CN111918682A

CN111918682A - 血液净化器及其制法

Info

Publication number: CN111918682A
Application number: CN201980022684.6A
Authority: CN
Inventors: 大石辉彦; 森田直喜; 松山庆太朗; 田岛洋; 小泉智德
Original assignee: Asahi Kasei Medical Co Ltd
Current assignee: Asahi Kasei Medical Co Ltd
Priority date: 2018-03-30
Filing date: 2019-03-29
Publication date: 2020-11-10
Anticipated expiration: 2039-03-29
Also published as: US20210353845A1; TW201945040A; KR102407423B1; EP3777915A4; WO2019189884A1; US11806461B2; JPWO2019189884A1; CN111918682B; EP3777915A1; TWI693948B; KR20200128103A; JP6899957B2; EP3777915B1

Abstract

提供具有磷吸附能力高并且能够安全地使用的多孔性成形体的血液净化器。本发明的血液净化器的特征在于，其为具有含有无机离子吸附体的多孔性成形体的血液净化器，在将该多孔性成形体的含水率设为A、将体积密度设为B时，满足B＝‑0.02A+2.175±0.185(74≤A≤94)的关系，并且在该血液净化器中封入注射用生理盐水3个月后以及6个月后的该注射用生理盐水1mL中的10μm以上的细颗粒数为25个以下，并且25μm以上的细颗粒数为3个以下。

Description

血液净化器及其制法

技术领域

本发明涉及具有含有无机离子吸附体的多孔性成形体的血液净化器及其制法。更具体而言，本发明涉及磷吸附能力高、能够安全地使用的具有含有无机离子吸附体的多孔性成形体的血液净化器及其制法。

背景技术

若为肾脏正常发挥机能的健康成人则体内的过剩的磷主要以尿的形式被排出到体外。另一方面，慢性肾功能衰竭患者等肾机能存在障碍的肾疾病患者等由于不能将过剩磷适当地排出到体外，因此磷缓慢地在体内蓄积，引起高磷血症等疾病。

若高磷血症持续则引起继发性甲状旁腺功能亢进症，形成以骨头疼痛、变脆、变形、容易骨折等症状作为特征的肾性骨病，其并发高钙血症的情况下，由于心血管系统的钙化所导致的心力衰竭发病的危险升高。

心血管系统的钙化为慢性肾功能衰竭等的最严重的并发症之一，因此对于慢性肾功能衰竭患者而言，为了防止高磷血症，适当控制体内的磷的量是非常重要的。

对于血液透析患者而言，利用血液透析、血液过滤透析和血液过滤等透析疗法，定期性地去除、调节蓄积于体内的磷以不会达到高磷血症。透析疗法中，通常需要一周3次、1次4小时的治疗时间。

但是，血液透析患者摄取健康成人1天摄取的1000mg的磷的情况下，通常，应该由肾脏排出的磷(650mg)在体内蓄积、1周蓄积4550mg。利用通常的血液透析时，1次透析能够去除800～1000mg左右的磷，通过一周3次的透析，能够去除约3000mg的磷。利用透析疗法可以去除的磷的量(3000mg)达不到1周所蓄积的磷的量(4550mg)，因此作为结果，磷在体内蓄积。

另外，其中，作为慢性肾功能衰竭患者的维持透析患者由于失去磷的主要排泄路径的肾机能，因此基本上失去对尿中的磷的排出机能。透析疗法中，由于透析液中不含有磷，因此可以通过对透析液的扩散现象来将磷去除到体外，但是实际情况是，利用现状的透析时间和透析条件时不能充分排出。

如上所述，仅利用透析疗法时，磷去除效果不充分，因此为了控制磷，除了透析疗法之外，还可列举出饮食疗法和利用磷吸附剂的饮用的药物疗法，但是重要的是，评价患者的营养状态而确认并非低营养状态后、进行磷摄取量的限制。

作为磷的控制，在CKD-MBD(慢性肾脏病伴随的骨矿物质代谢异常)指南中，血清磷值为3.5～6.0mg/dL。

若血清磷值为3.5mg/dL以下则为低磷血症，成为佝偻病、骨质软化症的原因，若为6.0mg/dL以上则形成高磷血症，成为心血管系统钙化的原因。

对于抑制磷的摄取量的饮食疗法而言，也兼顾患者的营养状态，另外也必须考虑到患者自身的嗜好，因此难以利用饮食疗法来管理体内的磷浓度。

另外，药物疗法中，通过在每次饮食前或饮食中服用在消化道内与源自食物的磷酸根离子结合而形成不溶性的磷酸盐而抑制由肠道吸收磷的磷吸附剂经口药，可以进行磷浓度的管理。但是，药物疗法中，每次饮食时的磷吸附剂的饮用量相当多。因此，作为磷吸附剂的服用时的副作用，以高的几率产生呕吐、腹胀感、便秘、药剂对体内的蓄积等，因此，起因于这些的服用依从性非常低(据说50％以下)，现状是，通过药剂来管理磷浓度对于医生、对于患者而言都是困难的。

以下的专利文献1中公开了，通过在血液透析治疗时的透析液之中循环含有磷吸附剂的透析组合物，磷吸附剂不与血液直接接触地有效地去除血液中的磷。

另外，以下的专利文献2中公开了在体外血液回路中与血液透析器不同地另外配设用于去除蓄积在血液中的磷的磷吸附剂的血液透析系统。

另外，以下的专利文献3中公开了适于可以将磷等高速吸附去除的吸附剂的多孔性成形体。

但是，这些现有技术的血液净化器的磷的吸附能力低、在能够安全地使用方面不充分。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2011/125758号

专利文献2：日本特开2002-102335号公报

专利文献3：日本专利第4671419号公报

发明内容

发明要解决的问题

鉴于前述现有技术的问题，本发明的目的在于，提供具有磷吸附能力高并且能够安全地使用的多孔性成形体的血液净化器。

用于解决问题的方案

本发明人等为了解决前述问题深入研究、反复实验，结果发现，在多孔性成形体含有磷吸附能力高的无机离子吸附体的同时，将多孔性成形体的含水率和体积密度最合适化，进而用超临界流体或亚临界流体洗涤，将由具有该多孔性成形体的血液净化器产生的细颗粒、微量金属完全去除，由此可以形成血中的磷吸附量高并且能够安全地使用的血液净化器，从而完成了本发明。

即，本发明如以下所述。

[1]一种血液净化器，其特征在于，其为具有含有无机离子吸附体的多孔性成形体的血液净化器，在将该多孔性成形体的含水率设为A、将体积密度设为B时，满足B＝-0.02A+2.175±0.185(74≤A≤94)的关系，并且在该血液净化器中封入注射用生理盐水3个月后以及6个月后的该注射用生理盐水1mL中的10μm以上的细颗粒数为25个以下，并且25μm以上的细颗粒数为3个以下。

[2]根据前述[1]所述的血液净化器，其中，前述多孔性成形体由多孔性成形体形成聚合物、亲水性聚合物和无机离子吸附体构成。

[3]根据前述[2]所述的血液净化器，其中，前述多孔性成形体形成聚合物为芳香族聚砜。

[4]根据前述[2]或[3]所述的血液净化器，其中，前述亲水性聚合物为生物相容性聚合物。

[5]根据前述[4]所述的血液净化器，其中，前述生物相容性聚合物为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)系聚合物。

[6]根据前述[1]～[4]中任一项所述的血液净化器，其中，前述多孔性成形体被生物相容性聚合物覆盖。

[7]根据前述[6]所述的血液净化器，其中，前述生物相容性聚合物选自由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)系聚合物和聚丙烯酸甲氧基乙酯(PMEA)组成的组中。

[8]根据前述[1]～[7]中任一项所述的血液净化器，其中，前述多孔性成形体的血中磷吸附量为2mg/ml以上。

[9]根据前述[1]～[8]中任一项所述的血液净化器，其中，前述无机离子吸附体含有下述式(1)所示的至少一种金属氧化物，

MN_xO_n·mH₂O (1)

{式中，x为0～3、n为1～4、m为0～6，并且M和N为选自由Ti、Zr、Sn、Sc、Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Al、Si、Cr、Co、Ga、Fe、Mn、Ni、V、Ge、Nb和Ta组成的组中的金属元素且互相不同。}

[10]根据前述[9]所述的血液净化器，其中，前述金属氧化物选自下述(a)～(c)组中：

(a)钛的水合氧化物、锆的水合氧化物、锡的水合氧化物、铈的水合氧化物、镧的水合氧化物和钇的水合氧化物；

(b)选自由钛、锆、锡、铈、镧、钕和钇组成的组中的至少一种金属元素与选自由铝、硅和铁组成的组中的至少一种金属元素的复合金属氧化物；

(c)活性氧化铝。

[11]前述[7]～[10]中任一项所述的血液净化器的制造方法，其包括将含有前述无机离子吸附体的多孔性成形体用超临界流体或亚临界流体洗涤后，将其表面用PMEA覆盖的工序。

发明的效果

本发明的血液净化器的磷吸附能力高并且能够安全地使用。

具体而言，本发明的血液净化器即使在体外循环治疗时的高的血液流速的情况下，血液中的磷的选择性、吸附性也优异，不会对于血液中的其它成分造成影响，可以将血液中的磷排除必要量。另外，由于通过体外循环可以有效地去除血液中的磷，因此不饮用存在副作用的磷吸附剂经口药等，就可以适当地管理血液中的磷浓度。

因此，通过使用本发明的血液净化器，即使透析患者不服用磷吸附剂经口药、或者即使限于少量的服用(辅助性的使用)也不会产生透析患者的副作用，而可以适当地管理体内血液中的磷浓度。

附图说明

图1为本实施方式的血液净化器的利用使用了牛血浆的低磷浓度血清的柱流动试验装置的概要图。

具体实施方式

以下对于本发明的实施方式进行详细说明。

本实施方式的血液净化器的特征在于，其为具有含有无机离子吸附体的多孔性成形体的血液净化器，在将该多孔性成形体的含水率设为A、将体积密度设为B时，满足B＝-0.02A+2.175±0.185(74≤A≤94)的关系，并且在该血液净化器中封入注射用生理盐水3个月后以及6个月后的该注射用生理盐水1mL中的10μm以上的细颗粒数为25个以下，并且25μm以上的细颗粒数为3个以下。

本实施方式的血液净化器的制造中，为了得到磷吸附能力高且能够安全地使用的血液净化器，需要使用在将多孔性成形体的含水率(％)设为A、将体积密度设为B时，处于B＝-0.02A+2.175±0.185(74≤A≤94)的范围内的多孔性成形体。处于该范围之外的多孔性成形体成为细颗粒数增多或者血中的磷吸附量比目标的性能低的性能。

[多孔性成形体]

本实施方式的多孔性成形体含有无机离子吸附体，优选由多孔性成形体形成聚合物和无机离子吸附体构成。多孔性成形体优选相对于该无机离子吸附体的单位质量，利用氮气吸附法测定得到的细孔直径1nm～80nm的细孔体积的总和为0.05cm³/g～0.7cm³/g。

本实施方式中，相对于无机离子吸附体的单位质量，利用氮气吸附法测定得到的细孔直径1nm～80nm的细孔体积的总和为0.05cm³/g～0.7cm³/g、优选0.1cm³/g～0.6cm³/g、更优选0.2cm³/g～0.5cm³/g。

细孔体积为利用氮气吸附法对于经过冷冻干燥的多孔性成形体进行测定并利用BJH法算出的值。

相对于无机离子吸附体的单位质量的细孔体积的总和Va，在将由经过干燥的多孔性成形体算出的多孔性成形体的每单位质量的细孔体积设为Vb(cm³/g)、将多孔性成形体的无机离子吸附体负载量设为Sa(质量％)时，通过下述式(7)求出：

Va＝Vb/Sa×100 (7)

多孔性成形体的无机离子吸附体的负载量(质量％)Sa是在设为多孔性成形体的干燥时的质量Wa(g)、灰分的质量Wb(g)时通过下述式(8)求出：

Sa＝Wb/Wa×100 (8)

在此，灰分指的是对于多孔性成形体在800℃下焙烧2小时时的残留部分。

利用氮气吸附法测定得到的多孔性成形体的细孔体积为主要反映多孔性成形体中含有的无机离子吸附体的细孔体积的值，因此该值越大则意味着离子向无机离子吸附体内部扩散的扩散效率越高、吸附容量越高。

若无机离子吸附体的每单位质量的细孔体积的总和小于0.05cm³/g则无机离子吸附体的细孔体积小、吸附容量显著降低。另一方面，若该值大于0.7cm³/g则无机离子吸附体的体积密度高、产生原液浆料的粘度升高、难以造粒。

本实施方式中，利用氮气吸附法测定得到的多孔性成形体的比表面积优选为50m²/g～400m²/g、更优选70m²/g～350m²/g、进一步优选100m²/g～300m²/g。

比表面积为利用氮气吸附法对于经过冷冻干燥的多孔性成形体进行测定并利用BET法算出的值。

利用氮气吸附法测定得到的多孔性成形体的比表面积为主要反映多孔性成形体中含有的无机离子吸附体的比表面积的值，因此该值越大则意味着离子的吸附位点越增加而吸附容量越高。

若多孔性成形体的比表面积小于50m²/g则无机离子吸附体的吸附位点少、吸附容量显著降低。另一方面，若该值大于400m²/g则无机离子吸附体的体积密度高、产生原液浆料的粘度升高、难以造粒。

本实施方式中，多孔性成形体中含有的无机离子吸附体的负载量优选为30质量％～95质量％、更优选40质量％～90质量％、进一步优选50质量％～80质量％。

若上述负载量不足30质量％则离子的吸附对象物质与作为吸附基质的无机离子吸附体的接触频率容易不充分，另一方面，若超过95质量％则多孔性成形体的强度有可能不充分。

本实施方式的多孔性成形体优选平均粒径为100μm～2500μm、并且实质上处于球状颗粒的形态，平均粒径更优选为150μm～2000μm、进一步优选200μm～1500μm、更进一步优选300μm～1000μm。

本实施方式的多孔性成形体优选为球状颗粒的形态，作为球状颗粒，不仅可以为真球状、也可以为椭圆球状。

本实施方式中，平均粒径指的是将多孔性成形体看作球状，而由利用激光的衍射的散射光强度的角度分布求出的当量球直径的中值粒径。

若平均粒径为100μm以上则将多孔性成形体填充到柱子、槽等容器时，压力损耗小，因此适于高速通水处理。另一方面，若平均粒径为2500μm以下则可以增大填充到柱子、槽时的多孔性成形体的表面积，即使以高速进行通液处理也可以可靠地吸附离子。

(无机离子吸附体)

本实施方式中的多孔性成形体中含有的或构成其的无机离子吸附体指的是表现出离子吸附现象或离子交换现象的无机物质。

作为天然物系的无机离子吸附体，可列举出例如沸石、蒙脱石等各种矿物性物质等。

作为各种矿物性物质的具体例，可列举出作为铝硅酸盐且具有单一层晶格的高岭土矿物、双层晶格结构的白云母、海绿石、鹿沼土、叶蜡石、滑石、三维骨架结构的长石、沸石、蒙脱石等。

作为合成物系的无机离子吸附体，可列举出例如金属氧化物、多价金属的盐和不溶性的含水氧化物等。作为金属氧化物，包括复合金属氧化物、复合金属氢氧化物和金属的含水氧化物等。

从吸附对象物、尤其磷的吸附性能的观点考虑，无机离子吸附体优选含有下述式(1)所示的金属氧化物。

MN_xO_n·mH₂O (1)

金属氧化物可以为上述式(1)中的m为0的未含水(未水合)的金属氧化物、也可以为m是0以外的数值的金属的含水氧化物(水合金属氧化物)。

上述式(1)中的x为0以外的数值时的金属氧化物为所含有的各金属元素具有规则性、均匀地分布于氧化物整体，金属氧化物中含有的各金属元素的组成比固定的化学式所示的复合金属氧化物。

具体而言，形成钙钛矿结构、尖晶石结构等，可列举出镍铁素体(NiFe₂O₄)、锆的含水亚铁酸盐(Zr·Fe₂O₄·mH₂O、在此m为0.5～6)等。

无机离子吸附体可以含有多种上述式(1)所示的金属氧化物。

作为无机离子吸附体的金属氧化物，从吸附对象物、尤其磷的吸附性能优异的观点考虑，优选选自下述(a)～(c)组中：

(a)钛的水合氧化物、锆的水合氧化物、锡的水合氧化物、铈的水合氧化物、镧的水合氧化物和钇的水合氧化物

(b)选自由钛、锆、锡、铈、镧、钕和钇组成的组中的至少一种金属元素与选自由铝、硅和铁组成的组中的至少一种金属元素的复合金属氧化物

(c)活性氧化铝

也可以为选自(a)～(c)组中的任意一组中的材料，也可以将选自(a)～(c)组中的任意一组中的材料组合来使用、也可以将(a)～(c)各组中的材料组合来使用。组合来使用的情况下，也可以为选自(a)～(c)组中的任意一组中的两种以上材料的混合物、也可以为选自(a)～(c)组中的两组以上的组中的两种以上材料的混合物。

从廉价且吸附性高的观点考虑，无机离子吸附体可以含有硫酸铝浸渗活性氧化铝。

作为无机离子吸附体，除了上述式(1)所示的金属氧化物之外，进一步固溶有上述M和N以外的金属元素的无机离子吸附体从无机离子的吸附性、制造成本的观点考虑更优选。

可列举出例如在ZrO₂·mH₂O(m为0以外的数值)所示的水合氧化锆固溶有铁而成的无机离子吸附体。

作为多价金属的盐，可列举出例如下述式(2)所示的水滑石系化合物。

M²⁺ _(1-p)M³⁺ _p(OH^-)_(2+p-q)(A^n-)_q/r (2)

{式中，M²⁺为选自由Mg²⁺、Ni²⁺、Zn²⁺、Fe²⁺、Ca²⁺和Cu²⁺组成的组中的至少一种二价金属离子，M³⁺为选自由Al³⁺和Fe³⁺组成的组中的至少一种三价金属离子，A^n-为n价的阴离子。0.1≤p≤0.5、0.1≤q≤0.5、并且r为1或2。}

上述式(2)所示的水滑石系化合物作为无机离子吸附体的原料廉价、吸附性高，因此优选。

作为不溶性的含水氧化物，可列举出例如不溶性的杂多酸盐和不溶性六氰铁酸盐等。

作为无机离子吸附体，金属碳酸盐从吸附性能的观点考虑具有优异的性能，但是从溶出的观点考虑，使用碳酸盐的情况下，需要研讨用途。

作为金属碳酸盐，从可以期待与碳酸根离子的离子交换反应这种观点考虑，可以含有下述式(3)所示的至少一种金属碳酸盐：

QyRz(CO₃)s·tH₂O (3)

{式中，y为1～2、z为0～1、s为1～3、t为0～8，并且Q和R为选自由Mg、Ca、Sr、Ba、Sc、Mn、Fe、Co、Ni、Ag、Zn、Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu组成的组中的金属元素且互相不同。}

金属碳酸盐可以为上述式(3)中的t为0的未含水(未水合)的金属碳酸盐、也可以为t是0以外的数值的水合物。

作为无机离子吸附体，从溶出少，磷、硼、氟和/或砷的吸附性能优异这种观点考虑，优选选自下述(d)组中：

(d)碳酸镁、碳酸钙、碳酸锶、碳酸钡、碳酸钪、碳酸锰、碳酸铁、碳酸钴、碳酸镍、碳酸银、碳酸锌、碳酸钇、碳酸镧、碳酸铈、碳酸镨、碳酸钕、碳酸钐、碳酸铕、碳酸钆、碳酸铽、碳酸镝、碳酸钬、碳酸铒、碳酸铥、碳酸镱、和碳酸镥。

作为金属碳酸盐的无机离子吸附机理，预想金属碳酸盐的溶出、金属碳酸盐上的无机离子与金属离子的再结晶化，因此金属碳酸盐的溶解度越高则无机离子吸附量越高，可以期待优异的吸附性能。同时由于担心源自无机离子吸附体的金属溶出，因此在金属溶出成为问题的用途中的使用中，需要充分研究。

对于构成本实施方式中的多孔性成形体的无机离子吸附体，在不会阻碍多孔性成形体的功能的范围内可以含有起因于其制造方法等而混入的杂质元素。作为有可能混入的杂质元素，可列举出例如氮(硝酸态、亚硝酸态、铵态)、钠、镁、硫、氯、钾、钙、铜、锌、溴、钡、铪等。

对于构成本实施方式中的多孔性成形体的无机离子吸附体，在不会阻碍多孔性成形体的功能的范围内可以含有起因于其制造方法等而混入的杂质元素。作为有可能混入的杂质元素，可列举出例如氮(硝酸态、亚硝酸态、铵态)、钠、镁、硫、氯、钾、钙、铜、锌、溴、钡和铪等。

对有机液体的置换方法没有特别限定，可以在有机液体中分散含有水的无机离子吸附体后进行离心分离、过滤，也可以在用压滤机等进行过滤后流通有机液体。为了提高置换率，优选反复对有机液体分散无机离子吸附体后进行过滤的方法。

制造时所含有的水分对有机液体的置换率可以为50质量％～100质量％、优选70质量％～100质量％、更优选80质量％～100质量％。

有机液体的置换率指的是在将对有机液体的置换率设为Sb(质量％)、用有机液体处理含有水的无机离子吸附体后的滤液的水分率设为Wc(质量％)时通过下述式(4)表示的值：

Sb＝100–Wc (4)

用有机液体处理后的滤液的水分率通过利用卡尔费希尔法测定来求出。

将无机离子吸附体中含有的水分置换为有机液体后进行干燥，由此可以抑制干燥时的聚集，可以增加无机离子吸附体的细孔体积，可以增强其吸附容量。

若有机液体的置换率不足50质量％则干燥时的聚集抑制效果降低，无机离子吸附体的细孔体积不会增加。

[细颗粒的去除]

本实施方式的血液净化器尽管多孔成形体含有前述无机离子吸附体，也能够安全地使用，满足以下说明的厚生劳动省规定的人工肾脏装置认可基准。具体而言，本实施方式的血液净化器在血液净化器内封入注射用生理盐水3个月后以及6个月后的前述注射用生理盐水1mL中的10μm以上的细颗粒数为25个以下，并且25μm以上的细颗粒数为3个以下，进而溶出物试验液的吸光度为0.1以下，并且该试验液中不含有膜孔保持剂。

本发明人等发现，在本实施方式的血液净化器的制造中，尽管多孔性成形体含有无机离子吸附体，通过将其用超临界流体或亚临界流体洗涤，也可以将由血液净化器产生的细颗粒完全地去除。

超临界流体指的是临界压力(以下也称为Pc)以上且临界温度(以下也称为Tc)以上的条件的流体。亚临界流体指的是超临界状态以外的状态，反应时的压力、温度分别设为P、T时，0.5<P/Pc<1.0且0.5<T/Tc、或0.5<P/Pc且0.5<T/Tc<1.0的条件的流体。亚临界流体的优选压力、温度的范围为0.6<P/Pc<1.0且0.6<T/Tc、或0.6<P/Pc且0.6<T/Tc<1.0。其中流体为水的情况下，形成亚临界流体的温度、压力的范围可以为0.5<P/Pc<1.0且0.5<T/Tc、或0.5<P/Pc且0.5<T/Tc<1.0。在此温度表示摄氏度，Tc或T中任意一者为负的情况下，表示亚临界状态的式子不限于此。

作为超临界流体或亚临界流体，使用水、醇等有机介质、二氧化碳、氮气、氧气、氦、氩、空气等气体、或它们的混合流体。二氧化碳即使在常温左右的温度下也可以形成超临界状态、良好地溶解各种物质，因此最优选。

[多孔性成形体形成聚合物]

对于可以构成本实施方式的血液净化器中使用的多孔性成形体的多孔性成形体形成聚合物，若为可以形成多孔性成形体的聚合物即可，可列举出例如聚砜系聚合物、聚偏二氟乙烯系聚合物、聚偏二氯乙烯系聚合物、丙烯腈系聚合物、聚甲基丙烯酸甲酯系聚合物、聚酰胺系聚合物、聚酰亚胺系聚合物、纤维素系聚合物、乙烯乙烯醇共聚物系聚合物、聚芳基醚砜、聚丙烯系聚合物、聚苯乙烯系聚合物、聚碳酸酯系聚合物、多种类等。其中，芳香族聚砜由于其热稳定性、耐酸、耐碱性和机械的强度优异而优选。

作为本实施方式中使用的芳香族聚砜，可列举出具有下述式(5)或下述式(6)所示的重复单元的芳香族聚砜：

-O-Ar-C(CH₃)₂-Ar-O-Ar-SO₂-Ar- (5)

{式中，Ar为对位的2取代的苯基。}

-O-Ar-SO₂-Ar- (6)

{式中，Ar为对位的2取代的苯基。}

需要说明的是，对于芳香族聚砜的聚合度、分子量没有特别限定。

[亲水性聚合物]

作为可以构成本实施方式的多孔性成形体的亲水性聚合物，若为在水中溶胀、但是不溶解于水的生物相容性聚合物即可，则没有特别限定，可例示出例如单独具有或具有多种的磺酸基、羧基、羰基、酯基、氨基、酰胺基、氰基、羟基、甲氧基、磷酸基、氧化亚乙基、亚氨基、酰亚胺基、亚氨基醚基、吡啶基、吡咯烷酮基、咪唑基、季铵基等的聚合物。

多孔性成形体形成聚合物为芳香族聚砜的情况下，作为亲水性聚合物，最优选为聚乙烯吡咯烷酮(以下也称为PVP)系聚合物。

作为聚乙烯吡咯烷酮系聚合物，可列举出乙烯吡咯烷酮·乙酸乙烯酯共聚聚合物、乙烯吡咯烷酮·乙烯基己内酰胺共聚聚合物、乙烯吡咯烷酮·乙烯醇共聚聚合物等，优选含有它们之中的至少一种。其中，从与聚砜系聚合物的相容性这种观点考虑，优选使用聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮·乙酸乙烯酯共聚聚合物、乙烯吡咯烷酮·乙烯基己内酰胺共聚聚合物。

本实施方式的血液净化器中使用的多孔性成形体优选被生物相容性聚合物覆盖，该生物相容性聚合物优选选自由聚丙烯酸甲氧基乙酯(PMEA)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)系聚合物组成的组中。

[聚丙烯酸甲氧基乙酯(PMEA)]

对于PMEA的生物相容性(血液相容性)，在田中贤，将人工器官表面进行生物相容化的材料(人工臓器の表面を生体適合化するマテリアル)，BIO INDUSTRY,Vol20,No.12,59-70 2003中进行详细说明。

其中记载了，为了与PMEA进行比较，而制作侧链结构不同的丙烯酸酯系聚合物，评价使血液循环时的血小板、白血球、补体、凝血系统的各种标记物，结果“PMEA表面与其它高分子相比血液成分的活化轻微。另外，PMEA表面由于人血小板的粘附数显著少、粘附血小板的形态变化小而血液相容性优异”。

如此，PMEA仅在结构中存在酯基、为亲水性，因此血液相容性并非良好，认为在其表面吸附的水分子的状态对于血液相容性造成大的影响。

ATR-IR法中，入射到试样的波稍微钻入试样就反射，因此已知可以测定该钻入深度区域的红外吸收，而本发明人等也发现，该ATR-IR法的测定区域与相当于多孔性成形体的表面的“表层”的深度大致相等。即发现，与ATR-IR法的测定区域大致相等的深度区域中的血液相容性支配多孔性成形体的血液相容性，通过在该区域存在PMEA，可以提供具有一定的血液相容性的血液净化器。通过将PMEA涂布于多孔性成形体的表面，也能够抑制由长期保管后的血液净化器产生细颗粒。

利用ATR-IR法的测定区域依存于空气中的红外光的波长、入射角、棱镜的折射率、试样的折射率等、通常为由表面起1μm以内的区域。

PMEA存在于多孔性成形体的表面可以通过多孔性成形体的热解气相色谱质谱分析确认。若通过对于多孔性成形体的表面的全反射红外吸收(ATR-IR)测定，在红外吸收曲线的1735cm^-1附近发现峰则虽然可以推定PMEA的存在，但是该附近的峰也有可能源自其它物质。因此进行热解气相色谱质谱分析，确认源自PMEA的2-甲氧基乙醇，由此可以确认PMEA的存在。

PMEA对于溶剂的溶解性具有特异性。例如PMEA在100％乙醇溶剂中不溶解，但是存在在水/乙醇混合溶剂中根据其混合比而溶解的范围。并且对于该进行溶解的范围内的混合比而言，水的量越多则源自PMEA的峰(1735cm^-1附近)的峰强度越强。

在表面含有PMEA的多孔性成形体中，表面的细孔直径的变化小，因此透水性能不怎么变化，产品设计简单。本实施方式中，在多孔性成形体的表面具有PMEA，例如将PMEA涂布于多孔性成形体的情况下，PMEA以超薄膜状附着，认为以大致不会堵塞细孔的状态涂布多孔性成形体表面。特别是PMEA由于分子量小、分子链短，因此覆膜的结构不易变厚，多孔性成形体的结构不易变化，因此优选。另外，PMEA与其它物质的相溶性高，可以均匀地涂布于多孔性成形体的表面，可以改善血液相容性，因此优选。

PMEA的重均分子量例如可以通过凝胶渗透色谱(GPC)等测定。

作为在多孔性成形体的表面形成PMEA覆盖层的方法，例如优选使用从填充有多孔性成形体的柱子(容器)的上部流通溶解有PMEA的涂布液而进行涂覆的方法等。

[聚乙烯吡咯烷酮(PVP)系聚合物]

对于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)系聚合物没有特别限制，但是优选使用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。

[细颗粒数、溶出金属浓度]

透析用途的血液净化器为了得到透析型人工肾脏装置的制造(进口)认可，需要满足厚生劳动省规定的人工肾脏装置认可基准。因此，本实施方式的血液净化器需要满足人工肾脏装置认可基准中记载的溶出物试验的基准。本实施方式的血液净化器在血液净化器中封入注射用生理盐水3个月后以及6个月后的前述盐水1mL中的10μm以上的细颗粒数为25个以下且前述盐水1mL中的25μm以上的细颗粒数为3个以下，进而溶出物试验液的吸光度为0.1以下。

在血液净化器中封入的注射用生理盐水中的细颗粒数的测定方法如以下所述。

(1)湿式的血液净化器中的测定方法

湿式的血液净化器在即将出厂之前封入溶液(例如UF过滤膜水等)，在溶液中进行辐射线灭菌，直接出厂。对于这种湿式的血液净化器而言，将溶液完全去除后，利用10L的注射用生理盐水在血液净化器中的多孔性成形体通液后(多孔性成形体为中空纤维膜的情况下，由膜内表面侧过滤到膜外表面侧后)，封入新的注射用生理盐水后，保温于25℃±1℃，以静置状态保管3个月。从血液净化器取样盐水的进行是，在由血液净化器尽可能取出全部溶液(填充液)后、均匀混合后进行的。例如用于3个月时刻的测定的取样后，将剩余的盐水加入到原来的血液净化器之中进行密封，进一步保管3个月而用于6个月时刻的测定。

(2)干式的血液净化器中的测定方法

对于干式的血液净化器而言，大多不在溶液中进行辐射线灭菌，大多以干燥状态出厂。利用10L的注射用生理盐水在血液净化器中的多孔性成形体通液后(多孔性成形体为中空纤维膜的情况下，由膜内表面侧过滤到膜外表面侧后)，封入新的注射用生理盐水后，保温于25℃±1℃，以静置状态保管3个月。从血液净化器取样盐水的进行是，在由血液净化器尽可能取出全部溶液(填充液)后、均匀混合后进行的。例如用于3个月时刻的测定的取样后，将剩余的盐水加入到原来的血液净化器之中进行密封，进一步保管3个月而用于6个月时刻的测定。

所取样的溶液(或填充液)中的细颗粒数能够利用颗粒计数器测定。

[多孔性成形体的磷吸附性能]

本实施方式的多孔性成形体适用于透析患者的血液透析中的磷吸附。血液组成分为血浆成分和血球成分，血浆成分由水91％、蛋白质7％、脂质成分和无机盐类构成，血液中磷以磷酸根离子形式存在于血浆成分中。血球成分由红血球96％、白血球3％和血小板1％构成，红血球的尺寸为直径7～8μm、白血球的尺寸为直径5～20μm、血小板的尺寸为直径2～3μm。

通过用水银孔隙率计测定得到的多孔性成形体的众数孔径为0.08～0.70μm，外表面的无机离子吸附体的存在量多，因此即使以高速进行通液处理也可以可靠地吸附磷离子，磷离子对多孔性成形体内部的浸渗扩散吸附性也优异。进而，不会由于血球成分等的堵塞等而导致血液流通性降低。

本实施方式中，通过在上述多孔性成形体表面具有生物相容性聚合物，可以作为更优选的血液处理用磷吸附剂使用。

通过含有众数孔径为0.08～0.70μm的多孔性成形体、且在该多孔性成形体表面具有生物相容性聚合物，选择性地、可靠地吸附血液中的磷离子，由此返回到体内的血中磷浓度几乎接近0。认为通过几乎不含有磷的血液返回到体内，自细胞内或细胞外向血中的磷的移动变得活跃，再充盈(refilling)效果增大。

另外，通过诱发补充血中的磷的再充盈效果，有可能也可以排泄通常不能排泄的存在于细胞外液、细胞内的磷。

由此，即使透析患者不服用磷吸附剂经口药、或者即使限于少量服用(辅助性的使用)也不会产生透析患者的副作用，就可以适当地管理体内血液中的磷浓度。

可以将多孔性成形体填充于容器(柱子)等而成的血液净化器在透析时的透析器前后串联、并联等接合来使用。本实施方式的血液净化器可以用作磷吸附用血液净化器，即使血中的磷浓度低、空间速度快的状态下无机磷的选择性和吸附性能也优异。

从容易诱发再充盈效果的观点考虑，优选在透析器前后接合本实施方式的血液净化器来使用。

从可以期待再充盈效果的观点考虑，磷吸附率(％)(吸附血中的磷的比率)优选为50％以上、更优选60％以上，为70％以上、80％以上、85％以上、90％以上、95％以上、99％以上是合适的。

本实施方式的血液净化器中使用的多孔性成形体的血中磷吸附量为2mg/ml以上。

对于本实施方式的血液净化器的容器(柱子)的原材料没有限定，例如可以使用聚苯乙烯系聚合物、聚砜系聚合物、聚乙烯系聚合物、聚丙烯系聚合物、聚碳酸酯系聚合物、苯乙烯·丁二烯嵌段共聚物等混合树脂等。从原材料的成本的观点考虑，优选使用聚乙烯系聚合物、聚丙烯系聚合物。

[多孔性成形体的制造方法]

接着对于本实施方式的多孔性成形体的制造方法进行详细说明。

本实施方式的多孔性成形体的制造方法例如包括：(1)将无机离子吸附体干燥的工序；(2)将工序(1)中得到的无机离子吸附体粉碎的工序；(3)将工序(2)中得到的无机离子吸附体、多孔性成形体形成聚合物的良溶剂、多孔性成形体形成聚合物、和根据需要的亲水性聚合物(水溶性高分子)混合而制作浆料的工序；(4)将工序(3)中得到的浆料成形的工序；(5)使工序(4)中得到的成形品在不良溶剂中凝固的工序。

[工序(1)：无机离子吸附体的干燥工序]

工序(1)中，将无机离子吸附体干燥而得到粉体。此时，为了抑制干燥时的聚集，优选将制造时所含有的水分置换为有机液体后进行干燥。作为有机液体，若具有抑制无机离子吸附体的聚集的效果则没有特别限定，但是优选使用亲水性高的液体。可列举出例如醇类、酮类、酯类、醚类等。

对有机液体的置换率可以为50质量％～100质量％、优选70质量％～100质量％、更优选80质量％～100质量％。

对有机液体的置换方法没有特别限定，可以在有机液体中分散含有水的无机离子吸附体后进行离心分离、过滤，也可以在用压滤机等进行过滤后流通有机液体。为了提高置换率，优选反复在有机液体中分散无机离子吸附体后进行过滤的方法。

对有机液体的置换率，通过利用卡尔费希尔法测定滤液的水分率来求出。

[工序(2)：无机离子吸附体的粉碎工序]

在工序(2)中，将通过工序(1)得到的无机离子吸附体的粉末粉碎。作为粉碎的方法，没有特别限定，可以使用干式粉碎、湿式粉碎。

对于干式粉碎方法没有特别限定，可以使用锤磨机等冲击式破碎机、气流磨等气流式粉碎机、球磨机等介质式粉碎机、辊磨机等压缩式粉碎机等。

其中，从可以使所粉碎的无机离子吸附体的粒径分布尖锐的观点考虑，优选为气流式粉碎机。

湿式粉碎方法若将无机离子吸附体和多孔性成形体形成聚合物的良溶剂合并粉碎、混合则没有特别限定，可以使用加压型破坏、机械性磨碎、超声波处理等物理性破碎方法中使用的手段。

作为粉碎混合手段的具体例，可列举出发电机轴型均化器、韦林氏搅切器等掺混机(blender)、砂磨机、球磨机、超微磨碎机(attritor)、珠磨机等介质搅拌型磨、气流磨、乳钵和碾槌、擂溃器、超声波处理器等。

其中，从粉碎效率高、连粘度高的物质都可以粉碎的观点考虑，优选为介质搅拌型磨。

对于介质搅拌型磨中使用的球径没有特别限定，但是优选为0.1mm～10mm。若球径为0.1mm以上则球质量充分，因此具有粉碎力、粉碎效率高，若球径为10mm以下则微粉碎能力优异。

对于介质搅拌型磨中使用的球的材质没有特别限定，可列举出铁、不锈钢等金属，氧化铝、氧化锆等氧化物类，氮化硅、碳化硅等非氧化物类的各种陶瓷等。其中，从耐磨耗性优异、对产品的污染(磨耗物的混入)少的观点考虑，氧化锆是优异的。

粉碎后优选在使无机离子吸附体充分分散于多孔性成形体形成聚合物的良溶剂的状态下，使用过滤器等进行过滤纯化。

所粉碎并纯化的无机离子吸附体的粒径为0.001～10μm、优选0.001～2μm、更优选0.01～0.1μm。为了在制膜原液中均匀地分散无机离子吸附体，粒径越小越好。存在难以制作不足0.001μm的均匀的细颗粒的倾向。对于超过10μm的无机离子吸附体而言，存在难以稳定地制造多孔性成形体的倾向。

[工序(3)：浆料制作工序]

在工序(3)中，将通过工序(2)得到的无机离子吸附体、多孔性成形体形成聚合物的良溶剂、多孔性成形体形成聚合物、根据需要的水溶性高分子(亲水性聚合物)混合而制作浆料。

作为工序(2)及工序(3)中使用的多孔性成形体形成聚合物的良溶剂，若在多孔性成形体的制造条件下稳定地溶解超过1质量％的多孔性成形体形成聚合物则没有特别限定，可以使用以往公知的良溶剂。

作为良溶剂，可列举出例如N-甲基-2吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等。

良溶剂可以仅使用1种或混合2种以上来使用。

工序(3)中的多孔性成形体形成聚合物的添加量优选以使多孔性成形体形成聚合物/(多孔性成形体形成聚合物+水溶性高分子+多孔性成形体形成聚合物的良溶剂)的比率为3质量％～40质量％、更优选4质量％～30质量％。若多孔性成形体形成聚合物的含有率为3质量％以上则可得到强度高的多孔性成形体，若为40质量％以下则可得到孔隙率高的多孔性成形体。

工序(3)中，未必需要添加水溶性高分子，但是通过添加水溶性高分子，均匀地得到包含在多孔性成形体的外表面和内部形成三维连续的网眼结构的纤维状的结构体的多孔性成形体，即，得到孔径控制变得容易、即使以高速进行通液处理、也可以可靠地吸附离子的多孔性成形体。

工序(3)中使用的水溶性高分子若为对于多孔性成形体形成聚合物的良溶剂和多孔性成形体形成聚合物具有相容性的水溶性高分子则没有特别限定。

作为水溶性高分子，可以使用天然高分子、半合成高分子和合成高分子中的任意一种。

作为天然高分子，可列举出例如瓜尔胶、刺槐豆胶、角叉菜胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、果胶、淀粉、糊精、明胶、酪蛋白、胶原等。

作为半合成高分子，可列举出例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟基乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、羧基甲基淀粉、甲基淀粉等。

作为合成高分子，可列举出例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯基甲基醚、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠、四乙二醇、三甘醇等聚乙二醇类等。

其中，从提高无机离子吸附体的负载性的观点考虑，优选为合成高分子，从多孔性改善的观点考虑，更优选为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇类。

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇类的质均分子量优选为400～35000000、更优选1000～1000000、进一步优选2000～100000。

若质均分子量为400以上则可得到表面开口性高的多孔性成形体，若为35000000以下则进行成形时的浆料的粘度低，因此存在成形变得容易的倾向。

水溶性高分子的质均分子量可以将水溶性高分子溶解于规定溶剂、并利用凝胶渗透色谱(GPC)分析来测定。

水溶性高分子的添加量优选以使水溶性高分子/(水溶性高分子+多孔性成形体形成聚合物+多孔性成形体形成聚合物的良溶剂)的比率为0.1质量％～40质量％、更优选0.1质量％～30质量％、进一步优选0.1质量％～10质量％。

若水溶性高分子的添加量为0.1质量％以上则可均匀地得到包含在多孔性成形体的外表面和内部形成三维连续的网眼结构的纤维状的结构体的多孔性成形体。若水溶性高分子的添加量为40质量％以下则外表面开口率是合适的，多孔性成形体的外表面的无机离子吸附体的存在量多，因此可得到即使以高速进行通液处理、也可以可靠地吸附离子的多孔性成形体。

[工序(4)：成形工序]

工序(4)中，将通过工序(3)得到的浆料(成形用浆料)成形。成形用浆料为多孔性成形体形成聚合物、多孔性成形体形成聚合物的良溶剂、无机离子吸附体、和根据需要的水溶性高分子的混合浆料。

本实施方式的多孔性成形体的形态可以利用将成形用浆料成形的方法，采用颗粒状、线状、片状、中空纤维状、圆柱状、中空圆柱状等任意形态。

作为成形为颗粒状、例如球状颗粒的形态的方法，没有特别限定，可列举出例如自设置于进行旋转的容器的侧面的喷嘴，使收纳于容器中的成形用浆料飞散，形成液滴的旋转喷嘴法等。利用旋转喷嘴法，可以成形为粒度分布一致的颗粒状的形态。

具体而言，可列举出自1流体喷嘴、2流体喷嘴将成形用浆料喷雾而在凝固浴中凝固的方法。

喷嘴的直径优选为0.1mm～10mm、更优选0.1mm～5mm。若喷嘴的直径为0.1mm以上则液滴容易飞散、若为10mm以下则可以使粒度分布均匀。

离心力以离心加速度表示，优选为5G～1500G、更优选10G～1000G、进一步优选10G～800G。

若离心加速度为5G以上则液滴的形成和飞散变得容易，若为1500G以下则成形用浆料不会形成线状地喷出，可以抑制粒度分布变宽。通过粒度分布窄，在柱子填充多孔性成形体时水的流路变得均匀，因此具有下述优点：即使用于超高速通水处理、离子(吸附对象物)也不会由通水初期漏出(穿透)。

作为成形为线状或片状的形态的方法，可列举出使成形用浆料自适合的形状的喷丝头、模头挤出并使其在不良溶剂中凝固的方法。

作为成形中空纤维状的多孔性成形体的方法，通过使用由环状孔口(orifice)形成的喷丝头，可以与成形线状、片状的多孔性成形体的方法同样地成形。

作为成形圆柱状或中空圆柱状的多孔性成形体的方法，在使成形用浆料自喷丝头挤出时，可以边切断边在不良溶剂中凝固，也可以凝固为线状后切断。

[工序(5)：凝固工序]

工序(5)中，使工序(4)中得到的凝固得以促进的成形品在不良溶剂中凝固而得到多孔性成形体。

＜不良溶剂＞

作为工序(5)中的不良溶剂，可以使用在工序(5)的条件下多孔性成形体形成聚合物的溶解度为1质量％以下的溶剂，可列举出例如水、甲醇及乙醇等醇类、醚类、正己烷、正庚烷等脂肪族烃类等。其中，作为不良溶剂，优选为水。

工序(5)中，自先行的工序带入良溶剂，良溶剂的浓度在凝固工序开始时和终点处会发生变化。因此，可以为预先加入有良溶剂的不良溶剂，优选以维持初期浓度的方式边另外加入水等边管理浓度而进行凝固工序。

通过调整良溶剂的浓度，可以控制多孔性成形体的结构(外表面开口率和颗粒形状)。

不良溶剂为水或多孔性成形体形成聚合物的良溶剂和水的混合物的情况下，凝固工序中，相对于水的多孔性成形体形成聚合物的良溶剂的含量优选为0～80质量％、更优选0～60质量％。

若多孔性成形体形成聚合物的良溶剂的含量为80质量％以下则可得到多孔性成形体的形状变得良好的效果。

不良溶剂的温度从控制以下说明的利用离心力使液滴飞散的旋转容器中的空间部的温度和湿度的观点考虑，优选为40～100℃、更优选50～100℃、进一步优选60～100℃。

[多孔性成形体的制造装置]

本实施方式中的多孔性成形体为颗粒状的形态的情况下，其制造装置可以具备利用离心力使液滴飞散的旋转容器和存积凝固液的凝固槽，且具备用于覆盖旋转容器与凝固槽之间的空间部分的覆盖件，且具备用于控制空间部的温度和湿度的控制手段。

利用离心力使液滴飞散的旋转容器若具有使成形用浆料形成球状的液滴后利用离心力飞散的功能则不限于由特定结构形成的旋转容器，可列举出例如周知的旋转盘和旋转喷嘴等。

旋转盘为将成形用浆料供给到旋转的盘的中心，成形用浆料沿着旋转的盘的表面以均匀的厚度以薄膜状展开，自盘的周缘利用离心力分裂为滴状而使微小液滴飞散的装置。

旋转喷嘴为在中空圆盘型的旋转容器的周壁形成很多贯通孔或者贯通周壁来安装喷嘴，向旋转容器内供给成形用浆料的同时使旋转容器旋转，此时利用离心力自贯通孔或喷嘴喷出成形用浆料而形成液滴的装置。

存积凝固液的凝固槽若具有可以存积凝固液的功能则不限于由特定结构形成的凝固槽，可列举出例如周知的上表面开口的凝固槽、以包围旋转容器的方式配置的使凝固液沿着筒体的内表面利用重力自然流下的结构的凝固槽等。

上表面开口的凝固槽为使自旋转容器在水平方向飞散的液滴自然落下、在存积于上表面开口的凝固槽的凝固液的水面捕获液滴的装置。

以包围旋转容器的方式配置的使凝固液沿着筒体的内表面利用重力自然流下的结构的凝固槽为使凝固液沿着筒体的内表面在圆周方向以大致均等的流量流出，在沿着内表面自然流下的凝固液流中捕获液滴使其凝固的装置。

控制空间部的温度和湿度的手段为具备覆盖旋转容器与凝固槽之间的空间部的覆盖件、且控制空间部的温度和湿度的手段。

覆盖空间部的覆盖件若具有将空间部自外部的环境隔离、容易现实上控制空间部的温度和湿度的功能，则不限于由特定结构形成的覆盖件，例如可以形成箱状、筒状和伞状的形状。

覆盖件的材质可列举出例如金属的不锈钢、塑料等。从与外部环境隔离的观点考虑，也可以用公知的绝热剂覆盖。也可以在覆盖件设置一部分开口部来调整温度和湿度。

空间部的温度和湿度的控制手段若具有控制空间部的温度和湿度的功能即可，不限于特定手段，可列举出例如电热器、蒸汽加热器等加热机、超声波式加湿器、加热式加湿器等加湿器。

从结构简便的观点考虑，优选为将存积于凝固槽的凝固液加温、利用自凝固液产生的蒸气来控制空间部的温度和湿度的手段。

以下对于在多孔性成形体的表面形成生物相容性聚合物的覆盖层的方法进行说明。

本实施方式中，通过在多孔性成形体的表面例如涂布含有PMEA或PVP系聚合物的涂布液，可以形成覆膜。此时，例如也可以PMEA涂布液浸入到形成于多孔性成形体的细孔内，多孔的成形体表面的细孔直径不会大幅变化地使多孔性成形体的细孔表面整体含有PMEA。

作为PMEA涂布液的溶剂，若为不会溶解构成多孔性成形体的多孔性成形体形成聚合物、水溶性高分子等高分子，而可以溶解或分散PMEA的溶剂则没有特别限定，但是从工序的安全性、以下的干燥工序中的处理良好程度的观点考虑，优选为水、醇水溶液。从沸点、毒性的观点考虑，优选使用水、乙醇水溶液、甲醇水溶液、异丙醇水溶液等。

作为PVP涂布液的溶剂，若为不会溶解构成多孔性成形体的多孔性成形体形成聚合物、水溶性高分子等高分子，而可以溶解或分散PVP的溶剂则没有特别限定，但是从工序的安全性、以下的干燥工序中的处理良好程度的观点考虑，优选为水、醇水溶液。从沸点、毒性的观点考虑，优选使用水、乙醇水溶液、甲醇水溶液、异丙醇水溶液等。

对于涂布液的溶剂的种类、溶剂的组成，通过与构成多孔性成形体的高分子的关系适当设定。

对于PMEA涂布液的PMEA的浓度没有限定，例如可以为涂布液的0.001质量％～1质量％、更优选0.005质量％～0.2质量％。

对于涂布液的涂布方法没有限定，例如可以采用将多孔性成形体填充到适当的柱子(容器)，从上部流通含有PMEA的涂布液，接着使用压缩空气将多余的溶液去除的方法。

然后，用蒸馏水等进行洗涤，将所残留的不需要的溶剂置换去除后，进行灭菌，由此可以用作医疗用具。

实施例

以下列举出实施例、比较例进行说明，但是本发明不被它们所限定。多孔性成形体的物性、血液净化器的性能等的测定如以下那样实施。本发明的范围不仅限于以下的实施例等，在其主旨的范围内可以进行各种变形来实施。

[体积密度]

多孔性成形体为颗粒状、圆柱状、中空圆柱状等，其形状短时，对于湿润状态的多孔性成形体，使用量筒等将1mL作为1cm³测定表观体积。然后室温下真空干燥而求出重量，作为重量/体积，算出体积密度。

多孔性成形体为线状、中空纤维状、片状等，其形状长时，测定湿润时的截面积和长度，由两者的乘积算出体积。然后室温下真空干燥而求出重量，作为重量/体积，算出体积密度(g/mL)。对于经过干燥的无机离子吸附体的各平均粒径，预先求出与相对于多孔性成形体成形用浆料中的无机离子吸附体浓度和多孔性成形体形成聚合物浓度及水溶性高分子浓度的由该浆料得到的多孔性成形体的体积密度的关系，由此对于多孔性成形体，能够调整目标的体积密度。以下说明的多孔性成形体的含水率也能够同样地调整。

[含水率]

用量筒等精确地采集湿润状态的多孔性成形体(珠)3mL(3cm³)，将所采集的珠放置于无纺布之上，去除表面的水。将去除了表面水的珠加入到预先准备的PP试管之中，快速地测定重量G1，然后在70℃下进行真空干燥，达到恒量时的重量设为G2。含水率(％)为100×(G1-G2)/(G1)的值。

[多孔性成形体的平均粒径及无机离子吸附体的平均粒径]

对于多孔性成形体的平均粒径和无机离子吸附体的平均粒径，用激光衍射/散射式粒度分布测定装置(HORIBA公司制的LA-950(商品名))测定。分散介质使用水。无机离子吸附体使用铈的水合氧化物的样品的测定时，折射率使用氧化铈的值进行测定。同样地测定无机离子吸附体使用锆的水合氧化物的样品时，折射率使用氧化锆的值进行测定。

[利用牛血浆时的磷吸附量]

使用图1所示的装置，利用使用了牛血浆的低磷浓度血清进行柱子流通试验，测定磷吸附量。使用调整为低磷浓度(0.7mg/dL)程度的牛血浆、在与通常的透析条件(空间速度SV＝120、4小时透析)同等的条件下测定填充于柱子(容器)的多孔性成形体的磷吸附量(mg-P/mL-树脂(多孔性成形体))。

磷酸根离子浓度利用钼酸直接法测定。

若通液速度为SV120时的磷吸附量为1.5(mg-P/mL-树脂)以上则判断吸附容量大、作为磷吸附剂良好。

[细颗粒数]

使用细颗粒计测器(RION Co.,Ltd.制KL-04)，测定各评价用样品。测定值废弃第1次的测定值，第2次以后测定3次，将其平均值作为正式的值。

[实施例1]

将硫酸铈4水合物(和光纯药株式会社)2000g投入到50L的纯水中，使用搅拌叶片进行溶解后，以20ml/分钟的速度滴加8M苛性钠(和光纯药株式会社)3L，得到铈的水合氧化物的沉淀物。将所得到的沉淀物用压滤机过滤后，流通纯水500L进行洗涤，进而流通乙醇(和光纯药株式会社)80L以使铈的水合氧化物中含有的水分置换为乙醇。此时，采集过滤结束时的滤液10ml，利用卡尔费希尔水分率计(Mitsubishi Chemical Analytech制的CA-200(商品名))进行水分率的测定，结果水分率为5质量％、有机液体的置换率为95质量％。将所得到的含有有机液体的铈的水合氧化物风干，得到经过干燥的铈的水合氧化物。

对于所得到的干燥铈的水合氧化物，使用气流磨装置(NISSHIN ENGINEERINGINC.制的SJ-100(商品名))，在压缩气体压力0.8MPa、原料给料速度100g/小时的条件下进行粉碎，得到粒径平均1.2μm的铈的水合氧化物粉末。

加入N-甲基-2吡咯烷酮(NMP、三菱化学株式会社制)214.8g、经过粉碎的铈的水合氧化物粉末(MOX)146.4g、聚醚砜(PES、住友化学株式会社制)39.2g，在溶解槽中加温到60℃，使用搅拌叶片进行搅拌·溶解，得到均匀的成形用浆料溶液。

将所得到的成形用浆料供给到侧面开有直径4mm的喷嘴的圆筒状旋转容器的内部，使该容器旋转，利用离心力(15G)自喷嘴形成液滴。将NMP相对于水的含量为50质量％的凝固液加温到60℃并存积，使液滴在上表面开口的凝固槽中着水，使成形用浆料凝固。

进而在乙醇置换后进行碱洗涤、分级，得到球状的多孔性成形体。

多孔性成形体的粒径为537μm、体积密度为0.45g/ml-树脂、含水率83.2％。

[利用超临界流体进行的洗涤]

对于所得到的多孔性成形体，利用包含二氧化碳的超临界流体(临界温度304.1K、临界压力7.38MPa、ITEC Co.,Ltd.制机器)洗涤1小时。

[PMEA涂覆]

将所得到的多孔性成形体1mL填充到圆筒型容器(底面设置有玻璃过滤器、L(长度)/D(圆筒直径)为1.5)。接着将PMEA(Mn 20000、Mw/Mn 2.4)0.2g溶解于乙醇40g/水60g的水溶液(100g)中，制作涂布液。垂直地把持填充有多孔性成形体的容器，从其上部以流速100mL/分钟流通涂布液，使多孔性成形体与涂布液接触，然后用纯水洗涤。

纯水洗涤后，利用0.1KMPa的空气吹跑容器内的涂布液，在真空干燥机内加入组件并在35℃下真空干燥15小时，在大气气氛下以25kGy实施γ射线灭菌，从而制作血液净化器。

[利用使用了牛血浆的低磷浓度血清进行的柱子流通试验]

考虑到透析治疗时在透析器之后使用磷吸附器的情况，而测定透析治疗时的透析器出口的血中无机磷浓度0.2～1.0mg/dL时的磷吸附量。因此，进行试验血浆液的磷浓度的调整。

将市售品的牛血清离心分离(3500rpm、5分钟)，制成作为其上清液的血浆2000mL。血浆中的磷浓度为10.8mg/dL。

向所得到的血浆的一半(1000mL)中加入实施例1中得到的多孔性成形体，室温下进行2小时搅拌处理，进行离心分离(3500rpm、5分钟)，得到磷浓度0的血浆约950mL。

将磷浓度10.8mg/dL的血浆35mL和磷浓度0的血浆465mL混合，进行离心分离(3500rpm、5分钟)，作为上清液，得到磷浓度0.8mg/dL、495mL的血浆。

如图1所示那样组装实施例1中得到的血液净化器，以2mL/分钟的流速流通所得到的血浆450mL，第1馏分采集10mL、其以后每1样品各采集20mL。通常，平均的透析条件为在流速Qb＝200mL/分钟下进行4小时透析，因此形成200mL×4小时＝48000mL的全血流量，若血球成分设为Ht＝30％则作为血浆形成33600mL的流量。此次为1/100规模的实验，因此将340mL的通液作为基准。

血浆流通量350mL时的多孔性成形体的磷吸附量为2.91mg-P/mL-树脂。

[评价结果]

所得到的血液净化器的性能如以下的表1所示。为磷吸附能力高，细颗粒满足人工肾脏装置认可基准的能够安全地使用的血液净化器。

[实施例2]

向作为水溶性高分子的聚乙烯吡咯烷酮(PVP、BASF公司制K90)31.6g、MOX 119.2g加入NMP 217.6g和PES 31.6g，与实施例1同样地得到球状的多孔性成形体。

所得到的血液净化器的性能如以下的表1所示。为磷吸附能力高，细颗粒数满足人工肾脏装置认可基准的能够安全地使用的血液净化器。

[实施例3]

向PVP 6.8g、MOX 98g加入二甲基乙酰胺(DMAc、三菱瓦斯化学株式会社制)267.2g和聚砜(Amoco Engineering Polymers公司制P-1700)28g，与实施例1同样地得到球状的多孔性成形体。

[实施例4]

向PVP 2.8g、MOX 147.6g加入NMP 219.2g和PES 22g，与实施例1同样地得到球状的多孔性成形体。

[实施例5]

向MOX 222.4g加入NMP 162.8g和PES 14.8g，与实施例1同样地得到球状的多孔性成形体。

[实施例6]

向MOX 177.6g加入NMP 178g和PES 44.4g，与实施例1同样地得到球状的多孔性成形体。

[实施例7]

向MOX 192g加入NMP 173.2g和PES 34.8g，与实施例1同样地得到球状的多孔性成形体。

[实施例8]

不进行PMEA涂布，除此之外与实施例1同样地制作血液净化器。所得到的血液净化器的性能如以下的表1所示。

[比较例1]

向MOX 196.4g加入NMP 166g和PES 37.6g，与实施例1同样地得到球状的多孔性成形体。

所得到的血液净化器的性能如以下的表2所示。形成细颗粒数多的结果。

[比较例2]

向MOX 211.6g加入NMP 141.2g和PES 47.2g，与实施例1同样地得到多孔性成形体。

[比较例3]

向MOX 44g加入NMP 216g和PES 140g，与实施例1同样地得到球状的多孔性成形体。

所得到的血液净化器的性能如以下的表2所示。形成血中的磷吸附量低的结果。

[比较例4]

向MOX 176g加入NMP 189.2g和PES 34.8g，与实施例1同样地得到球状的多孔性成形体。

[比较例5]

向MOX 3.6g加入NMP 236.2g和PES 133.2g，与实施例1同样地得到球状的多孔性成形体。

[比较例6]

向PVP 11.2g、MOX 129.2g加入NMP 224.8g和PES 34.8g，与实施例1同样地得到多孔性成形体。

[比较例7]

向PVP 18g、MOX 7.2g加入NMP 236.8g和PES 18g，与实施例1同样地得到多孔性成形体。

所得到的血液净化器的性能如以下的表2所示。形成细颗粒数多、血中的磷吸附量低的结果。

[比较例8]

向PVP 15.2g、MOX 46g加入NMP 308g和PES 30.8g，与实施例1同样地得到球状的多孔性成形体。

[比较例9]

不进行利用超临界流体进行的洗涤，除此之外与实施例1同样地制作血液净化器。所得到的血液净化器的各种特性如以下的表2所示。

[表1]

[表2]

[实施例9]

在PMEA涂布中，将PMEA 1.0g溶解于甲醇40g/水60g的水溶液(100g)中，制作涂布液，不进行利用超临界流体进行的洗涤，除此之外与实施例2同样地制作血液净化器。所得到的血液净化器的性能如以下的表3所示。为磷吸附能力高，细颗粒数、金属溶出满足人工肾脏装置认可基准的能够安全地使用的血液净化器。

[实施例10]

替代MOX，使用锆的水合氧化物(第一稀元素株式会社制商品名：R氢氧化锆)，除此之外与实施例2同样地制作血液净化器。所得到的血液净化器的性能如以下的表3所示。为磷吸附能力高，细颗粒数、金属溶出满足人工肾脏装置认可基准的能够安全地使用的血液净化器。

[实施例11]

替代MOX，使用氧化镧(NACALAI TESQUE,INC.制)，除此之外与实施例2同样地制作血液净化器。所得到的血液净化器的性能如以下的表3所示。为磷吸附能力高，细颗粒数、金属溶出满足人工肾脏装置认可基准的能够安全地使用的血液净化器。

[实施例12]

替代MOX，使用碳酸钕(FUJIFILM Wako Chemical Corporation制商品名：碳酸钕八水合物)，除此之外与实施例2同样地制作血液净化器。所得到的血液净化器的性能如以下的表3所示。为磷吸附能力高，细颗粒数、金属溶出满足人工肾脏装置认可基准的能够安全地使用的血液净化器。

[实施例13]

成形用浆料溶液使用含有NMP 220g、MOX 200g、PVP 4g、和包含丙烯腈91.5重量％、丙烯酸甲酯8.0重量％、甲基丙烯酸磺酸钠0.5重量％的特性粘度[η]＝1.2的共聚物(有机高分子树脂、PAN)10g的混合溶液，除此之外与实施例1同样地制作血液净化器。所得到的血液净化器的性能如以下的表3所示。为磷吸附能力高，细颗粒数、金属溶出满足人工肾脏装置认可基准的能够安全地使用的血液净化器。

[实施例14]

成形用浆料溶液使用含有作为有机高分子树脂的良溶剂的二甲基亚砜(DMSO、关东化学株式会社制)160g、作为有机高分子树脂的乙烯乙烯醇共聚物(EVOH、日本合成化学株式会社制商品名：Soarnol E3803)20g、PVP 4g、MOX 200g的混合溶液，除此之外与实施例1同样地制作血液净化器。所得到的血液净化器的性能如以下的表3所示。为磷吸附能力高，细颗粒数、金属溶出满足人工肾脏装置认可基准的能够安全地使用的血液净化器。

[实施例15]

成形用浆料溶液使用含有DMSO 220g、作为有机高分子树脂的聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA、三菱化学株式会社制商品名：Dianal BR-77)28g、PVP32g、MOX 120g的混合溶液，除此之外与实施例1同样地制作血液净化器。所得到的血液净化器的性能如以下的表3所示。为磷吸附能力高，细颗粒数、金属溶出满足人工肾脏装置认可基准的能够安全地使用的血液净化器。

[表3]

产业上的可利用性

本发明的血液净化器由于磷吸附能力高并且能够安全地使用，因此能够在用于将在体内蓄积的磷定期性地去除的疗法中合适地利用。

附图标记说明

1 恒温槽

2 实验台

3 泵

4 加入有多孔性吸收体(磷吸收剂)的柱子

5 压力计

6 取样

Claims

1.一种血液净化器，其特征在于，其为具有含有无机离子吸附体的多孔性成形体的血液净化器，在将该多孔性成形体的含水率设为A、将体积密度设为B时，满足B＝-0.02A+2.175±0.185的关系，其中74≤A≤94，并且在该血液净化器中封入注射用生理盐水3个月后以及6个月后的该注射用生理盐水1mL中的10μm以上的细颗粒数为25个以下，并且25μm以上的细颗粒数为3个以下。

2.根据权利要求1所述的血液净化器，其中，所述多孔性成形体由多孔性成形体形成聚合物、亲水性聚合物和无机离子吸附体构成。

3.根据权利要求2所述的血液净化器，其中，所述多孔性成形体形成聚合物为芳香族聚砜。

4.根据权利要求2或3所述的血液净化器，其中，所述亲水性聚合物为生物相容性聚合物。

5.根据权利要求4所述的血液净化器，其中，所述生物相容性聚合物为聚乙烯吡咯烷酮系聚合物即PVP系聚合物。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的血液净化器，其中，所述多孔性成形体被生物相容性聚合物覆盖。

7.根据权利要求6所述的血液净化器，其中，所述生物相容性聚合物选自由聚乙烯吡咯烷酮系聚合物即PVP系聚合物和聚丙烯酸甲氧基乙酯即PMEA组成的组中。

8.根据权利要求1～7中任一项所述的血液净化器，其中，所述多孔性成形体的血中磷吸附量为2mg/ml以上。

9.根据权利要求1～8中任一项所述的血液净化器，其中，所述无机离子吸附体含有下述式(1)所示的至少一种金属氧化物，

MN_xO_n·mH₂O (1)

式(1)中，x为0～3、n为1～4、m为0～6，并且M和N为选自由Ti、Zr、Sn、Sc、Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Al、Si、Cr、Co、Ga、Fe、Mn、Ni、V、Ge、Nb和Ta组成的组中的金属元素且互相不同。

10.根据权利要求9所述的血液净化器，其中，所述金属氧化物选自下述(a)～(c)组中：

(c)活性氧化铝。

11.权利要求7～10中任一项所述的血液净化器的制造方法，其包括将含有所述无机离子吸附体的多孔性成形体用超临界流体或亚临界流体洗涤后，将其表面用PMEA覆盖的工序。