JPS59189859A - 自己抗体、免疫複合体を吸着する材料 - Google Patents
自己抗体、免疫複合体を吸着する材料Info
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- JPS59189859A JPS59189859A JP58064492A JP6449283A JPS59189859A JP S59189859 A JPS59189859 A JP S59189859A JP 58064492 A JP58064492 A JP 58064492A JP 6449283 A JP6449283 A JP 6449283A JP S59189859 A JPS59189859 A JP S59189859A
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- Japan
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- adsorbent
- adsorption
- immune complexes
- autoantibodies
- hydrophobic organic
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、生体免疫機能に起因する各種疾患と密接な関
係をもつと考えられている自己抗体および／または免疫
複合体などを選択的に吸着除去する体液浄化用吸着材に
関する。
係をもつと考えられている自己抗体および／または免疫
複合体などを選択的に吸着除去する体液浄化用吸着材に
関する。
周知の如く体液、例えば血液中に発現する自己抗体およ
び／または免疫複合体は、癌、免疫増殖性症候群、およ
び慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス等の自己
免疫疾患、あるいはアレルギー、臓器移植時の拒絶反応
等の生体免疫機能に関係した疾患および現象の原因ある
いは進行と密接な関係をもっていると考えられている。
び／または免疫複合体は、癌、免疫増殖性症候群、およ
び慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス等の自己
免疫疾患、あるいはアレルギー、臓器移植時の拒絶反応
等の生体免疫機能に関係した疾患および現象の原因ある
いは進行と密接な関係をもっていると考えられている。
そこで、血液、面漿等の体液成分から、−上記自己抗体
および／まだは免疫複合体を特異的に吸着除去すること
によイで、上記の如き疾患の進行を防止し、症状を軽減
せしめ、さらには治癒を早めることが期待されていた。
および／まだは免疫複合体を特異的に吸着除去すること
によイで、上記の如き疾患の進行を防止し、症状を軽減
せしめ、さらには治癒を早めることが期待されていた。
本発明者らは、自己抗体および／まだは免疫複合体など
を高い効率で選択的に吸着し、非選択的な吸着が少なく
、安全性があり、滅菌操作も簡単に行なうことができ、
体液浄化あるいは再生用に適した吸着材を提供するとと
を目的に鋭意研究した結果、担体に被吸着物質と化学的
な選択的相互作用をなす特別な化学構造を有する物質を
保持させてなる種々の吸着材を見出し、先に特許出願し
た（特願昭５６−７１５２、特願昭５６−１８９２３、
特願昭５６−７６７７６、特願昭５６−１５９４４４）
。
を高い効率で選択的に吸着し、非選択的な吸着が少なく
、安全性があり、滅菌操作も簡単に行なうことができ、
体液浄化あるいは再生用に適した吸着材を提供するとと
を目的に鋭意研究した結果、担体に被吸着物質と化学的
な選択的相互作用をなす特別な化学構造を有する物質を
保持させてなる種々の吸着材を見出し、先に特許出願し
た（特願昭５６−７１５２、特願昭５６−１８９２３、
特願昭５６−７６７７６、特願昭５６−１５９４４４）
。
相互作用をなす物質について、より詳細に検討した結果
なされたものであり、上記吸着材の改良に関する。
なされたものであり、上記吸着材の改良に関する。
本発明の目的に対して用いられる吸着材の性質として望
まれる事は、 （１） 自己抗体、免疫複合体を選択的に、かつ高い
効率で吸着すること、 （２） 目的物質以外の物質を吸着し難いこと、（３
）凝固線溶系を活性化しないこと、（４） 滅菌でき
ること、 （５）機械的強度が充分あること、 などである。
まれる事は、 （１） 自己抗体、免疫複合体を選択的に、かつ高い
効率で吸着すること、 （２） 目的物質以外の物質を吸着し難いこと、（３
）凝固線溶系を活性化しないこと、（４） 滅菌でき
ること、 （５）機械的強度が充分あること、 などである。
本発明者らは、体液浄化用吸着材として、高い効率で自
己抗体、免疫複合竺を吸着できる能力を維持した上で、
非選択的吸着の少ない、すなわち、自己抗体まだは／お
よび免疫複合体以外の生体成分を吸着することが少なく
、凝固線溶系を活性化することが少ない吸着材を提供す
ることを目標にして、更に鋭意研究を重ねた。
己抗体、免疫複合竺を吸着できる能力を維持した上で、
非選択的吸着の少ない、すなわち、自己抗体まだは／お
よび免疫複合体以外の生体成分を吸着することが少なく
、凝固線溶系を活性化することが少ない吸着材を提供す
ることを目標にして、更に鋭意研究を重ねた。
疎水性有機物担体に対し、各種化合物を固定化して自己
抗体および／まだは免疫複合体に対する吸着特性、共存
蛋白質の非選択的吸着性等を評価したところ、′疎水性
有機物担体に負電荷を有し、かつ、骨格構造の炭素が５
個以下の低分子化合物を固定化した吸着材が自己抗体お
よび／捷だは免疫複合体をよく吸着し、まだ、フィブリ
ノーゲンの様に生体にとって有用な蛋白質を吸着し難く
なることを見出し、さらに、担体に固定化された化合物
の分子量が比較的小さい場合には、たとえ、その化合物
が担体から外れて生体に入ったとしても抗原性を有しな
いことを確認して、本発明を得るに至つた。
抗体および／まだは免疫複合体に対する吸着特性、共存
蛋白質の非選択的吸着性等を評価したところ、′疎水性
有機物担体に負電荷を有し、かつ、骨格構造の炭素が５
個以下の低分子化合物を固定化した吸着材が自己抗体お
よび／捷だは免疫複合体をよく吸着し、まだ、フィブリ
ノーゲンの様に生体にとって有用な蛋白質を吸着し難く
なることを見出し、さらに、担体に固定化された化合物
の分子量が比較的小さい場合には、たとえ、その化合物
が担体から外れて生体に入ったとしても抗原性を有しな
いことを確認して、本発明を得るに至つた。
すなわち、本発明は、疎水性有機物担体に、負電荷を有
し、かつ、骨格構造の炭素が５個以下の低分子化合物が
結合していることを特徴とする自己抗体および／まだは
免疫複合体の吸着材であり、疎水性有機物担体の蛋白質
排除限界分子量は１５万から１０００万の範囲ＶＣある
のが好ましい。
し、かつ、骨格構造の炭素が５個以下の低分子化合物が
結合していることを特徴とする自己抗体および／まだは
免疫複合体の吸着材であり、疎水性有機物担体の蛋白質
排除限界分子量は１５万から１０００万の範囲ＶＣある
のが好ましい。
本発明でいう疎水性有機物担体とは、ポリアミド系、ポ
リエステル系、ポリウレタン系、ビニル化合物の重合体
等の様に種々の形状、構造をとり得るものであり、材料
表面上に置いた水滴の接触角（日本化学全編１．実験化
学講座、７、界面化学、第３章、濡れとその関連現象、
６３頁から１０６頁）が６００ より界きい１．水に濡
れ難い材料であり、かつ、負電荷を有し、かつ骨格構造
の炭素が５個以下の低分子化合物を固定、不溶化できる
ものである。好ましい接触角の範囲は６００から１３５
゜である。
リエステル系、ポリウレタン系、ビニル化合物の重合体
等の様に種々の形状、構造をとり得るものであり、材料
表面上に置いた水滴の接触角（日本化学全編１．実験化
学講座、７、界面化学、第３章、濡れとその関連現象、
６３頁から１０６頁）が６００ より界きい１．水に濡
れ難い材料であり、かつ、負電荷を有し、かつ骨格構造
の炭素が５個以下の低分子化合物を固定、不溶化できる
ものである。好ましい接触角の範囲は６００から１３５
゜である。
本発明で言う負電荷を竺し、かつ、骨格構造の炭素が５
個以下の低分子化合物とは、カルゼキシル基、スルホン
酸基、リン酸、基−の様に血液、体液等の中性電解液中
で負電荷を示し、骨格構造の炭素が５個以下のものを言
い、分子量が１０４以下好ましくは１０３以下のものを
言う。例示すると、グリシン、アラニン、アスノぐラギ
ン酸等の脂肪族アミノ酸、γ−アミノーｎ酪酸、ε−ア
ミノ−カシロン酸等の脂肪酸、スルファミン酸、タウリ
ンカルノセミルフオスフエート等が挙げられる。
個以下の低分子化合物とは、カルゼキシル基、スルホン
酸基、リン酸、基−の様に血液、体液等の中性電解液中
で負電荷を示し、骨格構造の炭素が５個以下のものを言
い、分子量が１０４以下好ましくは１０３以下のものを
言う。例示すると、グリシン、アラニン、アスノぐラギ
ン酸等の脂肪族アミノ酸、γ−アミノーｎ酪酸、ε−ア
ミノ−カシロン酸等の脂肪酸、スルファミン酸、タウリ
ンカルノセミルフオスフエート等が挙げられる。
負電荷を有しミかつ骨格構造の炭素が５個以下の低分子
化合物のクーロン力と疎水性有機物担体の疎水性相互作
用力（フナンデルワールスカ）とが相乗的に働くことに
より、自己抗体および／またけ免疫複合体の吸着能力を
維持した上で、フィブリノーゲンの様な生体にとって有
用な成分の非選択的な吸着を抑制することが可能になる
。
化合物のクーロン力と疎水性有機物担体の疎水性相互作
用力（フナンデルワールスカ）とが相乗的に働くことに
より、自己抗体および／またけ免疫複合体の吸着能力を
維持した上で、フィブリノーゲンの様な生体にとって有
用な成分の非選択的な吸着を抑制することが可能になる
。
負電荷を有し、かつ、骨格構造の炭素が５個以下の低物
子化合物の固定化量は多い程自己抗体および／または免
疫複合体の吸着能力が上が峠、ま ゛たフィブリノ
ーゲンの様な生体にとって有用な蛋白の非選択的吸着が
抑制される。負電荷を有し、かつ骨格構造の炭素が５個
以下の低分子化合物の固定化量は単位表面積当り、０．
０２μｍｏ１．／ｍ２以上あることが好ましく、０．２
μｍ Ｏｔ／ ｍ ２から２００μｍｏｔ／ｍ２である
のが望ましい。
子化合物の固定化量は多い程自己抗体および／または免
疫複合体の吸着能力が上が峠、ま ゛たフィブリノ
ーゲンの様な生体にとって有用な蛋白の非選択的吸着が
抑制される。負電荷を有し、かつ骨格構造の炭素が５個
以下の低分子化合物の固定化量は単位表面積当り、０．
０２μｍｏ１．／ｍ２以上あることが好ましく、０．２
μｍ Ｏｔ／ ｍ ２から２００μｍｏｔ／ｍ２である
のが望ましい。
疎水性有機物担体の疎水性の度合いは高くなる程、自己
抗体および／または免疫複合体の吸着能力は上がるが、
フィブリノーゲンの様な蛋白の非選択的な吸着も増える
。これは、蛋白と疎水性有機物担体に結合された負電荷
を有し、かつ、骨格構造の炭素が５個以下の低分子化合
物との相互作用においてクーロン力が吸着選択性の向上
に重要な役割を果しており、本発明の目的吸着物質であ
る自己抗体および／まだは免疫複合体の吸着能力を維持
した上で共存蛋白であるフィブリノーゲンの吸着選択性
を向上させるために−は負電荷が重要な役割りを果して
いるということを意味する。
抗体および／または免疫複合体の吸着能力は上がるが、
フィブリノーゲンの様な蛋白の非選択的な吸着も増える
。これは、蛋白と疎水性有機物担体に結合された負電荷
を有し、かつ、骨格構造の炭素が５個以下の低分子化合
物との相互作用においてクーロン力が吸着選択性の向上
に重要な役割を果しており、本発明の目的吸着物質であ
る自己抗体および／まだは免疫複合体の吸着能力を維持
した上で共存蛋白であるフィブリノーゲンの吸着選択性
を向上させるために−は負電荷が重要な役割りを果して
いるということを意味する。
本発明で用いられる疎水性有機物担体について更に詳し
く述べると、疎水性有機物担体の形状は、粒子状、繊維
状、中空糸状、膜状等いずれの公知の形状も用いうるが
、負荷電を有し、かつ骨格構造の炭素が５個以下の低分
子化合物の保持量、吸着材としての取扱い性よりみて、
粒子状、繊維状のものが好ましい。
く述べると、疎水性有機物担体の形状は、粒子状、繊維
状、中空糸状、膜状等いずれの公知の形状も用いうるが
、負荷電を有し、かつ骨格構造の炭素が５個以下の低分
子化合物の保持量、吸着材としての取扱い性よりみて、
粒子状、繊維状のものが好ましい。
球状または粒子状担体の平均粒径は２５〜２５００μｍ
のものを利用できるが、その比表面積（吸着材としての
吸着能力）と体液の流通面より、１５０〜１５００μｍ
のものが特に好ましい。
のものを利用できるが、その比表面積（吸着材としての
吸着能力）と体液の流通面より、１５０〜１５００μｍ
のものが特に好ましい。
粒子状担体としては、多孔性粒子、特に多孔性重合体を
用いることもできる。本発明で用いられる多孔性重合体
粒子は、その表面に負電荷を有し、かつ骨格構造の炭素
が５個以下の低分子化合物を固定化し得るものであり、
排除限界分子量（タン・ξり質）としては、本発明の目
的吸着物質の分子量が１５万（ＩｇＧ）より免疫複合体
特にＩｇＭ免疫複合体の場合には１０００万に達するの
で、１５〜１０００万が好ましい。本発明の目的に最も
汎用的な排除限界分子量は１００〜５００万である。
用いることもできる。本発明で用いられる多孔性重合体
粒子は、その表面に負電荷を有し、かつ骨格構造の炭素
が５個以下の低分子化合物を固定化し得るものであり、
排除限界分子量（タン・ξり質）としては、本発明の目
的吸着物質の分子量が１５万（ＩｇＧ）より免疫複合体
特にＩｇＭ免疫複合体の場合には１０００万に達するの
で、１５〜１０００万が好ましい。本発明の目的に最も
汎用的な排除限界分子量は１００〜５００万である。
表面積は５ ｍ” ／ ｇ以上あるのが好ましく、大き
い程良い。より好ましくは１０ ｍ２／ ｇｐｌ上、望
ましくは５５ｍ２／ｇ以上である。また、蛋白質の接触
できる表面が大きいことが望ましい。
い程良い。より好ましくは１０ ｍ２／ ｇｐｌ上、望
ましくは５５ｍ２／ｇ以上である。また、蛋白質の接触
できる表面が大きいことが望ましい。
重合体組成は、ポリアミド糸、ポリエステル系、ぼりウ
レタン系、ビニル化合物の重合体等、多孔性構造をとり
うる公知の重合体を用いることができるが、特に、負電
荷を有し、かつ骨格構造の炭素が５個以下の低分子化合
物を結合できる置換基を持ったモノマーを用いたビニル
化合物系多孔性重合体粒子が好ましい結果を与える。
レタン系、ビニル化合物の重合体等、多孔性構造をとり
うる公知の重合体を用いることができるが、特に、負電
荷を有し、かつ骨格構造の炭素が５個以下の低分子化合
物を結合できる置換基を持ったモノマーを用いたビニル
化合物系多孔性重合体粒子が好ましい結果を与える。
繊維状担体を用いる場合には、その繊維径が０．０２デ
ニールないし１０デニール、より好ましくは０．１デニ
ールないし５デニールの範囲にあるものが良い。繊維径
が大きすぎる場合には、グロブリン系化合物の吸着量お
よび吸着速度が低下するし、小さすぎる場合には、凝固
系の活性化、血球粘着、目づまりをおこしやすい。用い
うる繊維状担体としては、再生セルロース系繊維、ナイ
ロン、アクリル、ポリエステル等公知の繊維を一般に用
いることができる。
ニールないし１０デニール、より好ましくは０．１デニ
ールないし５デニールの範囲にあるものが良い。繊維径
が大きすぎる場合には、グロブリン系化合物の吸着量お
よび吸着速度が低下するし、小さすぎる場合には、凝固
系の活性化、血球粘着、目づまりをおこしやすい。用い
うる繊維状担体としては、再生セルロース系繊維、ナイ
ロン、アクリル、ポリエステル等公知の繊維を一般に用
いることができる。
負電荷を有し、かつ、骨格構造の炭素が５個以下の低分
子化合物を疎水性有機物担体に結合する方法は、共有結
合、イオン結合、物理吸着、包理あるいは重合体表面へ
の沈殿不溶化等あらゆる公知の方法を用いることができ
るが、結合物の溶出性よ妙みて、共有結合により固定、
不溶化して用いることが好ましい。そのだめ通常固定化
酵素、アフイニテイクロマトグラフイで用いられる公知
の担体の活性化方法およびリガンドの結合方法を用いる
ことができる。
子化合物を疎水性有機物担体に結合する方法は、共有結
合、イオン結合、物理吸着、包理あるいは重合体表面へ
の沈殿不溶化等あらゆる公知の方法を用いることができ
るが、結合物の溶出性よ妙みて、共有結合により固定、
不溶化して用いることが好ましい。そのだめ通常固定化
酵素、アフイニテイクロマトグラフイで用いられる公知
の担体の活性化方法およびリガンドの結合方法を用いる
ことができる。
活性化方法を例示すると、ノ・ログン化シアン法、エピ
クロルヒドリン法、ビスエポキ７１’？−Ａ、ノ・ロダ
ン化トリアジン法、ブロモアセチルプロミド法、エチル
クロロホルマート法、１．１′−カルＪｚニルジイミダ
ゾール法等をあげることができる。本発明の活性化方法
は、リガンドのアｄノ基、水酸基、カルＩキシル基、チ
オール基等の活性水素を有する求核反応基と置換および
／′まだは付加反応できればよく、上記の例示に限定さ
れるものではないが、化学的安定性、熱的安定性等を考
慮すると、エポキシドを用いる方法が好ましく、特にエ
ピクロルヒドリン法が推奨できる。
クロルヒドリン法、ビスエポキ７１’？−Ａ、ノ・ロダ
ン化トリアジン法、ブロモアセチルプロミド法、エチル
クロロホルマート法、１．１′−カルＪｚニルジイミダ
ゾール法等をあげることができる。本発明の活性化方法
は、リガンドのアｄノ基、水酸基、カルＩキシル基、チ
オール基等の活性水素を有する求核反応基と置換および
／′まだは付加反応できればよく、上記の例示に限定さ
れるものではないが、化学的安定性、熱的安定性等を考
慮すると、エポキシドを用いる方法が好ましく、特にエ
ピクロルヒドリン法が推奨できる。
本発明の吸着材は体液の導出入口を備えた容器内に充填
保持して使用することができる。
保持して使用することができる。
第１図において、ｌは本発明自己抗体および／まだは免
疫複合体の吸着材を使用した吸着装置の一例を示すもの
でアリ、円筒２の一端開口部に、内側にフィルター３を
張ったバッキング４を介して体液導入口５を有するキャ
ップ６をネジ嵌合し、 ：円筒２の他端開口部に
内側にフィルター３′舎張ったノξノキング４′を介し
て体液導出０７を有するキヤツプ８をネジ嵌合して容器
を形成し、フィルター３および３′の間隙に吸着材を充
填保持させて吸着材層９を形成してなるものである。
疫複合体の吸着材を使用した吸着装置の一例を示すもの
でアリ、円筒２の一端開口部に、内側にフィルター３を
張ったバッキング４を介して体液導入口５を有するキャ
ップ６をネジ嵌合し、 ：円筒２の他端開口部に
内側にフィルター３′舎張ったノξノキング４′を介し
て体液導出０７を有するキヤツプ８をネジ嵌合して容器
を形成し、フィルター３および３′の間隙に吸着材を充
填保持させて吸着材層９を形成してなるものである。
吸着材層９には、本発明の該吸着材を単独で充填しても
よく、他の吸着材と混合もしくは積層してもよい。他の
吸着材としては、例えばＤＮＡ等の他の悪性物質（抗原
）の吸着材や、幅広い吸着能を有する活性炭等を用いる
ことができる。これにより吸着材の相乗効果によるより
広範な臨床効果が期待できる。吸着材層９の容積は、体
外循環に用いる場合、５０〜４００ ｍｌ程度が適当で
ある。
よく、他の吸着材と混合もしくは積層してもよい。他の
吸着材としては、例えばＤＮＡ等の他の悪性物質（抗原
）の吸着材や、幅広い吸着能を有する活性炭等を用いる
ことができる。これにより吸着材の相乗効果によるより
広範な臨床効果が期待できる。吸着材層９の容積は、体
外循環に用いる場合、５０〜４００ ｍｌ程度が適当で
ある。
本発明の装置を体外循環で用いる場合には、大路次の二
通りの方法がある。一つには、体内から取り出した血液
を遠心分離機もしくは模型血漿分離器を使用して、血漿
成分と血球成分とに分離した後、血漿成分を該装置に通
過させ、浄化した後、血球成分と合わせて体内にもどす
方法であり、他の一つは体内から取り出した血液を直接
核装置に通過させ、浄化する方法である。
通りの方法がある。一つには、体内から取り出した血液
を遠心分離機もしくは模型血漿分離器を使用して、血漿
成分と血球成分とに分離した後、血漿成分を該装置に通
過させ、浄化した後、血球成分と合わせて体内にもどす
方法であり、他の一つは体内から取り出した血液を直接
核装置に通過させ、浄化する方法である。
まだ、血液もしくは血漿の通過速度については、該吸着
材の吸着能率が非常に高いため、吸着材の粒度を粗くす
ることができ、壕だ充ｊ（一度を低くできるので、吸着
材層の形状の如イＩ］１にか＼わゆなく、高い通過速度
を与えることができる。そのだめ多量の体液処理をする
ことができる。
材の吸着能率が非常に高いため、吸着材の粒度を粗くす
ることができ、壕だ充ｊ（一度を低くできるので、吸着
材層の形状の如イＩ］１にか＼わゆなく、高い通過速度
を与えることができる。そのだめ多量の体液処理をする
ことができる。
体液の通液方法としては、臨床上の必要に応じ、あるい
は設備の装置状況に応じて、連続的に通液してもよいし
、また断続的に通液使用してもよい。
は設備の装置状況に応じて、連続的に通液してもよいし
、また断続的に通液使用してもよい。
本発明の吸着材は、Ｕ上述べて来た様に、体液中の自己
抗体および／まだは免疫複合体を高率かつ選択的に吸着
除去し、非常にコン・ぐクトな吸着装置が組めると共に
非選択的吸着が少ないので簡便かつ安全に用いられる。
抗体および／まだは免疫複合体を高率かつ選択的に吸着
除去し、非常にコン・ぐクトな吸着装置が組めると共に
非選択的吸着が少ないので簡便かつ安全に用いられる。
本発明の吸着材は、自己血漿、自己血液等の体液を浄化
、再生する一般的な用法に適用可能であり、癌、免疫増
殖性症候群、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデ
ス等の膠原病、貢症筋無力症等の自己免疫疾患、アレル
ギー、朦器移植時の拒絶反応等の生体免疫機能に関係し
た疾患および現象、あるいは腎炎等の腎臓病、肝炎等の
肝臓病などの体外循環治療に有効に利用できる。
、再生する一般的な用法に適用可能であり、癌、免疫増
殖性症候群、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデ
ス等の膠原病、貢症筋無力症等の自己免疫疾患、アレル
ギー、朦器移植時の拒絶反応等の生体免疫機能に関係し
た疾患および現象、あるいは腎炎等の腎臓病、肝炎等の
肝臓病などの体外循環治療に有効に利用できる。
以下実施例により、本発明の実施の態様をより詳細に説
明する。
明する。
実施例１
酢酸ビニル１００ｇ、）リアリルイソシアヌレー） ５
４７ ｇ （架橋度ｘ＝ｏ、ｓｓ）、酢酸エチルｌｏｏ
ｇ 。
４７ ｇ （架橋度ｘ＝ｏ、ｓｓ）、酢酸エチルｌｏｏ
ｇ 。
ヘプタン１００ｇ、ポリ酢酸ビニル（重合度５００）７
．５ｇおよび２，２′−アゾビスイソブチロニトリル３
．８ｇよりなる均一混合液と、ポリビニルアルコール１
重量％、リン酸二水素ナトリウムニ水和物０．０５重量
％およびリン酸水素二ナトリウム十二水和物１．５重量
％を溶解した水４００ｍ１とをフラスコに入れ、十分攪
拌しだのち６５Ｃで１８時間、さらに’１６Ｃで５時間
加熱攪拌して懸濁重合を行ない、粒状共重合体を得た。
．５ｇおよび２，２′−アゾビスイソブチロニトリル３
．８ｇよりなる均一混合液と、ポリビニルアルコール１
重量％、リン酸二水素ナトリウムニ水和物０．０５重量
％およびリン酸水素二ナトリウム十二水和物１．５重量
％を溶解した水４００ｍ１とをフラスコに入れ、十分攪
拌しだのち６５Ｃで１８時間、さらに’１６Ｃで５時間
加熱攪拌して懸濁重合を行ない、粒状共重合体を得た。
濾過水洗、ついでアセトン抽出後、カセイソーダ４６．
５ｇおよびメタノール２ｔよりなる溶液中で４０Ｃで１
８時間、共重合体のエステル交換反応を行なった。
５ｇおよびメタノール２ｔよりなる溶液中で４０Ｃで１
８時間、共重合体のエステル交換反応を行なった。
得られたゲルの平均粒径は２５０８ｍ１単位重量あたり
のビニルアルコール単位（ｑ ＯＨ） ａ １．５ ｒ
ｎｅｑ／ ｇ ｚ比表面積は１００ ｍ２／ ｇ 、
デキストランによる排除限界分子量は６Ｘ１０５であ
った。
のビニルアルコール単位（ｑ ＯＨ） ａ １．５ ｒ
ｎｅｑ／ ｇ ｚ比表面積は１００ ｍ２／ ｇ 、
デキストランによる排除限界分子量は６Ｘ１０５であ
った。
得られたゲルを疎水性担体として用い、ゲル１０ｇ（Ｕ
燥重量）をジメチルスルホキシド１２０ａ／ｉ中に懸濁
し、これにエピクロルヒドリン７８．３ｍｌ。
燥重量）をジメチルスルホキシド１２０ａ／ｉ中に懸濁
し、これにエピクロルヒドリン７８．３ｍｌ。
３０％水酸化ナトリウム１０−を加え、３０ｃで５時間
攪拌しながら活性化反応を行なった。反応後ジメチルス
ルホキシドで洗浄し、水洗上、吸引脱水した。
攪拌しながら活性化反応を行なった。反応後ジメチルス
ルホキシドで洗浄し、水洗上、吸引脱水した。
次にこの活性化ゲルを負電荷を有する低分子化合物とし
てタウリン１，５ｇを含む０． ’Ｉ Ｍ炭酸ナトリウ
ム／ｅツファー（ＰＨ９，８）１６０ｍ１中に懸濁した
。
てタウリン１，５ｇを含む０． ’Ｉ Ｍ炭酸ナトリウ
ム／ｅツファー（ＰＨ９，８）１６０ｍ１中に懸濁した
。
ＳＯＣで１４時間、攪拌しながら固定化反応を行ない、
その後６０．６１ｎｇ／フのトリス（ヒｒ口キシエチル
）アミノメタン溶液３３ｍ１を加え、さらに５０ｃ５時
間、攪拌しながらブロッキング反応（残存活性基をブロ
ックする）を行った。この後、充分水洗して体液浄化用
吸着材を得た。との吸着材に固定化されたタウリンの量
は、３５μｍｏｌ／ｇ（乾燥重量）であった。
その後６０．６１ｎｇ／フのトリス（ヒｒ口キシエチル
）アミノメタン溶液３３ｍ１を加え、さらに５０ｃ５時
間、攪拌しながらブロッキング反応（残存活性基をブロ
ックする）を行った。この後、充分水洗して体液浄化用
吸着材を得た。との吸着材に固定化されたタウリンの量
は、３５μｍｏｌ／ｇ（乾燥重量）であった。
保持量は、残余有機化合物の１級アｉノ基を４−フェニ
ルスピロ〔フラン−２（３Ｈ）、１′−フタランフ−３
，３’−ジオン（”フルラム■１０シュ社製ンと反応結
合させ算出した。
ルスピロ〔フラン−２（３Ｈ）、１′−フタランフ−３
，３’−ジオン（”フルラム■１０シュ社製ンと反応結
合させ算出した。
吸着実験は、ＡＯＤ加リタリクマチ患者血漿３容着材１
容とを混合し、３７ｔＺ’、３時間インキユヘートした
後、上清の血漿を評価した。
容とを混合し、３７ｔＺ’、３時間インキユヘートした
後、上清の血漿を評価した。
評価は、リウマチ因子、免疫複合体、フィブリノ−ケン
、免疫グロブリンＧについて行なった。
、免疫グロブリンＧについて行なった。
リウマチ因子の測定は、ラテックス凝集テスト、受身感
作血球凝集テスｌ−にて行った。
作血球凝集テスｌ−にて行った。
ラテックス凝集テストは、ポリスチレンラテックス粒子
にヒトーγ−グロブリンを吸着させたものに、リウマチ
因子を含む患者血漿を作用させると、ラテックス粒子が
凝集する性質を検出法として測定するものであり、通常
血漿の希釈系列を作成して、ラテックス粒子が凝集しな
くなる血漿希釈倍率でリウマチ因子濃度を評価するもの
である。
にヒトーγ−グロブリンを吸着させたものに、リウマチ
因子を含む患者血漿を作用させると、ラテックス粒子が
凝集する性質を検出法として測定するものであり、通常
血漿の希釈系列を作成して、ラテックス粒子が凝集しな
くなる血漿希釈倍率でリウマチ因子濃度を評価するもの
である。
リウマチ因子を高濃度に含む血漿は、陰性になる希釈倍
率が高くなり、低濃度の血漿は逆に低くなる。
率が高くなり、低濃度の血漿は逆に低くなる。
受身感作血球凝集テストは、ヒツジ赤穐球にウサギ−γ
−グロブリンを吸着させたものであり、他はラテックス
凝集テストと同じである。一般に、受身感作血球凝集テ
ストの方がラテックス凝集テストよりリウマチ因子特異
性が高いとされている。
−グロブリンを吸着させたものであり、他はラテックス
凝集テストと同じである。一般に、受身感作血球凝集テ
ストの方がラテックス凝集テストよりリウマチ因子特異
性が高いとされている。
グリシン食塩緩衝液で希釈系列を作成して、ラテックス
凝集テストにてリウマチ因子の陰性になる希釈倍率を求
めた。ラテックス凝集テストは、日本凍結乾燥研究所の
キットを用いて行った。同様に受身感作血球凝集テス）
ＣＲ’ＡＨＡデスト、富士臓器製薬■製〕にて評価し
た。
凝集テストにてリウマチ因子の陰性になる希釈倍率を求
めた。ラテックス凝集テストは、日本凍結乾燥研究所の
キットを用いて行った。同様に受身感作血球凝集テス）
ＣＲ’ＡＨＡデスト、富士臓器製薬■製〕にて評価し
た。
免疫複合体は、ポリエチレングリコール沈降法にて行な
った。この方法は、ポリエチレングリコールにより沈降
分取した免疫複合体をシングル・ラジアル・イムノ・デ
ィフュージョン法にて、免疫グロブリン量を定量するこ
とにより、免疫複合体量を定量するものである。この方
法の操作方法、条件は以下の通りである。
った。この方法は、ポリエチレングリコールにより沈降
分取した免疫複合体をシングル・ラジアル・イムノ・デ
ィフュージョン法にて、免疫グロブリン量を定量するこ
とにより、免疫複合体量を定量するものである。この方
法の操作方法、条件は以下の通りである。
（１）検体１． ＯＪＷｌ！を試験管に入れ、８％ＰＥ
Ｇ（ポリエチレングリコール、平、均分子量６０００〜
７５００）を１．０ ｍｌ加え、攪拌し、４Ｃで６０分
放置する。
Ｇ（ポリエチレングリコール、平、均分子量６０００〜
７５００）を１．０ ｍｌ加え、攪拌し、４Ｃで６０分
放置する。
（２） ４Ｃ，１０００ｇ、 ｅ ｏ分間遠心し、
上清を除去後得られた沈澱をＰ Ｂ ８ （リン酸緩衝
生理食塩水）に再溶解し、１．０ｍとする。
上清を除去後得られた沈澱をＰ Ｂ ８ （リン酸緩衝
生理食塩水）に再溶解し、１．０ｍとする。
（３） （１） 、（２）を史に２回繰り返し、混入
するモノメリックな免疫グロブリンを洗浄する。
するモノメリックな免疫グロブリンを洗浄する。
（４）最終的に得られた、免疫複合体のＰＢＳ浮遊液を
シングル・ラジアル・イムノ・ディツユ−、ジョン法に
て免疫プログリンＧを定量する。
シングル・ラジアル・イムノ・ディツユ−、ジョン法に
て免疫プログリンＧを定量する。
フィブリノ−ダン、免疫グロブリンＧの定量はシングル
・ラジアル・イムノ・デフニー・ジョン法にて定量した
。
・ラジアル・イムノ・デフニー・ジョン法にて定量した
。
使用したりウマテ患者崩漿の値は、リウマチ因子のラテ
ックスが１６０ 、ＲＡＨＡが６４０１免疫複合体（免
疫グロブリンＧを測定）が４５１回ｇｉｄｔｚ フィブ
リノーゲンが２８０ ｍｙ／ ｄｔ、免疫グロブリンＧ
が１２８０１ｎ９／ｄｔテアツタ。
ックスが１６０ 、ＲＡＨＡが６４０１免疫複合体（免
疫グロブリンＧを測定）が４５１回ｇｉｄｔｚ フィブ
リノーゲンが２８０ ｍｙ／ ｄｔ、免疫グロブリンＧ
が１２８０１ｎ９／ｄｔテアツタ。
吸着実験の結果、リウマチ因子ラテックスは１６０が４
０に、リウマチ因子ＲＡ ＨＡは６４０が１６０に１免
疫後合体は４５が１６に下がったのに対し、フィブリノ
ーゲンは２８０が２４０に、免疫グロブリンＧは１２８
０が１１５０とりウマテ因子、免疫複合体に比べ下がら
なかった。
０に、リウマチ因子ＲＡ ＨＡは６４０が１６０に１免
疫後合体は４５が１６に下がったのに対し、フィブリノ
ーゲンは２８０が２４０に、免疫グロブリンＧは１２８
０が１１５０とりウマテ因子、免疫複合体に比べ下がら
なかった。
比較例１
親水性担体として知られる活性化セファロース４Ｂ（ス
ウェーデン、ファルマゾア社製）に通常の方法にてタウ
リンを固定化した。保持量は１．９１回９／ｍｌ（担体
）であった。
ウェーデン、ファルマゾア社製）に通常の方法にてタウ
リンを固定化した。保持量は１．９１回９／ｍｌ（担体
）であった。
実施例１と同様の実験を行なったところ、リウマチ因子
（ラテックス、ＲＡＨＡ）、免疫複合体、フィブリノー
ゲン、免疫グロブリンＧの全てについて、殆んど値が下
がらなかった。
（ラテックス、ＲＡＨＡ）、免疫複合体、フィブリノー
ゲン、免疫グロブリンＧの全てについて、殆んど値が下
がらなかった。
比較例２
実施例１で使用した疎水性相体をそのまま吸着材として
使用し、実施例１と同じ吸着実験を行なった。
使用し、実施例１と同じ吸着実験を行なった。
その結果、リウマチ因子ラテックスは１６０が８０に、
リウマチ因子ＲＡＨＡは６４０が３２０に、免疫複合体
け４５が３３に下がったが、フィブリノ−ダンは２８０
が１８０に下がってしまった。
リウマチ因子ＲＡＨＡは６４０が３２０に、免疫複合体
け４５が３３に下がったが、フィブリノ−ダンは２８０
が１８０に下がってしまった。
第１図は本発明の吸着材を容器に充填した吸着装置の一
例を示す断面図である。 １・・・グロブリン系化合物の除去装置、２・・・円筒
、３．３′・・・フィルター、４．４’・・・バッキン
グ、５・・・体液導入口、６・・・キャップ、７・・・
体液導出口、８・・・キャップ、９・・・吸着材。 特許出願人 旭化成工業株式会社 第１図
例を示す断面図である。 １・・・グロブリン系化合物の除去装置、２・・・円筒
、３．３′・・・フィルター、４．４’・・・バッキン
グ、５・・・体液導入口、６・・・キャップ、７・・・
体液導出口、８・・・キャップ、９・・・吸着材。 特許出願人 旭化成工業株式会社 第１図
Claims (2)
- （１） 疎水性有機物担体に、負電荷を有し、かつ骨
格構造の炭素が５個以下の低分子化合物が結合している
ことを特徴とする自己抗体および／または免疫複合体の
吸着材 - （２）疎水性有機物担体の蛋白質排除限界分子量が、１
５万から１０００万の範囲にあることを特徴とする特許
請求の範囲第１項記載の自己抗体および／または免疫複
合体の吸着材
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58064492A JPS59189859A (ja) | 1983-04-14 | 1983-04-14 | 自己抗体、免疫複合体を吸着する材料 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58064492A JPS59189859A (ja) | 1983-04-14 | 1983-04-14 | 自己抗体、免疫複合体を吸着する材料 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59189859A true JPS59189859A (ja) | 1984-10-27 |
Family
ID=13259750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58064492A Pending JPS59189859A (ja) | 1983-04-14 | 1983-04-14 | 自己抗体、免疫複合体を吸着する材料 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59189859A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989012390A1 (en) * | 1988-06-20 | 1989-12-28 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Biocompatible, substance-specific reagents for treating physiological fluids |
| US5258503A (en) * | 1987-09-08 | 1993-11-02 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Autoantibody adsorbent and apparatus for removing autoantibodies using the same |
-
1983
- 1983-04-14 JP JP58064492A patent/JPS59189859A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5258503A (en) * | 1987-09-08 | 1993-11-02 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Autoantibody adsorbent and apparatus for removing autoantibodies using the same |
| WO1989012390A1 (en) * | 1988-06-20 | 1989-12-28 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Biocompatible, substance-specific reagents for treating physiological fluids |
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