浄化用吸着材に適した担体は、カルボン酸
ビニルエステルと下記式（１）　、　（２）で示される
トリアジン環を有する化合物を共重合して、該共重合体
をエステル交換また伏ケン化することによって得ること
ができるが、カルボン酸ビニルエステルとの共重合性お
よび形成されたｉトリックスの強度、微細孔構造、化学
的安定性の面からトリアリルイソシアヌレートが最も好
ましい。

　９− （ただし、Ｒ８，ＲｔおよびＲ８は、それぞれ独立に、
ＣＨｔ　＝　ＣＨＣＨ２−１ＣＨＥ：　Ｃ−ＣＨ２−お
よび？Ｈａ ＣＨｔ　＝　ＣＣＨｔ−を示す） カルボン酸ビニルエステルとは重合可能なカルボン酸ビ
ニルエステル基を一つ以上有する化合物のことで、たと
えば、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル等の脂肪酸ビニ
ルをあげることができる。

本発明の体液浄化用吸着材の特性に影響を与えない重合
性単量体、たとえばジエチレングリコール、エチルビニ
ルエーテル等を添加してもかまわない。

本発明の担体においては、カルボン酸ビニルエステルと
架橋性単量体の量を下記（１）式においてＸが０．３５
≦Ｘ≦０．８になるように選んで共重合をおこなうのが
好ましい。

（ただし ＭＩ：カルボン酸ビニルエステルの分子蓋Ｍ２：架橋性
単量体の分子量 ％　：　Ｍ　合に用いたカルボン酸ビニルエステルの重
量 Ｗｔ　：　１１１合に用いた架橋性単量体の重量ｎ＋：
カルボン酸ビエビニルエステル１分子スルエチレン性二
重結合の数 ｎ２：架橋性単量体１分子が有するエチレン性二重結合
の数） Ｘが０．３５よ９小さいと、吸着材の担体としては、よ
り親水的になり体液との親和性は良くなるはずであるが
、機械的な硬さがなくなる方向であり、カラムに結めて
高粘度の体液を流したときに、変形、目詰まシを起こし
易くなる０また、乾燥したときの収縮率が大きくなり、
細孔の破壊が起こり易くなる。

Ｘが０．８より大きくなると、非常に疎水的な吸着材担
体となってくるため、体液との濡れが悪くなるし、また
、血液中の凝固線溶系、補体系を活性化し易くなったシ
、アルブミンのような有用蛋白を非特易的に吸着し易く
なったりする。また、リガンドの固定が可能な官能基密
度が低くなるため、リガンドの高密度固定も不可能とな
る。

これに対してＸが０．３５≦Ｘ≦０．８の範囲では、水
酸基密度の量、すなわち、リガンドを固定することが可
能な官能基を多数有し、かつ、適度な親水性があり、ま
た、機械的強度に優れ、乾燥時収縮が少なく、細孔破壊
が起り難い、熱滅菌可能な、担体として非常に優れた特
性を持つ。

本担体の形状としては、球状、粒状、糸状、中空糸状、
平膜状等いずれも有効に用いられるが、その担体比表面
積（ａ着材としての吸着能力に相当）および体外循環時
の体液の流通面より、球状または粒状が特に好ましく用
いられる。したがって、担体の合成法としては、公知の
懸濁重合法が特に有効に用いられる。

比表面積とは、乾燥ゲル単位重量当りに吸着した窒素ガ
スが占有する表面でもって表示したものである。す女わ
ち、比表面積は単位重量のゲルを　　　１構成する物質
が乾燥状態でいかに有効に表面を形成しているかを表示
している。

一般に高分子ゲルは、そのゲルと親和性のある媒体中で
膨潤し、乾燥すると収縮する。膨潤時に媒体が満たされ
ているボアーが架橋の網目のみで維持されている軟質ゲ
ルの場合は、乾燥すると網目がつぶされてしまい、ボア
ーは＃１とんど消失する。この場合の比表面積は、はと
んど粒子の外側だけの値になるため、一般に１句以下の
低い値を示す。従来アフイニテイクロマトグ′ｙフイ用
として知られているアガロースのようなものは軟質ゲル
であるため、乾燥によってボアーが消失してしまう。し
たがって、滅菌操作も容易に行えず、さらにはつぶれや
すい軟質の網目を持っているため、カラムに充填し体液
浄化治療に用いる場合にも、体液を長時間、高流速で流
すことができない。

一方、ボアーがしつかシした構造をもち、凍結乾燥や熱
滅菌に耐える硬質ゲルの場合には、乾燥した際にボアー
は多少収縮する本のの膨潤時の状態をほとんど維持する
。すなわち、パーマネントボアーを有し、比表面積は軟
質ゲルよシ高い値を示す。本発明の担体は少なくとも５
＾以上の値を示す。

比表面積の測定法はいろいろあるが、本発明では、最も
一般的な窒素ガスによるＢＥＴ法で求めた。また比表面
積測定に用いるサンプルは十分乾燥しておかなければな
らないが、本発明の担体は乾燥しにくいこともあり、水
にぬれた担体をア七トンと平衡にした後、６０℃以下で
減圧乾燥して測定用サンプルとした。

有効な吸着能力を維持しつつ、しかも血液、血漿等の体
液のような高粘度、高溶質濃度の液を高流速で長時間安
定に流通するには、さらに担体の平均粒子径（ＤＷ）が
一定の範囲にあることが好ましい。平均粒子径は小さい
ほど吸着能力が高く々シ好ましいが、あまり小さ過ぎる
と体液を高流速で長時間、安定に流通できなくなる。し
たがって、平均粒子径は２５〜２５００μｍが好ましく
、特に全血用に用いる場合など、より好ましくは１５０
〜１５００μｍである。

体液浄化用吸着材に用いる硬質ゲル担体の排除限界分子
量（Ｍｔｉｍ）は、硬質ゲル担体に化学結合により保持
させる物質の分子量および目的吸着物質の分子量を勘案
して設定すればよい。本発明の担体は、通常タンパク質
ＭＬｉｍで１０３ないし１０８、ポリエチレングリコー
ル、デキストランｙＬｔｉｍで３Ｘ１０２ないし３Ｘ１
０７の範囲にある。タンパク質Ｍｌ−ｉ　ｍはゲルのボ
アー内へ浸透できない分子の分子量の下限を示す値であ
る。Ｍｔｉｍはゲルをカラムに充填して分子量既知の標
準タンパク質を用いて公知の方法で測定することができ
る。

体液浄化用吸着材に用いる担体の化学的特性としては、
（１）被吸着物質に対し、例えば生物学的または／およ
び化学的相互作用を示し、これと結合しうる物質（リガ
ンド）を高密度に化学結合できるように官能基の密度が
高いこと、（２）目的とする物質を選択的に吸着するよ
うに、担体の血漿タンパク質等に対する非特異吸着が少
ないこと、（３）補体系、凝固系の活性化等の生体成分
との反応が少ないこと、（４）さらに全血用吸着材とし
て用いる場合には、血球成分との相互作用、すなわち、
血栓形成や血球成分の非特異粘着、残血等が少ないこと
等の特性を備えだものが好ましい。したがって、既に述
べた物理的特性に加えて、以上の化学的特性を満たす担
体がより好ましく用いられる。

本発明の担体は、上記したような特性を良好に満たすが
、担体の水酸基密度として１〜１５ｍｅｑ／９の範囲が
好ましい結果を与え、特に２〜１１ｍｅＱ／Ｇの範囲に
あるものがより好ましい結果を与える。

通常架橋合成高分子は、線状ポリマーと架橋剤で構成さ
れ、水酸基は線状ポリマー中に発現される。したがって
、水酸基の密度が高いほど親水性が増加し、生体成分と
の相互作用が少なくなり、リガンドの保持容量も向上し
て好ましいが、高すぎると架橋剤含量が低下して担体の
強度が低下する。また水酸基の密度が低すぎると、非特
異吸着が生じて好ましくない。

水酸基の密度は、ゲルをピリジン溶媒中で無水酢酸と反
応させて、水酸基と反応して消費した無水酢酸のｉまだ
はゲルの重量変化を測定し、これから求めることができ
る。乾燥ゲル１ｇがｌｔｒｉｍｏｔの無水酢酸と反応し
たときの水酸基密度が１ｍｅｑ／ｇである。

本発明の担体は、溶液重合、懸濁重合、エマルジョン重
合等で得ることができるが、体液浄化用吸着材の形状は
、球状または粒状が良いので懸濁重合が好ましい。

懸濁重合は例えばカルボン酸ビニルエステルと架橋性単
量体を、これらの単量体を溶解するが水に溶解しにくい
溶媒の共存下に攪拌して小滴となし、重合することによ
って行なわれる。単量体を溶解するが水に溶解しにくい
有機溶媒を単量体に加えることにより、得られる共重合
体にパーマネントボアを形成させる。単量体を溶解する
が水に溶解しにくい有機溶媒とは、具体的にはトルエン
、キシレン等の芳香族炭化水素、ヘプタン、オクタン等
の脂肪族炭化水素、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸
ｎ−ヘキシル等のエステル化合物、ジブチルエーテル等
のエーテル類あるいはメチルイソブチルケトン、ｎ−ヘ
プタツール等のことである。有機溶媒は単量体１００重
量部に対して２０〜３００重量部の範囲で用いるのが好
ましい。

　１７− 共重合体の孔径あるいは孔径分布を制御するために、単
量体混合物に溶解する線状重合体を前記溶媒と併用して
もよい。線状重合体としては、たとえばポリ酢酸ビニル
等を挙げることができる。

線状重合体は単量体１００重量部に対して１０重量部以
下で用いられる。かかる線状重合体を前記有機溶媒と併
用することによって、より孔径の大きいゲルを得るのが
容易になる。重合に際して用いられる開始剤は通常のラ
ジカル重合開始剤でよく、たとえば２，２′−アゾビス
イソブチロニトリルや、過酸化ベンゾイル等を用いるこ
とができる。

重合によって得られた粒状重合体は、次にエステル交換
またはケン化を行なう。

エステル交換反応またはケン化反応は、水やア　　　　
゛ルコールまたはその混合液を溶媒として、酸またはア
ルカリを用いて行なわれる。反応の温度は５〜５５゛Ｃ
が好ましく、１０〜５０℃がさらに好ましく、１５〜４
５”Ｃが特に好ましい。

エステル交換またはケン化によって得られたゲルは、た
とえばエピクロルヒドリン、ブタンジオ−ルジグリシジ
ルエーテル等で後架橋することもできる。

リガンドを本発明の担体に結合する方法は、共有結合、
イオン結合、物理吸着、包埋あるいは重合体表面への沈
殿不溶化等あらゆる公知の方法を用いることができるが
、結合物の溶出し難さよりみて、共有結合によシ固定、
不溶化して用いることが好ましい。そのためには通常固
定化酵素、アフイニテイクロマトグラフイで用いられる
公知の担体の活性化方法およびリガンドの結合方法を用
いることができる。

活性化方法を例示すると、ハロゲン化シアン法、エピク
ロルヒドリン法、ビスエボキシト法、ハロゲン化トリア
ジン法、ブロモアセチルプロミド法、エチルクロロホル
マート法、１．１’−カルボニルジイミダゾール法等を
あげることができる。本発明の活性化方法は、リガンド
のアミン基、水酸基、カルボキシル基、チオール基等の
活性水素を有する求核反応基と置換および／または付加
反応できればよく、上記の例示に限定されるものではな
いが、化学的安定性、熱的安定性等を考慮するとエポキ
シドを用いる方法が好ましく、特にエピクロルヒドリン
法が推奨できる。また、必要に応じて担体とリガンドの
間に任意の長さの分子（スペーサー）を導入してもよい
。

本発明の担体に保持させるリガンドは、目的に応じて自
由に選べるが、その中の一部を例示する。

全身性エリテマトーデス治療用としては、抗核抗体、抗
ＤＮＡ抗体の吸着除去用に、アデニン、グアニン、シト
シン、ウラシル、チミン等のモノ、ジ、トリヌクレオチ
ドのホモポリマー、またはコポリマー、天然に存在する
ＤＮＡ、ＲＮＡ等の核酸を用いることができる。また血
中に存在するＤＮＡ５ＲＮＡ、ＥＮＡの吸着除去用に、
抗一本鎖ＤＮＡ抗体、抗二本鎖ＤＮＡ抗体、抗ＲＮＡ抗
体、抗ＥＮＡ抗体等の抗核酸抗体、メチル化アルプミン
アクチノマイシンＤ等の塩基性化合物を用いることがで
きる。さらに血中の免疫複合体の吸着除　　　；去月に
は、Ｃ１ｑ等の補体成分、プロティンＡ等の特異タンパ
ク質、抗ヘビーチェイン不変部第２相抗体等の免疫複合
体に対する抗体を用いることができる。

慢性関節リウマチ、悪性関節リウマチ治療用としては、
尿素、塩酸グアニジン、メルカプトエタノール、界面活
性剤、有機溶剤等の化学的変性（凝集）方法、熱、超音
波、ガスバブリング等の物理的変性（凝集）方法により
変性された変性γ−グロブリン、変性イムノグロブリン
、凝集γ−グロブリン、凝集イムノグロブリン、イムノ
グロブリンのＦｃ部、イムノグロブリンのヘビーチェイ
ン不変部第２相およびそれらの前記変性方法による変性
体等のりウマチ因子に対する抗原様物質、および抗リウ
マチ因子抗体を用いることができる。またリウマチの免
疫複合体除去用には、Ｃ１ｑ等の補体成分、プロティン
Ａ等の特異タンパク質、抗ヘビーチェイン不変部第２相
抗体等の免疫複合体に対する抗体を用いることができる
。

橋本病治療用には、サイログロブリン、甲状線のミクロ
ソーム分画成分を用いることができる。

重症筋無力症治療用には、神経筋のアセチルコリンレセ
プター分画成分を用いることができる。

糸球体腎炎治療用には、糸球体基底膜成分、特発性血小
板減少性紫斑病治療用には、血小板膜成分、血小板顆粒
分画成分、クツシング症候群治療用にはトランスコーチ
シン、抗コーチシン抗体を用いることができる。

肝炎の予防、治療用には、Ａ型肝炎ウィルス、Ｂ型肝炎
ウィルス等のウィルス表面抗原に対する抗体を用いるこ
とができる。

高血圧治療用には、抗アンジオテンシン■抗体、高脂血
症治療用にはヘパリン、抗リボプロティン抗体を用いる
ことができる。

リンパ球異常に基づく免疫疾患治療用には、抗Ｂセル抗
体、抗すプレッサーＴ抗体、抗ヘルツく−Ｔ抗体等の抗
リンパ球抗体を用いることができる。

乳ガン等のガン治療用には、プロティンＡ１抗イムノグ
ロブリン抗体を用いることができる０本発明に用いるこ
とができるリガンドは、以上の例示に限定されるもので
はなく、コングニチニン、コンカナバリンＡ、フイトヘ
マアグルチニン等のレクチン、核酸、アミノ酸、脂質、
プロタミン、ヘパリン、抗原、抗体、酵素、基質、補酵
素等の被吸着物質と結合可能な公知の物質を用いること
ができる。

また、本発明の担体に２種以上のリガンドを保持させて
用いることもできる。さらにはリガンドを保持した担体
を２種以上併用して用いることもできる。

以上述べてきたように、本発明の体液浄化用吸着材に適
した担体は、機械的強度が十分であるため、活性化、固
定化等の吸着材の調製や輸送、体外循環使用特に破壊さ
れたり、カケやクダケを生ずることが実質的になく、幅
広い操作方法、条件を選択することができる。また硬質
ゲルであるため、カラムに充填し、体外循環に用いる場
合に、吸着、除去すべき物質を含む体液を高流速で長時
間、連続的に安定に通液することができる。さらには硬
質ゲルでアシ、パーマネントボアーを有するため、体外
循環治療用吸着材の必須要件である滅菌操作も容易に行
えるものである。例えば吸着材を凍結乾燥してエチレン
オキサイドガス滅菌のような薬剤滅菌も、吸着材の吸着
能力を損うことな〈実施できる。

さらには、前記物理的特性に加えて好ましい化学的特性
を有し、次の効果を示した。

高い水酸基密度を有するため、リガンドを高密度に化学
結合できると共に、高親水性であるため血漿タンパク質
等に対する非特異吸着が少ない。

また補体系、凝固系の活性化等の生体成分との反応が少
なく、さらには全血用吸着材として用いる場合にも、血
球成分との相互作用、すなわち、血栓形成や血球成分の
非特異粘着、残血等が少なく、好適に用いることができ
る。

本発明の担体は、自己血漿、自己血液等の体液を浄化、
再生する一般的な用法に適用可能であり、癌、免疫増殖
性症候群、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス
等の膠原病、重症筋無力症等の自己免疫疾患、気管支喘
息のようなアレルギー　　　１性疾患、臓器移植時の拒
絶反応等の生体免疫機能に関係した疾患および現象、転
置、白癖等の皮膚疾患、あるいは腎炎等の腎臓病、肝炎
等の肝臓病などの体外循環治療に有効に利用できる。

また、アフィニティークロマトグラフ用担体としても有
効に利用できるものである。

以下実施例により、本発明の実施の態様をより詳細に説
明する。

実施例１ 酢酸ビニル１００ノ、トリアリルイソシアヌレ−）　６
４．３　ｇ（Ｘ＝０．４０　＞、酢酸エチル１００り、
ヘプタン１０（１、ポリ酢酸ビニル（重合度５００）７
．５９および２，２′−７ゾビスイソブチロニトリル３
．８９よりなる均一混合液と、ポリビニルアルコール１
重量％、リン酸二水素ナトリウム二水和物０．０５重量
％およびリン酸水素二ナトリウム十二水和物１．５重量
％を溶解した水４０〇−とをフラスコに入れ、十分攪拌
したのち６５”Ｃで１８時間、さらに７５“Ｃで５時間
加熱攪拌して懸濁重合を行ない、粒状共重合体を得た。

濾過水洗、ついでアセトン抽出後、カセイソーダ４６．
５９およびメタノール２ｔよシなる溶液中で４０゛Ｃで
１８時間、共重合体のエステル交換反応を行なった。

得られたゲルの平均粒径は１５０μｍ１前記方法で求め
た単位重量あたりの水酸基密度（ｑｏＨ）は９、０　ｍ
ｅｑ／９　、比表面積は６０　ＷＩ／ｇ、デキストラン
による排除限界分子量は６×１０５であった。

このゲルを内径ＩＱｗ、長さ５０關のカラム２本に充填
し、１本にはＡＣＤ加健康人血漿を０．４１−の流速で
１２Ｗｄ、もう１本にはＡＣＤ加健康人血液を０．７５
４７ｍの流速で２０−流した。いずれのカラムも充填体
積の低下、目詰まり、流量低下はみられず、カラム前後
の圧力差も血漿で１０ｍ１ａｌＨ９以下、血液でも１０
〜２０１１ＡＨ９の範囲であった〇カラム通過前後の血
漿蛋白および血液血球成分の変動を調べたところ、血漿
ではアルブミンの吸着はわずかであ）、補体成分Ｃ５の
減少も少なかった。すなわち、有用蛋白質の非特異吸着
は少なかった。また血液では、カラ五通過前後の赤血球
、白血球、血小板の濃度に有意な差は認められなかった
。すなわち、血球成分の粘着、溶血等は殆んど認められ
なかった。

次に、得られたゲル１０ｇ（乾燥重量）をジメチルスル
ホキシド１２〇−中に懸濁し、これにエピクロルヒドリ
ン７８．３　ｄ、３０％水酸化ナトリウム１０−を加え
、３０℃で５時間振とう攪拌しながら活性化反応を行な
った。反応終了後、ガラスフィルターで沖果し、ジメチ
ルスルホキシドで洗浄し、水洗して活性化ゲルを得た。

得られたゲルのエポキシ基密度は１．１　ｍｅｑ／りで
あった（エポキシ基密度の測定は、ゲルを水溶媒中でチ
、オ硫酸ナトリウムと反応させて、エポキシ基と反応し
て生成した水酸化ナトリウムの量を測定し、これから求
めた）。

この活性化ゲルをもとのゲル粒子と比較して光学顕微鏡
で観察したところ、カケ、クダケ等の破壊はみられなか
った。

比較例１ アフィニティークロマトグラフ用の水不溶性担体として
市販されているアガロース系の担体であるセファロース
４Ｂ（ファルマシア・ファイン・ケミカル社ｆＲ）を実
施例１と同様のカラム充填し、実施例１と同様の条件で
血漿を流した。その結果、カラム中に占めるセファロー
ス４Ｂの体積が約１２％収縮し、圧力も２０　ｍｃｑ以
上に上がってしまった。

また、比表面積を測定するため、アセトンで溶媒置換し
た後、６０℃で乾燥したところ、ゲル同志がお互に貼り
ついて収縮し、固まってしまった０実施例２ 実施例１で示した重合方法、ケン化方法と同様の製造方
法にて酢酸ビニルとトリアリルイソシアヌレートの仕込
み比率を変えることによシ、種々の架橋度Ｘゴ０．０５
　、０．２５．０．３５　、０．５０　。

０．８０．０．９を持つゲルを得た（このうち、Ｘ−０
，０５，０，２５および０．９のゲルは、実施例２に対
する比較例として用いた）。

これらのゲルの物性値を下表に示す０ 上の表から、Ｘが０．３５よシ小さいと、乾燥時に収縮
するために比表面積が小さくなり、またＸが０．８よシ
大きいと、水酸基密度が非常に小さくなってしまうこと
がわかシ、架橋度Ｘが０．３５≦Ｘ≦０．８０の範囲に
あるゲルは、大きな水酸基密度を持ち、かつ比表面積も
大きい。

これらのゲルを内径１０ｇ、長さ５０簡のカラムに詰め
、水を流しながらカラムの入口と出口間の差圧を１５０
畦りにしたときのゲル体積（カラム容量）の収縮率を測
定した。その結果を第１図に示す。

＝２９＝ 第１図から、架橋度Ｘが０．３５より小さくなると、ゲ
ルが柔らかくなり、ゲルの体積収縮率（カラムが目詰シ
を起す度合に相補）が大きくなる。

次に、これらのゲル２ゴ（カラム容積）を三角フラスコ
にと９、健康人血漿６ｗ１ｔを加え、３７℃で３時間振
とうした。その後、血漿をゲルから分離し、アルブミン
と補体Ｃ１の分析を行なった。

評価方法はアルブミンがブロムクレゾールグリーンを用
いる方法、補体Ｃ１がシングル・ラジアル・イミュノ・
ディフュージョン法によった。

結果を第２図および第３図に示すが、縦軸は処理後の血
漿の濃度（吸着材中の水分による希釈分を補正後）を示
し、破線は吸着実験に用い九血漿の値を示す。

６０− すなわち、架橋度Ｘが０．８よシ大きくなると、生体に
とって有用なアルブミン、補体Ｃ３のような蛋白の吸着
が増加する。

以上の結果よシ、架橋度Ｘが０．３５≦Ｘ≦０．８の範
囲においては、ゲルの比表面積が大きく、好ましい水酸
基密度をもち、実用上充分な硬さく応力に対する変形の
し難さ）がｉｂ、生体にとって有用な蛋白質の非特異的
吸着が少ないことがわかる０ 実施例３ 実施例１と同様にして得られたゲル（架橋度Ｘ＝０．４
）を湿潤状態で１２１℃、２０分間オートクレーブ滅菌
したが、吸着材の物性は殆んど変化しなかった。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例２におけるゲル体積の収縮率の測定結果
を示すグラフ、第２図は実施例２の吸着実験におけるア
ルプンの分析結果を示すグラフ、第３図は同じく補体Ｃ
３の分析結果を示すグラフで３６１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 体液浄化用吸着材に用いられる担体であって、カルボン
   酸ビニルエステルと下記トリアジン環構造を有する架橋
   性単量体（１）または（２）２ （１）　　　　　　　　　（２） （Ｒ＋　、Ｒ２、Ｒｓは−ＣＨｔ　　ＯＨ＝　ＣＨｔ　
   ５ＣＨｔ　Ｃ＝ｃｕまたは−ＣＨｔ　Ｃ＝ＣＨ２より選
   ばれた同一もしくは噛 異なる基）　　ＣＨｓ とを下式で示される架橋度Ｘ Ｍ、：カルボン酸ビニルエステルの分子量Ｍ２：架橋性
   単量体の分子量 Ｗｌ：重合に用いたカルボン酸ビニルエステルの重量 Ｗ、二重台に用いた架橋性単量体の重量ｎＩ：カルボン
   酸ビエビニルエステル１分子スルエチレン性二重結合の
   数 ｎ２：架橋性単量体１分子が有するエチレン性二重結合
   の数 を０．３５≦Ｘ≦０．８０の範囲にして重合した後、加
   水分解して得られる体液浄化用吸着材の担体。