JPS63212370A - 免疫グロブリン−gおよび循環免疫複合体の体外除去 - Google Patents
免疫グロブリン−gおよび循環免疫複合体の体外除去Info
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般的には、患者の血漿から免疫グロブリン
−〇 (IgG)および免疫複合体を対外除去する方法
に関する。更に具体的には、本発明は、個別的な体積の
血液を取り出し、血液から血漿を分離し、そして全体積
の血漿を処理してから患者に再注入する不連続方法に関
する。
−〇 (IgG)および免疫複合体を対外除去する方法
に関する。更に具体的には、本発明は、個別的な体積の
血液を取り出し、血液から血漿を分離し、そして全体積
の血漿を処理してから患者に再注入する不連続方法に関
する。
患者の血液から免疫グロブリンおよび循環免疫複合体を
体外除去することは各種の環境で有用なことがある0例
えば、そのような除去は各種の癌および、自己免疫疾患
の処置に治療的価値のあることが分かっている。癌患者
の中には患者自身の抗体(IgG)とその癌に特異的ま
たは関連する抗原とから成る免疫複合体を発生させる者
があり、そしてそのような複合体は癌に応答する患者の
免疫を阻害する「閉塞因子」として作用することが想像
されている。血液からIgGとその複゛合体とを吸着す
ることばより、患者の自然の免疫防御がその本来の機能
を回復することができる。自己免疫不順は患者自身の身
体組織に特異的な抗体の生成を含む。そのような誤って
指示された免疫応答は重大な害をもたらすことがあり、
患者の病気そして死亡の原因となる。抗体を除去すれば
身体が更に損傷されることを防ぐことができる。自己免
疫疾患の患者からIgGおよび免疫複合体を除去するこ
とは免疫調整および治療利益をもたらすこともできる。
体外除去することは各種の環境で有用なことがある0例
えば、そのような除去は各種の癌および、自己免疫疾患
の処置に治療的価値のあることが分かっている。癌患者
の中には患者自身の抗体(IgG)とその癌に特異的ま
たは関連する抗原とから成る免疫複合体を発生させる者
があり、そしてそのような複合体は癌に応答する患者の
免疫を阻害する「閉塞因子」として作用することが想像
されている。血液からIgGとその複゛合体とを吸着す
ることばより、患者の自然の免疫防御がその本来の機能
を回復することができる。自己免疫不順は患者自身の身
体組織に特異的な抗体の生成を含む。そのような誤って
指示された免疫応答は重大な害をもたらすことがあり、
患者の病気そして死亡の原因となる。抗体を除去すれば
身体が更に損傷されることを防ぐことができる。自己免
疫疾患の患者からIgGおよび免疫複合体を除去するこ
とは免疫調整および治療利益をもたらすこともできる。
従来、血液からIgGと免疫複合体を除去する好ましい
方法は血液を患者から連続的に除去し、そしてその細胞
成分と血簗成分とに分離する、体外免疫潅流を含むもの
であった。血漿は免疫吸着剤〔代表的にはタンパク質A
または殺したスタフィ0コ7カスーオーレウム(Sta
phylococcus aureus)カラム〕に通
してIgGおよびその複合体を除去する0次に、処理し
た血漿を細胞成分と再び組合せ、患者に戻す。通常、各
々の処理の際に少なくとも1つの体積血液を取出し、そ
の処理を定期的に操作す。
方法は血液を患者から連続的に除去し、そしてその細胞
成分と血簗成分とに分離する、体外免疫潅流を含むもの
であった。血漿は免疫吸着剤〔代表的にはタンパク質A
または殺したスタフィ0コ7カスーオーレウム(Sta
phylococcus aureus)カラム〕に通
してIgGおよびその複合体を除去する0次に、処理し
た血漿を細胞成分と再び組合せ、患者に戻す。通常、各
々の処理の際に少なくとも1つの体積血液を取出し、そ
の処理を定期的に操作す。
それらの処理は有益な結果を示すものであったが、いく
つかの欠点をもつものである。連続的な血漿温液は高価
な装置を必要とし、各患者の処理に高度に訓練された人
を必要とし、そして各々の処理は数時間に及ぶことがあ
る。従って、その操作の高価なことそして不快なことは
かなりのものである。更に、そのような処理を受けてい
る患者は、ひどい副作用、例えば吐気、悪寒、嘔吐、熱
、そして最悪の場合には、低血圧症、高血圧症、および
充血性心臓病にかかる。更に、そのような処理が、望ま
しい程度に有効であることが未だ証明されていない。
つかの欠点をもつものである。連続的な血漿温液は高価
な装置を必要とし、各患者の処理に高度に訓練された人
を必要とし、そして各々の処理は数時間に及ぶことがあ
る。従って、その操作の高価なことそして不快なことは
かなりのものである。更に、そのような処理を受けてい
る患者は、ひどい副作用、例えば吐気、悪寒、嘔吐、熱
、そして最悪の場合には、低血圧症、高血圧症、および
充血性心臓病にかかる。更に、そのような処理が、望ま
しい程度に有効であることが未だ証明されていない。
このような理由から、対外血漿潅流の別の方法を提供す
ることが望まれている。特に、その方法は病気特に癌お
よび自己免疫病の処置に向上した治療価値を提供し、よ
り簡単でコストが安くそして時間のかからない処理プロ
トコルを含むものであり、そして患者にひどい副作用を
それほど与えないものであることが望ましい。
ることが望まれている。特に、その方法は病気特に癌お
よび自己免疫病の処置に向上した治療価値を提供し、よ
り簡単でコストが安くそして時間のかからない処理プロ
トコルを含むものであり、そして患者にひどい副作用を
それほど与えないものであることが望ましい。
殺したスタフィロコッカス・オーレウム・コワン5ta
phylococcus aureus Cowan)
Iは、各種の形の癌にかかっている患者の処置に使
用されてきた0例えば、Ban5a1等(1978年)
Cancer 42 : 118 ; Ray等(
1980年) Cancer 45 :2633−26
38 ;Messerschmidt等(19B2年)
Cancer Treat、 Rep。
phylococcus aureus Cowan)
Iは、各種の形の癌にかかっている患者の処置に使
用されてきた0例えば、Ban5a1等(1978年)
Cancer 42 : 118 ; Ray等(
1980年) Cancer 45 :2633−26
38 ;Messerschmidt等(19B2年)
Cancer Treat、 Rep。
66 : 2027−2031 ;およびHo1oha
n等(1982年)Cancer Res、、42:3
663−3668参照。非共有結合的に吸着したタンパ
ク質Aをもつコロジオン木炭マトリクスを前記の処置に
使用することは、N、Engl。
n等(1982年)Cancer Res、、42:3
663−3668参照。非共有結合的に吸着したタンパ
ク質Aをもつコロジオン木炭マトリクスを前記の処置に
使用することは、N、Engl。
J、 Mad、 305 : 1195−1200お
よび欧州特許公報第079 、221号に記載があり、
シリカに結合したタンパク質Aを前記の処理に使用する
ことはBen5 inger等(1982年) N、
Eng、 J、 Med、 306 : 935
: Kiprov等(1984年) J、 Biol、
Res、 Mad、 3 : 341−346 ;
Kinet等(1986年) Eur、 J、 Cl1
n、 Invest、 16 :43−49および50
−55 ;欧州特許公報第172 、018号並びに
米国特許第4,614.513号に記載されている。前
記の各文献に記載の処理プロトコルはすべて、血漿中な
くとも31の処理を通常含むものである。
よび欧州特許公報第079 、221号に記載があり、
シリカに結合したタンパク質Aを前記の処理に使用する
ことはBen5 inger等(1982年) N、
Eng、 J、 Med、 306 : 935
: Kiprov等(1984年) J、 Biol、
Res、 Mad、 3 : 341−346 ;
Kinet等(1986年) Eur、 J、 Cl1
n、 Invest、 16 :43−49および50
−55 ;欧州特許公報第172 、018号並びに
米国特許第4,614.513号に記載されている。前
記の各文献に記載の処理プロトコルはすべて、血漿中な
くとも31の処理を通常含むものである。
MacKintosh等(1983年) West、
J、 Med、 139:36−40には、アガロース
ゲルに結合したタンパク質入上に少ない体積の患者血漿
を潅流し、そして血漿を患者に戻す非連続的方法による
癌患者の処置が記載されている。若干の癌の後退が観察
された。しかしながら、前記のアガロースゲルカラムは
不活性ではなく、血漿中に物質を放出することがある。
J、 Med、 139:36−40には、アガロース
ゲルに結合したタンパク質入上に少ない体積の患者血漿
を潅流し、そして血漿を患者に戻す非連続的方法による
癌患者の処置が記載されている。若干の癌の後退が観察
された。しかしながら、前記のアガロースゲルカラムは
不活性ではなく、血漿中に物質を放出することがある。
MacKintosh等は、高カルシウム血症、気管支
ケイレン、低血圧および発熱および悪寒を含む毒性反応
を観察した。更に、いくつからの毒作用が観察されない
場合でも、前記のカラムを長期に使用すると、放出物質
に対する患者の過敏症がもたらされることがあり、更に
アガロースゲルカラムで処理できなくなる。Jones
等(1984年)J、Riot、 Re5p、 Mad
、 3 : 286−292には、リンパ肉腫および
ネコ白血病ウィルス感染にかかったネコの少体積血漿の
潅流が記載されている。ウィルス血症の浄化および腫瘍
の後退が多数のネコに観察された。
ケイレン、低血圧および発熱および悪寒を含む毒性反応
を観察した。更に、いくつからの毒作用が観察されない
場合でも、前記のカラムを長期に使用すると、放出物質
に対する患者の過敏症がもたらされることがあり、更に
アガロースゲルカラムで処理できなくなる。Jones
等(1984年)J、Riot、 Re5p、 Mad
、 3 : 286−292には、リンパ肉腫および
ネコ白血病ウィルス感染にかかったネコの少体積血漿の
潅流が記載されている。ウィルス血症の浄化および腫瘍
の後退が多数のネコに観察された。
本発明によれば、患者血漿から免疫グロブリン−Gおよ
び免疫複合体を除去する改良された方法により、従来の
処理物理療法と比較した場合に副作用が減少した有効な
治療が提供される。その方法は、(1)少体積の血液、
代表的には100〜600−の範囲、更に普通には40
0〜500 dの範囲を取出し、(2)血液のその全体
績を細胞成分と血漿とに分離し、(3)その細胞成分を
実質的に即座に患者に戻し、(4)不活性の非コロイド
状支持体マトリクス、代表的には非晶質シリカに共有結
合したタンパク質Aからなる免疫吸着剤と血漿とを接触
させ、そして(5)その血漿を、通常は取出してから1
5〜30分後(但し、より長い時間でも許容される)に
患者に戻すことからなる。
び免疫複合体を除去する改良された方法により、従来の
処理物理療法と比較した場合に副作用が減少した有効な
治療が提供される。その方法は、(1)少体積の血液、
代表的には100〜600−の範囲、更に普通には40
0〜500 dの範囲を取出し、(2)血液のその全体
績を細胞成分と血漿とに分離し、(3)その細胞成分を
実質的に即座に患者に戻し、(4)不活性の非コロイド
状支持体マトリクス、代表的には非晶質シリカに共有結
合したタンパク質Aからなる免疫吸着剤と血漿とを接触
させ、そして(5)その血漿を、通常は取出してから1
5〜30分後(但し、より長い時間でも許容される)に
患者に戻すことからなる。
この処置プロトコルは、従来の処置物理療法にツキモの
の吐気、悪寒、発熱、嘔吐およびその他の比較的軽い症
状の発生を実質的に減少させることが分かった。より重
要で、より重大な症状例えば低血圧症、高血圧症および
充血性心臓病は、本発明方法を使用すると有、意に減少
する。しかも、そのような副作用の減少は、治療効果の
有意の損失なしに達成される。
の吐気、悪寒、発熱、嘔吐およびその他の比較的軽い症
状の発生を実質的に減少させることが分かった。より重
要で、より重大な症状例えば低血圧症、高血圧症および
充血性心臓病は、本発明方法を使用すると有、意に減少
する。しかも、そのような副作用の減少は、治療効果の
有意の損失なしに達成される。
免疫グロブリン−Gおよびその免疫複合体の体外除去方
法には、患者から少さくしがも個別の体積の血液の取出
し、血液をその細胞成分と血漿成分とに分離すること、
細胞成分を実質的にすぐに患者に戻すこと、タンパク質
入カラム上に血漿を通過させることにより血漿からIg
Gと免疫複合体を除去すること、そして処理後の血漿を
患者に再注入することが含まれる。血液の少体積のみ(
通常は60〇−未満)を処理し、そしてタンパク質Aと
共有結合した不活性非コロイド状マトリクスで血漿を処
理することにより、治療効果には有意のいかなる低下も
なしに、前記の処理による副作用は有意に減少した。重
大で生命をおびやかす副作用例えば低血圧症、高血圧症
および充血性心臓病はこの処理では観察されず、観察さ
れる副作用は一時的で診断的に処置可能なものであり、
日常的な透析および治療アフェレシス法に通常観察され
る形のものである。
法には、患者から少さくしがも個別の体積の血液の取出
し、血液をその細胞成分と血漿成分とに分離すること、
細胞成分を実質的にすぐに患者に戻すこと、タンパク質
入カラム上に血漿を通過させることにより血漿からIg
Gと免疫複合体を除去すること、そして処理後の血漿を
患者に再注入することが含まれる。血液の少体積のみ(
通常は60〇−未満)を処理し、そしてタンパク質Aと
共有結合した不活性非コロイド状マトリクスで血漿を処
理することにより、治療効果には有意のいかなる低下も
なしに、前記の処理による副作用は有意に減少した。重
大で生命をおびやかす副作用例えば低血圧症、高血圧症
および充血性心臓病はこの処理では観察されず、観察さ
れる副作用は一時的で診断的に処置可能なものであり、
日常的な透析および治療アフェレシス法に通常観察され
る形のものである。
本発明方法は各種の腫瘍性および自己免疫疾患の処置に
適している。処置することのできる腫瘍性疾患例えば癌
には、その病気にかかっている患者の血清中に、増加し
た水薬の免疫複合体が観察されるものが含まれる。その
ような腫瘍性疾患としては、黒色腫、乳癌、卵巣癌、胃
癌、結腸癌、肺癌、畢丸癌、各種の肉腫、例えばカボー
ジ肉腫および骨肉腫、ヘパドーム、神経芽細胞腫、類癌
腫、急性および慢性の白血病、並びにHodgkin病
が含まれる。本発明方法で処理するのに適した自己免疫
病としては、正規でない免疫応答によってもたらされた
病的水準のIgGおよび免疫複合体をもつものが含まれ
る。そのような自己免疫病としては、慢性関節リウマチ
、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、グルメルロ
ネフユリチ′イス、免疫特発性血小板減少性紫斑病、脈
管炎等を挙げることができる。
適している。処置することのできる腫瘍性疾患例えば癌
には、その病気にかかっている患者の血清中に、増加し
た水薬の免疫複合体が観察されるものが含まれる。その
ような腫瘍性疾患としては、黒色腫、乳癌、卵巣癌、胃
癌、結腸癌、肺癌、畢丸癌、各種の肉腫、例えばカボー
ジ肉腫および骨肉腫、ヘパドーム、神経芽細胞腫、類癌
腫、急性および慢性の白血病、並びにHodgkin病
が含まれる。本発明方法で処理するのに適した自己免疫
病としては、正規でない免疫応答によってもたらされた
病的水準のIgGおよび免疫複合体をもつものが含まれ
る。そのような自己免疫病としては、慢性関節リウマチ
、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、グルメルロ
ネフユリチ′イス、免疫特発性血小板減少性紫斑病、脈
管炎等を挙げることができる。
本発明に使用するのに適した免疫吸着剤材料は、タンパ
ク質Aの活性とカラムへの結合能力を最大にすると共に
使用の際のタンパク質Aおよびその他の物質のカラムか
らの漏れを最小にすることが分かっている特定の条件下
で、不活性非コロイド状マトリクスに共存結合したタン
パク質Aからなる。
ク質Aの活性とカラムへの結合能力を最大にすると共に
使用の際のタンパク質Aおよびその他の物質のカラムか
らの漏れを最小にすることが分かっている特定の条件下
で、不活性非コロイド状マトリクスに共存結合したタン
パク質Aからなる。
タンパク質Aは、スタフィロコッカス・オーレウム(S
taphylococcus aureus)の特定の
株から単離される細胞表面タンパク質であり、遊離のI
gGおよびIgG−複合体と結合することができる。
taphylococcus aureus)の特定の
株から単離される細胞表面タンパク質であり、遊離のI
gGおよびIgG−複合体と結合することができる。
IgG−複合体は、血漿および/または他の体液中を循
環することができる抗原−IgG複合体であり、免疫系
の通常の食作用機構によっては除去されない。本発明の
免疫吸着剤材料は、吸着剤1g当りIgG少なくとも5
mg、そして通常は約6■以上の結合能力をもっている
。
環することができる抗原−IgG複合体であり、免疫系
の通常の食作用機構によっては除去されない。本発明の
免疫吸着剤材料は、吸着剤1g当りIgG少なくとも5
mg、そして通常は約6■以上の結合能力をもっている
。
タンパクtAはスタフィロコッカス・オーレウム例エバ
スタフィロコッカス・オーレウム・コーワン(Coee
an) Iの培養により、細菌細胞を収集しそして適当
な細胞溶解剤例えばライソスタフィンによって溶解する
か、あるいは細菌生長培地から直接的に分泌されたタン
パク質Aを単離することによって得ることができる。次
に、タンパク質Aを任意の適当な技術例えば分子ふるい
クロマトグラフィーと組合せたイオン交換によって精製
し、最終精製度90〜99%、通常95%以上にするこ
とができる。あるいは、適当に精製されたタンパク質A
を、多数の市販供給業者例えば米国ワシントン州シアト
ルのIMRE Corporationから得ることが
できる。
スタフィロコッカス・オーレウム・コーワン(Coee
an) Iの培養により、細菌細胞を収集しそして適当
な細胞溶解剤例えばライソスタフィンによって溶解する
か、あるいは細菌生長培地から直接的に分泌されたタン
パク質Aを単離することによって得ることができる。次
に、タンパク質Aを任意の適当な技術例えば分子ふるい
クロマトグラフィーと組合せたイオン交換によって精製
し、最終精製度90〜99%、通常95%以上にするこ
とができる。あるいは、適当に精製されたタンパク質A
を、多数の市販供給業者例えば米国ワシントン州シアト
ルのIMRE Corporationから得ることが
できる。
不活性非コロイド状マトリクスは、通常、粒子または小
ビーズ、例えば粒状シリカ、ガラスピーズ、ガラス等で
ある。好ましいものは、非コロイド状粒状シリカ例えば
微結晶性シリカ例えばケイ藻土岩、結晶質シリカ例えば
石英、並びに適当な不活性および化学的特性をもつ有機
ポリマーである。シリカまたは他の不活性粒状ビーズは
、約30〜120メツシユの範囲、通常は45〜60メ
ツシユの範囲の粒度をもつ。
ビーズ、例えば粒状シリカ、ガラスピーズ、ガラス等で
ある。好ましいものは、非コロイド状粒状シリカ例えば
微結晶性シリカ例えばケイ藻土岩、結晶質シリカ例えば
石英、並びに適当な不活性および化学的特性をもつ有機
ポリマーである。シリカまたは他の不活性粒状ビーズは
、約30〜120メツシユの範囲、通常は45〜60メ
ツシユの範囲の粒度をもつ。
好ましい態様においては、
免疫吸着剤材料の固相マトリクスは、非高分子ケイ藻土
岩凝集体から生成する。通常、ケイ藻土岩材料は加熱し
て、あらゆる残存有機物質を除去し、使用中の免疫吸着
剤の破損および分解が起きにくいように凝集体の表面を
固化させる。ケイ藻土岩材料は、主として少量の他の鉱
物例えば、酸化アルミニウム、酸化カルシウム、酸化マ
グネシウム、酸化第二鉄等を含有したシリカ(二酸化ケ
イ素)から成る。通常、ケイ藻土岩材料には、シリカが
少なくも80重量%含まれ、その他の鉱物を5重量%未
満含有する。ケイ藻土暑中に他の不純物が存在してもよ
いが、それらが被処理体液に対して非毒性および非分解
性であることに注意しなければならない、固相シリカ(
ケイ藻土岩)マトリクスとして特に適しているのは、J
ohnsMannville社から入手し得るクロモソ
ルブ(Chromosorb)という商品名のものであ
る。
岩凝集体から生成する。通常、ケイ藻土岩材料は加熱し
て、あらゆる残存有機物質を除去し、使用中の免疫吸着
剤の破損および分解が起きにくいように凝集体の表面を
固化させる。ケイ藻土岩材料は、主として少量の他の鉱
物例えば、酸化アルミニウム、酸化カルシウム、酸化マ
グネシウム、酸化第二鉄等を含有したシリカ(二酸化ケ
イ素)から成る。通常、ケイ藻土岩材料には、シリカが
少なくも80重量%含まれ、その他の鉱物を5重量%未
満含有する。ケイ藻土暑中に他の不純物が存在してもよ
いが、それらが被処理体液に対して非毒性および非分解
性であることに注意しなければならない、固相シリカ(
ケイ藻土岩)マトリクスとして特に適しているのは、J
ohnsMannville社から入手し得るクロモソ
ルブ(Chromosorb)という商品名のものであ
る。
タンパク質Aの固相シリカマトリクスへの共有結合は、
反応性、官能基を導入するためにマトリクスを誘導体化
、そして誘導体化されたマトリクスとカップリング剤と
を反応させるか、またはタンパク質Aをマトリクスに結
合させる化学条件下において実施する。そのような結合
の代表的な方法は以下のとおりである。
反応性、官能基を導入するためにマトリクスを誘導体化
、そして誘導体化されたマトリクスとカップリング剤と
を反応させるか、またはタンパク質Aをマトリクスに結
合させる化学条件下において実施する。そのような結合
の代表的な方法は以下のとおりである。
アミノ基は、任意の適当な方法により、反応性官能基と
してシリカマトリクスに導入することができる。例えば
、最初にシリカマトリクスを酸洗浄し、水でよく洗浄し
て乾かす。続いて酸洗浄シリカを、pHを約3〜4に調
整しながら、アミノシラン例えばγ−アミノプロピルト
リエトキシシランの5〜10%溶液中で反応させる。約
75℃で2時間たってから、シリカマトリクスを再び水
でよく洗浄し、100℃で1晩乾かす。
してシリカマトリクスに導入することができる。例えば
、最初にシリカマトリクスを酸洗浄し、水でよく洗浄し
て乾かす。続いて酸洗浄シリカを、pHを約3〜4に調
整しながら、アミノシラン例えばγ−アミノプロピルト
リエトキシシランの5〜10%溶液中で反応させる。約
75℃で2時間たってから、シリカマトリクスを再び水
でよく洗浄し、100℃で1晩乾かす。
カルボキシル基は、前記のアミノ誘導体化材料を無水コ
ハク酸と以下に述べるように更に反応させることによっ
て反応性官能基としてシリカマトリクスに導入すること
ができる。すなわち、シリカマトリクスを適当な緩衝液
例えば0.5 Mリン酸緩衝液中で無水コハク酸と混合
し、pHを約6.0に調整する。室温で12〜16時間
経過した後、シリカマトリクスをよく洗浄し、そして乾
かす。
ハク酸と以下に述べるように更に反応させることによっ
て反応性官能基としてシリカマトリクスに導入すること
ができる。すなわち、シリカマトリクスを適当な緩衝液
例えば0.5 Mリン酸緩衝液中で無水コハク酸と混合
し、pHを約6.0に調整する。室温で12〜16時間
経過した後、シリカマトリクスをよく洗浄し、そして乾
かす。
ヒドロキシル基(マトリクスの本来の構造中に存在する
ヒドロキシル基の他に)を任意の適当な方法によってシ
リカマトリクスに導入することができる。例えば、シリ
カマトリクスを最初に酸洗浄し、水でよく洗い、そして
乾かす。続いて、酸洗浄シリカをシラン例えばγ−グリ
シドキシプロビルトリメトキシシランの5〜10%溶液
中で反応させる。75℃で2時間インキュベートしてか
ら、シリカマトリクスを再び水でよく洗い、そして10
0℃で乾かす。
ヒドロキシル基の他に)を任意の適当な方法によってシ
リカマトリクスに導入することができる。例えば、シリ
カマトリクスを最初に酸洗浄し、水でよく洗い、そして
乾かす。続いて、酸洗浄シリカをシラン例えばγ−グリ
シドキシプロビルトリメトキシシランの5〜10%溶液
中で反応させる。75℃で2時間インキュベートしてか
ら、シリカマトリクスを再び水でよく洗い、そして10
0℃で乾かす。
シリカマトリクスを1度アミノ基および/またはカルボ
キシル基で誘導体化すると、タンパク質Aの導入は、マ
トリクスとタンパク質Aとの間に共有結合を形成するカ
ルボジイミドとの反応によって実施される。そのカルボ
ジイミドは式%式% (式中、R′およびRIIは同じものであるかまたは異
なるものであることができ、アルキル基、置換アルキル
基、ベンジル基、置換ベンジル基または水素原子である
) の化合物である。アルキル基または置換アルキル基は、
直鎖状、分枝状または環状であることができ、そして基
Rは、水素原子以外に通常16個未満の原子、より普通
には12個未満の原子をもち、そして6個以下のへテロ
原子(すなわち炭素原子および水素原子以外のもの)を
含む。置換ベンジル基である場合には、基Rは通常3個
以下の置換基(代表的にはハロゲン原子)をもつ。適当
なカルボジイミドは当業界で周知のものである。好まし
いカルボジイミドは1−シクロへキシル−3−(2−モ
ルホリノエチル)カルボジイミドメト−p−t−ルエン
スルホネートである。
キシル基で誘導体化すると、タンパク質Aの導入は、マ
トリクスとタンパク質Aとの間に共有結合を形成するカ
ルボジイミドとの反応によって実施される。そのカルボ
ジイミドは式%式% (式中、R′およびRIIは同じものであるかまたは異
なるものであることができ、アルキル基、置換アルキル
基、ベンジル基、置換ベンジル基または水素原子である
) の化合物である。アルキル基または置換アルキル基は、
直鎖状、分枝状または環状であることができ、そして基
Rは、水素原子以外に通常16個未満の原子、より普通
には12個未満の原子をもち、そして6個以下のへテロ
原子(すなわち炭素原子および水素原子以外のもの)を
含む。置換ベンジル基である場合には、基Rは通常3個
以下の置換基(代表的にはハロゲン原子)をもつ。適当
なカルボジイミドは当業界で周知のものである。好まし
いカルボジイミドは1−シクロへキシル−3−(2−モ
ルホリノエチル)カルボジイミドメト−p−t−ルエン
スルホネートである。
アミノ誘導体化マトリクス用の結合反応は以下の条件下
で実施される。タンパク質Aをカルボジイミドの存在下
で水中で混合する。溶液のpHを3.5〜4.5の範囲
、通常は約3.85に調製し、シリカマトリクスを導入
し、長時間、通常約1〜24時間、より普通には約20
〜24時間室温で緩力弓コ昆合する。次にマトリクスを
水でよ(洗浄し、乾かし、そしてpH約2.0〜3.0
(普通は約2.25)で酸洗浄して、シリカマトリクス
に非共有結合している不安定なタンパク質および他の物
質を除去する。
で実施される。タンパク質Aをカルボジイミドの存在下
で水中で混合する。溶液のpHを3.5〜4.5の範囲
、通常は約3.85に調製し、シリカマトリクスを導入
し、長時間、通常約1〜24時間、より普通には約20
〜24時間室温で緩力弓コ昆合する。次にマトリクスを
水でよ(洗浄し、乾かし、そしてpH約2.0〜3.0
(普通は約2.25)で酸洗浄して、シリカマトリクス
に非共有結合している不安定なタンパク質および他の物
質を除去する。
続いて、材料を最終的に洗浄し、乾かし、そして発熱物
質の存在を調べる。発熱物質の存在に関する適当な試験
は、米国ニューシャーシー州マルモラのMarine
Biologicals Incからキットとして市販
されているりもラス・アメーバ様細胞分解産物試験(L
AL : limulus amoebocyLe
1ysate)である。
質の存在を調べる。発熱物質の存在に関する適当な試験
は、米国ニューシャーシー州マルモラのMarine
Biologicals Incからキットとして市販
されているりもラス・アメーバ様細胞分解産物試験(L
AL : limulus amoebocyLe
1ysate)である。
カルボキシル誘導体化シリカマトリクス用の結合方法は
以下のとおりに実施される。前記のカルボジイミドを水
中に溶解し、その溶液のpiを3.5〜4.5の範囲(
通常は約3.85)に調整する。シリカマトリクスを導
入した後で、溶液を長期間、通常約1〜24時間、更に
普通には約12〜20時間、室温で緩かに混合する。続
いてシリカマトリクスを取出し、水でよく洗う。続いて
、タンパク質Aを水に溶解し、pHを3.5〜4.5の
範囲(通常は約3.85)に調整し、シリカマトリクス
を加え、約1〜24時間(通常約20〜24時間)、室
温で混合する。続いて、シリカマトリクスを水でよく洗
浄し、乾かし、そして1回酸洗浄(p)12.0〜3.
0、通常は約2.25) して、共有結合していないタ
ンパク質Aおよび他の物質を除去する。次に、シリカマ
トリクスを最終的に洗い、そして発熱物質を調べる。
以下のとおりに実施される。前記のカルボジイミドを水
中に溶解し、その溶液のpiを3.5〜4.5の範囲(
通常は約3.85)に調整する。シリカマトリクスを導
入した後で、溶液を長期間、通常約1〜24時間、更に
普通には約12〜20時間、室温で緩かに混合する。続
いてシリカマトリクスを取出し、水でよく洗う。続いて
、タンパク質Aを水に溶解し、pHを3.5〜4.5の
範囲(通常は約3.85)に調整し、シリカマトリクス
を加え、約1〜24時間(通常約20〜24時間)、室
温で混合する。続いて、シリカマトリクスを水でよく洗
浄し、乾かし、そして1回酸洗浄(p)12.0〜3.
0、通常は約2.25) して、共有結合していないタ
ンパク質Aおよび他の物質を除去する。次に、シリカマ
トリクスを最終的に洗い、そして発熱物質を調べる。
ヒドロキシル誘導体化シリカマトリクスの結合方法は以
下のとおりである。臭化シアンを水中に溶解する。シア
ンマトリクスを水に加え、pHを11.0に調整する。
下のとおりである。臭化シアンを水中に溶解する。シア
ンマトリクスを水に加え、pHを11.0に調整する。
臭化シアン溶液をシリカマトリクスに加え、シリカ粒子
を懸濁状態に保ちながら混合物を一定に攪拌し、そして
pHが安定するまでNaOHの添加によりp)Iを11
.0〜11.5に維持する。活性化シリカマトリクスを
水でよく洗い、タンパク質Aの溶液と混合し、pHを8
.5〜9.0に調整し、そして1晩25℃で混合する。
を懸濁状態に保ちながら混合物を一定に攪拌し、そして
pHが安定するまでNaOHの添加によりp)Iを11
.0〜11.5に維持する。活性化シリカマトリクスを
水でよく洗い、タンパク質Aの溶液と混合し、pHを8
.5〜9.0に調整し、そして1晩25℃で混合する。
カップリング後に、マトリクスを水でよく洗い、乾かし
、そして1回酸洗浄(pH2,0〜3.0)して共有結
合していない、酸不安定なタンパク質A結合を除去する
。
、そして1回酸洗浄(pH2,0〜3.0)して共有結
合していない、酸不安定なタンパク質A結合を除去する
。
本発明で使用するのに適した微結晶シリカータンパク質
A免疫吸着剤を調製する代表的な方法は以下のとおりで
ある。酸洗浄シリカマトリクス(Johns−Manv
illeのChromosorb P、 N[L C5
889;1.25kg)を秤量し、4つの部分に分け、
4つのFernback形フラスコに加える。マトリク
スを水で再水和化し、ジャイロタリーシェーカー中で約
15Orpmで一晩激しく振とうする。この操作の後で
、シリカマトリクスを水でよく洗って、発生する微粒子
を除去する。この操作によってシリカマトリクス粒子の
形状が一層均一になり、こうして後の操作において微粒
子をほとんど生死しないマトリクス粒子がもたらされる
。洗浄後、シリカマトリクスをα−グリシドキシプロピ
ルトリメトキシシランの約5〜10%溶液に加え、75
℃で2時間インキュベートし、水でよく洗い、そして1
15℃でベーキング乾燥する。
A免疫吸着剤を調製する代表的な方法は以下のとおりで
ある。酸洗浄シリカマトリクス(Johns−Manv
illeのChromosorb P、 N[L C5
889;1.25kg)を秤量し、4つの部分に分け、
4つのFernback形フラスコに加える。マトリク
スを水で再水和化し、ジャイロタリーシェーカー中で約
15Orpmで一晩激しく振とうする。この操作の後で
、シリカマトリクスを水でよく洗って、発生する微粒子
を除去する。この操作によってシリカマトリクス粒子の
形状が一層均一になり、こうして後の操作において微粒
子をほとんど生死しないマトリクス粒子がもたらされる
。洗浄後、シリカマトリクスをα−グリシドキシプロピ
ルトリメトキシシランの約5〜10%溶液に加え、75
℃で2時間インキュベートし、水でよく洗い、そして1
15℃でベーキング乾燥する。
乾燥されたシラン化シリカマトリクス(Ikg)を再水
和化し、水でよく洗い、発生する微粒子を除去する。続
いて、シリカマトリクスをタンパク質A2gおよびカル
ボジイミド〔1−シクロヘキシル−3−(2−モルホリ
ノエチル)カルボジイミド−メト−p−)ルエンスルホ
ネート〕 50gと混合し、混合物のpHを3.85に
調整する。
和化し、水でよく洗い、発生する微粒子を除去する。続
いて、シリカマトリクスをタンパク質A2gおよびカル
ボジイミド〔1−シクロヘキシル−3−(2−モルホリ
ノエチル)カルボジイミド−メト−p−)ルエンスルホ
ネート〕 50gと混合し、混合物のpHを3.85に
調整する。
その混合物をローラー装置上で22時間25℃で緩かに
回転させる。続いて、シリカマトリクスを水でよく洗い
、37℃で乾かし、タンパク質Aの摂取量を測定する。
回転させる。続いて、シリカマトリクスを水でよく洗い
、37℃で乾かし、タンパク質Aの摂取量を測定する。
乾燥後、酸性水(pH2,0〜3.0)2Nをシリカマ
トリクスに加え、混合物を5分間25℃でインキュベー
トする。マトリクスを水でよ(洗い、乾かし、そしてこ
れを貯蔵するかあるいはすぐに使うことができる。
トリクスに加え、混合物を5分間25℃でインキュベー
トする。マトリクスを水でよ(洗い、乾かし、そしてこ
れを貯蔵するかあるいはすぐに使うことができる。
さて、第1図を参照するに、前記の免疫吸着剤材料を含
む適当なカートリッジ10の構造が描かれている。カー
トリッジはシリンダー12、一対の保持用スクリーン1
4、及び一対の末端キャップ16を含んでいる。末端キ
ャップ16はそれぞれそれの一表面から突き出ているフ
ランジ要素18及びその他の表面から突き出ているコネ
クター・ニップル20を含んでいる。コネクター・ニッ
プルは末端キャップ16を通る入口/出口を定めるよう
に貫通している軸通路22を含んでいる。シリンダー1
2はその各々の端部に環状溝26を含んでいる。各々の
末端キャップ16のフランジ要素18は、その内側円筒
形表面に、はめ合いリング28を含んでおり、そのはめ
合いリングは、末端キャップをシリンダー12の端部上
に置いた時に環状溝26と係合する。各々のスクリーン
14はその周辺にガスケット30を含んでおり、このガ
スケットは、カートリッジ10を組み立てた時に末端キ
ャップ16とシリンダー12との間のシーリング部材と
して役立つ。カートリッジ10を組み立てるために、第
一スクリーン14をシリンダー12の一端の上に置き、
そして末端キャップ16をスクリーン14の上に取り付
ける。シリンダー12に前記した免疫吸着剤物質を充填
し、そして残りのスクリーン14及び末端キャップを適
所に配置することによってカートリッジの組み立てを完
了する。
む適当なカートリッジ10の構造が描かれている。カー
トリッジはシリンダー12、一対の保持用スクリーン1
4、及び一対の末端キャップ16を含んでいる。末端キ
ャップ16はそれぞれそれの一表面から突き出ているフ
ランジ要素18及びその他の表面から突き出ているコネ
クター・ニップル20を含んでいる。コネクター・ニッ
プルは末端キャップ16を通る入口/出口を定めるよう
に貫通している軸通路22を含んでいる。シリンダー1
2はその各々の端部に環状溝26を含んでいる。各々の
末端キャップ16のフランジ要素18は、その内側円筒
形表面に、はめ合いリング28を含んでおり、そのはめ
合いリングは、末端キャップをシリンダー12の端部上
に置いた時に環状溝26と係合する。各々のスクリーン
14はその周辺にガスケット30を含んでおり、このガ
スケットは、カートリッジ10を組み立てた時に末端キ
ャップ16とシリンダー12との間のシーリング部材と
して役立つ。カートリッジ10を組み立てるために、第
一スクリーン14をシリンダー12の一端の上に置き、
そして末端キャップ16をスクリーン14の上に取り付
ける。シリンダー12に前記した免疫吸着剤物質を充填
し、そして残りのスクリーン14及び末端キャップを適
所に配置することによってカートリッジの組み立てを完
了する。
カートリッジ10の寸法は臨界的ではなく、免疫吸着剤
物質の所望容量に依存する。シリンダー12の容量は典
型的には約50〜500ccの範囲内であり、約4〜8
CI11の範囲内の直径及び約5〜10aの範囲内の長
さをもっている。このカラムを、典型的には酸化エチレ
ンのようなガス滅菌剤で滅菌し、そして直ちに使用する
か又は後で使用するために密封して保管することができ
る。使用に先立って、カラム10は通常の塩水で洗浄し
、次いでヘパリン又はその他の適した凝固防止剤、例え
ば、凝固防止剤シトレートデキストロース(ACD)を
含有する通常の塩水で洗浄する。
物質の所望容量に依存する。シリンダー12の容量は典
型的には約50〜500ccの範囲内であり、約4〜8
CI11の範囲内の直径及び約5〜10aの範囲内の長
さをもっている。このカラムを、典型的には酸化エチレ
ンのようなガス滅菌剤で滅菌し、そして直ちに使用する
か又は後で使用するために密封して保管することができ
る。使用に先立って、カラム10は通常の塩水で洗浄し
、次いでヘパリン又はその他の適した凝固防止剤、例え
ば、凝固防止剤シトレートデキストロース(ACD)を
含有する通常の塩水で洗浄する。
本発明の方法は、以下のとおりに実施する。すなわち、
慣用の静脈切開術によって、患者から典型的には約10
0〜600m1の、普通には約400〜50〇−の、そ
して更に普通には約soomiの容量の血液を取り出す
。その抜き出した血液は、典型的には約800〜1l1
00rpで約5〜20分間遠心分離することによって、
直ちに細胞成分と血漿とに分離する。他の方法としては
、半透膜または通常のアフェレシス遠心機を用いて前記
の分離を行うこともできる。分離の後に、血液の細胞成
分は、普通の方法、例えば静脈内注入によって直ちに患
者に再注入する。血漿を約10〜30−/winの範囲
内の流量で前記の免疫吸着剤カラムに入れる。血漿がカ
ラム全体に一様に流れ、従って総ての血漿のタンパク質
を不動化タンパク質Aにさらされることを確実にするよ
うに通常の注意をするべきである。全量をカラムに通し
た後に、血漿を通常の方法例えば静脈注入又はその他の
循環通路によって患者に戻す。
慣用の静脈切開術によって、患者から典型的には約10
0〜600m1の、普通には約400〜50〇−の、そ
して更に普通には約soomiの容量の血液を取り出す
。その抜き出した血液は、典型的には約800〜1l1
00rpで約5〜20分間遠心分離することによって、
直ちに細胞成分と血漿とに分離する。他の方法としては
、半透膜または通常のアフェレシス遠心機を用いて前記
の分離を行うこともできる。分離の後に、血液の細胞成
分は、普通の方法、例えば静脈内注入によって直ちに患
者に再注入する。血漿を約10〜30−/winの範囲
内の流量で前記の免疫吸着剤カラムに入れる。血漿がカ
ラム全体に一様に流れ、従って総ての血漿のタンパク質
を不動化タンパク質Aにさらされることを確実にするよ
うに通常の注意をするべきである。全量をカラムに通し
た後に、血漿を通常の方法例えば静脈注入又はその他の
循環通路によって患者に戻す。
前記の処理プロトコルは、定期的に(代表的には少なく
とも2週間に1回、更に普通には少なくとも1週間に1
回、そして1週間に2〜3回の頻度で)繰返すが、毎日
行ってもよい。処理のコースは通常は少なくとも4週間
、そして往々にして少な(とも8週間続ける。そして1
2週間以上または病気の状態が治療に答えるまでにする
ことができる。
とも2週間に1回、更に普通には少なくとも1週間に1
回、そして1週間に2〜3回の頻度で)繰返すが、毎日
行ってもよい。処理のコースは通常は少なくとも4週間
、そして往々にして少な(とも8週間続ける。そして1
2週間以上または病気の状態が治療に答えるまでにする
ことができる。
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、こ
れは本発明を限定するものではない。
れは本発明を限定するものではない。
以下余白
〔実施例〕
材料皇よグ力法
タンパク質入−シリカ免疫吸着剤は、前記の代表的な方
法で調製した。この免疫吸着剤は、シリカ1gに対し、
タンパク質A約2.0gを含有するものであった。免疫
吸着剤をカラムに充填し、各々免疫吸着剤25gおよび
100gのカラムとした。
法で調製した。この免疫吸着剤は、シリカ1gに対し、
タンパク質A約2.0gを含有するものであった。免疫
吸着剤をカラムに充填し、各々免疫吸着剤25gおよび
100gのカラムとした。
カラムを通常の食塩水3.51で洗い、続いてヘパリン
5000単位を含有する通常の食塩水0.5j2で洗っ
て、使用の準備をした。
5000単位を含有する通常の食塩水0.5j2で洗っ
て、使用の準備をした。
患者の処理は、本発明の非連続プロトコルまたは従来法
に類似の連続プロトコルのいずれかによって行った。
に類似の連続プロトコルのいずれかによって行った。
非連続プロトコルに対しては、患者から静脈切開によっ
て血液500−を採取した。遠心によって血液を細胞成
分と血漿とに分け、細胞成分はすぐに患者に再注入した
。次に、血5i(250d)をカラム(免疫吸着剤マト
リクス25gまたは100gのいずれか)に潅流し、こ
の処理を1週間当り3回の割合で4週間繰返した。カラ
ムを通す血漿流は10〜20 rtd / m i n
であった。
て血液500−を採取した。遠心によって血液を細胞成
分と血漿とに分け、細胞成分はすぐに患者に再注入した
。次に、血5i(250d)をカラム(免疫吸着剤マト
リクス25gまたは100gのいずれか)に潅流し、こ
の処理を1週間当り3回の割合で4週間繰返した。カラ
ムを通す血漿流は10〜20 rtd / m i n
であった。
連続プロトコルに対しては、患者に抗凝血剤(ヘパリン
またはACDのいずれか)を与え、静脈アクセス線から
血液を連続的に取出した。市販の細胞分離機を使用して
血液全体を細胞成分と血漿成分とに分け、そして血液の
取出し速度は血漿流を10〜29d/minにするのに
充分なものとした。細胞分離機からの血漿戻り線をタン
パク質Aカラムに連結し、血漿をカラムに上向きに流し
た。処理した血漿と細胞成分とを患者に同時に再注入し
た。
またはACDのいずれか)を与え、静脈アクセス線から
血液を連続的に取出した。市販の細胞分離機を使用して
血液全体を細胞成分と血漿成分とに分け、そして血液の
取出し速度は血漿流を10〜29d/minにするのに
充分なものとした。細胞分離機からの血漿戻り線をタン
パク質Aカラムに連結し、血漿をカラムに上向きに流し
た。処理した血漿と細胞成分とを患者に同時に再注入し
た。
この処理は、血漿体積の250−または21が完了して
から終りとした。血液管系がきれいになるまで通常の食
塩水による置換を行うことによって終結させた。
から終りとした。血液管系がきれいになるまで通常の食
塩水による置換を行うことによって終結させた。
益−来
目
研究に参加した癌患者を、3種の変数によって規定され
る8種の治療法の1つに無作為に割り当てた。すなわち
、(1)免疫吸着剤カラム上のタンパク質Aの量(50
■または200■)、(2)処理スケジュール(4週間
に亘り、1週間に3回の処理、または12週間に亘り、
1週間に1回の処理)、そして(3)処理モード(血漿
2βの処理用のアフェレシス機と連続的に調和した免疫
吸着剤カラムを使用する連続法、または血漿250WI
ffiの潅流用の、アフェレシス機を使用しない、不連
続法)。各々の連続法には、全血液形成要素からの血漿
の分離、免疫吸着剤カラムへの血漿の通過、処理後血漿
と血球との再組合せ、そして混合物の患者への再注入が
含まれていた。
る8種の治療法の1つに無作為に割り当てた。すなわち
、(1)免疫吸着剤カラム上のタンパク質Aの量(50
■または200■)、(2)処理スケジュール(4週間
に亘り、1週間に3回の処理、または12週間に亘り、
1週間に1回の処理)、そして(3)処理モード(血漿
2βの処理用のアフェレシス機と連続的に調和した免疫
吸着剤カラムを使用する連続法、または血漿250WI
ffiの潅流用の、アフェレシス機を使用しない、不連
続法)。各々の連続法には、全血液形成要素からの血漿
の分離、免疫吸着剤カラムへの血漿の通過、処理後血漿
と血球との再組合せ、そして混合物の患者への再注入が
含まれていた。
各々の不連続法には、静脈切開による血液採取、血液の
遠心、血漿の収集、患者への細胞成分の即座の返却が含
まれていた。免疫吸着剤に血漿を通過させ、続いて静脈
注入によって同じ患者に戻した。
遠心、血漿の収集、患者への細胞成分の即座の返却が含
まれていた。免疫吸着剤に血漿を通過させ、続いて静脈
注入によって同じ患者に戻した。
免疫吸着剤カラムによる処理1094例について副作用
を評価した。各種の副作用が観察された。下部分は悪寒
、発熱および腫瘍痛であった。すべての副作用は一時的
なものであり、処理可能であった。不連続処理法を使用
した場合の副作用は、連続法と比較して、統計上有意に
少ないものであった(P so、004)。
を評価した。各種の副作用が観察された。下部分は悪寒
、発熱および腫瘍痛であった。すべての副作用は一時的
なものであり、処理可能であった。不連続処理法を使用
した場合の副作用は、連続法と比較して、統計上有意に
少ないものであった(P so、004)。
免疫吸着剤カラムで処理した患者における各種の腫瘍形
の中で、−抗腫瘍応答が観察された。不連続法で処理し
た患者56例において、測定可能な抗腫瘍応答は9例で
あった。連続法で処理した患者29例においては、測定
可能抗腫瘍応答は13例であった。2つの群には統計上
有意の差はなく、従って、不連続処理法は連続処理法と
同程度に有効である。
の中で、−抗腫瘍応答が観察された。不連続法で処理し
た患者56例において、測定可能な抗腫瘍応答は9例で
あった。連続法で処理した患者29例においては、測定
可能抗腫瘍応答は13例であった。2つの群には統計上
有意の差はなく、従って、不連続処理法は連続処理法と
同程度に有効である。
且−免疫M
自己免疫病すなわち免疫特発性血小板減少性紫斑病(I
TP : immune thrombocytop
enic purpura)の処理における免疫吸着剤
カラムの安全性および効能を調べる臨床研究を実施した
。これらの患者は、その病気に帰因して血小板が減少す
る。1回の操作当り、血齋250−を処理する不連続法
によって患者を処理した。この処理214例について副
作用を評価した。最も多く観察された副作用は痛み(処
理の29%に現れた)、発熱(処理の32%に現れた)
、悪寒(処理の23%)、および発疹(処理の14%)
であった。
TP : immune thrombocytop
enic purpura)の処理における免疫吸着剤
カラムの安全性および効能を調べる臨床研究を実施した
。これらの患者は、その病気に帰因して血小板が減少す
る。1回の操作当り、血齋250−を処理する不連続法
によって患者を処理した。この処理214例について副
作用を評価した。最も多く観察された副作用は痛み(処
理の29%に現れた)、発熱(処理の32%に現れた)
、悪寒(処理の23%)、および発疹(処理の14%)
であった。
前記の臨床研究において処理したITP患者24例のう
ち、14例については血小板の有意の増加により臨床的
改良が見られた。従って、これらの処理患者の58%が
不連続処理に応答したことになる。応答した患者は、血
小板に対する抗体水準において測定可能で有意の減少が
あった。応答した患者は、C1q免疫複合体分析で測定
した場合に、免疫複合体の水準に有意の減少を示した。
ち、14例については血小板の有意の増加により臨床的
改良が見られた。従って、これらの処理患者の58%が
不連続処理に応答したことになる。応答した患者は、血
小板に対する抗体水準において測定可能で有意の減少が
あった。応答した患者は、C1q免疫複合体分析で測定
した場合に、免疫複合体の水準に有意の減少を示した。
前記の発明は明快な理解のために例示及び実施例によっ
である程度詳細に記載されているが、特許請求の範囲内
である種の変更及び修正が実施できることは明白である
。
である程度詳細に記載されているが、特許請求の範囲内
である種の変更及び修正が実施できることは明白である
。
第1図は本発明の免疫吸着剤カラムの分解組立図である
。 図中、10はカートリッジ、12はシリンダー、14は
スクリーン、16は末端キャップ、18はフランジ、2
0はコネクター・ニップ、22は軸通路、26は環状溝
、28ははめ合いリング、30はガスケットである。
。 図中、10はカートリッジ、12はシリンダー、14は
スクリーン、16は末端キャップ、18はフランジ、2
0はコネクター・ニップ、22は軸通路、26は環状溝
、28ははめ合いリング、30はガスケットである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、予め選んだ体積の血液を患者から取出し、その体積
の血液を細胞成分と血漿とに分離し、血液の細胞成分は
実質的に即座に患者に再注入し、不活性非コロイド状支
持体に共有結合したタンパク質Aを含む免疫吸着剤と血
漿とを接触させ、そして、 血液細胞成分の再注入が完了してから、予め決めた時間
に、血漿を患者に戻す ことを含んでなる、 患者の血液中の免疫グロブリンGおよび免疫複合体の量
を調整する患者の治療方法。 2、予め選んだ血液の体積が約100〜600mlであ
る特許請求の範囲第1項記載の方法。 3、血液を遠心分離する特許請求の範囲第1項記載の方
法。 4、半透膜を通過させることによって血液を分離する特
許請求の範囲第1項記載の方法。 5、アフェレシス遠心機で血液を分離する特許請求の範
囲第1項記載の方法。 6、血液除去の15〜30分以内に細胞成分を患者に再
注入する特許請求の範囲第1項記載の方法。 7、免疫吸着剤が、微結晶質シリカマトリクスに共有結
合したタンパク質Aを含む特許請求の範囲第1項記載の
方法。 8、微結晶質シリカ1gに対してタンパク質A約1〜5
mgが結合した特許請求の範囲第7項記載の方法。 9、遊離アミノ基またはカルボキシル基をシリカマトリ
クス上に導入し、 そのシリカマトリクスと精製タンパク質AとをpH範囲
3.5〜4.5でカルボジイミドの存在下で反応させて
、タンパク質Aを、アミノ基またはカルボキシル基を介
してマトリクスに共有結合させ、そして このシリカマトリクスをpH範囲2.0〜3.0で洗浄
して、ゆるく結合しているタンパク質Aをマトリクスか
ら除去する ことによって免疫吸着剤を調製する特許請求の範囲囲第
7項記載の方法。 10、微結晶質シリカマトリクスがケイ藻土岩である特
許請求の範囲第9項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US93427286A | 1986-11-21 | 1986-11-21 | |
US934272 | 1986-11-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63212370A true JPS63212370A (ja) | 1988-09-05 |
Family
ID=25465279
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62293128A Pending JPS63212370A (ja) | 1986-11-21 | 1987-11-21 | 免疫グロブリン−gおよび循環免疫複合体の体外除去 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0269279A3 (ja) |
JP (1) | JPS63212370A (ja) |
CA (1) | CA1309020C (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012512720A (ja) * | 2008-12-19 | 2012-06-07 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 血液から免疫グロブリンを得るためのシステムおよび方法 |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5782792A (en) * | 1986-11-21 | 1998-07-21 | Cypress Bioscience, Inc. | Method for treatment of rheumatoid arthritis |
US5753227A (en) | 1993-07-23 | 1998-05-19 | Strahilevitz; Meir | Extracorporeal affinity adsorption methods for the treatment of atherosclerosis, cancer, degenerative and autoimmune diseases |
EP0759763A4 (en) * | 1994-05-13 | 1997-07-30 | Baxter Int | PREVENTION OF HYPERACUTE REPELLATION OF ORGAN TRANSPLANTS FROM PIG TO PRIMATE |
WO2012142180A1 (en) * | 2011-04-12 | 2012-10-18 | Tianxin Wang | Methods to detect and treat diseases |
-
1987
- 1987-10-30 EP EP87309610A patent/EP0269279A3/en not_active Withdrawn
- 1987-11-20 CA CA000552327A patent/CA1309020C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-21 JP JP62293128A patent/JPS63212370A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012512720A (ja) * | 2008-12-19 | 2012-06-07 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 血液から免疫グロブリンを得るためのシステムおよび方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0269279A3 (en) | 1988-09-14 |
EP0269279A2 (en) | 1988-06-01 |
CA1309020C (en) | 1992-10-20 |
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