JPS63212369A - 循環免疫複合体の抗原特異的除去 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般的には血液から物質を除去するための治療
的血漿潅流の分野に関する。一層詳しくは、本発明は治
療のために血液から遊雛抗原及びそのような抗原を含む
循環免疫複合体を除去するための方法及び物質に関する
。

血漿潅流は血液から毒性で有害な種々の物質を非特異的
態様で除去するために実施されてきている。その方法は
患者から血液を取り出し、血漿構成成分から細胞成分を
分離し、そしてその血漿を免疫吸着剤カラムに通して所
望の物質を除去することを伴う０次いでその血液細胞成
分及び処理された血漿を一緒にして又は別々に患者に戻
す。他の方法としては、その細胞成分をその他の補充血
漿と組み合わせ、そして患者に再注入することができる
。特別の用途は毒素、過剰投与された薬剤、コレステロ
ール、免疫複合物、自己免疫抗体、リウマトイド因子、
血清阻止因子、等の除去であった。

血液から循環免疫複合体を生体の外で除去することによ
って腫瘍性疾病を治療しようとする試みは本発明にとっ
て特に関心のあることである。そのような複合体は、抗
原に対する体液性免疫応答の一部として作られた抗体に
抗原を結合することによって形成される。循環免疫複合
体の形成は、免疫応答を、ある場合には早期に、°作り
出す機構の一部であると考えられている。普通には免疫
複合体の除去は、典型的にはプロティンＡ免疫吸着剤物
質を用いて、複合体の抗体成分を結合させることによっ
て成就されてきている。プロティンＡはＩｇＧのある種
のサブクラスのＦｃ領域を結合し、それで免疫吸着剤は
、抗原の性質にかかわらずに、血液中の循環免疫複合体
の大部分を非特異的に結合する。そのような治療は腫瘍
後退の多くの実例をもたらしているけれども、腫瘍の完
全な軽快はまれである。

この理由で、血漿潅流によって腫瘍性疾病及びその他の
疾病を治療するための改善された方法及び物質を提供す
ることが望ましい。特に、体液から特定の抗原及びその
ような抗原を含む循環免疫複合体を抗原特異的態様で除
去するための物質及び方法を提供することが望ましい。

藍股α皮Δα礼帆 ５ｃｈｎｅｉｄｅｒの米国特許第４，５１２，７６３号
には、患者の血液の種々の成分（免疫複合体を含む）を
除去するために抗体免疫吸着剤を使用することが開示さ
れている。しかしながら、そのような複合体の抗原成分
に対して特異的な抗体を用いることの実行可能性も望ま
しさも検討されていない、プロティンＡを用いて、成分
抗体のＦｃ領域を結合させることにより循環免疫複合体
を除去するための血漿潅流は次の文献に説明されている
：　Ｋｉｐｒｏｖ等（１９８４）、　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、
　Ｒｅｓ、　Ｍｏｄ、　３　：　３４１〜３４６　；Ｊ
ｏｎｅｓ等（１９８４）、　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｒｅｓ
、　Ｍｏｄ、　３　：　２Ｂ８〜２９２　；　Ｂｅ５ａ
等＜１９８１）　、＾ｖａ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　７１　
：　１０３５〜１０４０；１１ｅｎｓｉｎｇｅｒのヨー
ロッパ特許出願第１７２０１８号；Ｔｅｒｍａｎのヨー
ロッパ特許出願第０７９２２１号；及びＢｅｎｓｉｎｇ
ｅｒの米国特許第４，６１４，５１３号。

１唯ａ！１ 治療の目的で、特に腫瘍性疾病、ウィルス性疾病、及び
細菌性疾病の治療のなめに、患者の血液から循環免疫複
合体を生体の外で除去するための新規な方法及び物質が
提供される。その方法は患者から血漿を取り出し、そし
てその血漿を、疾病と関連する抗原、例えば、腫瘍性抗
原、ウィルス性抗原、又は細菌性抗原、を結合すること
ができる免疫吸着剤物質と接触させることに頼っている
。

そのような接触で、結果として血漿から遊離抗原及び循
環免疫（抗体−抗原）複合体の両者を除去することにな
る。処理される血漿の量を変化させることによって、患
者の血液から除去される抗原及び循環免疫複合体の程度
は調節することができ、それで患者の免疫応答は所望の
ｉ様で調節することができる。

免疫吸着剤物質は、所望の抗体又はそれに結合された他
のリガンドを有する広範囲の種類の不活性、非毒性支持
体物質のいずれのものであってもよい、好ましくは、免
疫吸着剤はシリカ基体に共有結合した抗体を含み、この
場合にヒドロキシル基がそのシリカに導入され、それで
抗体が臭化シアンの活性化によってそのヒドロキシル基
に結合され、そしてその抗体と反応している。そのよう
な結合方法はその抗体の活性及び反応性を最大にし、同
時に使用中カラムからの抗体及びその他の物質の漏れを
最小にすることが見いだされている。

もしもそのような漏れが生じるならば、本発明によって
意図されるように、カラムが４＞（工直漿潅流のために
用いられる時にかなりの問題を示すことがある。

本発明は既に公知の広範囲の種類の抗原に関して用いる
ことができるが、未だ未確認の抗原を同定するために、
又は個々の患者に特に関心のある抗原を除去するのに向
くように方法を変えるために、抗原同定法と組み合わせ
ることもできる。その同定法は患者の血液から循環免疫
複合体を非特異的に除去することを伴う、典型的には、
このことはそのような複合体のための慣用の非特異的リ
セプター、例えば、プロティンＡ又は抗免疫グロブリン
抗体を用いて血液の生体外血漿潅流によって成就される
０次いで抗原及び抗体は分離することができ、それで抗
原を特徴づけるか又はその抗原に特異的な抗体を作るた
めに用いることができる。他の方法としては、複合体か
らの抗体その自体を本発明の免疫吸着剤に用いることが
できるか、又は抗イデイオタイプ抗体をその分離された
抗体から調製することができる。

予想外にも、遊離抗原にたいして特異的な抗体をもつ免
疫吸着剤によって循環免疫複合体及び遊離抗原を除去す
ることは、従来技術よりも優れた多数の利益をもってい
る。特に、改善された治療応答が見いだされる。そのよ
うな改善された治療応答は、熱論、初期免疫応答のため
の基礎である遊離抗原が除去されることに鑑みて期待さ
れていなかったことである。

、　の・　１．−の舌■ 本発明に従って、不活性、非毒性支持体に結合された抗
体を含む免疫吸着剤物資を用いて治療的血漿潅流を実施
する。その抗体は疾病状態に関連する抗原に結合するこ
とができ、それでその免疫吸着剤物質は血漿からｍ雛抗
原及び該抗原を含有している循環免疫複合体の両方を除
去する。その処理した血漿を患者に戻すことによって、
血液中の抗原及び循環免疫複合体の水準を調節すること
ができそれで免疫応答を調節することができる。

本発明はヒト及びその他の哺乳動物における広範囲の種
々の腫瘍性疾患、ウィルス性疾患、及び細菌性疾患の治
療に有用である。腫瘍性疾患に関連する抗原の例として
は公知の腫瘍マーカ、例えば、肝臓癌に関連するα−フ
ェトプロティン、種々の疵種に関連する癌胎児性抗原、
乳癌に関連するチオエステラーゼ、及び乳癌に関連する
サイ■・ケラチン、等がある。ルイスａ（Ｌｅｗｉｓａ
）（Ｌｅａ）、ルイスｂ（Ｌｅｂ）、及びルイスｘ（Ｌ
ｅｘ）と呼ばれる末端炭水化物エピトープ、特にＬｅｘ
を表示する腫瘍マーカは特に興味がある。

ウィルス性抗原及び細菌性抗原の例は通常は、感染した
宿主に体液免疫応答を開始させることのできるウィルス
性コートタンパク質、エンベロープタンパク質及び細菌
膜タンパク質である。

本発明の好ましい実施君様においては、治療に先立って
患者又は患者群の血漿から対象の抗原を単離し、そして
同定する。そのような同定は、特定の抗原が免疫応答に
伴われる推測を排除する。

対象の抗原は、１９８５年１月１１日に出願されそして
本発明の譲受人に譲渡されたＢａ１ｉｎｔ、　Ｊｒ、の
米国特許出願第６９０，７８１号に教示されている技術
によって患者の血液中の循環免疫複合体から単離するこ
とができる。その特許出願第６９０，７８１号の開示は
参照文献として本明細書に含まれるものとする。

簡単に言えば、プロティンＡ免疫吸着剤を用いた生体外
での血漿潅流によって患者の血液から循環免疫複合体を
単離する。プロティンＡ免疫吸着剤はＩｇＧのほとんど
のサブクラスのＦｃ領域と結合し、それ故に、免疫吸着
剤は抗原の性質にかかわらずに大部分の循環免疫複合体
を除去する（しかし抗体に結合しなかった抗原は除去し
ない）。そのような非特異的除去では、結果として、そ
の除去された免疫複合体中の抗原の混合物となるが、そ
の抗原が現在の疾病状態に主として関連することが期待
される。従って、複合体を溶離しそして抗体から抗原を
分離することによって、多量の抗原を得ることができる
。単離の後に、抗原を同定して、その抗原に対して特異
的な特定の免疫吸着剤を選択することができる。他の方
法としては、ある場合には、個々の患者又は類似の抗原
を表示する患者群のために意図されたカラムを調製する
ために、その抗原に対する抗体を増すことが好ましい。

第二のその他の方法としては、その単離した抗体を免疫
親和性カラムの調製のために直接に利用することが可能
である。

多くの場合に、腫瘍マーカ、ウィルスタンパク質、及び
細菌タンパク質に対して特異的な適した抗体を商業的供
給源から得ることが可能である。

そのような抗体は、以下に詳細に記載されているような
、適した固体相支持体物質に結合することができ、それ
で本発明の方法はその生成免疫吸着剤物質を用いて実施
することができる。

その他の場合においては、その単離した抗原から慣用の
技術によって抗体を調製することが必要である。簡単に
言えば、抗体は所望の抗原を広範囲の種々のを椎動物、
例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジ、及びヤギ、
特に、ウサギ、に注入することによって得ることができ
る。通常は、動物を周期的に出血させて、改善された力
価及び特異性をもつ連続したブリードを得る。その抗原
は筋肉内、腹膜内、皮下、等に注入することができる。

通常は、完全又は不完全フロインドアジュバントのよう
なビヒクルを用いる。所望ならば、モノクローン性抗体
を調製することができる。

モノクローン性抗体を得るために、免疫化されたを椎動
物、通常はマウス、からのＩＩ！！ｐａ細胞を不滅にす
る。その不滅化法は臨界的ではない。現状では、最も普
通の方法は骨１！！腫融合パートナ−との融合である。

その池の技術としてはＥＢＶ）うンスフォーメーション
、裸ＤＮＡ、例えば、腫瘍゛遺伝子、レトロウィルス、
等でのトランスフォーメーション、又は細胞系の安定な
維持及びモノクローン性抗体の生産を提供するその他の
いずれかの方法がある。マウス×マウスモノクローン性
抗体を生産するための詳細な技術はＯｉ及び１１ｅｒｚ
ｅｎｂｅｒｇにより”　５ｅｌｅｃｔｅｄ　Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ　ｉｎ　ＣｅｌｌｕｌａｒＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”
、　Ｍｉｓｈｅｌｌ及びＳｈｉｉｇｉ編、獣Ｉ！。

Ｆｒｅｅｍａｎ　＆　Ｃｏ、　、米国サンフランシスコ
（１９８０）、３５１〜３７２頁に教示されている。本
発明で有用な抗体は免疫グロブリンのクラス、ＩｇＧ　
（Ｉｇｌ　、　ｒｇ２＾。

１ｇ２Ｂ　、　Ｉｇ３、及びＩｇ４を含む）、Ｉｇ＾、
　ＩｇＤ　、　ＩｇＥ、及びＩｇＭのいずれかであり、
普通にはＩｇＧ又はＩＢＭのいずれかである。

抗体を商業的に又は所望の抗原での免疫化によって得た
後に、その抗体を固相支持体物質に結合させる。適した
支持体物質は有機物質、合成有機物質、又は無機物質で
あり得る。有機物質の例としては、セルロース、アガロ
ース、デキストリン、及びそれらの架橋生成物がある。

適した合成有機物質としては、ポリアクリルアミド、ポ
リアミド、ポリエチレン、ナイロン及びポリビニル化合
物（ポリ塩化ビニル及びポリメタクリレートをふくむ）
がある。適した無機物質としては、ガラス、及びシリカ
がある。通常は、支持体物置はビーズ、粒体、又は慣用
の免疫親和性カラムに詰めるのに適したその他の粒子の
形態である。その他の固相支持体、例えば、板、も使用
できる。

好ましくは、同相支持体物質は粒状シリカ、例えば、非
晶質シリカ（コロイドシリカを含む）；シリカゲル；沈
降シリカ、ヒユームドシリカ、微結晶シリカ、例えば珪
藻土；又は結晶シリカ、例えば石英である。シリカは約
４５〜１２０メツシュの範囲内の粒度をもつべきであり
、通常は約４５〜６０メツシュの範囲内である。

好ましい実施態様においては、固相支持体は珪藻土凝集
体から形成され、通常は珪藻上物質は残留するいかなる
有機物質も除去するために、且つ使用中での免疫吸着剤
の漏れ及び分解を少なくするように凝集体の表面を堅く
するために焼成される。珪藻土物質は主としてシリカ（
二酸化珪素）からなり、少量のその他の鉱物（酸化アル
ミニウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化第
二鉄、等を含む）をもっている。通常は、珪藻土物質は
少なくとも８０％のシリカを含み、５重量％未満のその
他のいずれかの単一鉱物をもっている。その他の不純物
も珪藻土中に存在することがあるので、そのような不純
物が処理される生物体液に対して非毒性且つ非分解性で
あるように注意すべきである。特に適した固相シリカ（
珪藻土）支持体物質は商品名Ｃｈｒｏｍａｓｏｒｂ＠と
してＪｏｈｎｓ−ＭａｎｎｖｉｌｌｅＣｏｒｐｏｒａｔ
ｉｏｎから得ることができる。固相支持体物質への抗体
の結合は共有結合であり、主としてその支持体物質の性
質に依存して、種々の慣用技術によって成就される。通
常は、支持体物質は１個以上の結合部分、例えば、ヒド
ロキシル、カルボキシル、アミノ及び／又はイミノ官能
基、を導入するように変成される。次いでその部分を抗
体上の同−又はその他の官能的に活性な座位、典型的に
はアミノ基、に結合させる。

好ましい珪藻土支持体物質への抗体の結合は、反応性ヒ
ドロキシル基及び／又はカルボキシル基を導入するよう
に珪藻土を誘導し、そしてその誘導した珪藻土と臭化シ
アン（ｃＮＢｒ）とを反応させることによって成就でき
る。（珪藻土の自然の構造中に生じるヒドロキシル基に
加えての）ヒドロキシル基又はアミノ基は、適したいず
れかの方法によってシアンマトリックスに導入すること
ができる０例えば、シリカマトリックスを酸により洗浄
し、水で徹底的にすすぎ、そして乾燥することができる
。次いでその酸により洗浄したシリカを、シラン、例え
ば、γ−アミノプロピルトリエトキシシラン又はγ−グ
リシドキシプロピルトリメトキシシラン、の５〜１０％
溶液中で反応させる。

７５°Ｃで短時間、典型的には約１〜５時間の装置の後
に、そのシリカマトリックスを再度水で徹底的に洗浄し
、そして高温、典型的には約１００℃、で乾燥する。

次いで臭化シアンカップリングを次のように実施する。

臭化シアンを水に溶解し、そして約１１〜１１．５に調
節したｐｉ（の水にシリカマトリックスを添加する。臭
化シアン溶液をシリカマトリックスに添加し、そしてそ
の混合物を、シリカ粒子を懸濁状態に保ちながら一定に
撹拌する。ｐｌ＋の安定化が生じるまでＮａ０ｔｌの添
加によってそのｐＨを約１１．０〜１１．５の範囲内に
維持する。その活性化したシリカマトリックスを水で徹
底的に洗浄し、所望の抗体の溶液と混合し、そのｐＨを
約８．５〜９．０の範囲に調節し、そしてその混合物を
数時間、典型的には約２〜１８時間２５℃に保つ。結合
の後に、そのマトリックスを水で徹底的に洗浄し、乾燥
し、そしｔｐＨ３，５の酸により１回洗浄して、非共有
結合の抗体結合及び酸で変化を起こしやすい抗体結合を
除去する。次いでそのシリカマＩ・リックスを水で最終
の洗浄をし、そしてピロゲンについて調べる。

本発明の方法は、腫瘍性疾病、ウィルス性疾病、及び細
菌性疾病を患っている患者の血液から遊離抗原及び該遊
離抗原を含有する循環免疫複合体を除去するために、前
記のようにして調製した免疫吸着剤を使用することに顆
っている。抗原及び免疫複合体を除去することは、抗原
に対する患者自身の免疫応答の調節及び増強から誘導さ
れると考えられる治療効果をもつ。予想外にも、遊離抗
原及び循環免疫複合体の両者を同時に除去すると、結果
として、例えばプロティンＡでの吸着による免疫複合体
の非特異的除去と比較する時に、改善された治療応答と
なることが見いだされる。

血液からの抗原及び免疫複合体の除去は血漿潅流によっ
て成就され、この場合に、血液の細胞成分（赤血球、多
形核白血球、リンパ球、血小板、等を含む）は最初に分
層する。次いで血漿を、典型的には免疫吸着剤カラムに
通すことによって、免疫吸着剤物質で処理し、そしてそ
の処理した血漿及び細胞成分を患者に戻す。通常は、こ
の処理は、実質的に全血液量又はその幾らかの部分の処
理を可能にする生体外側路を用いて成就される。

他の方法としては、少量の血液を取り出して処理するこ
とができる。細胞は直ちに患者に戻し、そしてその処理
した血漿を後で戻す。

本発明の方法の実施において、総ての又は実質的に総て
の遊離抗原及び循環免疫複合体を除去することが必ずし
も望ましいとは限らない０時には、免疫応答の最適な増
強を達成するためにほんの一部の抗原及び免疫複合体を
除去することが望ましいかもしれない。

患者は本発明の方法によって僅かに１回治療することが
できるが、通常は、数週間、数箇月間、又数年間にわた
って多数回治療が実施される９通常は、少なくとも４回
の治療が行なわれ、一層普通には、少なくとも６回の治
療が、そしてしばしば１０回以上の多数の治療が行なわ
れる。そのような治療は通常は少なくとも１週間の、一
層普通には、少なくとも２３！Ｉ間の、そしてしばしば
少なくとも約１箇月間の、そして時にはそれ以上の間隔
が置かれる。

さて、第１図を参照するに、本発明で用いるための免疫
親和性カラムを構成するための適したカートリッジ１０
の構造が描かれている。カーｌ・リッジはシリンダー１
２、一対の保持用スクリーン１４、及び一対の末端キャ
ップ１６を含んでいる。

末端キャップ１６はそれぞれそれの一表面から突き出て
いるフランジ要素１８及びそれの他の表面から突き出て
いるコネクター・ニップル２０を含んでいる。コネクタ
ー・ニップル２０は末端キャップ１６を通る入口／出口
を定めるように貫通している軸通路２２を含んでいる。

シリンダー１２はその各々の端部に環状溝２６を含んで
いる。各々の末端キャップ１６のフランジ要素１８はそ
の内側円筒形表面にはめ合いリング２８を含んでおり、
そのはめ合いリング２８は、末端キャップ１６をシリン
ダー１２の端部上に置いた時に環状溝２６と係合する。

各々のスクリーン１４はその周辺にガスゲット３０を含
んでおり、このガスケットは、カーｌ・リッジ１０を組
み立てた時に末端キャップ１６とシリンダー１２との間
のシーリング部材として役立つ。カートリッジ１０を組
み立てるために、第一スクリーン１４をシリンダー１２
の一端の上に置き、そして末端キャップ１６をスクリー
ン１４の上に取り付ける。シリンダー１２に前記した免
疫吸着剤物質を充填し、そして残りのスクリーン１４及
び末端キャップを適所に配置することによってカーＩ・
リッジの組み立てを完了する。

カートリッジ１０の寸法は臨界的ではなく、免疫吸着剤
物質の所望容量に依存する。シリンダー１２の容量は典
型的には約５０〜５００ｃｃの範囲内であり、約４〜８
ｃ＋ｎの範囲内の直径及び約５〜１０ａｍの範囲内の長
さをもっている。

カートリッジ１０から調製されそして適当量の免疫吸着
剤物質を含有している免疫親和性カラムを、典型的には
酸化エチレンのようなガス滅菌剤で滅菌し、そして直ち
に使用するか又は後で使用するために密封して保管する
ことができる。使用に先立って、カラムは通常の塩水で
洗浄し、次いでヘパリン又はその他の適した凝固防止剤
、例えば、凝固防止剤シトレートデキストロース（ＡＣ
Ｄ）を含有する通常の塩水で洗浄すべきである。

本発明の方法は、所望の治療、装置の利用可能性、等に
依存して連続的に又は非連続的に実施できる。非連続的
処理は、慣用の静脈切開術によって患者から分離容量の
、典型的には１００〜６００ｍ１の、普通には約４００
〜５００ｍＮの血液を取り出すことによって実施される
。その抜き出した血液は、典型的には約８００−１６０
Ｏｒｐｍで約５〜２０分間遠心分雛することによって、
直ちに細胞成分と血漿とに分離する。他の方法としては
、半透膜を用いることもできる。分離の後に、細胞成分
は、普通の方法、例えば靜脈内注入によって直ちに患者
に再注入する。次いで血漿を約１０〜３０ｍ１／ｍｉｎ
の範囲内の流量でカラム１０に入れる。血漿がカラム全
体に一様に流れること及び総ての血漿がタンパク質にさ
らされることを確実にするように通常の予防措置をとる
べきである。従って免疫吸着は、流量及び血漿の量に依
存して、約５〜６０分間、普通には約１５〜４５分間を
必要とする。全量を処理し終わった後に、それを静脈注
入又はその池の循環通路によって患者に戻す。

本発明の方法に従って生体外血漿漂流を連続的に実施す
るためのシステムを第２図に例示する。

免疫親和性カラム１１　（前記した免疫吸着剤の詰めら
れているもの）を細胞分離器４０に連結して、その分離
器から分離された血漿を受は取る。細胞分離器４０は連
続流分離器、例えば、ＣｏｂｅＬａｂｏｒａｔｒｉｅｓ
、　Ｇｏｌｄｅｎ、　Ｃｏ１ｏｒａｄｏから入手できる
Ｃｅｎｔｕｒｙ　２９９７、であってもよく、又は血漿
及び血液タンパク質を通過させるがしかし血液の細胞成
分の通過を抑制する半透膜を含んでいてもよい。

半透膜の場合には、血液を血漿分離器を通過させるため
に血液ポンプが必要である。膜を横切って血液血漿を引
き抜いて分離を生じさせるために第二ポンプを用いる０
ｇした血液ポンプは、汚染を防止するように血液がポン
プ機械から隔離される螺動ポンプ及びチューブを含む。

血液は、典型的には全量で約２１の血漿が免疫吸着剤を
通過し終わるまで、約１０〜５０ｍ１／ｌｌｌ１ｎの範
囲内の速度で細胞分離器４０を通過する０次いで血液細
胞をその処理した血漿と混合し、そしてその再び組み合
わされた血液を患者に戻す、典型的には、カラム１１か
ら失われるかもしれない巨視的粒子又は気泡の通過を防
止するためにマイクロフィルター４４を処理カラム１１
の出口に設ける。

前記の発明は明快な理解のために例示及び実施例によっ
である程度詳細に記載されているが、特許請求の範囲内
である種の変更及び修正が実施できることは明白である
。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の免疫吸着剤カラムの分解組立図である
。 第２図は本発明の原理に従った生体外血漿漂流のための
システムの概略図である。 図中、１０はカートリッジ、１１は免疫親和性カラム、
１２はシリンダー、１４はスクリーン、１６は末端キャ
ップ、１８はフランジ、２０はコネクター・ニップ、２
２は軸通路、２６は環状溝、２８ははめ合いリング、３
０はガスケット、４０は細胞分離器、４４はマイクロフ
ィルターである。 以下余白 、乳↓ 、ｖ／β ＦＩＧ、　　２゜ 手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和６２年特許願第２９２２００号 ２、発明の名称 循環免疫複合体の抗原特異的除去 ３、補正をする者 事件との関係　　　特許出願人 名称　イムレ　コーポレイション ４、代°理人 住所　〒１０５東京都港区虎ノ門−丁目８番１０号５、
補正命令の日付 昭和６３年２月２３日（発送日） ６、補正の対象 （１）　　Ｉ！書の「出願人の代表者」の欄（２）委任
状 （３）明細書 ７、補正の内容 ω（２）別紙の通り （３）明細書の浄書（内容に変更なし）８、添附書類の
目録 （１１訂正願書　　　　　１通

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、抗原に関係した疾病の治療方法であって、（ａ）患
   者から血漿を回収する工程； （ｂ）その患者の血漿と、疾病に関係した抗原を特異的
   に結合することのできる免疫吸着剤物質とを接触させ、
   そのことによって、該抗原及び該抗原を含む循環免疫複
   合体を血漿から除去する工程；及び （ｃ）その処理した血漿を患者に戻す工程、を含んで成
   る方法。 ２、工程（ａ）〜（ｃ）を周期的に繰り返す、特許請求
   の範囲第１項記載の方法。 ３、工程（ａ）〜（ｃ）を、各々の繰り返しが少なくと
   も１週間隔てられているようにして少なくとも４回繰り
   返す、特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４、免疫吸着剤が腫瘍性抗原、ウィルス性抗原、及び細
   菌性抗原から成る群から選ばれた抗原を特異的に結合す
   ることができる特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５、免疫吸着剤が、Ｌｅ＾ｘエピトープを表示する抗原
   を特異的に結合することができる特許請求の範囲第４項
   記載の方法。 ６、腫瘍性疾患の治療方法であって、 （ａ）腫瘍性疾患を患っている患者から血漿を回収する
   工程； （ｂ）該疾患に関係する抗原及び該抗原を含有する循環
   免疫複合体を該血漿から分離するために該血漿と免疫吸
   着剤物質とを接触させる工程、但し、該免疫吸着剤は、
   臭化シアンにより活性化されたヒドロキシル基によって
   シリカマトリックスに共有結合されている、前記抗原を
   結合することができる抗体を含む；及び （ｃ）その血漿を患者に戻す工程、 を含んで成る方法。 ７、工程（ａ）乃至（ｃ）を周期的に繰り返す、特許請
   求の範囲第６項記載の方法。 ８、工程（ａ）〜（ｃ）を、各々の繰り返しが少なくと
   も１週間隔てられているようにして少なくとも４回繰り
   返す、特許請求の範囲第７項記載の方法。 ９、抗体が、Ｌｅ＾ｘエピトープを表示する抗原を結合
   することができるものである、特許請求の範囲第６項記
   載の方法。 １０、血漿を回収する工程が次の副工程； 患者から血液流を連続的に取り出す工程；及びその血液
   流から赤血球、多形核白血球、リンパ球、血小板、及び
   その他の細胞成分を連続的に分離して血漿流を作る工程
   、 を含む、特許請求の範囲第６項記載の方法。 １１、その処理した血漿を患者に連続的に戻す、特許請
   求の範囲第１０項記載の方法。 １２、前記血漿を回収する工程が次の副工程；患者から
   所定容量の血液を取り出す工程； その血液容量を細胞成分と血漿とに分離する工程；及び その血液の細胞成分を実質的に直ちに患者に再注入する
   工程、 を含む、特許請求の範囲第６項記載の方法。 １３、細胞成分の再注入の後に血漿を患者に再注入する
   、特許請求の範囲第１２項記載の方法。 １４、生物体液から遊離抗原及び該抗原を含む循環免疫
   複合体を除去するのに有用な免疫吸着剤物質であって、
   臭化シアンにより活性化されたヒドロキシル基によって
   シリカマトリックスに共有結合されている、前記抗原を
   特異的に結合することができる抗体を含んで成る免疫吸
   着物質。 １５、前記シリカマトリックスが非晶質シリカである、
   特許請求の範囲第１４項記載の免疫吸着剤物質。 １６、前記非晶質シリカが珪藻土である、特許請求の範
   囲第１５項記載の免疫吸着剤物質。 １７、前記珪藻土が４５〜６０メッシュのものである、
   特許請求の範囲第１６項記載の免疫吸着剤物質。 １８、前記抗体が腫瘍性抗原、ウィルス性抗原、及び細
   菌性抗原から成る群から選ばれた抗原を結合することの
   できる特許請求の範囲第１４項記載の免疫吸着剤物質。 １９、前記抗体がＬｅ＾ｘエピトープを表示する抗原を
   結合することのできる特許請求の範囲第１８項記載の免
   疫吸着剤物質。