JPS6158664A - 体外循環治療用多孔質ガラス系吸着剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、体外循環治療用に用いられる多孔質ガラス系
吸着材に関する。

更に詳しくは、癌、免疫増殖性症候群、慢性関節リウマ
チ、全身性エリテマトーデス、アレルギー、臓器移殖時
の拒絶反応等の生体免疫機能に関係した疾患および現象
、あるいは腎炎等の腎臓病、肝炎等の肝臓病などにおい
て、血液、血漿等の体液中に発現し、疾患の原因あるい
は進行と密接な関係をもっていると考★られる悪性物質
を、体液中より吸着、除去するための多孔質ガラス吸着
材。

多孔質ガラスの表面の一部を化学修飾した吸着材。

多孔質ガラスを担体として用い、悪性物質と結合可能な
リガンドを保持させた吸着材等の多孔質ガラス系吸着材
に関する。

従来、体外循環治療には、主に肝臓病用に人工肝臓とし
て活性炭あるいは活性炭を親水性高分子でコートしたも
のが用いられてきた。しかし、上記のように幾多の疾患
において、疾患の原因あるいは進行と密接な関係にある
種々の悪性物質が知られるよう忙なり、さらには該悪性
物質を体液中より選択的に除去する要請が高まってきた
が、活性炭をベースとする吸着材は、その吸着選択性が
低く、本要請に答えられなかった。しかしながら、近年
罠なって多孔質ガラスを用いたγ−グロブリン、βリポ
蛋白質、免疫抑制物質などの吸着材が開発され、多くの
研究施設で検討される様になって来た。

多孔質ガラス系吸着材は、大きな吸着表面積を持ち、上
記したγ−グロブリン、βリポ蛋白質。

免疫抑制物質などに対し強い吸着力を示すが、血液の凝
固系因子を活性化したり吸着したりする性質を持ってい
るという欠点を有する事が知られている。この問題は、
多孔質ガラス系吸着材を血液の体外循環治療用途に用い
る場合には重要な問題となって来る。すなわち、多孔質
ガラス系吸着材を高圧蒸気滅菌したり生理食塩水中に保
存したりしている間に多孔質ガラスからアルカリ成分の
溶出があり、更にはケイ酸構造が侵され、水中に溶離し
、これが、体外循環治療の際に患者の血液中に入り血液
の凝固を促進するという事が考えられ、多孔質ガラス系
の吸着材を体外循環治療に用いるには倉入すな洗浄、慎
重な取り扱いが必要であった。

本発明者らは、上記した様な多孔質ガラス系の欠点を克
服した体外循環治療用ガラス系吸着材を鋭意検討した結
果、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、多孔質ガラス系吸着材であって、７
０℃の蒸留水に対する体外循環治療用多孔質ガラス系吸
着材である。

ここで、多孔質ガラス系吸着材の溶出条件を詳述すると
、多孔質ガラス系吸着材１．９に対し、１０ｍ１の蒸留
水を加え、７０℃で１時間の抽出を行なう。その後、多
孔質ガラス系吸着材１ｇ当りの抽出水（すなわち１ｏｍ
ｌの抽出水）を取り蒸発乾固させたときの重量を測定す
る。

上記した方法で測定した溶出物は、多孔質ガラス系吸着
材１ｇに対し５００μｇ以下である事が必要であり、好
ましくは３５０μｓ以下、更に好ましくは２００μｙ以
下であり、望ましくは１００μｙ以下である。

以下、その理由を述べる。

多孔質ガラス系吸着材から溶出する物質は血液の凝固系
を活性化する物質があると考えられるが、蒸発乾固した
溶出物の一定量を血液に加え、凝固時間の短縮の程度を
測定する事により溶出物が血液凝固系を活性化する程度
を知る事ができる。

この方法によって決められたのが上記した溶出　　物の
範囲であり、溶出物の量が５００μｇ／Ｉを越えると急
激に凝固線溶系に与える影響が大きくなる。

溶出物が５００μ９７９を越えると血液凝固系を活性化
する程度が急激に大きくなり、臨床応用する場合に重大
な障害となる。

上記した５００μ９７９という値は、吸着材を１００９
使用し、血液量が５０００〃＋／！とした場合、１０μ
ｇ／ｍｌに相当する。

実験データを以下に示す。

多孔質ガラスに蒸留水を加え、７０℃で１時間の抽出を
行ない、抽出上清を蒸発乾固した試料をカオリンの代わ
りに血液１　ｍｌ当りに［）、２．４，７，１０゜３０
．１００，３００，１０００μＩ、加女た活性化部分ト
ロンボプラスチン時間を測定した。測定法は、臨床技術
全書（オ・３巻血液検査４８７頁、医学書院）に準じて
行なったが試験管はプラスチック製のものを用いた。結
果な矛１図に示すが血液１ゴに対する溶出物添加量が１
０μＩを越えると凝固時間が急激に短くなり、血液凝固
系が活性化されている事がわかる。

従来市販されている多孔質吸着材の溶出物は、上記した
範囲に入らないので、溶出物を抑制する手段が必要であ
る。

この様な目的に使用できる技術は、例えば、酸性溶液、
酸性ガス等によりガラス表面を酸部にしておきアルカリ
の溶出を抑え、ケイ酸構造が侵されるのを防ぐ方法、Ｂ
ｅ２″＋　ＡＩ　　＋　’ｒｉ　　＋Ｚｒ　”＊Ｔｈ　
”　！　Ｔａ　”？ＨＮｂ　’＋　等の多価陽イオンの
ガラス表面への強い吸着により、アルカリの侵食に対し
抵抗性を上げる方法、テトラアリルジルコニウム。

テトラネオペンチルジルコニウム等による表面シラノー
ル基の化学修飾による方法、架橋剤を用いてガラス表面
を架橋する方法、ガラス表面に高分子材料の被膜をコー
ティングする方法、ガラスの原料にジルコニア、アルε
す等を添加する方法等が挙げられる。これらの技術は、
基本的には、アルカリに対するガラスの抵抗性を上げる
方法、または、ガラスからのアルカリ溶出を防止する方
向に働く。

例を挙げて処理方法を説明する。

ガラス表面を酸型にする方法は、塩酸、硝酸等の酸性液
体中に多孔質ガラスを浸し、Ｂ　Ｓ　ｉ　−０−Ｎａを
充分＝Ｓｉ−０−Ｈの形にした後、蒸留水で洗浄してお
く方法、酸性ガス雰囲気中で長時間加熱する方法等であ
り、Ｂｅ、ＡＩ　　などのガラス表面への吸着は、例え
ば水中にガラスを浸し、Ｎａ−ｂｅｒｙｌ　Ｉ　ｉａ　
ｔｅＮａ−ａ　Ｉｕｍｉｎａｔｅなどを加えておくこと
により達成できる。また、テトラアリルジルコニウム、
テトラネオペンチルジルコニウム等による表＋７Ｂ　シ
ラノール基の化学修飾による方法は、例えば、以下の方
法により得られる。

すなわち、真空中加熱して活性化した多孔質ガラス（１
）にテトラアリルジルコニウムまたはテトラネオペンチ
ルジルコニウムを反応させ（（２＋　、　Ｒはアリル、
ネオペンチルを表わす）、表面修飾された多孔質ガラス
（３）に更に水素を反応させ、最終的に化学修飾された
ガラス（４）を得る。また、架橋剤を用いてガラス表面
を架橋する方法は例えば、γメタクリロキシプロピルト
リメトキシシラン、ｒアミノプロピルトリエトキシシラ
ンの様なソランカップリング剤でガラス表面を処理し、
更に加熱処理を加える事によって得られる。ガラス表面
のシラノール基とソランから誘導されるシラノール基と
の間や７ランから誘導される７ラノール基同志の間に７
０キサン結合が形成され、ガラス表面が架橋される。ま
た、ガラス表面に高分子材料の被膜をコーティングする
方法は、例えばアクリル酸エステル系重合体、ポリビニ
ルアルコ−に系Ｍ＋体、アクリルアミド系重合体等の重
合体の溶液に多孔質ガラスを浸漬した後、乾燥する様な
方法で製造できる。ガラスの原ＦＩＣジルコニアヤアル
ミナ等を添加する方法は、先ず、溶融ガラスを製造する
段階で原料にこれらの酸化物を添加するのであるが、こ
の後の分層処理の条件が添加前後で変化するので注意を
要する。以上、溶出を抑制する手段について例を挙げて
説明したが、手段は上記したものに限らない。

ここで、多孔質ガラス系吸着材というのは、多孔質ガラ
スをそのまま吸着材として利用し、ガラス表面のシラノ
ール基による吸着性や孔径分布の選択による吸着選択性
向上等の特性を利用したものや、ガラス表面のシラノー
ル基の一部を化学修飾によりブロックし、表面の悪性物
質吸着性を残したまま、他の有用蛋白質、凝固線溶系因
子、補体等の吸着を抑制したもの、多孔質ガラスを吸着
材の単体として用い、その表面に悪性物質と相互作用を
なすリガンドを固定した吸着材などを言う。

多孔質ガラスは、通常多成分系のガラスに熱をかげて分
相させた後、酸によって、酸に溶解し易い相を溶出する
事により得られるｃＳｉ０２−ＢｚＯｓ−Ｎａ、０系の
三成分系ガラスが一般的であるが、この他フン化ベリリ
ウム系ガラス、ホウ酸ソーダ系ガラス、　ＰＰｂＯ−８
ｔｏ系ガラス、実用ホウケイ酸系ガラス、シラス系ガラ
ス等も分相できる事が知られており、多孔質ガラスとし
得る。

体外循環治療用として好ましいのは、アルカリ溶出が少
なく、Ｓｉｎ、かりツチな多孔質ガラスである。多孔質
ガラスのＳｉｎ、含量は７５％以上が好ましく、９０％
以上が更に好ましい。望ましくは９６％以上である。

多孔質ガラス系吸着の孔径は、数十穴から数千Ａの範囲
で孔径分布の非常に狭いものが作られ、市販されている
が、孔径は吸着する対象となる物質の直径よりもやや大
きい程度の孔径を選択するのが良く、吸着表面積を大き
くとれる。しかしながら、更に好ましいのは、被吸着物
質の直径なｄとするとき、上記吸着材の全細孔容量の７
０％以上が孔径０．２　ｄから５０ｄの範囲に分布し、
かつ、孔径をＤとするとき、いかなる孔径においてもｏ
、　８　Ｄから１．２Ｄの範囲の細孔容量が全細孔容量
の８０％より少ないことである。

被吸着物質の直径ｄとは、分子を細長い回転楕円体と考
えたときの回転軸（長軸）の長さを言い、次式（１）で
定義される。

ここで、Ｍは沈降速度、拡散、粘度のうちいずれか二つ
の測定から求めた分子量、■は溶質の偏比容、Ｎはアボ
ガドロ数、Ｐは分子を細長い回転楕円体と考えたときの
軸比〔（短軸の長さ）／（長軸の長さ）〕であり、摩擦
比から計算される（蛋白質化学２　、　Ｐ　３５７−３
６３　、水島三一部、赤堀四部編集、共立出版）。

全細孔容量、孔径は、水銀圧入法（例えば、触媒工学講
座−４，触媒測定法、触媒学会編、地大書館、６９頁か
ら７３頁）Ｋより得られる水銀圧入曲線から計算によっ
て求められる値を言う。

ここで、全細孔容量はｏ、　５ｃｃ−７９（乾燥吸着材
型ｆ）以上あるのが好ましく、ｔ　ｏｃｃ／ｉ以上ある
のがさらに好ましい。望ましくは２．　Ｑｃｃ／、９よ
り大きいことであり、３．　ＯＱＱ／９以上あるのがさ
らに望ましい。細孔容量は吸着材の材質が同一であれば
、値が大きいほど単位体積当りの吸着材内部空間容積が
太きくなり、それだけ被吸着物質の吸着容量を大きくで
きる。

吸着材の孔径分布は、被吸着物質の直径なｄとするとき
、０２ｄから５０ｄの範囲に全細孔容量の７０％以上が
含まれていることが好ましい。すなわち、被吸着物質の
直径ｄよりも大きい孔径側に幅広く分布していることが
好ましい。ここで、ｄよりも小さい範囲、すなわち、０
．２ｄ〜１．Ｏｄの孔径範囲を含んでいるのは、被吸着
物質の直径ｄが細長い回転楕円体の長軸により定義され
ていることによる。

孔径の分布状態は、孔径をＤとするとき、いかなる孔ｔ
においても（０，２ｄから５０ｄの間のとの孔径をとっ
てみても）、０，８Ｄから１．２　Ｄの範囲の細孔容量
が全細孔容量の８０％より少ないことが必要である。す
なわち、特定の孔径範囲のみに細孔が集中していす、広
い孔径範囲に細孔が分布していることが好ましい。

血液１体液中から、ある特定の物質を吸着しようとする
時、被吸着物質の吸着表面積を大きくとるためには、被
吸着物質の直径ｄと同程度の孔径範囲に細孔が集中して
いることが望ましいが、孔径分布が狭いと被吸着物質よ
りも大きい直径を持つ共存物質により、吸着材粒子表面
で目詰まりを起してしまうことが多い。目詰まりを起し
難くするためには、孔径の大きな吸着材を使用すればよ
　　　：）いのであるが、この場合には、吸着材の表面
積が小さくなり、被吸着物質の吸着容量が低くなってし
まう。このように孔径分布の狭い吸着材の場合、血液、
体液中の共存物質の影響をきわめて受けやすく、吸着性
能を上げることは非常に困難である。

これに対し、孔径分布の広い吸着材の場合には、被吸着
物質よりも大きい直径を持つ共存物質は孔径の大きい細
孔に捕捉されるため、目的とする物質が通過するための
細孔を潰してしまうことが少なくなり、結果として、吸
着容量の大幅な増大が可能となるものと考えられる。

より好ましい孔径の分布は、孔径をＤとするとき、いか
なる孔径においても、０．８Ｄから１．２Ｄの範囲の細
孔容量が全細孔容量の７５％以下であること、望ましく
は７０％以下、さらに望ましいのは６５％以下である。

孔径分布の広い吸着材の中でも、孔径分布が０．２ｄか
ら５０ｄの間である程度の偏りを持つ場合には、大孔径
側に偏るよりは小孔径側に偏っている方が好ましい。０
．２ｄから５ｄの孔径範囲に、０、２　ｄから５０ｄの
間の細孔容量の５０から９０％を含むのが好ましく、５
５〜８５％を含むのがさらに好ましく、６０〜８０％を
含むのが望ましｐｌ。

多孔質ガラス単独で吸着できる悪性物質を例示すると、
全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ等の膠原病
や癌などに高率に見出される免疫複合体、癌患者に高率
に見出されるα２マクログロブリン、α１アシツドグリ
コプロテイン、α、アンチトリプシン等の免疫抑制性糖
蛋白、高ガンマグロブリン血症のガンマグロプリン、家
族性高コレステロール血症の低比重リボ蛋白質等が挙げ
られる。

ここで、これらの吸着対象物質に対して最も効率良く吸
着できる多孔質ガラスの孔径や孔径分布は、前述したと
おりである。また、家族性高コレステロール血症の低比
重リボ蛋白質吸着用として更に好ましいのは、全細孔容
量の７０％以上が孔径２００Ａから１２５０ＯＡの範囲
に分布し、かつ、孔径をＤとするとき、いかなる孔径に
おいても０８Ｄから１．２　Ｄの範囲の細孔容量が全細
孔容量の８０％より少なく、さらに孔径２ｓｏｉ以上の
表面積が吸着材１罰当り１０ｍ”以上である多孔質ガラ
スである。

全細孔容量、孔径は水銀圧入法（例えば、触媒工学講座
−４，触媒測定法、触媒学会編、地大書館６９頁から７
３頁）により得られる水銀圧入曲線から計算によって求
められる値を言う。

ここで、全細孔容量はｏ、　ｓ　ｃｃ／１７　（乾燥吸
着材）以上あるのが好ましく、１．０　ＱＣ／ｇ以上あ
るのがさらに好ましい。望ましくは２．０００７ｇより
大きいことであり、３．　Ｏｃｃ／ｇ以上あるのがさら
に望ましい。

細孔容量は材質にもよるが、値が大きいほど単位体積当
りの吸着材内部空間容積が大きくなり、それだけ低比重
リボ蛋白質の吸着容量を大きくできる。

吸着材の孔径分布は、孔径２ｏｏＡから１２５０ＯＡの
範囲に全細孔容量の７０％以上が含まれているのが好ま
しい。すなわち、低比重リボ蛋白質の直径よりも大きい
孔径側に幅広く分布していることが好ましい。

孔径の分布状態は、孔径をＤとするとき、いがなる孔径
りにおいても（２００から１２５０ＯＡの間のどの孔径
をとってみても）０８Ｄから１．２　］）の範囲の細孔
容量が全細孔容量の８０％より少ないことが必要である
。すなわち、特定の孔径範囲にのみに細孔が集中してお
らず、広い孔径範囲に細孔が分布していることが好まし
い。

血液、体液中から低比重リボ蛋白質を吸着しよ５とする
時、低比重リボ蛋白質の吸着表面積を大きくとるために
は、孔径２００〜３ｏｏＡの孔径範囲に細孔が集中して
いることが望ましいが、孔径分布が狭いと低比重リボ蛋
白質よりも大きい直径を持つ超低比重リボ蛋白質（直径
３００〜８００Ａ）やカイロミクロン（直径７５０〜１
ｏＯｏｏＸ）等の共存物質により、吸着材の粒子表面で
目詰りを起こしてしまうことが多く、いったん目詰りを
起こしてしまうと、低比重リボ蛋白質が吸着材粒子内に
入れなくなり、吸着材の低比重リボ蛋白質吸着能力が低
下してしまう。吸着材粒子表面での目詰りを起こし難く
するためには、孔径の大きな吸着材を使用すればよいの
であるが、この場合には吸着材の表面積が小さくなり、
低比重リボ蛋白質の吸着容量が小さくなってしまう。

このように、孔径分布の狭い吸着材の場合、血液、体液
中の共存物質の影響を非常に受は易く、吸着性能を上げ
ることは非常に困難である。これに対し孔径分布の広い
吸着材の場合には、低比重リボ蛋白質よりも大きい直径
を持つ超低比重リボ蛋白質、カイロミクロン等は、孔径
の大きい細孔に捕捉されるため、低比重リボ蛋白質が通
過するための細孔を潰してしまうことが少なくなり、結
果として吸着容量の大幅な増大が可能となるものと考え
られる。

より好ましい孔径の分布状態は、孔径をＤとするとき、
いかなる孔径においてもｏ、　８　Ｄから１．２Ｄの範
囲の細孔容量が全細孔容量の７５％以下であり、望まし
くは７０％以下、さらに望ましいのは６５％以下である
。

吸着材の孔径２５０Ｘ以上の表面積は、水銀圧入法によ
る正大曲線から、細孔は一様な円筒状であり、無限に交
わらないという仮定の基に８ａ−ｂ”孔径ａから孔径す
の間の表面積Ｖ、−ｂ：　　ｔｔ　　　　　ｔｔ　　　
　　細孔容量ｒａ−ｂ：　　／／　　　　　／／　　　
　　平均孔径なる式で計算される値で定義される表面積
の孔径２５０Ａ以上の積分値を言う。

すなわち、孔径２５０Ａ以上の表面積Ｓは次式で定義さ
れる。

Ｓ　”　ｆ　　　２／ｒ、Ｄ（ｒ）ｄｒＤ（ｒ）：細孔
分布函数　　ｒ：細孔の半径この値が小さいと、吸着表
面積が小さくなるため、低比重リボ蛋白質の吸着能力が
下がってしまう。好ましい表面積（孔径２５０＾以上の
表面積）は、吸着材１ゴ当りｘｏｍ”以上、より好まし
くは１５ｍ２以上、望ましくは２（１ｍ”以上である。

広い孔径分布と孔径２５０Ａ以上の表面積の広さの相乗
効果により、シラノール基の低比重リボ蛋白質吸着性を
最大限に発揮し、高い低比重リボ蛋白質吸着性能が得ら
れると青身られる。

次に表面を化学修飾により表面シラノール基の一部をブ
ロックした多孔質ガラスについて述べる。。

本発明者らは既に表面にシラノール基を持つ多孔質ガラ
スに対して、そのシラノール基の一部をブロック、すな
わち、吸着性が強く、凝固線溶系や補体系を活性化する
性質を持つシラノール基の表面密度を均一に下げてやる
ことにより、驚くべきことに、低比重リボ蛋白質や免疫
複合体の吸着性はあまり下げずに非選択的な吸着を抑制
し、さらには凝固線溶系、補体系の活性化も抑制できる
ことを見出している（％願昭５８−７９２６６　）。

ガラス表面シラノール基の一部を化学修飾によりブロッ
クする方法は、市販のシラン、カップリング材を用いる
方法が確実で処理し易い。例を挙げると、シラノール基
を持つ多孔体に対して共有結合により結合することが好
ましいので、メトキシ基、エトキシ基、メトキシエトキ
シ基等、シラノール基と化学結合する反応基を持った珪
素化合物が好ましく用いられる。

化合物を例示すると、Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル
）アセトアミド、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド等
のアセトアミドグループ、メチルトリアセトキシシラン
、トリアセトキシビニルシラン等のアセトキシグループ
、テトラメトキシシラン、テトラエトキシシラン等のア
ルコキシグループ、プロピルトリクロロシラン、ブチル
トリクロロ７ラン等のアルキルグループ、アリルメチル
ジクロロシラン、アリルトリクロロシラン等のアリルグ
ループ、アリロキシトリメチルシランのようなアリロキ
シグループ、３−（２−アミノエチルアミノプロピル）
ジメトキシメチルンラン、３−アミノプロピルトリエト
キシシラン等のアミノプロピルグループ、１．４−ビス
（ジメチルビニルシリル）ベンゼン、１，３−ビス（ジ
メチルシロキシ）ベンゼン等のベンゼングループ、ベン
ジルジメチルクロロシラン、ベンジルトリクロロシラン
　　゛等のベンジルグループ、クロロメチルジメチルク
ロロシラン、クロロメチルトリメチルンラン等のクロロ
メチルグルー７’、Ｉ）−クロロズエニルトリメトキシ
シランのようなりロロフェニルグループ。

３−クロロプロピルジメトキシメチルシラン、３−クロ
ロプロピルトリクロロシラン等のクロロプロピルグルー
プ、ビス（ジメチルアミノ）ジメチルシラン、メチルト
リス（ジメチルアミノ）シラン等のジメチルアミノグル
ープ、ヘキサメチルジシランのようなジシラングループ
、ヘキサメチルジシロキサン、ペンタメチルジシロキサ
ン等のジシロキサングループ、ビス（ジエチルアミノ）
ジメチルシラン、ビス（エチルアミノ）ジメチルシラン
等のエチルアミノグループ、メチルトリス（エチルメチ
ルケトキシム）シランのようなエチルメチルケトキシム
グループ、３−グリシドキシプロビルトリメトキシシラ
ン、ジェトキシ−３−クリシドキシプロビルメチルシラ
ン等のグリシドキシプロビルグループ、トリクロロシラ
ン、メチルジクロロシラン等のハイドログルー７’、１
−）リメチルシリルイミダゾールのようなイミダゾール
グループ、メチルトリス（２−メトキシエトキシ）シラ
ン、トリス（２−メトキシエトキシ）ビニルシラン等の
メトキシエトキシグループ、メチルトリクロロシラン、
メチルトリエトキシシラン等のメチルグループ、β−フ
二ネチルトリクロロシランのようなフェネチルグループ
、フェニルトリクロロシラン、ジフェニルジクロロ７ラ
ン等ノフェニルグループ、トリス（トリメチルシリルメ
チル）フォスファイトのようなフォスフアイドグルーフ
＋トリメチルシラノール、ジフェニルシランジオールの
ようなシラノールグループ＋　ｐ−）リルトリクロロシ
ランのようなトリルグループ、゛トリアセトキシビニル
シラン、トリメトキシビニルシラン等のビニルグループ
等シラノール基に直接共有結合できる物質が挙げられる
。また、γ−グリシドキシプロビルトリメトキシシラン
を結合後エポキシ環を開環させたものも有用である。上
記したような物質をシラノール基に結合することにより
、７ラノール基の負電荷をなくし、化学的反応性、物理
的吸着性を抑えることができるようになる。

一般に、血漿中で負電荷を示す物質は、血漿中の凝固系
因子や補体を吸着し、凝固系の活性化、補体系の活性化
を引き起こし易い性質があるので、シラノール基をブロ
ックする物質は、負電荷を持たない方が好ましい。また
、シラノール基をブロックする物質は、シラノール基と
化学結合した後には、血漿蛋白質に対してあまり相互作
用力を示さない物質であることが望ましいが、反応性の
高い官能基を持った物質でも、多孔性物質に結合した後
、官能基を低反応性に改質してしま夾ばよい。

例えば、３−グリシドキシプロビルトリメトキシシラン
を例にとると、先ず、シラノール基に対しメトキシ基を
反応させた後、残ったエポキシ基を熱水で処理してエポ
キシ環を開いてしまう方法、あるいは低分子−級アミン
化合物でブロックしてしまう方法などが挙げられる。

表面シラノール基の一部がブロックされた後、残存する
シラノール基の密度は、０８から７．５μｍｏｊ／ｍ２
の範囲にあるのが好ましい。残存シラノール基の密度が
０８μｍｃｙｔ／ｍ”以下では、低比重リボ蛋白質や免
疫複合体の吸着能力が落ちてしまい、７．５μｍ□ｉｔ
／ｍ”以上では、非選択的な吸着、すなわち、補体、フ
ィブリノーゲン等の吸着が多くなり、凝固線溶系、補体
系が活性化されてしまうようになる。より好ましい範囲
はｚＯから７，２μｒｒ１ｃ）ｌ／ｒｒｆ’、さらに望
ましいのは３．０から７．０μｍｏｌ／ｍ’の範囲であ
る。

上記したことを多孔性物質が持つ総シラノール基に対す
るブロッキング率で言５と、６％から９％の範囲である
が、経験的には１０％から７５％の範囲が好ましく、１
５％から６０％の範囲がより好ましい結果を与りる。

以上述べた様な表面シラノール基の一部をブロックした
多孔質ガラスの孔径、孔径分布等の最適点は前記した多
孔質ガラスと同様である。

次に、悪性物質と相互作用をなすリガンドを多孔質ガラ
ス表面に固定した吸着材について述べる。

最適な孔径や孔径分布等は、前記したとうりである。

悪性物質と相互作用をなすリガンドを例示する。

通常これらのリガンドは３−グリシドキシプロビルトリ
メトキシシラン、３−アミノプロピルトリエトキシシラ
ン等によりエポキシ基、アミン基等を導入した後、共有
結合で固定化される。

先ず全身性エリテマトーデス治療用としては、抗核抗体
、抗ＤＮＡ抗体の吸着除去用に、アデニン、グアニン、
シトシン、ウラシル、チミン等のモノ、ジ、トリヌクレ
オチドのホモポリマー、またはコポリマー、天然に存在
するＤＮＡ、ＲＮＡ等の核酸を用いることができる。ま
た血中に存在するＤＮＡ、ＲＮＡ、ＥＮＡの吸着除去用
に、抗一本領ＤＮＡ抗体、抗二本領ＤＮＡ抗体、抗ＲＮ
Ａ抗体、抗ＥＮＡ抗体等の抗核酸抗体、メチル化アルプ
ミンアクチノマイシンＤ等の塩基性化合物を用いること
ができる。さらに血中の免疫複合体の吸着除去用には、
Ｃ１ｑ等の補体成分、プロティンＡ等の特異タンパク質
、抗ヘビーチェイン不変部第２相抗体等の免疫複合体に
対する抗体を用いることができる。

慢性関節リウマチ、悪性関節リウマチ治療用としては、
尿素、塩酸グアニジン、メルカプトエタノール、界面活
性剤、有機溶剤等の化学的変性（凝集）方法、熱、超音
波、ガスバブリング等の＝　２５− 物理的変性（凝集）方法により変性された変性γ−ｙロ
ブリン、変性イムノグロブリン、凝集γ−グロブリン、
凝集イムノグロブリン、イムノグロブリンのＦｃ部、イ
ムノグロブリンのヘビーチェイン不変部第２相およびそ
れらの前記変性方法による変性体等のりウマチ因子に対
する抗原様物質、および抗リチウム因子抗体を用いるこ
とができる。

またリチウムの免疫複合体除去用には、Ｃ１ｑ等の補体
成分、プロティンＡ等の特異タンパク質、抗ヘビーチェ
イン不変部第２相抗体等の免疫複合体に対する抗体を用
いることができる。

橋本病治療用には、サイログロブリン、甲状線のミクロ
ンーム分画成分を用いることができる。

重症筋無力症治療用には、神経筋のアセチルコリンレセ
プター分画成分を用いることができる。

糸球体腎炎治療用には、糸球体基底膜成分、特発性血小
板減少性紫斑病治療用には、血小板膜成分、血小板顆粒
分画成分、クッシング症候群治療用にはトランスコーチ
シン、抗コーチシン抗体を用いることができる。

＝　２６　＝ 肝炎の予防、治療用には、Ａ型肝炎ウィルス、Ｂ型肝炎
ウィルス等のウィルス表面抗原に対する抗体を用いるこ
とができる。

高血圧治療用には、抗アンジオテンシン■抗体、高脂血
症治療用にはヘパリン、抗リボプロティン抗体を用いる
ことができる。

リンパ球異常に基づく免疫疾患治療用には、抗Ｂセル抗
体、抗すプレッサーＴ抗体、抗ヘル、＜−丁抗体等の抗
リンパ球抗体を用いることができる。

乳ガン等のガン治療用には、プロティンＡ、抗イムノグ
ロブリン抗体を用いることができる。

本発明に用いることができるリガンドは、以上の例示に
限定されるものではなく、コングニチニン、コンカナバ
リンＡ、フイトヘマアグルチニン等のレクチン、核酸、
アミノ酸、脂質、プロタミン、ヘパリン、抗原、抗体、
酵素、基質、補酵素等の被吸着物質と結合可能な公知の
物質を用いることができる。

また担体ＩＣ２種以上のリガンドを保持させて用いるこ
ともできる。さらｋはリガンドを保持した担体な２種以
上併用して用いることもできる。

家族性高コレステロール血症治療用には、リガンドとし
て特に分子量が６００以上のポリアニオンが有用である
。

ポリアニオンとは、１分子中の分子量が６００以上であ
り、１分子中に負電荷を示す官能基、すなわち、カルボ
キシル基（αηＨ，Ｃｏｏ）、スルホン酸基（５ＯｓＨ
＝ＳＯｓ　　）など血漿中で負電荷を示す官能基を多数
個持つものを言う。例示すると、ポリアクリル酸、ポリ
ビニルスルホン酸、ポリビニルリン酸等のビニル系合成
ポリアニオン、ポリスチレンスルホン酸、ポリスチレン
リン酸等のスチレン系ポリアニオン、ポリグルタミン酸
、ポリアスパラギン酸等のペプチド系ポリアニオン、Ｒ
ＮＡ、ＤＮＡ等の核酸系ポリアニオンやボリメタク　　
゛リル酸、ポリリン酸、ポリホスフェイトエステル、ポ
リ−ａすｆ′吋′７２　／ｌ／　７ｋ　７酸・２　ｆ　
Ｖ　７　　　＋＋−マレイン酸共重合体などのポリアニ
オンがあげられる。中でもカルボキシル基を持つポリア
ニオンは推奨できる。

また、合成ポリアニオンは、化学的安定性に優れ、高圧
蒸気滅菌、γ線滅菌、エチレンオキサイド滅菌等に対し
ても安定なものを得易く、また、分子量の調節も比較的
簡便に行なえる等の点で天然の物より優れ、推奨できる
。また、合成により得られるポリアニオンの場合、天然
の多糖類にみられるような補体の活性化を起こし難いポ
リアニオンが容易に得られるため好ましい。さらに、ビ
ニル系アニオンのように、担体に対して直接グラフト重
合を行なえるものは、担体に対して分子量の大きいポリ
アニオンを高保持量で固定することができる点で、より
好ましい結果を与える。

また、吸着目的物質である低比重リボ蛋白質は、直径が
２００〜３００λという巨大なリポ蛋白であるため、ポ
リアニオン部の構造は鎖状構造であることが好ましく、
吸着材表面から長く伸びている方が好ましい。また、ポ
リアニオン部中の負電荷密度は、分子量３００当りに少
なくとも１個あるのが好ましい。さらに好ましくは、分
子量２００当りに１個以上であり、分子量７０から１５
０の　２９一 単位に１個あるのが望ましい。ここで言う分子量には、
負電荷を示す官能基の分子量も含む。ポリアニオン部の
分子量は、小さくなると低比重リボ蛋白質をあまり吸着
しなくなるので、少なくとも６００は必要である。好ま
しいのは５０００以上であり、２５０００から１０００
０００の範囲が望ましい。

ポリアニオン部が持つ多数個の負電荷を示す官能基が、
低比重リボ蛋白質の多数点を認識することにより、強い
クーロン力で低比重リボ蛋白質を結合すると考えられる
。

負電荷の密度は吸着材１−当り１μｅｑから１ｍｅｑの
範囲が低比重リボ蛋白質の吸着性能が良く、吸着選択性
が良く、凝固線溶系、補体系への影響が少ない適当な範
囲である。１μｅｑ／ｍより負電荷密度が低くなると、
低比重リボ蛋白質の吸着能力が実用性能に満たず、１　
ｍｅｑを越えると非選択的な吸着が増え、凝固線溶系に
悪影響を与える。より好ましい範囲は５μευ家から７
００μｅｑ／ｒａｔ、さらに好ましいのは１０μｅｑ／
ｍから５００μｅｑ／ｍ、より望ましくは２０μｅｑ／
ｄから３００μｅｑ／　ｍｌである。

負電荷密度の測定は、通常の陽イオン交換樹脂のイオン
交換容量測定方法に準じて行なうことがで評る。

以上述べて来た様に、本発明の体外循環治療用多孔質ガ
ラス系吸着材は、蒸留水に対する溶出物が少ないので、
吸着材を臨床応用し、吸着材に血漿を通し、患者に戻し
たとしても、患者に対して注入される溶出物は非常に少
なく、患者の血液凝固系因子が活性化される危険性も非
常に少なく、安全である。

また、溶出物が非常に少ないので、高圧蒸気滅菌、生理
食塩水中長期保存に対しても安全であり、安全である。

本発明の吸着材は、自己血漿、自己血液等の体液を浄化
、再生する一般的な用法に適用可能であり、癌、免疫増
殖性症候群、慢性関節リフマチ、全身性エリテマトーデ
ス等の膠原病、重症筋無力症等の自己免疫疾患、アレル
ギー、臓器移植時の拒絶反応尋の生体免疫機能に関係し
た疾患および現象、あるいは腎炎等の腎朦病、肝炎等の
肝臓病及び高脂血症などの体外循環治療に有効に利用で
きる。

以下実施例により、本発明の実施の態様をより詳細に説
明する。

実施例１ 多孔質ガラス（ＣＰ　Ｇ　１０　ｔ　５００　Ａ　、　
エレクトロニュークレオニクス社製）１ｏｇを１規定塩
酸に浸せきし、３０’Ｃで１時間放置した後、充分量の
蒸留水で水洗した。この後、多孔質ガラスを乾燥し、蒸
留水１００ｒｎｌを加え、７０’Ｃで１時間の抽出を行
なった。抽出後、上清５ｏｍｌを採取し、水浴上で蒸発
乾固させ、更に１０５℃で１時間加熱した。この時の蒸
発残留物は５ｏｏｔ１ｇであった。

すなわち、多孔質ガラス１ｇ当り１００μｇの溶出物で
あった。

血液を５０００ゴ、吸着材を１００．９として換算した
量の蒸発残留物をカオリンの代わりに用いた活性化部分
トロンボプラスチン時間を前述の方法で測定した（この
時に加えた蒸発残留物の量は血液１Ｍｌ／対し２μ！で
ある）。この時のｌｌ！固時開時間分５５秒であり、活
性化剤を用いなかった場合の５分と殆んど変わらなかっ
た。

この多孔質ガラス１ゴに対し、家族性高脂血症患者血漿
１０ｍを加え、３７℃で３時間の吸着実験を行なったと
ころ、吸着されたコレステロールは９．５■であった。

比較例１ 多孔質ガラｘ（ＣＰＧｘｏ、５ｏｏＡ、ｃレフト日ニュ
ークレオニクス社製）１０ｇに蒸留水１００１１ｔｌ！
を加え、７０℃で１時間、加熱、抽出操作を行なった後
、上溝５０ｍを採取し、水浴上で蒸発乾固させ、更に、
１０５℃で１時間加熱した。

この時の蒸発残留物は１０９であった。すなわち、多孔
質ガラスＩＩｉ当りｚｏｌｖの溶出物があった。

血液を５ｏｏｏ　ｙｄ、吸着材１００ｇとして換算した
量の蒸発残留物をカオリンの代わりに用いた活性化部分
トロンボプラスチン時間を実施例１と同様の方法で測定
した（この時に加えた蒸発残留物の量は血液１−に対し
４０μｇである）。この時の凝置時間は３分５秒であり
、活性化剤を用いなかった場合の５分に比べ太幅に短縮
した。

この多孔質ガラス１１ｄＶｃ対し、家族性高脂血症患者
血漿ｘｏｒｎｌを加え、３７℃で３時間の吸着実験を行
なったところ吸着されたコレステロールは９．３〜であ
った。

【図面の簡単な説明】

矛１図は、多孔質ガラスから得た抽出物を活性化剤とし
て用いたときの活性化部分トロンボプラスチン時間の測
定結果であり、縦軸は凝固時間、横軸は添加した抽出物
の量を示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 多孔質ガラス系吸着材であつて、７０℃の蒸留水に対す
   る溶出物量が５００μｇ／ｇ以下である事を特徴とする
   体外循環治療用多孔質ガラス系吸着材