JPS6253669A - 免疫グロブリン物質の吸着材および吸着装置 - Google Patents
免疫グロブリン物質の吸着材および吸着装置Info
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- JPS6253669A JPS6253669A JP60190967A JP19096785A JPS6253669A JP S6253669 A JPS6253669 A JP S6253669A JP 60190967 A JP60190967 A JP 60190967A JP 19096785 A JP19096785 A JP 19096785A JP S6253669 A JPS6253669 A JP S6253669A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
１０発明の背景
［技術分野］
本発明は免疫グロブリン物質の新規な吸着材および該吸
着材を利用した免疫グロブリン物質の吸着装置に関する
ものである。
着材を利用した免疫グロブリン物質の吸着装置に関する
ものである。
血液中に発現する免疫グロブリンまたはその複合体等の
免疫グロブリン物質は、癌、免疫増殖性症候群、慢性関
節リウマチ、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患
あるいはアレルギー、臓器移植時の拒絶反応等の主体免
疫機能に関係した疾患および現象の原因または進行と密
接な関係をもっていると考えられている。
免疫グロブリン物質は、癌、免疫増殖性症候群、慢性関
節リウマチ、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患
あるいはアレルギー、臓器移植時の拒絶反応等の主体免
疫機能に関係した疾患および現象の原因または進行と密
接な関係をもっていると考えられている。
そこで血液、血漿等の体液中から免疫グロブリン物質を
特異的に吸着除去することによって上記疾患の進行を防
止し、症状を軽減せしめ、さらには治療を早めることが
期待されている。本発明の吸着材および吸着装置はこの
ような療法に有効に使用されるものである。
特異的に吸着除去することによって上記疾患の進行を防
止し、症状を軽減せしめ、さらには治療を早めることが
期待されている。本発明の吸着材および吸着装置はこの
ような療法に有効に使用されるものである。
［先行技術およびその問題点］
近年、免疫グロブリン物質に起因するとみられる上記疾
患の治療を目的とした血漿交換療法が行なわれている。
患の治療を目的とした血漿交換療法が行なわれている。
しかしながら、血漿交換療法は、血漿成分の全てを無差
別的に除去するので、血漿成分中から有用成分を喪失す
るのみでなく、補充液としての血漿あるいは血漿製剤の
有用成分の不足、血清肝炎やアレルギーの合併などの多
くの問題が指摘されるため、自己の血漿を浄化した後、
輸注することが望ましいとされている。
別的に除去するので、血漿成分中から有用成分を喪失す
るのみでなく、補充液としての血漿あるいは血漿製剤の
有用成分の不足、血清肝炎やアレルギーの合併などの多
くの問題が指摘されるため、自己の血漿を浄化した後、
輸注することが望ましいとされている。
病因物質の除去法としては；メンブランフィルタ−を用
いるカスケード（５ｉｅｂｅｒｔｈ、 Ｈ，Ｇ、 。
いるカスケード（５ｉｅｂｅｒｔｈ、 Ｈ，Ｇ、 。
Ｐｌａｓｍａ Ｅｘｃｈａｎｏｅ、 Ｐ、２９． Ｆ、
に、 ５ｃｈａｔｔａｕｅｒＶｅｒｌｏｏ、 Ｓｔｕｔ
ｔａａｒｔ−Ｎｅｗ Ｗｏｒｋ、 １９８０） 、あル
イは二重ろ適法（阿岸鉄三ら、腎と透析、旦（３）。
に、 ５ｃｈａｔｔａｕｅｒＶｅｒｌｏｏ、 Ｓｔｕｔ
ｔａａｒｔ−Ｎｅｗ Ｗｏｒｋ、 １９８０） 、あル
イは二重ろ適法（阿岸鉄三ら、腎と透析、旦（３）。
４７５、１９８１） 、凍結ろ適法（ビＡｂｂａｔｅ、
Ａ、。
Ａ、。
ｅｔａｌ、、 Ｐｒｏｃ、 Ｅｕｒ、 Ｄｉａｌ、 Ｔ
ｒａｎｓｐｌａｎｔ、 Ａｓ５ｏｃ、。
ｒａｎｓｐｌａｎｔ、 Ａｓ５ｏｃ、。
足、、４８６．１９７７）、塩析血漿処理法（大江宏明
ら、人工臓器、１４０）、 ４７２−４７５ （１９７
５）が考案され、臨床試用が進めら′れている。
ら、人工臓器、１４０）、 ４７２−４７５ （１９７
５）が考案され、臨床試用が進めら′れている。
しかしながら現状では、病因物質を特異的に除去するこ
とができず、臨床応用において血漿補充液を試用しない
場合、低タンパク血症が発生する。
とができず、臨床応用において血漿補充液を試用しない
場合、低タンパク血症が発生する。
他の治療方法としては、各種薬剤の使用が行なわれるが
、一般に副作用の問題がある為に、使用ａ１使用期間は
必要最少限にとどめるなど、その実行には注意を要する
。
、一般に副作用の問題がある為に、使用ａ１使用期間は
必要最少限にとどめるなど、その実行には注意を要する
。
したがって、副作用がなく、血漿中の特定病因物質を選
択的に吸着、除去できる浄化材および浄化装置の出現が
切望されていた。
択的に吸着、除去できる浄化材および浄化装置の出現が
切望されていた。
従来、このような目的に供し得る浄化材としては、
（１）アフィニティ吸着材
（２）多孔性樹脂（例えばＲｏｔｖ ＆ １ｌａａｓ社
製のアンバーライトＸへ〇−７等） （３）イオン交換体く例えばカルボキシメチルセルロー
ス、ジエチルアミノエチルアガロース）（４）無機多孔
体（例えば多孔質ガラス、セラミックス） が提案されている。
製のアンバーライトＸへ〇−７等） （３）イオン交換体く例えばカルボキシメチルセルロー
ス、ジエチルアミノエチルアガロース）（４）無機多孔
体（例えば多孔質ガラス、セラミックス） が提案されている。
ところが、多孔性樹脂やイオン交換体は、吸着能が小さ
く、その上、吸着特異性が低いという欠点があり、さら
に体液中のアルブミンをも吸着するので、浸透圧の異常
をきたし、安全な冶療鼎として利用することは不可能で
あった。また無機多孔体は、吸着能、吸着特異性は比較
的良好だが、まだ実用的に不充分である。
く、その上、吸着特異性が低いという欠点があり、さら
に体液中のアルブミンをも吸着するので、浸透圧の異常
をきたし、安全な冶療鼎として利用することは不可能で
あった。また無機多孔体は、吸着能、吸着特異性は比較
的良好だが、まだ実用的に不充分である。
一方、アフィニティ吸着材は、生物学的アフィニティ吸
着材と物理化学的アフィニティ吸着材に大別できる。生
物学的アフィニティ吸着材は、吸着特異性に優れている
が、多くは生理活性高分子をリガンド（Ｌｉｇａｎｄ
：目的物質と親和性をもつ物質）として用いる為、その
原料の価格が高く、かつ確保が難しい。また吸着材やカ
ラムの製造、滅菌、貯蔵、運搬、保管における活性の安
定性に難点がある。また、血液と接触した場合に、親和
力以外の生理ｖ１能の発現による副作用も考慮さ゛れね
ばならない。さらには、リガンドが遊離、溶出した場合
にはほとんどが異種タンパク質であるために、抗原性に
よる副作用が問題となる。他方、物理化学的アフィニテ
ィ吸着材は、大量製造が可能であり、活性が安定である
利点を有している。また血液と接触した場合の安定性の
一般に優れているものが多い。しかし、疾患治療のため
に体外循環体液浄化療法を行なうには、従来の吸着材（
例えばカルボキシル基またはスルホン１１Ｂ３を表面に
有する多孔体−特開昭５８−１４７７１０号公報、同５
７−５６０３８号公報、同５７−７５１４１号公報、同
５１−１７０２６３号公報、同５７−１９７２９４号公
報−１疎水性アミノ酸が結合されている親水性担体−特
開昭５７−１２２８７５号公報、同５８−１５９２１Ｎ
号公報、同５８−１６５８５９号公報、同５８−１６５
８６１号公報−１変性１ｇＧが結合されている親水性担
体−特開昭５７−７７６２４号公報、同５７−７７６２
５号公報、同５７−１５６０３５号公報−、メチル化ア
ルブミンが結合されている多孔体−特開昭５５−１２０
６７５号公報、同５５−１２５８７２号公報−１糖が結
合されている親水性担体−特開昭５７−１３４１６４号
公報、同５８−１３３２５７号公報−、プリン塩基また
はピリミジン塩基、糖リン酸が結合されている多孔体−
特開昭５７−１９２５６０号公報、同５８−６１７５２
号公報、同５８−９８１４２号公報−）よりさらに高い
効率で、病因物質を除去することができ、また、体液に
対する悪影響の非常に少ないことが望まれている。
着材と物理化学的アフィニティ吸着材に大別できる。生
物学的アフィニティ吸着材は、吸着特異性に優れている
が、多くは生理活性高分子をリガンド（Ｌｉｇａｎｄ
：目的物質と親和性をもつ物質）として用いる為、その
原料の価格が高く、かつ確保が難しい。また吸着材やカ
ラムの製造、滅菌、貯蔵、運搬、保管における活性の安
定性に難点がある。また、血液と接触した場合に、親和
力以外の生理ｖ１能の発現による副作用も考慮さ゛れね
ばならない。さらには、リガンドが遊離、溶出した場合
にはほとんどが異種タンパク質であるために、抗原性に
よる副作用が問題となる。他方、物理化学的アフィニテ
ィ吸着材は、大量製造が可能であり、活性が安定である
利点を有している。また血液と接触した場合の安定性の
一般に優れているものが多い。しかし、疾患治療のため
に体外循環体液浄化療法を行なうには、従来の吸着材（
例えばカルボキシル基またはスルホン１１Ｂ３を表面に
有する多孔体−特開昭５８−１４７７１０号公報、同５
７−５６０３８号公報、同５７−７５１４１号公報、同
５１−１７０２６３号公報、同５７−１９７２９４号公
報−１疎水性アミノ酸が結合されている親水性担体−特
開昭５７−１２２８７５号公報、同５８−１５９２１Ｎ
号公報、同５８−１６５８５９号公報、同５８−１６５
８６１号公報−１変性１ｇＧが結合されている親水性担
体−特開昭５７−７７６２４号公報、同５７−７７６２
５号公報、同５７−１５６０３５号公報−、メチル化ア
ルブミンが結合されている多孔体−特開昭５５−１２０
６７５号公報、同５５−１２５８７２号公報−１糖が結
合されている親水性担体−特開昭５７−１３４１６４号
公報、同５８−１３３２５７号公報−、プリン塩基また
はピリミジン塩基、糖リン酸が結合されている多孔体−
特開昭５７−１９２５６０号公報、同５８−６１７５２
号公報、同５８−９８１４２号公報−）よりさらに高い
効率で、病因物質を除去することができ、また、体液に
対する悪影響の非常に少ないことが望まれている。
■９発明の目的
本発明の目的は、上記先行技術の問題点を解決し、自己
免疫疾患、アレルギー、癌疾患などの生体免疫機能に関
係した疾患の病因物質である免疫グロブリン物質を高い
効率で、選択的に吸着し、非特異的な吸着が少なく、安
全であり、滅菌操作も簡単に行なうことができる免−疫
グロブリン物質の吸着材およびそれを利用した免疫グロ
ブリン物質の吸着装置を提供することにある。
免疫疾患、アレルギー、癌疾患などの生体免疫機能に関
係した疾患の病因物質である免疫グロブリン物質を高い
効率で、選択的に吸着し、非特異的な吸着が少なく、安
全であり、滅菌操作も簡単に行なうことができる免−疫
グロブリン物質の吸着材およびそれを利用した免疫グロ
ブリン物質の吸着装置を提供することにある。
■１発明の詳細な説明
上記の目的を達成するため、本発明は、キトサンからな
る担体にカップリング剤を介して複素環式化合物が、結
合していることを特徴とする免疫グロブリン物質の吸着
材からなる。さらに本発明は流体の導出入口を有する容
器内に、Ｅ記吸着材が収容されたグロブリン物質の吸着
装置からなる。
る担体にカップリング剤を介して複素環式化合物が、結
合していることを特徴とする免疫グロブリン物質の吸着
材からなる。さらに本発明は流体の導出入口を有する容
器内に、Ｅ記吸着材が収容されたグロブリン物質の吸着
装置からなる。
本発明で使用されるキトサンは、キチンを脱アセチル化
して得られ、グルコサミン（２−アミノ−Ｄ−グルコー
ス）よりなる塩基性多糖類である。
して得られ、グルコサミン（２−アミノ−Ｄ−グルコー
ス）よりなる塩基性多糖類である。
キトサンは白色無定形粉末の物質であり、それ自体公知
の方法によって粒子状、１ｌＩｌｔ状、中空糸状、膜状
等に成形される。キトサンは、例えば、キチンを４５％
の水酸化ナトリウム水溶液とともに１００℃で２時間処
理したのち、水洗し、８０〜１００℃で１２〜１６時間
乾燥することにより得られる。血液の通液性やクダケ、
カケが生じにくいなどの点から、粒子状、特に球状もし
くはビーズ状が好ましい。
の方法によって粒子状、１ｌＩｌｔ状、中空糸状、膜状
等に成形される。キトサンは、例えば、キチンを４５％
の水酸化ナトリウム水溶液とともに１００℃で２時間処
理したのち、水洗し、８０〜１００℃で１２〜１６時間
乾燥することにより得られる。血液の通液性やクダケ、
カケが生じにくいなどの点から、粒子状、特に球状もし
くはビーズ状が好ましい。
そして球状または球状多孔性キトサン担体は、例えば、
懸濁剤を含む分散媒液中に、キトサン水溶液を添加分散
させ、粒状化することにより製造される（特開昭５５−
１６７０４８）。また、上記多孔性球状キトナンは架橋
処理を行ってもよい（特開昭５５−１６７０４８号）。
懸濁剤を含む分散媒液中に、キトサン水溶液を添加分散
させ、粒状化することにより製造される（特開昭５５−
１６７０４８）。また、上記多孔性球状キトナンは架橋
処理を行ってもよい（特開昭５５−１６７０４８号）。
架橋処理は架橋剤を用いて行うことができる。架橋剤と
しては、エピクロルヒドリン、エビブロムヒドリン、２
，３−ジブロムプロパノール、２．３−ジクロルブＯパ
ノールのようなエポキシタイプのものを使用できる。な
お、架橋化度は元素分析値より算出し、ピラノース環１
単位当り０．０１〜０．３が好ましい。よって架橋は全
体ではなく部分架橋が好ましい。
しては、エピクロルヒドリン、エビブロムヒドリン、２
，３−ジブロムプロパノール、２．３−ジクロルブＯパ
ノールのようなエポキシタイプのものを使用できる。な
お、架橋化度は元素分析値より算出し、ピラノース環１
単位当り０．０１〜０．３が好ましい。よって架橋は全
体ではなく部分架橋が好ましい。
担体は、病因物質を高い効率で吸着除去するために、表
面積の大きな多孔体であることが好ましく、さらに多孔
性担体としては、分子量の大きな免疫グロブリンＭ（分
子量９０万）や免疫複合体（分子ｍ６０万以上）を吸着
除去するために、平均孔径１００人ないし５０００人、
より好ましくは２００人ないし３０００人の範囲にある
ものである。平均孔径が小さすぎる場合には吸着される
病因物質の量が少なく、大きすぎる場合には、多孔体の
強度が低下し、かつ表面積が減少するため実用的でない
。
面積の大きな多孔体であることが好ましく、さらに多孔
性担体としては、分子量の大きな免疫グロブリンＭ（分
子量９０万）や免疫複合体（分子ｍ６０万以上）を吸着
除去するために、平均孔径１００人ないし５０００人、
より好ましくは２００人ないし３０００人の範囲にある
ものである。平均孔径が小さすぎる場合には吸着される
病因物質の量が少なく、大きすぎる場合には、多孔体の
強度が低下し、かつ表面積が減少するため実用的でない
。
平均孔径の測定は、水銀圧入式ポロシメーターによった
。この方法は、多孔体に水銀を圧入してゆき、侵入した
水銀Ｒから気孔層を、圧入に要する圧力から孔径を求め
る方法である。
。この方法は、多孔体に水銀を圧入してゆき、侵入した
水銀Ｒから気孔層を、圧入に要する圧力から孔径を求め
る方法である。
粒子状担体の平均粒径は、体液の流量や流通圧力の点よ
り、０．０５ 、ｗから５ｍの範囲にあることが好まし
い。平均粒径は月Ｓ −Ｚ −８８０１に規定されるフ
ルイを用いて分級した後、各級の上限粒径と下限粒径の
中間値を各級の粒径とし、その重量平均として平均粒径
を算出する。
り、０．０５ 、ｗから５ｍの範囲にあることが好まし
い。平均粒径は月Ｓ −Ｚ −８８０１に規定されるフ
ルイを用いて分級した後、各級の上限粒径と下限粒径の
中間値を各級の粒径とし、その重量平均として平均粒径
を算出する。
本発明の吸着材は、上記キトサン担体にカップリング剤
を介して複素環式化合物が結合している。
を介して複素環式化合物が結合している。
複素環式化合物としては環中に異種原子として１または
２以上のＭ素、イオウまたはくおよび）窒素原子を有す
る単環または縮合環系複素環式化合物が好ましい。この
ような化合物の例として、五貝複素環式化合物では、フ
ランとその誘導体、ヂオフエンとその誘導体およびジチ
オラン誘導体、ビロールとその誘導体、アゾール類、六
員複素環式化合物では、ピリジンとその誘導体、キノリ
ンおよび関連化合物、ピラジンｒｌＡ連化合物、ビラン
およびピロンと関連化合物、フェノキサジン、フェノチ
アジン、ブデリンおよびアロキサジン化合物プリン塩基
、ルミノール、核酸、ヘミン、クロロフィル、ビタミン
Ｂ１２およびフタロシアニン、あるいは種々のアルカロ
イドがあげられる。複素環式化合物の中では、ピリミジ
ン関連化合物、ビ・リジンＰＡ連化合物、ピラジン関連
化合物が特に好ましい。
２以上のＭ素、イオウまたはくおよび）窒素原子を有す
る単環または縮合環系複素環式化合物が好ましい。この
ような化合物の例として、五貝複素環式化合物では、フ
ランとその誘導体、ヂオフエンとその誘導体およびジチ
オラン誘導体、ビロールとその誘導体、アゾール類、六
員複素環式化合物では、ピリジンとその誘導体、キノリ
ンおよび関連化合物、ピラジンｒｌＡ連化合物、ビラン
およびピロンと関連化合物、フェノキサジン、フェノチ
アジン、ブデリンおよびアロキサジン化合物プリン塩基
、ルミノール、核酸、ヘミン、クロロフィル、ビタミン
Ｂ１２およびフタロシアニン、あるいは種々のアルカロ
イドがあげられる。複素環式化合物の中では、ピリミジ
ン関連化合物、ビ・リジンＰＡ連化合物、ピラジン関連
化合物が特に好ましい。
上記複素環式化合物において、その分子中にスルホンア
ミド基を有する、いわゆるサルファ剤と呼ばれる化合物
が好ましく、そのような化合物の例として次のものがあ
げられる。
ミド基を有する、いわゆるサルファ剤と呼ばれる化合物
が好ましく、そのような化合物の例として次のものがあ
げられる。
特に複素環基がチアゾール、２−メチルチアジアゾール
または２−メチルイソオキサゾールであるサルファ剤が
好ましい。スルファピリジン、スルファチアゾール、ス
ルフアジ゛アジン、スルファメタシン、スルフ７サクシ
ジン、スルファメタシン、スルファピリジン、スルフイ
ソキサゾール、スルフ７メチゾール、フタリルスルフ７
チアゾール、スルファジメトキシン、スルファモノメト
キシン、スルフ７メチール、スルファメトキシピリダジ
ン、スルファツェナゾール。
または２−メチルイソオキサゾールであるサルファ剤が
好ましい。スルファピリジン、スルファチアゾール、ス
ルフアジ゛アジン、スルファメタシン、スルフ７サクシ
ジン、スルファメタシン、スルファピリジン、スルフイ
ソキサゾール、スルフ７メチゾール、フタリルスルフ７
チアゾール、スルファジメトキシン、スルファモノメト
キシン、スルフ７メチール、スルファメトキシピリダジ
ン、スルファツェナゾール。
上記複素環式化合物は、常法により、カップリング剤を
介してキトサン担体に固定される。キトサン担体はその
表面にアミノ基を有しているので、カップリング剤とし
てグルタルアルデヒドを使用するのが好ましい。
介してキトサン担体に固定される。キトサン担体はその
表面にアミノ基を有しているので、カップリング剤とし
てグルタルアルデヒドを使用するのが好ましい。
本発明の吸着材によって吸着される免疫グロブリン物質
には、通常の免疫グロブリン物質（Ａ。
には、通常の免疫グロブリン物質（Ａ。
Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｍ）の他、自己抗体、免疫グロブリン間ま
たは免疫グロブリンと他の物質特に抗原との複合体等が
含まれる。
たは免疫グロブリンと他の物質特に抗原との複合体等が
含まれる。
本発明で好適に用いられる複素環式化合物の異原子は最
外電子殻に孤立電子対を有し、プロトンアクセプターと
して働く。また、解離基の少ない複素環は疎水性を示す
。ざらにサルファ剤のスルホンアミド部分、ルミノール
のカルボニル基とイミノ基は水素結合性を有している。
外電子殻に孤立電子対を有し、プロトンアクセプターと
して働く。また、解離基の少ない複素環は疎水性を示す
。ざらにサルファ剤のスルホンアミド部分、ルミノール
のカルボニル基とイミノ基は水素結合性を有している。
一方、複素環式化合物を結合したキトサン担体は、その
表面に水酸基およびアミノ基を有していることにより水
素結合性および静電結合性を保持している。このように
、免疫グロブリン物質と吸着材との間で、免疫グロブリ
ン物質のアミノ酸残基と吸着材が疎水結合、静電結合、
水素結合の組み合わさった相互作用を生じ、さらに吸着
材表面の複素環式化合物が免疫グロブリン物質の分子内
間隙に適度に当てはまったので好ましい結果が得られた
と解釈できるものである。
表面に水酸基およびアミノ基を有していることにより水
素結合性および静電結合性を保持している。このように
、免疫グロブリン物質と吸着材との間で、免疫グロブリ
ン物質のアミノ酸残基と吸着材が疎水結合、静電結合、
水素結合の組み合わさった相互作用を生じ、さらに吸着
材表面の複素環式化合物が免疫グロブリン物質の分子内
間隙に適度に当てはまったので好ましい結果が得られた
と解釈できるものである。
一般に、疎水性化合物だけで構成された吸着材には体液
中のアルブミンなどの有用タンパク質が多く付着し、病
因物質の選択的除去には適さない。
中のアルブミンなどの有用タンパク質が多く付着し、病
因物質の選択的除去には適さない。
また逆に親水性化合物あるいは荷電基を多く有する化合
物で構成された吸着材を用いた場合は、タンパク質の付
着量が大変低いために、病因物質の除去には適さない。
物で構成された吸着材を用いた場合は、タンパク質の付
着量が大変低いために、病因物質の除去には適さない。
したがって種々の相互作用力が適度に組み合わさった吸
着材が、免疫グロブリン物質の吸着材として好適となる
。
着材が、免疫グロブリン物質の吸着材として好適となる
。
本発明の免疫グロブリン物質の吸着装置は、上述の如き
吸着材を、体液の導出入口を備えた容器内に充填保持さ
せてなるものである。
吸着材を、体液の導出入口を備えた容器内に充填保持さ
せてなるものである。
容器の材質は、ガラス、ステンレス、ポリエチレン、ポ
リプロピレン、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリ
メチルメタクリレート等が使用できるが、オートクレー
ブ滅菌が可能で取り扱い易い、ポリプロピレンやポリカ
ーボネートが特に好ましい。また容器内には、吸着材の
流出を阻止する手段が設けられており、具体的には、吸
着材と出入口部との間に、体液は通過するが、吸着材は
通過できない大きさの網目や孔を有するフィルターを備
えている。フィルターの材質は、生理的に不活性で強度
の高いものであれば良いが、特にポリエステル製、ポリ
アミド製のメツシュが好ましく使用される。
リプロピレン、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリ
メチルメタクリレート等が使用できるが、オートクレー
ブ滅菌が可能で取り扱い易い、ポリプロピレンやポリカ
ーボネートが特に好ましい。また容器内には、吸着材の
流出を阻止する手段が設けられており、具体的には、吸
着材と出入口部との間に、体液は通過するが、吸着材は
通過できない大きさの網目や孔を有するフィルターを備
えている。フィルターの材質は、生理的に不活性で強度
の高いものであれば良いが、特にポリエステル製、ポリ
アミド製のメツシュが好ましく使用される。
次に添付図面を参照しつつ本発明の装置について説明す
る。
る。
Ｍ１図は本発明装置の一例を示す断面図である。
本装置は両端に入口４および出口５を有する容器１どそ
の内部に収容された吸着材２と入口４および出口５に上
記吸着材２を挟んで設けられたフィルター３，３′から
なる。フィルター３．３′は吸着材の破片等が体液に入
り体内に流れ込むのを防ぐために設けられている。体液
は、体液導入口４より導入され、吸着材２で処理された
後、体液導出口５から導出される。吸着材はフィルター
３゜３′により容器内に保持されている。
の内部に収容された吸着材２と入口４および出口５に上
記吸着材２を挟んで設けられたフィルター３，３′から
なる。フィルター３．３′は吸着材の破片等が体液に入
り体内に流れ込むのを防ぐために設けられている。体液
は、体液導入口４より導入され、吸着材２で処理された
後、体液導出口５から導出される。吸着材はフィルター
３゜３′により容器内に保持されている。
本発明の吸着装置は、使用の便宜のため、蒸留水や生理
食塩水等の精製水で充填され、オートクレーブ滅菌され
て製品とするのが望ましい。
食塩水等の精製水で充填され、オートクレーブ滅菌され
て製品とするのが望ましい。
第２図は、本発明の吸着装置を用いて血液浄化治療を行
う場合の１例を示す概略図である。血液は血液導入口６
より導入され、ポンプ７を通って血漿分離装置８へ供給
され、血球と血漿に分離される。分離された血漿はポン
プ７′を通って、吸着容器１に供給され、吸着処理され
た後に血漿・血球混合装置９で血球と混合されて血液導
出口１０より導出される。
う場合の１例を示す概略図である。血液は血液導入口６
より導入され、ポンプ７を通って血漿分離装置８へ供給
され、血球と血漿に分離される。分離された血漿はポン
プ７′を通って、吸着容器１に供給され、吸着処理され
た後に血漿・血球混合装置９で血球と混合されて血液導
出口１０より導出される。
本発明の装置を体外循環で用いる場合には、大路次の二
通りの方法がある。１つには、体内から取り出した血液
を遠心分離機もしくは模型あるいは中空糸型血漿分離器
を使用して、血漿成分と血球成分とに分離したのち、血
漿成分を該装置に通過させ、浄化した後、血球成分と合
わせて体内に戻す方法であり、他の１つは体内から取り
出した血液を直接鏡装置に通過させ、浄化する方法であ
る。
通りの方法がある。１つには、体内から取り出した血液
を遠心分離機もしくは模型あるいは中空糸型血漿分離器
を使用して、血漿成分と血球成分とに分離したのち、血
漿成分を該装置に通過させ、浄化した後、血球成分と合
わせて体内に戻す方法であり、他の１つは体内から取り
出した血液を直接鏡装置に通過させ、浄化する方法であ
る。
体液の通液方法としては、臨床上の必要に応じ、あるい
は設備の設置状況に応じて、連続的に通液してもよいし
、また断続的に通液使用してもよい。
は設備の設置状況に応じて、連続的に通液してもよいし
、また断続的に通液使用してもよい。
次に実施例および比較例を示して本発明をさらに具体的
に説明する。
に説明する。
実施例 １
水酸化ナトリウムでｐ）１７．０に調整した５％（Ｗ／
Ｖ）グルタルアルデヒド水溶液に多孔性キト勺ンビーズ
（Ｃ３Ｏ８３Ｂ、富士紡績社製）を浸し、脱気し、ブラ
ッドミキサー（ＢＭ−１０１型、萱垣医理科工業社製）
を用いてＶ温で一晩撹拌した後蒸留水で洗浄を行なった
。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）とＩｏＴＩＬＭ塩化
カルシウム水溶液（ｐＨ８）との混液（２：３）に溶解
した０、１Ｍスルファチアゾールまたはルミノール溶液
を上記キトサンビーズ液に加え、脱気した。これに触媒
としてピリジンおよびトリーｎ−ブチルアミンを加え、
８０℃水浴中で３時間加温し、ブラッドミキサーを使用
して一晩撹拌した。ＤＭＦおよび蒸留水で洗浄を行なっ
た摸に未反応のアルデヒド基をブロッキングするため１
Ｍエタノールアミン（ｐＨ８）を添加して脱気し、ブラ
ッドミキサーで一晩撹拌した。これを蒸留水で洗浄した
後に１％（Ｗ／Ｖ）水素化ホウ素ナトリウムの１０ｍＭ
塩化カルシウム溶液（ｐＨ８）に浸して４℃で反応させ
た。これによって、グルタルアルデヒドのアルデヒド基
と、キトサンおよびスルフ７チアゾールもしくはルミノ
ールのアミノ基との反応によって生じたアゾメチン結合
を還元して安定化した。かくして得られる処理キトサン
ビーズを蒸留水、０．５Ｍ塩化ナトリウムを含む０．０
２ Ｍ酢酸バッファ（ｐＨ４）、０．２Ｍ炭酸バッフ：
ｐ（ｐＨｔｏ）でくり返し洗浄して吸着実験に供した。
Ｖ）グルタルアルデヒド水溶液に多孔性キト勺ンビーズ
（Ｃ３Ｏ８３Ｂ、富士紡績社製）を浸し、脱気し、ブラ
ッドミキサー（ＢＭ−１０１型、萱垣医理科工業社製）
を用いてＶ温で一晩撹拌した後蒸留水で洗浄を行なった
。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）とＩｏＴＩＬＭ塩化
カルシウム水溶液（ｐＨ８）との混液（２：３）に溶解
した０、１Ｍスルファチアゾールまたはルミノール溶液
を上記キトサンビーズ液に加え、脱気した。これに触媒
としてピリジンおよびトリーｎ−ブチルアミンを加え、
８０℃水浴中で３時間加温し、ブラッドミキサーを使用
して一晩撹拌した。ＤＭＦおよび蒸留水で洗浄を行なっ
た摸に未反応のアルデヒド基をブロッキングするため１
Ｍエタノールアミン（ｐＨ８）を添加して脱気し、ブラ
ッドミキサーで一晩撹拌した。これを蒸留水で洗浄した
後に１％（Ｗ／Ｖ）水素化ホウ素ナトリウムの１０ｍＭ
塩化カルシウム溶液（ｐＨ８）に浸して４℃で反応させ
た。これによって、グルタルアルデヒドのアルデヒド基
と、キトサンおよびスルフ７チアゾールもしくはルミノ
ールのアミノ基との反応によって生じたアゾメチン結合
を還元して安定化した。かくして得られる処理キトサン
ビーズを蒸留水、０．５Ｍ塩化ナトリウムを含む０．０
２ Ｍ酢酸バッファ（ｐＨ４）、０．２Ｍ炭酸バッフ：
ｐ（ｐＨｔｏ）でくり返し洗浄して吸着実験に供した。
一方、比較のため上記の処理を行なわないキトサンビー
ズ、球状シリカゲル（富士デウィソン化学社製）、多孔
質ガラス（エレクトロニュークレオニクス社１！Ｊ）、
破砕状フェノール系樹脂（住友化学社！Ｉ）、ポリスチ
レンビーズ（三菱化成社製）も吸着実験に供した。
ズ、球状シリカゲル（富士デウィソン化学社製）、多孔
質ガラス（エレクトロニュークレオニクス社１！Ｊ）、
破砕状フェノール系樹脂（住友化学社！Ｉ）、ポリスチ
レンビーズ（三菱化成社製）も吸着実験に供した。
実施例 ２
多孔性キトサンビーズ（Ｃ３Ｏ８３＆ ）の代りに部分
架橋された多孔性キトサンビーズ（Ｃ８１０２Ｂ 、Ｗ
士紡績社製）を使用する以外は実施例１と同様に処理し
て吸着材を調製した。
架橋された多孔性キトサンビーズ（Ｃ８１０２Ｂ 、Ｗ
士紡績社製）を使用する以外は実施例１と同様に処理し
て吸着材を調製した。
ガラス製試験管（テルモ社製ラルボ、１５．５ａφｘ
１００ｍ）に吸着材１．Ｏｇと１３７ｙｎ、Ｍ塩化ナト
リウムおよび２．６ｍＭｊＭ化カリウムを含む８ｍＭす
ン酸バッファ（ＰＢＳ、 １１７．２） ２ ｄを入れ
、アスピレータ−（東京理化器機社製、Ａ−２３型）で
脱気した後、抗凝固剤としてヘパリン５１０／ｄおよび
＾ＣＯ（Ａｃ１ｄ−Ｃｉｔｒａｔｅ−Ｄｃｘｔｒｏｓｅ
）液５０μρ／ＩＩＥｉ！を含むウシ血漿３ｄを添加し
、ブラッドミキサー（前出）を使用して撹拌しながら３
７℃熱風循環式恒温槽（田莱井社製、 Ｐ（Ｓ）−２１
２型）で９０分間インキュベートした。チル七社製の容
量５ｙｄデイスポーサブルシリンジの本体先端部を切断
し、その部分へ２５０メツシユのナイロン製フィルター
をつけ、さらに外側から予めステンレス管を通したシリ
コンゴム栓を押しはめることによって作製したカラムへ
上記試験管内容物をＰＢ３１ｍで移した後に、ＰＢＳ！
Ｍでカラムを洗浄し、流出液を捕集した。
１００ｍ）に吸着材１．Ｏｇと１３７ｙｎ、Ｍ塩化ナト
リウムおよび２．６ｍＭｊＭ化カリウムを含む８ｍＭす
ン酸バッファ（ＰＢＳ、 １１７．２） ２ ｄを入れ
、アスピレータ−（東京理化器機社製、Ａ−２３型）で
脱気した後、抗凝固剤としてヘパリン５１０／ｄおよび
＾ＣＯ（Ａｃ１ｄ−Ｃｉｔｒａｔｅ−Ｄｃｘｔｒｏｓｅ
）液５０μρ／ＩＩＥｉ！を含むウシ血漿３ｄを添加し
、ブラッドミキサー（前出）を使用して撹拌しながら３
７℃熱風循環式恒温槽（田莱井社製、 Ｐ（Ｓ）−２１
２型）で９０分間インキュベートした。チル七社製の容
量５ｙｄデイスポーサブルシリンジの本体先端部を切断
し、その部分へ２５０メツシユのナイロン製フィルター
をつけ、さらに外側から予めステンレス管を通したシリ
コンゴム栓を押しはめることによって作製したカラムへ
上記試験管内容物をＰＢ３１ｍで移した後に、ＰＢＳ！
Ｍでカラムを洗浄し、流出液を捕集した。
流出液量を測定した後、アルブミン（Ａｌｂ）、総タン
パク質（Ｐｒｏｔ）［１をそれぞれブロムクレゾールグ
リーン（ＢＣＧ）法、ビウレット法で測定しグロブリン
ｍ （Ｇｌｏｂ）をＰｒｏｔとＡｌｂとの差として求め
た。
パク質（Ｐｒｏｔ）［１をそれぞれブロムクレゾールグ
リーン（ＢＣＧ）法、ビウレット法で測定しグロブリン
ｍ （Ｇｌｏｂ）をＰｒｏｔとＡｌｂとの差として求め
た。
すなわち、便宜上、フィブリノーゲンもＧｌｏｂに含め
て計算した。また免疫グロブリンＧ（ＩａＧ）ｆｆｉお
よび免疫グロブリンＭ（ＩａＨ）ｆｆｉを一元放射免疫
拡散法（ＳＲＩＯ）で測定した。吸着材を用いないで同
様に操作して得た流出液のＡｌｂ 、 Ｇｌｏｂ、 Ｉ
ｇＧ 。
て計算した。また免疫グロブリンＧ（ＩａＧ）ｆｆｉお
よび免疫グロブリンＭ（ＩａＨ）ｆｆｉを一元放射免疫
拡散法（ＳＲＩＯ）で測定した。吸着材を用いないで同
様に操作して得た流出液のＡｌｂ 、 Ｇｌｏｂ、 Ｉ
ｇＧ 。
１（ＪＨから上記測定量を差し引く−ことによってそれ
ぞれの吸着材への吸着量を算出した。
ぞれの吸着材への吸着量を算出した。
結果を表４に示した。表６から、キトサンビーズにスル
フ７チアゾールまたはルミノールを結合させた吸着材が
選択的かつ高率にグロブリン、ＩｇＧおよびＩｇＨを吸
着除去することが明らかである。
フ７チアゾールまたはルミノールを結合させた吸着材が
選択的かつ高率にグロブリン、ＩｇＧおよびＩｇＨを吸
着除去することが明らかである。
■０発明の効果
本発明の吸着材は免疫グロブリン物質の吸着能および吸
着選択性に優れている。すなわち、実施例で示した如く
、本発明の吸着材は他の吸着材に比較してアルブミンの
吸着量が少なく、グロブリンの吸着量が多い。
着選択性に優れている。すなわち、実施例で示した如く
、本発明の吸着材は他の吸着材に比較してアルブミンの
吸着量が少なく、グロブリンの吸着量が多い。
本発明は体液を吸着浄化、再生する一般的な用法に適用
可能であるが、とくに多クローン性免疫グロブリンＭ異
常症（ＩｇＨの増加する、慢性肝炎、肝硬変症、強皮症
、リンパ腫、先天性風疹、先天性梅毒、先天性トキソプ
ラズマ、トリバノゾーマ感染症、亜急性硬化性汎脳炎な
ど）や免疫複合体病（免疫複合体の増加する、糸球体腎
炎、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、結節
性動脈周囲炎、血清病、慢性移植片対宿主病など）、臓
器移植（＾ＯＢ不適合骨髄移植など）、肝不全、神経筋
疾患、アレルギーなどの治療に有効である。
可能であるが、とくに多クローン性免疫グロブリンＭ異
常症（ＩｇＨの増加する、慢性肝炎、肝硬変症、強皮症
、リンパ腫、先天性風疹、先天性梅毒、先天性トキソプ
ラズマ、トリバノゾーマ感染症、亜急性硬化性汎脳炎な
ど）や免疫複合体病（免疫複合体の増加する、糸球体腎
炎、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、結節
性動脈周囲炎、血清病、慢性移植片対宿主病など）、臓
器移植（＾ＯＢ不適合骨髄移植など）、肝不全、神経筋
疾患、アレルギーなどの治療に有効である。
また、本発明の免疫グロブリン物質の吸着材は、装置に
充填して治療器として用いられるにとどまらず、免疫グ
ロブリンおよび免疫複合体などのタンパク質の分離、精
製用およびこれらの検査用材料としても有効に利用でき
る。
充填して治療器として用いられるにとどまらず、免疫グ
ロブリンおよび免疫複合体などのタンパク質の分離、精
製用およびこれらの検査用材料としても有効に利用でき
る。
本発明の装置は、その内部に上記特徴を持つ吸着材を収
容したもので、フンパークトにまとめられ、簡便でかつ
安全に利用でき、吸着材の特性を有効に利用できるもの
である。
容したもので、フンパークトにまとめられ、簡便でかつ
安全に利用でき、吸着材の特性を有効に利用できるもの
である。
第１図は、本発明の吸着装置の一例を示す断面図である
。 第２図は、本発明の吸着装置を用いて血液浄化治療を行
う場合の１例を示す概略図である。
。 第２図は、本発明の吸着装置を用いて血液浄化治療を行
う場合の１例を示す概略図である。
Claims (9)
- （１）キトサンからなる担体にカップリング剤を介して
複素環式化合物が結合していることを特徴とする免疫グ
ロブリン物質の吸着材。 - （２）前記複素環式化合物が異原子として１または２以
上の酸素、イオウまたは（および）窒素原子を有する化
合物である特許請求の範囲第１項記載の吸着材。 - （３）前記複素環式化合物がスルホンアミド基を有する
化合物である特許請求の範囲第１項または第２項記載の
吸着材。 - （４）前記スルホンアミド基を有する複素環式化合物が
、スルファチアゾールである特許請求の範囲第３項記載
の吸着材。 - （５）前記複素環式化合物がルミノールである特許請求
の範囲第２項記載の吸着材。 - （６）前記キトサンからなる担体が球状体である特許請
求の範囲第１項ないし第５項のいずれか１項に記載の吸
着材。 - （７）前記キトサンからなる担体が多孔性球状体である
特許請求の範囲第６項記載の吸着材。 - （８）流体の導出入口を有する容器内にキトサンからな
る担体にカップリング剤を介して複素環式化合物が結合
している免疫グロブリン物質の吸着材が収容されている
ことを特徴とする免疫グロブリン物質の吸着装置。 - （９）前記装置は精製水で充填され、オートクレーブ滅
菌されている特許請求の範囲第８項記載の免疫グロブリ
ンの吸着装置。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60190967A JPS6253669A (ja) | 1985-08-31 | 1985-08-31 | 免疫グロブリン物質の吸着材および吸着装置 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60190967A JPS6253669A (ja) | 1985-08-31 | 1985-08-31 | 免疫グロブリン物質の吸着材および吸着装置 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6253669A true JPS6253669A (ja) | 1987-03-09 |
| JPH025096B2 JPH025096B2 (ja) | 1990-01-31 |
Family
ID=16266654
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60190967A Granted JPS6253669A (ja) | 1985-08-31 | 1985-08-31 | 免疫グロブリン物質の吸着材および吸着装置 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6253669A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2232984A (en) * | 1986-08-19 | 1991-01-02 | Showa Denko Kk | Adsorbing immunoglobulin |
| WO2005061543A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-07 | Ge Healthcare Bio-Sciences Ab | Purification of immunoglobulins |
| WO2009113637A1 (ja) * | 2008-03-12 | 2009-09-17 | 東ソー株式会社 | 新規なチアゾール誘導体、チアゾール誘導体固定化マトリックス、及びそれらの製造方法 |
| JP2009244252A (ja) * | 2008-03-13 | 2009-10-22 | Sagami Chem Res Center | 新規なチアゾール誘導体固定化マトリックス、及びその製造方法 |
| JP2010159239A (ja) * | 2008-03-12 | 2010-07-22 | Sagami Chemical Research Institute | 新規なチアゾール誘導体、及びその製造方法 |
-
1985
- 1985-08-31 JP JP60190967A patent/JPS6253669A/ja active Granted
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2232984A (en) * | 1986-08-19 | 1991-01-02 | Showa Denko Kk | Adsorbing immunoglobulin |
| GB2232984B (en) * | 1986-08-19 | 1991-05-08 | Showa Denko Kk | Method of adsorbing immunoglobulin by using porous beads of chitosan |
| WO2005061543A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-07 | Ge Healthcare Bio-Sciences Ab | Purification of immunoglobulins |
| WO2009113637A1 (ja) * | 2008-03-12 | 2009-09-17 | 東ソー株式会社 | 新規なチアゾール誘導体、チアゾール誘導体固定化マトリックス、及びそれらの製造方法 |
| JP2010159239A (ja) * | 2008-03-12 | 2010-07-22 | Sagami Chemical Research Institute | 新規なチアゾール誘導体、及びその製造方法 |
| JP2009244252A (ja) * | 2008-03-13 | 2009-10-22 | Sagami Chem Res Center | 新規なチアゾール誘導体固定化マトリックス、及びその製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH025096B2 (ja) | 1990-01-31 |
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