KR20200128103A

KR20200128103A - 혈액 정화기 및 그 제법

Info

Publication number: KR20200128103A
Application number: KR1020207028032A
Authority: KR
Inventors: 데루히코 오이시; 나오키 모리타; 게이타로 마츠야마; 히로시 다지마; 도시노리 고이즈미
Original assignee: 아사히 가세이 메디컬 가부시키가이샤
Priority date: 2018-03-30
Filing date: 2019-03-29
Publication date: 2020-11-11
Also published as: WO2019189884A1; KR102407423B1; US20210353845A1; CN111918682A; TW201945040A; EP3777915B1; JP6899957B2; CN111918682B; TWI693948B; EP3777915A4; US11806461B2; EP3777915A1; JPWO2019189884A1

Abstract

인 흡착능이 높고 안전하게 사용가능한 다공성 성형체를 갖는 혈액 정화기를 제공한다. 본 발명에 관한 혈액 정화기는, 무기 이온 흡착체를 포함하는 다공성 성형체를 갖는 혈액 정화기로서, 상기 다공성 성형체의 함수율을 A, 부피 밀도를 B로 했을 때, B=-0.02A+2.175±0.185(74≤A≤94)의 관계를 만족시키고, 또한, 상기 혈액 정화기 중에 주사용 생리식염액을 봉입하고 나서 3개월 후 및 6개월 후의 상기 주사용 생리식염액 1 mL 중의 10 μm 이상의 미립자수가 25개 이하이고, 또한, 25 μm 이상의 미립자수가 3개 이하인 것을 특징으로 한다.

Description

혈액 정화기 및 그 제법

본 발명은, 무기 이온 흡착체를 포함하는 다공성 성형체를 갖는 혈액 정화기 및 그 제법에 관한 것이다. 보다 자세하게는, 본 발명은, 인 흡착능이 높고 안전하게 사용가능한, 무기 이온 흡착체를 포함하는 다공성 성형체를 갖는 혈액 정화기 및 그 제법에 관한 것이다.

정상적으로 신장이 기능하고 있는 건강한 성인이라면, 체내의 과잉의 인은 주로 소변으로서 체외로 배출된다. 한편, 만성 신부전 환자 등의 신기능에 장애를 갖고 있는 신질환 환자 등은, 과잉의 인을 체외로 적절하게 배출할 수 없기 때문에 서서히 체내에 인이 축적되어, 고인혈증 등의 질환을 야기한다.

고인혈증이 지속되면 2차성 부갑상선 기능 항진증이 야기되어, 뼈가 아프고 약해지고 변형되고 골절되기 쉬운 등의 증상을 특징으로 하는 신성 골증이 되고, 여기에 고칼슘혈증이 합병되는 경우는, 심혈관계의 석회화에 의한 심부전 발증의 위험이 높아진다.

심혈관계의 석회화는 만성 신부전 등의 가장 심각한 합병증의 하나이기 때문에, 만성 신부전 환자에게 있어서, 고인혈증을 막기 위해 체내의 인의 양을 적절하게 컨트롤하는 것은 매우 중요하다.

혈액 투석 환자에 있어서는, 고인혈증에 이르지 않도록, 혈액 투석, 혈액 여과 투석 및 혈액 여과 등의 투석 요법에 의해, 체내에 축적된 인을 정기적으로 제거하여 조절하고 있다. 투석 요법에 있어서는, 일반적으로, 주 3회, 1회 4시간의 치료 시간이 필요하다.

그러나, 건강한 성인이 하루에 섭취하는 1000 mg의 인을 혈액 투석 환자가 섭취한 경우, 통상 신장으로부터 배출되어야 하는 인(650 mg)이 체내에 축적되고, 1주일에 4550 mg이나 축적된다. 통상의 혈액 투석에서는, 1회의 투석으로 800∼1000 mg 정도의 인을 제거하는 것이 가능하고, 주 3회의 투석으로 약 3000 mg의 인을 제거하는 것이 가능해진다. 투석 요법으로 제거할 수 있는 인의 양(3000 mg)은, 1주일간 축적된 인의 양(4550 mg)에 이르지 않기 때문에, 결과적으로 체내에 인이 축적된다.

또한, 그 중에서도, 만성 신부전 환자인 유지 투석 환자는, 인의 주 배설 경로인 신기능을 잃었기 때문에, 소변 중에 인을 배출하는 기능은 거의 상실되어 있다. 투석 요법에 있어서, 투석액 중에 인이 포함되어 있지 않기 때문에, 투석액으로의 확산 현상에 의해 인을 체외로 제거할 수 있지만, 현재의 투석 시간 및 투석 조건으로는 충분한 배출이 불가능한 것이 실정이다.

이상과 같이, 투석 요법만으로는 인 제거 효과가 불충분하기 때문에, 인을 컨트롤하기 위해, 투석 요법에 더하여, 식사 요법과 인 흡착제의 음용에 의한 약물 요법을 들 수 있지만, 중요한 것은, 환자의 영양 상태를 평가하여 저영양 상태가 아닌 것을 확인 후, 인섭취량을 제한하는 것이다.

인의 컨트롤로서, CKD-MBD(만성 신장병에 따르는 뼈미네랄 대사 이상) 가이드라인에서는, 혈청 인치는 3.5∼6.0 mg/dL로 되어 있다.

혈청 인치가 3.5 mg/dL 이하가 되면, 저인혈증으로 구루병이나 골연화증의 원인이 되고, 6.0 mg/dL 이상이 되면, 고인혈증이 되어 심혈관계의 석회화의 원인이 된다.

인의 섭취량을 억제하는 식사 요법에 관해서는, 환자의 영양 상태와의 균형도 있고, 또한 환자 자체의 기호도 생각해야 하기 때문에, 식사 요법으로 체내의 인농도를 관리하는 것은 어렵다.

또한, 약물 요법에서는, 소화관 내에서 음식물 유래의 인산 이온과 결합하여 불용성의 인산염을 형성하고, 장관으로부터의 인의 흡수를 억제하는 인 흡착제 경구약을 매식사전 또는 식사중에 복용함으로써, 인농도를 관리한다. 그러나, 약물 요법에서는, 매식사시의 인 흡착제의 음용량이 상당히 많아진다. 그 때문에, 인 흡착제 복용시의 부작용으로서, 구토, 팽만감, 변비, 체내 약제 축적 등이 높은 확률로 발생하기 때문에, 이들에 기인하는 복용 컴플라이언스가 매우 낮아(50% 이하라고도 함), 인농도를 약제에 의해 관리하는 것은 의사에게도 환자에게도 어려운 상태이다.

이하의 특허문헌 1에는, 혈액 투석 치료시의 투석액 중에 인 흡착제를 포함하는 투석 조성물을 순환시키는 것에 의해, 인 흡착제를 혈액과 직접 접촉시키지 않고 혈액 중의 인을 효율적으로 제거하는 것이 개시되어 있다.

또한, 이하의 특허문헌 2에는 체외 혈액 회로에 혈액 중에 축적된 인을 제거하는 인 흡착제를 혈액 투석기와는 별도로 설치한 혈액 투석 시스템이 개시되어 있다.

또한, 이하의 특허문헌 3에는, 인 등을 고속으로 흡착 제거할 수 있는 흡착제에 적합한 다공성 성형체가 개시되어 있다.

그러나, 이들 종래 기술의 혈액 정화기는, 인의 흡착능이 낮고, 안전하게 사용가능한 점에서 충분한 것은 아니었다.

특허문헌 1: 국제 공개 제2011/125758호 특허문헌 2: 일본 특허 공개 2002-102335호 공보 특허문헌 3: 일본 특허 제4671419호 공보

상기 종래 기술의 문제를 감안하여, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 인 흡착능이 높고, 또한, 안전하게 사용가능한 다공성 성형체를 갖는 혈액 정화기를 제공하는 것이다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토하여 실험을 거듭한 결과, 다공성 성형체에 인 흡착능이 높은 무기 이온 흡착체를 함유시키면서, 다공성 성형체의 함수율과 부피 밀도를 최적화하고, 또한 초임계 유체 또는 아임계 유체로 세정하여, 상기 다공성 성형체를 갖는 혈액 정화기로부터 발생하는 미립자나 미량 금속을 완전히 제거함으로써, 혈중의 인 흡착량이 높고, 또한, 안전하게 사용가능한 혈액 정화기로 할 수 있는 것을 발견하여 본 발명을 완성했다.

즉, 본 발명은 이하와 같다.

[1] 무기 이온 흡착체를 포함하는 다공성 성형체를 갖는 혈액 정화기로서, 상기 다공성 성형체의 함수율을 A, 부피 밀도를 B로 했을 때, B=-0.02A+2.175±0.185(74≤A≤94)의 관계를 만족시키고, 또한, 상기 혈액 정화기 중에 주사용 생리식염액을 봉입하고 나서 3개월 후 및 6개월 후의 상기 주사용 생리식염액 1 mL 중의 10 μm 이상의 미립자수가 25개 이하이고, 또한, 25 μm 이상의 미립자수가 3개 이하인 것을 특징으로 하는 혈액 정화기.

[2] 상기 다공성 성형체는, 다공성 성형체 형성 폴리머와 친수성 폴리머와 무기 이온 흡착체로 구성되는 상기 [1]에 기재된 혈액 정화기.

[3] 상기 다공성 성형체 형성 폴리머는 방향족 폴리술폰인 상기 [2]에 기재된 혈액 정화기.

[4] 상기 친수성 폴리머는 생체 적합성 폴리머인 상기 [2] 또는 [3]에 기재된 혈액 정화기.

[5] 상기 생체 적합성 폴리머는 폴리비닐피롤리돈(PVP)계 폴리머인 상기 [4]에 기재된 혈액 정화기.

[6] 상기 다공성 성형체는 생체 적합성 폴리머에 의해 피복되어 있는 상기 [1]∼[4]의 어느 하나에 기재된 혈액 정화기.

[7] 상기 생체 적합성 폴리머는, 폴리비닐피롤리돈(PVP)계 폴리머 및 폴리메톡시에틸아크릴레이트(PMEA)로 이루어진 군에서 선택되는 상기 [6]에 기재된 혈액 정화기.

[8] 상기 다공성 성형체의 혈중 인 흡착량이 2 mg/ml 이상인 상기 [1]∼[7]의 어느 하나에 기재된 혈액 정화기.

[9] 상기 무기 이온 흡착체가, 하기 식 (1):

MN_xO_n·mH₂O···(1)

{식 중, x는 0∼3이고, n은 1∼4이며, m은 0∼6이고, 그리고 M과 N은, Ti, Zr, Sn, Sc, Y, La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Al, Si, Cr, Co, Ga, Fe, Mn, Ni, V, Ge, Nb 및 Ta로 이루어진 군에서 선택되는 금속 원소이며, 서로 다르다.}로 표시되는 적어도 1종의 금속 산화물을 함유하는 상기 [1]∼[8]의 어느 하나에 기재된 혈액 정화기.

[10] 상기 금속 산화물이, 하기 (a)∼(c)군:

(a) 수화산화티탄, 수화산화지르코늄, 수화산화주석, 수화산화세륨, 수화산화란탄 및 수화산화이트륨;

(b) 티탄, 지르코늄, 주석, 세륨, 란탄, 네오디뮴 및 이트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 금속 원소와, 알루미늄, 규소 및 철로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 금속 원소의 복합 금속 산화물;

(c) 활성 알루미나

에서 선택되는 상기 [9]에 기재된 혈액 정화기.

[11] 상기 무기 이온 흡착체를 포함하는 다공성 성형체를 초임계 유체 또는 아임계 유체로 세정한 후에, 그 표면을 PMEA로 피복하는 공정을 포함하는 상기 [7]∼[10]의 어느 하나에 기재된 혈액 정화기의 제조 방법.

본 발명에 관한 혈액 정화기는, 인 흡착능이 높고 또한 안전하게 사용가능하다.

구체적으로는, 본 발명의 혈액 정화기는, 체외 순환 치료시의 높은 혈액 유속의 경우에도, 혈액 중의 인의 선택성, 흡착성이 우수하여, 혈액 중의 다른 성분에 영향을 미치지 않고 혈액 중의 인을 필요량 배제할 수 있다. 또한, 혈액 중의 인을 체외 순환에 의해 유효하게 제거할 수 있기 때문에, 부작용이 있는 인 흡착제 경구약 등을 음용하지 않고 혈액 중의 인농도를 적절하게 관리할 수 있다.

따라서, 본 발명의 혈액 정화기를 이용함으로써, 투석 환자가, 인 흡착제 경구약을 복용하지 않거나 소량의 복용(보조적인 사용)에 그치더라도, 투석 환자의 부작용을 일으키지 않고, 체내 혈액 중의 인농도를 적절하게 관리할 수 있다.

도 1은 본 실시형태의 혈액 정화기의, 소 혈장을 사용한 저인농도 혈청에 의한 컬럼 플로우 시험 장치의 개요도이다.

이하, 본 발명의 실시형태에 관해 상세히 설명한다.

본 실시형태의 혈액 정화기는, 무기 이온 흡착체를 포함하는 다공성 성형체를 갖는 혈액 정화기로서, 상기 다공성 성형체의 함수율을 A, 부피 밀도를 B로 했을 때, B=-0.02A+2.175±0.185(74≤A≤94)의 관계를 만족시키고, 또한, 상기 혈액 정화기 중에 주사용 생리식염액을 봉입하고 나서 3개월 후 및 6개월 후의 상기 주사용 생리식염액 1 mL 중의 10 μm 이상의 미립자수가 25개 이하이고, 또한, 25 μm 이상의 미립자수가 3개 이하인 것을 특징으로 한다.

본 실시형태의 혈액 정화기의 제조에서는, 인 흡착능이 높고, 또한, 안전하게 사용가능한 혈액 정화기를 얻기 위해, 다공성 성형체의 함수율(%) A, 부피 밀도를 B로 했을 때, B=-0.02A+2.175±0.185(74≤A≤94)의 범위에 있는 다공성 성형체를 이용하는 것이 필요하다. 이 범위에서 벗어나는 다공성 성형체는, 미립자수가 많아지거나 또는 혈중의 인 흡착량이 목적으로 하는 성능보다 낮은 성능이 된다.

[다공성 성형체]

본 실시형태의 다공성 성형체는, 무기 이온 흡착체를 포함하고, 바람직하게는, 다공성 성형체 형성 폴리머와 무기 이온 흡착체로 구성된다. 다공성 성형체는, 질소 가스 흡착법으로 측정한 세공 직경 1 nm∼80 nm의 세공 체적의 총합이, 상기 무기 이온 흡착체의 단위질량당 0.05 ㎤/g∼0.7 ㎤/g인 것이 바람직하다.

본 실시형태에 있어서, 질소 가스 흡착법으로 측정한 세공 직경 1 nm∼80 nm의 세공 체적의 총합은, 무기 이온 흡착체의 단위질량당 0.05 ㎤/g∼0.7 ㎤/g이며, 바람직하게는 0.1 ㎤/g∼0.6 ㎤/g이며, 더 바람직하게는 0.2 ㎤/g∼0.5 ㎤/g이다.

세공 체적은 동결 건조한 다공성 성형체를 질소 가스 흡착법에 의해 측정하고, BJH법에 의해 산출되는 것이다.

무기 이온 흡착체의 단위질량당의 세공 체적의 총합 Va는, 건조된 다공성 성형체로부터 산출된 다공성 성형체의 단위질량당의 세공 체적을 Vb(㎤/g), 다공성 성형체의 무기 이온 흡착체 담지량을 Sa(질량%)으로 했을 때, 하기 식 (7):

Va=Vb/Sa×100···(7)

로 구할 수 있다.

다공성 성형체의 무기 이온 흡착체의 담지량(질량%) Sa는, 다공성 성형체의 건조시의 질량 Wa(g), 회분의 질량 Wb(g)으로 할 때 하기 식 (8):

Sa=Wb/Wa×100···(8)

로 구할 수 있다.

여기서, 회분이란 다공성 성형체를 800℃에서 2시간 소성했을 때의 잔분이다.

질소 가스 흡착법에 의해 측정되는 다공성 성형체의 세공 체적은, 주로 다공성 성형체에 포함되는 무기 이온 흡착체의 세공 체적이 반영된 값이 되므로, 그 값이 클수록 무기 이온 흡착체 내부로의 이온 확산 효율이 높아져, 흡착 용량이 높아지는 것을 의미한다.

무기 이온 흡착체의 단위질량당 세공 체적의 총합이 0.05 ㎤/g보다 작으면, 무기 이온 흡착체의 세공 체적이 작아, 흡착 용량이 현저하게 저하된다. 한편, 이 값이 0.7 ㎤/g보다 크면, 무기 이온 흡착체의 부피 밀도가 높고, 원액 슬러리의 점도 상승이 발생하여, 조립(造粒)이 어려워진다.

본 실시형태에 있어서, 질소 가스 흡착법에 의해 측정한 다공성 성형체의 비표면적은, 바람직하게는 50 ㎡/g∼400 ㎡/g, 더 바람직하게는 70 ㎡/g∼350 ㎡/g, 더욱 바람직하게는 100 ㎡/g∼300 ㎡/g이다.

비표면적은 동결 건조한 다공성 성형체를 질소 가스 흡착법에 의해 측정하고, BET법에 의해 산출되는 것이다.

질소 가스 흡착법에 의해 측정되는 다공성 성형체의 비표면적은, 주로 다공성 성형체에 포함되는 무기 이온 흡착체의 비표면적이 반영된 값이 되므로, 그 값이 클수록 이온의 흡착 사이트가 증가하여, 흡착 용량이 높아지는 것을 의미한다.

다공성 성형체의 비표면적이 50 ㎡/g보다 작으면, 무기 이온 흡착체의 흡착 사이트가 적어, 흡착 용량이 현저하게 저하된다. 한편, 이 값이 400 ㎡/g보다 크면, 무기 이온 흡착체의 부피 밀도가 높고, 원액 슬러리의 점도 상승이 발생하여, 조립이 어려워진다.

본 실시형태에 있어서, 다공성 성형체에 포함되는 무기 이온 흡착체의 담지량은, 바람직하게는 30 질량%∼95 질량%, 더 바람직하게는 40 질량%∼90 질량%, 더욱 바람직하게는 50 질량%∼80 질량%이다.

이러한 담지량이 30 질량% 미만이면, 이온의 흡착 대상 물질과 흡착 기질인 무기 이온 흡착체의 접촉 빈도가 불충분해지기 쉬운 한편, 95 질량%를 넘으면, 다공성 성형체의 강도가 부족하기 쉽다.

본 실시형태의 다공성 성형체는, 평균 입경이 100 μm∼2500 μm이고, 또한, 실질적으로 구형 입자의 형태인 것이 바람직하고, 평균 입경은 150 μm∼2000 μm인 것이 더 바람직하고, 200 μm∼1500 μm인 것이 더욱 바람직하고, 300 μm∼1000 μm인 것이 보다 더 바람직하다.

본 실시형태의 다공성 성형체는, 구형 입자의 형태인 것이 바람직하고, 구형 입자로서는, 진구형뿐만 아니라 타원구형이어도 좋다.

본 실시형태에 있어서, 평균 입경은, 다공성 성형체를 구형으로 간주하여, 레이저광에 의한 회절의 산란광 강도의 각도 분포로부터 구한 구상당 직경의 메디안 직경을 의미한다.

평균 입경이 100 μm 이상이면, 다공성 성형체를 컬럼이나 탱크 등의 용기에 충전했을 때에 압력 손실이 작기 때문에 고속 통수 처리에 적합하다. 한편, 평균 입경이 2500 μm 이하이면, 컬럼이나 탱크에 충전했을 때의 다공성 성형체의 표면적을 크게 할 수 있어, 고속으로 통액 처리하더라도 이온을 확실하게 흡착할 수 있다.

[무기 이온 흡착체]

본 실시형태에서의 다공성 성형체에 함유되는 또는 이것을 구성하는 무기 이온 흡착체란, 이온 흡착 현상 또는 이온 교환 현상을 나타내는 무기 물질을 의미한다.

천연물계의 무기 이온 흡착체로서는, 예컨대, 제올라이트, 몬모릴로나이트 등의 각종 광물성 물질 등을 들 수 있다.

각종 광물성 물질의 구체예로서는, 알루미노규산염으로 단일층 격자를 갖는 카올린 광물, 2층 격자 구조의 백운모, 해록석, 녹소토, 파이로필라이트, 탈크, 3차원 골조 구조의 장석, 제올라이트, 몬모릴로나이트 등을 들 수 있다.

합성물계의 무기 이온 흡착체로서는, 예컨대, 금속 산화물, 다가 금속의 염 및 불용성의 함수 산화물 등을 들 수 있다. 금속 산화물로서는, 복합 금속 산화물, 복합 금속 수산화물 및 금속의 함수 산화물 등을 포함한다.

무기 이온 흡착체는, 흡착 대상물, 그 중에서도, 인의 흡착 성능의 관점에서, 하기 식 (1)로 표시되는 금속 산화물을 함유하는 것이 바람직하다.

MN_xO_n·mH₂O···(1)

{식 중, x는 0∼3이며, n은 1∼4이며, m은 0∼6이며, 그리고 M과 N은, Ti, Zr, Sn, Sc, Y, La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Al, Si, Cr, Co, Ga, Fe, Mn, Ni, V, Ge, Nb 및 Ta로 이루어진 군에서 선택되는 금속 원소이며, 서로 다르다.}로 표시되는 적어도 1종의 금속 산화물을 함유하는 것이 바람직하다.

금속 산화물은, 상기 식 (1) 중의 m이 0인 미함수(미수화)의 금속 산화물이어도 좋고, m이 0 이외의 수치인 금속의 함수 산화물(수화금속 산화물)이어도 좋다.

상기 식 (1) 중의 x가 0 이외의 수치인 경우의 금속 산화물은, 함유되는 각 금속 원소가 규칙성을 갖고 산화물 전체에 균일하게 분포하고, 금속 산화물에 함유되는 각 금속 원소의 조성비가 일정하게 정해진 화학식으로 표시되는 복합 금속 산화물이다.

구체적으로는, 페로브스카이트 구조, 스피넬 구조 등을 형성하고, 니켈페라이트(NiFe₂O₄), 지르코늄의 함수 아철산염(Zr·Fe₂O₄·mH₂O, 여기서 m은 0.5∼6이다.) 등을 들 수 있다.

무기 이온 흡착체는, 상기 식 (1)로 표시되는 금속 산화물을 복수종 함유하고 있어도 좋다.

무기 이온 흡착체로서의 금속 산화물은, 흡착 대상물, 그 중에서도, 인의 흡착 성능이 우수하다는 관점에서, 하기 (a)∼(c)군:

(a) 수화산화티탄, 수화산화지르코늄, 수화산화주석, 수화산화세륨, 수화산화란탄 및 수화산화이트륨

(b) 티탄, 지르코늄, 주석, 세륨, 란탄, 네오디뮴 및 이트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 금속 원소와, 알루미늄, 규소 및 철로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 금속 원소의 복합 금속 산화물

(c) 활성 알루미나

에서 선택되는 것이 바람직하다.

(a)∼(c)군의 어느 군에서 선택되는 재료여도 좋고, (a)∼(c)군의 어느 군에서 선택되는 재료를 조합하여 이용해도 좋고, (a)∼(c)군의 각각에서의 재료를 조합하여 이용해도 좋다. 조합하여 이용하는 경우에는, (a)∼(c)군의 어느 군에서 선택되는 2종 이상의 재료의 혼합물이어도 좋고, (a)∼(c)군의 2개 이상의 군에서 선택되는 2종 이상의 재료의 혼합물이어도 좋다.

무기 이온 흡착체는, 저렴하고 흡착성이 높다는 관점에서, 황산알루미늄 첨착 활성 알루미나를 함유해도 좋다.

무기 이온 흡착체로서는, 상기 식 (1)로 표시되는 금속 산화물에 더하여, 상기 M 및 N 이외의 금속 원소가 더 고용된 것은, 무기 이온의 흡착성이나 제조 비용의 관점에서 더 바람직하다.

예컨대, ZrO₂·mH₂O(m이 0 이외의 수치임)로 표시되는 수화산화지르코늄에, 철이 고용된 것을 들 수 있다.

다가 금속의 염으로서는, 예컨대, 하기 식 (2):

M²⁺ _(1-p)M³⁺ _p(OH^-)_(2+p-q)(A^n-)_q/r···(2)

{식 중, M²⁺는, Mg²⁺, Ni²⁺, Zn²⁺, Fe²⁺, Ca²⁺ 및 Cu²⁺로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 2가의 금속 이온이며, M³⁺는, Al³⁺ 및 Fe³⁺로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 3가의 금속 이온이며, A^n-는 n가의 음이온이며, 0.1≤p≤0.5이고, 0.1≤q≤0.5이고, 그리고 r은 1 또는 2이다.}로 표시되는 하이드로탈사이트계 화합물을 들 수 있다.

상기 식 (2)로 표시되는 하이드로탈사이트계 화합물은, 무기 이온 흡착체로서 원료가 저가이며 흡착성이 높기 때문에 바람직하다.

불용성의 함수 산화물로서는, 예컨대, 불용성의 헤테로폴리산염 및 불용성 헥사시아노철산염 등을 들 수 있다.

무기 이온 흡착체로서, 금속 탄산염은 흡착 성능의 관점에서 우수한 성능을 갖지만, 용출의 관점에서는 탄산염을 이용하는 경우는 용도의 검토가 필요하다.

금속 탄산염으로서는, 탄산 이온과의 이온 교환 반응을 기대할 수 있다는 관점에서, 하기 식 (3):

QyRz(CO₃)s·tH₂O···(3)

{식 중, y는 1∼2이며, z는 0∼1이며, s는 1∼3이며, t는 0∼8이며, 그리고, Q와 R은, Mg, Ca, Sr, Ba, Sc, Mn, Fe, Co, Ni, Ag, Zn, Y, La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb 및 Lu로 이루어진 군에서 선택되는 금속 원소이며, 서로 다르다.}로 표시되는 적어도 1종의 금속 탄산염을 함유할 수 있다.

금속 탄산염은, 상기 식 (3) 중의 t가 0인 미함수(미수화)의 금속 탄산염이어도 좋고, t가 0 이외의 수치인 수화물이어도 좋다.

무기 이온 흡착체로서는, 용출이 적고, 인, 붕소, 불소 및/또는 비소의 흡착 성능이 우수하다는 관점에서, 하기 (d)군:

(d) 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산스트론튬, 탄산바륨, 탄산스칸듐, 탄산망간, 탄산철, 탄산코발트, 탄산니켈, 탄산은, 탄산아연, 탄산이트륨, 탄산란탄, 탄산세륨, 탄산프라세오디뮴, 탄산네오디뮴, 탄산사마륨, 탄산유로퓸, 탄산가돌리늄, 탄산테르븀, 탄산디스프로슘, 탄산홀뮴, 탄산에르븀, 탄산툴륨, 탄산이테르븀 및 탄산루테튬;

에서 선택되는 것이 바람직하다.

금속 탄산염의 무기 이온 흡착 기구로서는, 금속 탄산염의 용출, 금속 탄산염 상에서의 무기 이온과 금속 이온의 재결정화가 예상되기 때문에, 금속 탄산염의 용해도가 높은 것일수록 무기 이온 흡착량은 높고, 우수한 흡착 성능을 기대할 수 있다. 동시에, 무기 이온 흡착체로부터의 금속 용출이 우려되므로, 금속 용출이 문제가 되는 용도로의 사용에서는 충분한 검토가 필요해진다.

본 실시형태에서의 다공성 성형체를 구성하는 무기 이온 흡착체는, 그 제조 방법 등에 기인하여 혼입되는 불순물 원소를, 다공성 성형체의 기능을 저해하지 않는 범위에서 함유하고 있어도 좋다. 혼입될 가능성이 있는 불순물 원소로서는, 예컨대, 질소(질산태, 아질산태, 암모늄태), 나트륨, 마그네슘, 황, 염소, 칼륨, 칼슘, 구리, 아연, 브롬, 바륨, 하프늄 등을 들 수 있다.

본 실시형태에서의 다공성 성형체를 구성하는 무기 이온 흡착체는, 그 제조 방법 등에 기인하여 혼입되는 불순물 원소를, 다공성 성형체의 기능을 저해하지 않는 범위에서 함유하고 있어도 좋다. 혼입될 가능성이 있는 불순물 원소로서는, 예컨대, 질소(질산태, 아질산태, 암모늄태), 나트륨, 마그네슘, 황, 염소, 칼륨, 칼슘, 구리, 아연, 브롬, 바륨 및 하프늄 등을 들 수 있다.

유기 액체로의 치환 방법은, 특별히 한정되는 것은 아니며, 유기 액체에 물을 포함한 무기 이온 흡착체를 분산시킨 후에 원심 분리, 여과를 해도 좋고, 필터 프레스 등으로 여과한 후에 유기 액체를 통액시켜도 좋다. 치환율을 높이기 위해서는, 유기 액체에 무기 이온 흡착체를 분산후에 여과하는 방법을 반복하는 것이 바람직하다.

제조시에 함유되는 수분의 유기 액체로의 치환율은, 50 질량%∼100 질량%이면 되고, 바람직하게는 70 질량%∼100 질량%, 더 바람직하게는 80 질량%∼100 질량%이면 된다.

유기 액체의 치환율이란, 유기 액체로의 치환율을 Sb(질량%), 물을 포함한 무기 이온 흡착체를 유기 액체로 처리한 후의 여액의 수분율을 Wc(질량%)로 할 때 하기 식 (4):

Sb=100-Wc···(4)

로 표시되는 값을 말한다.

유기 액체로 처리한 후의 여액의 수분율은, 칼피셔법으로 측정함으로써 구할 수 있다.

무기 이온 흡착체에 포함되는 수분을 유기 액체로 치환한 후에 건조를 행함으로써, 건조시의 응집을 억제할 수 있고, 무기 이온 흡착체의 세공 체적을 증가시킬 수 있고, 그 흡착 용량을 증가시킬 수 있다.

유기 액체의 치환율이 50 질량% 미만이면, 건조시의 응집 억제 효과가 낮아지고 무기 이온 흡착체의 세공 체적이 증가하지 않는다.

[미립자의 제거]

본 실시형태의 혈액 정화기는, 다공질 성형체가 상기 무기 이온 흡착체를 함유하고 있음에도 불구하고 안전하게 사용가능한 것이며, 이하에 설명하는 후생노동성이 정하는 인공 신장 장치 승인 기준을 만족시킨다. 구체적으로는, 본 실시형태의 혈액 정화기는, 혈액 정화기 내에 주사용 생리식염액을 봉입하고 나서 3개월 후 및 6개월 후의 상기 주사용 생리식염액 1 mL 중의 10 μm 이상의 미립자수가 25개 이하이고, 또한, 25 μm 이상의 미립자수가 3개 이하이고, 또한, 용출물 시험액의 흡광도가 0.1 이하이고, 또한, 상기 시험액 중에 막구멍 유지제를 포함하지 않는다.

본 발명자들은, 본 실시형태의 혈액 정화기의 제조에서, 다공성 성형체가 무기 이온 흡착체를 포함하고 있음에도 불구하고, 이것을 초임계 유체 또는 아임계 유체로 세정하는 것에 의해 혈액 정화기로부터 발생하는 미립자를 완전히 제거할 수 있는 것을 발견했다.

초임계 유체란, 임계 압력(이하, Pc라고도 함) 이상, 또한 임계 온도(이하, Tc라고도 함) 이상의 조건의 유체를 의미한다. 아임계 유체란, 초임계 상태 이외의 상태로서, 반응시의 압력, 온도를 각각 P, T로 했을 때, 0.5<P/Pc<1.0이고 0.5<T/Tc, 또는 0.5<P/Pc이고 0.5<T/Tc<1.0인 조건의 유체를 의미한다. 아임계 유체의 바람직한 압력, 온도의 범위는, 0.6<P/Pc<1.0이고 0.6<T/Tc, 또는 0.6<P/Pc이고 0.6<T/Tc<1.0이다. 단, 유체가 물인 경우에는, 아임계 유체가 되는 온도, 압력의 범위는, 0.5<P/Pc<1.0이고 0.5<T/Tc, 또는 0.5<P/Pc이고 0.5<T/Tc<1.0일 수 있다. 여기서 온도는 섭씨를 나타내지만, Tc 또는 T의 어느 하나가 마이너스인 경우에는, 아임계 상태를 나타내는 식은 이것에 한정되는 것은 아니다.

초임계 유체 또는 아임계 유체로서는, 물이나 알콜 등의 유기 매체, 이산화탄소, 질소, 산소, 헬륨, 아르곤, 공기 등의 기체, 또는 이들의 혼합 유체가 이용된다. 이산화탄소는, 상온 정도의 온도하에서도 초임계 상태로 할 수 있고, 여러가지 물질을 잘 용해한다는 점에서, 가장 바람직하다.

[다공성 성형체 형성 폴리머]

본 실시형태에 관한 혈액 정화기에 이용하는 다공성 성형체를 구성할 수 있는 다공성 성형체 형성 폴리머는, 다공성 성형체를 형성할 수 있는 폴리머이면 되며, 예컨대, 폴리술폰계 폴리머, 폴리불화비닐리덴계 폴리머, 폴리염화비닐리덴계 폴리머, 아크릴로니트릴계 폴리머, 폴리메타크릴산메틸계 폴리머, 폴리아미드계 폴리머, 폴리이미드계 폴리머, 셀룰로스계 폴리머, 에틸렌비닐알콜 공중합체계 폴리머, 폴리아릴에테르술폰, 폴리프로필렌계 폴리머, 폴리스티렌계 폴리머, 폴리카보네이트계 폴리머, 다종류 등을 들 수 있다. 그 중에서도 방향족 폴리술폰은, 그 열안정성, 내산, 내알칼리성 및 기계적 강도가 우수하기 때문에 바람직하다.

본 실시형태에서 이용되는 방향족 폴리술폰으로서는, 하기 식 (5):

-O-Ar-C(CH₃)₂-Ar-O-Ar-SO₂-Ar-···(5)

{식 중, Ar은 파라 위치에서의 2치환의 페닐기이다.} 또는 하기 식 (6):

-O-Ar-SO₂-Ar-···(6)

{식 중, Ar은 파라 위치에서의 2치환의 페닐기이다.}로 표시되는 반복 단위를 갖는 것을 들 수 있다. 또한, 방향족 폴리술폰의 중합도나 분자량에 관해서는 특별히 한정하지 않는다.

[친수성 폴리머]

본 실시형태의 다공성 성형체를 구성할 수 있는 친수성 폴리머로서는, 수중에서 팽윤되지만 물에 용해되지 않는 생체 적합성 폴리머이면 되며, 특별히 한정하지 않지만, 술폰산기, 카르복실기, 카르보닐기, 에스테르기, 아미노기, 아미드기, 시아노기, 히드록실기, 메톡시기, 인산기, 옥시에틸렌기, 이미노기, 이미드기, 이미노에테르기, 피리딘기, 피롤리돈기, 이미다졸기, 4급 암모늄기 등을 단독으로 또는 복수종 갖는 폴리머를 예시할 수 있다.

다공성 성형체 형성 폴리머가 방향족 폴리술폰인 경우, 친수성 폴리머로서는 폴리비닐피롤리돈(이하, PVP라고도 함)계 폴리머가 가장 바람직하다.

폴리비닐피롤리돈계 폴리머로서는, 비닐피롤리돈·아세트산비닐 공중합 폴리머, 비닐피롤리돈·비닐카프로락탐 공중합 폴리머, 비닐피롤리돈·비닐알콜 공중합 폴리머 등을 들 수 있고, 이들 중 적어도 1종을 포함하고 있는 것이 바람직하다. 그 중에서도, 폴리술폰계 폴리머와의 상용성이라는 관점에서, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈·아세트산비닐 공중합 폴리머, 비닐피롤리돈·비닐카프로락탐 공중합 폴리머가 적합하게 이용된다.

본 실시형태의 혈액 정화기에 이용하는 다공성 성형체는, 생체 적합성 폴리머에 의해 피복되어 있는 것이 바람직하고, 상기 생체 적합성 폴리머는, 바람직하게는, 폴리메톡시에틸아크릴레이트(PMEA) 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)계 폴리머로 이루어진 군에서 선택된다.

[폴리메톡시에틸아크릴레이트(PMEA)]

PMEA의 생체 적합성(혈액 적합성)에 관해서는, 다나카 마사루, 인공 장기의 표면을 생체 적합화하는 재료, BIO INDUSTRY, Vol 20, No.12, 59-702003에 상세히 설명되어 있다.

그 중에서, PMEA와 그 비교를 위해 측쇄 구조가 상이한 아크릴레이트계 폴리머를 제작하여, 혈액을 순환시켰을 때의 혈소판, 백혈구, 보체, 응고계의 각종 마커를 평가한 바, 「PMEA 표면은 다른 고분자에 비하여 혈액 성분의 활성화가 경미했다. 또한, PMEA 표면은 인간 혈소판의 점착수가 유의적으로 적고 점착 혈소판의 형태 변화가 작기 때문에 혈액 적합성이 우수하다」고 기재되어 있다.

이와 같이, PMEA는, 단순히 구조 중에 에스테르기가 있고 친수성이기 때문에 혈액 적합성이 좋다고 하는 것은 아니고, 그 표면에 흡착한 물분자의 상태가 혈액 적합성에 큰 영향을 미친다고 생각되고 있다.

ATR-IR법에서는, 시료에 입사한 파(波)는 시료에 약간 잠입하여 반사되기 때문에, 이 잠입 깊이 영역의 적외 흡수를 측정할 수 있는 것이 알려져 있는 바, 본 발명자들은, 이 ATR-IR법의 측정 영역이, 다공성 성형체의 표면에 상당하는 「표층」의 깊이와 거의 같은 것도 발견했다. 즉, ATR-IR법의 측정 영역과 거의 같은 깊이 영역에서의 혈액 적합성이, 다공성 성형체의 혈액 적합성을 지배하고, 그 영역에 PMEA를 존재시킴으로써, 일정한 혈액 적합성을 갖는 혈액 정화기를 제공할 수 있는 것을 발견했다. PMEA를 다공성 성형체의 표면에 코트함으로써, 장기 보관후의 혈액 정화기로부터의 미립자의 발생도 억제 가능하다.

ATR-IR법에 의한 측정 영역은, 공기중에서의 적외광의 파장, 입사각, 프리즘의 굴절률, 시료의 굴절률 등에 의존하며, 통상, 표면으로부터 1 μm 이내의 영역이다.

PMEA가 다공성 성형체의 표면에 존재하는 것은, 다공성 성형체의 열분해 가스 크로마토그래프 질량 분석에 의해 확인할 수 있다. PMEA의 존재는 다공성 성형체의 표면에 대한 전반사 적외 흡수(ATR-IR) 측정에서, 적외 흡수 곡선의 1735 cm^-1 부근에 피크가 보인다면 추정되지만, 이 부근의 피크는 다른 물질에서 유래할 가능성도 있다. 따라서, 열분해 가스 크로마토그래프 질량 분석을 행하여, PMEA 유래의 2-메톡시에탄올을 확인함으로써 PMEA의 존재를 확인할 수 있다.

PMEA의 용매에 대한 용해성은 특이한 것이 있다. 예컨대, PMEA는 100% 에탄올 용매에는 용해되지 않지만, 물/에탄올 혼합 용매에는 그 혼합비에 따라 용해되는 영역이 있다. 그리고, 그 용해되는 영역 내의 혼합비에서는, 물의 양이 많을수록, PMEA 유래의 피크(1735 cm^-1 부근)의 피크 강도는 강해진다.

표면에 PMEA를 포함하는 다공성 성형체에서는, 표면의 세공 직경의 변화가 작기 때문에, 투수 성능의 변화가 그다지 없어 제품 설계가 간단하다. 본 실시형태에서는, PMEA를 다공성 성형체의 표면에 갖지만, 예컨대, PMEA를 다공성 성형체에 코트한 경우, PMEA가 극박막형으로 부착되어, 세공을 거의 막지 않는 상태로 다공성 성형체 표면을 코트하고 있다고 생각된다. 특히, PMEA는 분자량이 작고 분자쇄가 짧다는 점에서, 피막의 구조가 두꺼워지기 어렵고 다공성 성형체의 구조를 변화시키기 어렵기 때문에 바람직하다. 또한, PMEA는 다른 물질과의 상용성이 높고, 다공성 성형체의 표면에 균일하게 도포할 수 있고, 혈액 적합성을 향상시킬 수 있기 때문에 바람직하다.

PMEA의 중량 평균 분자량은, 예컨대 겔 퍼미에이션 크로마토그래피(GPC) 등에 의해 측정할 수 있다.

다공성 성형체의 표면에 PMEA 피복층을 형성하는 방법으로서는, 예컨대, 다공성 성형체를 충전한 컬럼(용기)의 상부로부터 PMEA를 용해한 코트액을 흘려 코팅하는 방법 등이 적합하게 이용된다.

[폴리비닐피롤리돈(PVP)계 폴리머]

폴리비닐피롤리돈(PVP)계 폴리머는, 특별히 제한은 없지만, 폴리비닐피롤리돈(PVP)이 적합하게 이용된다.

[미립자수, 용출 금속 농도]

투석 용도의 혈액 정화기가 투석형 인공 신장 장치의 제조(수입) 승인을 얻기 위해서는, 후생노동성이 정하는 인공 신장 장치 승인 기준을 만족시켜야 한다. 따라서, 본 실시형태의 혈액 정화기는, 인공 신장 장치 승인 기준에 기재된 용출물 시험의 기준을 만족시켜야 한다. 본 실시형태의 혈액 정화기는, 혈액 정화기 중에 주사용 생리식염액을 봉입하고 나서 3개월 후 및 6개월 후의 상기 식염액 1 mL 중의 10 μm 이상의 미립자수가 25개 이하이고 또한 상기 식염액 1 mL 중의 25 μm 이상의 미립자수가 3개 이하이며, 또한, 용출물 시험액의 흡광도가 0.1 이하이다.

혈액 정화기 중에 봉입한 주사용 생리식염액 중의 미립자수의 측정 방법은 이하와 같다.

(1) 웨트 타입의 혈액 정화기에서의 측정 방법

웨트 타입의 혈액 정화기는, 출하 직전에 용액(예컨대, UF 여과막수 등)을 봉입하여, 용액 중에서 방사선 멸균을 행하고, 그대로 출하된다. 이러한 웨트 타입의 혈액 정화기에서는, 용액을 완전히 제거한 후, 10 L의 주사용 생리식염액으로 혈액 정화기 중의 다공성 성형체에 통액시킨 후(다공성 성형체가 중공사막인 경우에는 막내 표면측으로부터 막외 표면측으로 여과한 후), 새로운 주사용 생리식염액을 봉입하고 나서 25℃±1℃로 보온하여 3개월간 정치 상태로 보관한다. 혈액 정화기로부터 식염액의 샘플링은, 혈액 정화기로부터 모든 용액(충전액)을 가능한 한 취출한 후, 균일하게 혼합하고 나서 행한다. 예컨대, 3개월 시점의 측정을 위한 샘플링후, 나머지 식염액을 원래의 혈액 정화기 중에 넣고 밀봉하여 다시 3개월간 보관하고, 6개월 시점의 측정에 이용한다.

(2) 드라이 타입의 혈액 정화기에서의 측정 방법

드라이 타입의 혈액 정화기에서는 방사선 멸균을 용액 중에서 행하지 않는 경우가 많고, 건조 상태로 출하되는 경우가 많다. 10 L의 주사용 생리식염액으로 혈액 정화기 중의 다공성 성형체에 통액시킨 후(다공성 성형체가 중공사막인 경우에는 막내 표면측으로부터 막외 표면측으로 여과한 후), 새로운 주사용 생리식염액을 봉입하고 나서 25℃±1℃로 보온하여 3개월간 정치 상태로 보관한다. 혈액 정화기로부터 식염액의 샘플링은, 혈액 정화기로부터 모든 용액(충전액)을 가능한 한 취출한 후, 균일하게 혼합하고 나서 행한다. 예컨대, 3개월 시점의 측정을 위한 샘플링후, 나머지 식염액을 원래의 혈액 정화기 중에 넣고 밀봉하여 다시 3개월간 보관하고, 6개월 시점의 측정에 이용한다.

샘플링한 용액(또는 충전액) 중의 미립자수는 파티클 카운터로 측정 가능하다.

[다공성 성형체의 인 흡착 성능]

본 실시형태의 다공성 성형체는, 투석 환자의 혈액 투석에서의 인 흡착에 적합하게 이용된다. 혈액 조성은 혈장 성분과 혈구 성분으로 나누어지고, 혈장 성분은 물 91%, 단백질 7%, 지질 성분 및 무기 염류로 구성되어 있고, 혈액 중에서 인은, 인산 이온으로서 혈장 성분 중에 존재한다. 혈구 성분은 적혈구 96%, 백혈구 3% 및 혈소판 1%로 구성되어 있고, 적혈구의 크기는 직경 7∼8 μm, 백혈구의 크기는 직경 5∼20 μm, 혈소판의 크기는 직경 2∼3 μm이다.

수은 세공계로 측정한 다공성 성형체의 최빈 세공 직경이 0.08∼0.70 μm인 것에 의해, 외표면의 무기 이온 흡착체의 존재량이 많기 때문에, 고속으로 통액 처리하더라도 인 이온을 확실하게 흡착할 수 있고, 인 이온의 다공성 성형체 내부로의 침투 확산 흡착성도 우수하다. 또한, 혈구 성분 등으로 막히거나 하여 혈액 흐름성이 저하되는 경우도 없다.

본 실시형태에서는, 이러한 다공성 성형체의 표면에 생체 적합성 폴리머를 갖는 것에 의해, 보다 적합한 혈액 처리용 인 흡착제로서 이용할 수 있다.

최빈 세공 직경이 0.08∼0.70 μm인 다공성 성형체를 함유하고, 상기 다공성 성형체의 표면에 생체 적합성 폴리머를 갖는 것에 의해, 혈액 중의 인 이온을 선택적으로 확실하게 흡착함으로써, 체내로 되돌아가는 혈중 인농도는 거의 0에 가까운 것이 된다. 거의 인을 포함하지 않는 혈액을 체내로 되돌림으로써 세포 내 또는 세포 외로부터의 혈중으로의 인의 이동이 활발해져 리필링 효과가 커지는 것을 생각할 수 있다.

또한, 혈중의 인을 보충하고자 하는 리필링 효과를 유발함으로써, 통상 배설할 수 없는 세포외액, 세포내에 존재하는 인도 배설할 수 있을 가능성이 있다.

이것에 의해, 투석 환자가, 인 흡착제 경구약을 복용하지 않거나 소량의 복용(보조적인 사용)에 그치더라도, 투석 환자의 부작용을 일으키지 않고 체내 혈액 중의 인농도를 적절하게 관리할 수 있다.

다공성 성형체를 용기(컬럼) 등에 충전한 혈액 정화기를 투석시의 다이얼라이저 전후에 직렬, 병렬 등으로 연결하여 사용할 수 있다. 본 실시형태의 혈액 정화기를 인 흡착용 혈액 정화기로서 이용할 수 있어, 혈중의 인농도가 낮고, 공간 속도가 빠른 상태에서도 무기 인의 선택성과 흡착 성능이 우수하다.

리필링 효과를 유발하기 쉬워지는 관점에서, 다이얼라이저의 전후에 본 실시형태의 혈액 정화기를 연결하여 사용하는 것이 바람직하다.

리필링 효과를 기대할 수 있는 관점에서, 인 흡착률(%)(혈중의 인이 흡착되는 비율)은, 50% 이상인 것이 바람직하고, 60% 이상인 것이 더 바람직하고, 70% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 99% 이상인 것이 적합하다.

본 실시형태의 혈액 정화기에 이용하는 다공성 성형체의 혈중 인 흡착량은 2 mg/ml 이상인 것이 바람직하다.

본 실시형태의 혈액 정화기의 용기(컬럼)의 소재에 한정은 없고, 예컨대, 폴리스티렌계 폴리머, 폴리술폰계 폴리머, 폴리에틸렌계 폴리머, 폴리프로필렌계 폴리머, 폴리카보네이트계 폴리머, 스티렌·부타디엔 블록 코폴리머와 같은 혼합 수지 등을 이용할 수 있다. 소재의 비용의 관점에서 폴리에틸렌계 폴리머, 폴리프로필렌계 폴리머가 바람직하게 이용된다.

[다공성 성형체의 제조 방법]

다음으로, 본 실시형태의 다공성 성형체의 제조 방법을 상세히 설명한다.

본 실시형태의 다공성 성형체의 제조 방법은, 예컨대, (1) 무기 이온 흡착체를 건조시키는 공정, (2) 공정 (1)에서 얻어진 무기 이온 흡착체를 분쇄하는 공정, (3) 공정 (2)에서 얻어진 무기 이온 흡착체, 다공성 성형체 형성 폴리머의 양용매, 다공성 성형체 형성 폴리머, 및 경우에 따라 친수성 폴리머(수용성 고분자)를 혼합하여 슬러리를 제작하는 공정, (4) 공정 (3)에서 얻어진 슬러리를 성형하는 공정, (5) 공정 (4)에서 얻어진 성형품을 빈용매 중에서 응고시키는 공정을 포함한다.

[공정 (1): 무기 이온 흡착체의 건조 공정]

공정 (1)에서, 무기 이온 흡착체를 건조시켜 분체를 얻는다. 이 때, 건조시의 응집을 억제하기 위해, 제조시에 함유되는 수분을 유기 액체로 치환한 후에 건조되는 것이 바람직하다. 유기 액체로서는, 무기 이온 흡착체의 응집이 억제되는 효과가 있다면 특별히 한정되지 않지만, 친수성이 높은 액체를 이용하는 것이 바람직하다. 예컨대, 알콜류, 케톤류, 에스테르류, 에테르류 등을 들 수 있다.

유기 액체로의 치환율은, 50 질량%∼100 질량%이면 되며, 바람직하게는 70 질량%∼100 질량%, 더 바람직하게는 80 질량%∼100 질량%이면 된다.

유기 액체로의 치환 방법은, 특별히 한정되는 것은 아니며, 유기 액체에 물을 포함한 무기 이온 흡착체를 분산시킨 후에 원심 분리, 여과를 해도 좋고, 필터 프레스 등으로 여과를 한 후에 유기 액체를 통액시켜도 좋다. 치환율을 높이기 위해서는, 유기 액체에 무기 이온 흡착체를 분산후에 여과하는 방법을 반복하는 것이 바람직하다.

유기 액체로의 치환율은, 여액의 수분율을 칼피셔법으로 측정함으로써 구할 수 있다.

[공정 (2): 무기 이온 흡착체의 분쇄 공정]

공정 (2)에서는, 공정 (1)에 의해 얻어진 무기 이온 흡착체의 분말을 분쇄한다. 분쇄의 방법으로서는, 특별히 한정되는 것은 아니며, 건식 분쇄나 습식 분쇄를 이용할 수 있다.

건식 분쇄 방법은, 특별히 한정되는 것은 아니며, 해머밀 등의 충격식 파쇄기, 제트밀 등의 기류식 분쇄기, 볼밀 등의 매체식 분쇄기, 롤러밀 등의 압축식 분쇄기 등을 이용할 수 있다.

그 중에서도, 분쇄한 무기 이온 흡착체의 입경 분포를 샤프하게 할 수 있기 때문에, 기류식 분쇄기가 바람직하다.

습식 분쇄 방법은, 무기 이온 흡착체 및 다공성 성형체 형성 폴리머의 양용매를 함께 분쇄, 혼합할 수 있는 것이라면, 특별히 한정되는 것이 아니며, 가압형 파괴, 기계적 마쇄, 초음파 처리 등의 물리적 파쇄 방법에 이용되는 수단을 이용할 수 있다.

분쇄 혼합 수단의 구체예로서는, 제네레이터 샤프트형 호모게나이저, 와링 블렌더 등의 블렌더, 샌드밀, 볼밀, 어트리터, 비드밀 등의 매체 교반형 밀, 제트밀, 유발과 막자, 뇌궤기, 초음파 처리기 등을 들 수 있다.

그 중에서도, 분쇄 효율이 높고, 점도가 높은 것까지 분쇄할 수 있다는 점에서, 매체 교반형 밀이 바람직하다.

매체 교반형 밀에 사용하는 볼 직경은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 0.1 mm∼10 mm인 것이 바람직하다. 볼직경이 0.1 mm 이상이면, 볼질량이 충분하기 때문에 분쇄력이 있어 분쇄 효율이 높고, 볼직경이 10 mm 이하이면, 미분쇄하는 능력이 우수하다.

매체 교반형 밀에 사용하는 볼의 재질은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 철이나 스테인레스 등의 금속, 알루미나, 지르코니아 등의 산화물류, 질화규소, 탄화규소 등의 비산화물류의 각종 세라믹 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 내마모성이 우수하고, 제품에 대한 오염(마모물의 혼입)이 적은 점에서, 지르코니아가 우수하다.

분쇄후에는 다공성 성형체 형성 폴리머의 양용매에 무기 이온 흡착체가 충분히 분산된 상태로 필터 등을 이용하여 여과 정제하는 것이 바람직하다.

분쇄·정제한 무기 이온 흡착체의 입경은 0.001∼10 μm, 바람직하게는 0.001∼2 μm, 더 바람직하게는 0.01∼0.1 μm이다. 제막 원액 중에서 무기 이온 흡착체를 균일하게 분산시키기 위해서는, 입경이 작을수록 좋다. 0.001 μm 미만의 균일한 미립자를 제조하기 어려운 경향이 있다. 10 μm를 초과하는 무기 이온 흡착체에서는, 다공성 성형체를 안정적으로 제조하기 어려운 경향이 있다.

[공정 (3): 슬러리 제작 공정]

공정 (3)에서는, 공정 (2)에 의해 얻어진 무기 이온 흡착체와, 다공성 성형체 형성 폴리머의 양용매, 다공성 성형체 형성 폴리머, 경우에 따라 수용성 고분자(친수성 폴리머)를 혼합하여 슬러리를 제작한다.

공정 (2) 및 공정 (3)에 이용하는 다공성 성형체 형성 폴리머의 양용매로서는, 다공성 성형체의 제조 조건에 있어서 다공성 성형체 형성 폴리머를 안정적으로 1 질량%를 초과하여 용해하는 것이라면, 특별히 한정되는 것은 아니며, 종래 공지의 것을 사용할 수 있다.

양용매로서는, 예컨대, N-메틸-2-피롤리돈(NMP), N,N-디메틸아세트아미드(DMAC), N,N-디메틸포름아미드(DMF) 등을 들 수 있다.

양용매는 1종만을 이용해도 좋고, 2종 이상을 혼합하여 이용해도 좋다.

공정 (3)에서의 다공성 성형체 형성 폴리머의 첨가량은, 다공성 성형체 형성 폴리머/(다공성 성형체 형성 폴리머+수용성 고분자+다공성 성형체 형성 폴리머의 양용매)의 비율이, 3 질량%∼40 질량%가 되도록 하는 것이 바람직하고, 4 질량%∼30 질량%인 것이 더 바람직하다. 다공성 성형체 형성 폴리머의 함유율이 3 질량% 이상이면, 강도가 높은 다공성 성형체가 얻어지고, 40 질량% 이하이면, 공공률이 높은 다공성 성형체가 얻어진다.

공정 (3)에서, 수용성 고분자는 반드시 첨가될 필요는 없지만, 첨가를 함으로써 다공성 성형체의 외표면 및 내부에 삼차원적으로 연속된 메쉬 구조를 형성하는 섬유상의 구조체를 포함하는 다공성 성형체가 균일하게 얻어지고, 즉, 구멍 직경의 제어가 용이해져, 고속으로 통액 처리하더라도 이온을 확실하게 흡착할 수 있는 다공성 성형체가 얻어진다.

공정 (3)에 이용하는 수용성 고분자는, 다공성 성형체 형성 폴리머의 양용매와 다공성 성형체 형성 폴리머에 대하여 상용성이 있는 것이라면, 특별히 한정되는 것은 아니다.

수용성 고분자로서는, 천연 고분자, 반합성 고분자 및 합성 고분자를 모두 사용할 수 있다.

천연 고분자로서는, 예컨대, 구아검, 로커스트빈검, 카라기난, 아라비아고무, 트래거캔스, 펙틴, 전분, 덱스트린, 젤라틴, 카제인, 콜라겐 등을 들 수 있다.

반합성 고분자로서는, 예컨대, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸전분, 메틸전분 등을 들 수 있다.

합성 고분자로서는, 예컨대, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐메틸에테르, 카르복시비닐 폴리머, 폴리아크릴산나트륨, 테트라에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜 등의 폴리에틸렌글리콜류 등을 들 수 있다.

그 중에서도, 무기 이온 흡착체의 담지성을 높이는 점에서, 합성 고분자가 바람직하고, 다공성이 향상되는 점에서, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌글리콜류가 더 바람직하다.

폴리비닐피롤리돈(PVP)과 폴리에틸렌글리콜류의 질량 평균 분자량은, 400∼35,000,000인 것이 바람직하고, 1,000∼1,000,000인 것이 더 바람직하고, 2,000∼100,000인 것이 더욱 바람직하다.

질량 평균 분자량이 400 이상이면, 표면 개구성이 높은 다공성 성형체가 얻어지고, 35,000,000 이하이면, 성형할 때의 슬러리의 점도가 낮기 때문에 성형이 용이해지는 경향이 있다.

수용성 고분자의 질량 평균 분자량은, 수용성 고분자를 소정의 용매에 용해하고, 겔 침투 크로마토그래피(GPC) 분석에 의해 측정할 수 있다.

수용성 고분자의 첨가량은, 수용성 고분자/(수용성 고분자+다공성 성형체 형성 폴리머+다공성 성형체 형성 폴리머의 양용매)의 비율이, 0.1 질량%∼40 질량%가 되도록 하는 것이 바람직하고, 0.1 질량%∼30 질량%인 것이 더 바람직하고, 0.1 질량%∼10 질량%인 것이 더욱 바람직하다.

수용성 고분자의 첨가량이 0.1 질량% 이상이면, 다공성 성형체의 외표면 및 내부에 삼차원적으로 연속한 메쉬 구조를 형성하는 섬유상의 구조체를 포함하는 다공성 성형체가 균일하게 얻어진다. 수용성 고분자의 첨가량이 40 질량% 이하이면, 외표면 개구율이 적당하고, 다공성 성형체의 외표면의 무기 이온 흡착체의 존재량이 많기 때문에, 고속으로 통액 처리하더라도 이온을 확실하게 흡착할 수 있는 다공성 성형체가 얻어진다.

[공정 (4): 성형 공정]

공정 (4)에서는, 공정 (3)에 의해 얻어진 슬러리(성형용 슬러리)를 성형한다. 성형용 슬러리는, 다공성 성형체 형성 폴리머와, 다공성 성형체 형성 폴리머의 양용매와, 무기 이온 흡착체와, 필요에 따라 수용성 고분자의 혼합 슬러리이다.

본 실시형태의 다공성 성형체의 형태는, 성형용 슬러리를 성형하는 방법에 의해, 입자형, 실형, 시트형, 중공사형, 원기둥형, 중공 원기둥형 등의 임의의 형태를 채용할 수 있다.

입자형, 예컨대, 구형 입자의 형태로 성형하는 방법으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 회전하는 용기의 측면에 설치한 노즐로부터, 용기 내에 수납되어 있는 성형용 슬러리를 비산시켜 액적을 형성시키는 회전 노즐법 등을 들 수 있다. 회전 노즐법에 의해, 입도 분포가 일정한 입자형의 형태로 성형할 수 있다.

구체적으로는, 1 유체 노즐이나 2 유체 노즐로부터 성형용 슬러리를 분무하여 응고욕 중에서 응고하는 방법을 들 수 있다.

노즐의 직경은, 0.1 mm∼10 mm인 것이 바람직하고, 0.1 mm∼5 mm인 것이 더 바람직하다. 노즐의 직경이 0.1 mm 이상이면, 액적이 비산하기 쉽고, 10 mm 이하이면, 입도 분포를 균일하게 할 수 있다.

원심력은, 원심 가속도로 표시되고, 5 G∼1500 G인 것이 바람직하고, 10 G∼1000 G인 것이 더 바람직하고, 10 G∼800 G인 것이 더욱 바람직하다.

원심 가속도가 5 G 이상이면, 액적의 형성과 비산이 용이하고, 1500 G 이하이면, 성형용 슬러리가 실형이 되지 않고 토출되어, 입도 분포가 넓어지는 것을 억제할 수 있다. 입도 분포가 좁은 것에 의해, 컬럼에 다공성 성형체를 충전했을 때에 물의 유로가 균일해지므로, 초고속 통수 처리에 이용하더라도 통수 초기부터 이온(흡착 대상물)이 누출(파과(破過))되지 않는다고 하는 이점을 갖고 있다.

실형 또는 시트형의 형태로 성형하는 방법으로서는, 해당하는 형상의 방사구, 다이스로부터 성형용 슬러리를 압출하여, 빈용매 중에서 응고시키는 방법을 들 수 있다.

중공사형의 다공성 성형체를 성형하는 방법으로서는, 고리형 오리피스로 이루어진 방사구를 이용함으로써, 실형이나 시트형의 다공성 성형체를 성형하는 방법과 동일하게 하여 성형할 수 있다.

원기둥형 또는 중공 원기둥형의 다공성 성형체를 성형하는 방법으로서는, 방사구로부터 성형용 슬러리를 압출할 때, 절단하면서 빈용매 중에서 응고시켜도 좋고, 실형으로 응고시키고 나서 나중에 절단해도 상관없다.

[공정 (5): 응고 공정]

공정 (5)에서는, 공정 (4)에서 얻어진 응고가 촉진된 성형품을 빈용매 중에서 응고시켜 다공성 성형체를 얻는다.

<빈용매>

공정 (5)에서의 빈용매로서는, 공정 (5)의 조건에 있어서 다공성 성형체 형성 폴리머의 용해도가 1 질량% 이하인 용매를 사용할 수 있고, 예컨대, 물, 메탄올 및 에탄올 등의 알콜류, 에테르류, n-헥산, n-헵탄 등의 지방족 탄화수소류 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 빈용매로서는 물이 바람직하다.

공정 (5)에서는, 선행하는 공정으로부터 양용매가 반입되어, 양용매의 농도가 응고 공정 개시시와 종점에서 변화되어 버린다. 그 때문에, 미리 양용매를 가한 빈용매로 해도 좋고, 초기의 농도를 유지하도록 물 등을 별도로 가하면서 농도를 관리하여 응고 공정을 행하는 것이 바람직하다.

양용매의 농도를 조정함으로써, 다공성 성형체의 구조(외표면 개구율 및 입자 형상)를 제어할 수 있다.

빈용매가 물 또는 다공성 성형체 형성 폴리머의 양용매와 물의 혼합물인 경우, 응고 공정에서, 물에 대한 다공성 성형체 형성 폴리머의 양용매의 함유량은, 0∼80 질량%인 것이 바람직하고, 0∼60 질량%인 것이 더 바람직하다.

다공성 성형체 형성 폴리머의 양용매의 함유량이 80 질량% 이하이면, 다공성 성형체의 형상이 양호해지는 효과가 얻어진다.

빈용매의 온도는, 이하에 설명하는 액적을 원심력으로 비산시키는 회전 용기에서의 공간부의 온도와 습도를 제어하는 관점에서, 40∼100℃인 것이 바람직하고, 50∼100℃인 것이 더 바람직하고, 60∼100℃인 것이 더욱 바람직하다.

[다공성 성형체의 제조 장치]

본 실시형태에서의 다공성 성형체가 입자형의 형태인 경우, 그 제조 장치는, 액적을 원심력으로 비산시키는 회전 용기와, 응고액을 저류하는 응고조를 구비하고, 회전 용기와 응고조 사이의 공간 부분을 덮는 커버를 구비하고, 공간부의 온도와 습도를 제어하는 제어 수단을 구비한 것일 수 있다.

액적을 원심력으로 비산시키는 회전 용기는, 성형용 슬러리를 구형의 액적으로 하여 원심력으로 비산하는 기능이 있다면, 특정한 구조로 이루어진 것에 한정되지 않고, 예컨대, 주지의 회전 디스크 및 회전 노즐 등을 들 수 있다.

회전 디스크는, 성형용 슬러리가 회전하는 디스크의 중심에 공급되고, 회전하는 디스크의 표면을 따라 성형용 슬러리가 균일한 두께로 필름형으로 전개되어, 디스크의 둘레 가장자리로부터 원심력에 의해 물방울형으로 분열되어 미소 액적을 비산시키는 것이다.

회전 노즐은, 중공 원반형의 회전 용기의 둘레벽에 다수의 관통 구멍을 형성하거나, 또는 둘레벽에 관통시켜 노즐을 부착하여, 회전 용기 내에 성형용 슬러리를 공급함과 더불어 회전 용기를 회전시키고, 그 때 관통 구멍 또는 노즐로부터 원심력에 의해 성형용 슬러리를 토출시켜 액적을 형성하는 것이다.

응고액을 저류하는 응고조는, 응고액을 저류할 수 있는 기능이 있다면, 특정한 구조로 이루어진 것에 한정되지 않고, 예컨대 주지의 상면 개구의 응고조나, 회전 용기를 둘러싸도록 배치한 통체의 내면을 따라 응고액을 중력에 의해 자연 유하시키는 구조의 응고조 등을 들 수 있다.

상면 개구의 응고조는, 회전 용기로부터 수평 방향으로 비산한 액적을 자연 낙하시켜, 상면이 개구된 응고조에 저류한 응고액의 수면에서 액적을 포착하는 장치이다.

회전 용기를 둘러싸도록 배치한 통체의 내면을 따라 응고액을 중력에 의해 자연적으로 흘려 내려보내는 구조의 응고조는, 응고액을 통체의 내면을 따르게 하여 둘레 방향으로 거의 균등한 유량으로 유출시키고, 내면을 따라 자연 유하하는 응고액류 중에 액적을 포착하여 응고시키는 장치이다.

공간부의 온도와 습도의 제어 수단은, 회전 용기와 응고조 사이의 공간부를 덮는 커버를 구비하여, 공간부의 온도와 습도를 제어하는 수단이다.

공간부를 덮는 커버는, 공간부를 외부의 환경으로부터 격리하여, 공간부의 온도 및 습도를 현실적으로 제어하기 쉽게 하는 기능이 있다면, 특정한 구조로 이루어진 것에 한정되지 않고, 예컨대, 상자형, 통형 및 우산형의 형상으로 할 수 있다.

커버의 재질은, 예컨대, 금속의 스테인레스강이나 플라스틱 등을 들 수 있다. 외부 환경과 격리하는 점에서, 공지의 단열제로 덮을 수도 있다. 커버에는, 일부 개구부를 설치하여 온도 및 습도를 조정해도 좋다.

공간부의 온도 및 습도의 제어 수단은, 공간부의 온도와 습도를 제어하는 기능이 있으면 되며, 특정 수단에 한정되지 않고, 예컨대, 전기 히터, 스팀 히터 등의 가열기, 초음파식 가습기, 가열식 가습기 등의 가습기를 들 수 있다.

구조가 간편하다는 점에서, 응고조에 저류한 응고액을 가온하여, 응고액으로부터 발생하는 증기를 이용하여 공간부의 온도와 습도를 제어하는 수단이 바람직하다.

이하, 다공성 성형체의 표면에 생체 적합성 폴리머의 피복층을 형성하는 방법에 관해 설명한다.

본 실시형태에서는, 다공성 성형체의 표면에, 예컨대 PMEA 또는 PVP계 폴리머를 포함하는 코트액을 도포함으로써 피막을 형성할 수 있다. 이 때, 예컨대, PMEA 코트액은 다공성 성형체에 형성된 세공 내에 침입하여, 다공질의 성형체 표면의 세공 직경을 크게 변화시키지 않고, 다공성 성형체의 세공 표면 전체에 PMEA를 포함시킬 수도 있다.

PMEA 코트액의 용매로서는, 다공성 성형체를 구성하는 다공성 성형체 형성 폴리머나 수용성 고분자 등의 고분자를 용해하지 않고, PMEA를 용해 또는 분산시킬 수 있는 용매라면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 공정의 안전성이나, 계속되는 건조 공정에서의 취급의 양호함이라는 점에서, 물이나 알콜 수용액이 바람직하다. 비점, 독성의 관점에서, 물, 에탄올 수용액, 메탄올 수용액, 이소프로필알콜 수용액 등이 적합하게 이용된다.

PVP 코트액의 용매로서는, 다공성 성형체를 구성하는 다공성 성형체 형성 폴리머나 수용성 고분자 등의 고분자를 용해하지 않고, PVP를 용해 또는 분산시킬 수 있는 용매라면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 공정의 안전성이나, 계속되는 건조 공정에서의 취급의 양호함이라는 점에서, 물이나 알콜 수용액이 바람직하다. 비점, 독성의 관점에서, 물, 에탄올 수용액, 메탄올 수용액, 이소프로필알콜 수용액 등이 적합하게 이용된다.

코트액의 용매의 종류, 용매의 조성에 관해서는, 다공성 성형체를 구성하는 고분자와의 관계에서 적절하게 설정한다.

PMEA 코트액의 PMEA의 농도에 한정은 없지만, 예컨대, 코트액의 0.001 질량%∼1 질량%로 할 수 있고, 0.005 질량%∼0.2 질량%인 것이 더 바람직하다.

코트액의 도포 방법에 한정은 없지만, 예컨대 다공성 성형체를 적당한 컬럼(용기)에 충전하고, 상부로부터 PMEA를 포함한 코트액을 흘리고, 이어서, 압축 공기를 이용하여 여분의 용액을 제거하는 방법을 채용할 수 있다.

그 후, 증류수 등으로 세정을 하고 남은 불필요한 용매를 치환 제거한 후, 멸균을 함으로써 의료 용구로서 이용할 수 있다.

실시예

이하, 실시예, 비교예를 들어 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다. 다공성 성형체의 물성, 혈액 정화기의 성능 등의 측정은 이하와 같이 실시했다. 본 발명의 범위는 이하의 실시예 등에만 한정되는 것은 아니며, 그 요지의 범위 내에서 다양하게 변형하여 실시할 수 있다.

[부피 밀도]

다공성 성형체가, 입자형, 원기둥형, 중공 원기둥형 등이며, 그 형상이 짧은 것은, 습윤 상태의 다공성 성형체를, 메스실린더 등을 이용하여, 1 mL를 1 ㎤로서 겉보기 체적을 측정한다. 그 후, 실온에서 진공 건조시켜 중량을 구하고, 중량/체적으로서 부피 밀도를 산출한다.

다공성 성형체가, 실형, 중공사형, 시트형 등이며, 그 형상이 긴 것은, 습윤시의 단면적과 길이를 측정하여, 양자의 곱으로부터 체적을 산출한다. 그 후, 실온에서 진공 건조시켜 중량을 구하고, 중량/체적으로서 부피 밀도(g/mL)를 산출한다. 건조한 무기 이온 흡착체의 평균 입경마다, 다공성 성형체 성형용 슬러리 중의 무기 이온 흡착체 농도와 다공성 성형체 형성 폴리머 농도 및 수용성 고분자 농도에 대한 상기 슬러리로부터 얻어진 다공성 성형체의 부피 밀도의 관계를 미리 구해 놓는 것에 의해, 다공성 성형체에 관해 목적으로 하는 부피 밀도를 조정하는 것이 가능하다. 이하에 설명하는 다공성 성형체의 함수율도 동일하게 조정하는 것이 가능하다.

[함수율]

습윤 상태의 다공성 성형체(비드)를 메스실린더 등으로 정확하게 3 mL(3 ㎤) 채취하고, 채취한 비드를 부직포의 위에 놓고 표면의 물을 제거한다. 표면의 물을 제거한 비드를 미리 준비한 PP 시험관 내에 넣어 재빨리 중량 G1을 측정하고, 그 후, 70℃에서 진공 건조를 행하여 항량(恒量)에 도달했을 때의 중량을 G2로 한다. 함수율(%)은 100×(G1-G2)/(G1)의 값으로 한다.

[다공성 성형체의 평균 입경 및 무기 이온 흡착체의 평균 입경]

다공성 성형체의 평균 입경 및 무기 이온 흡착체의 평균 입경은, 레이저 회절/산란식 입도 분포 측정 장치(HORIBA사 제조의 LA-950(상품명))로 측정했다. 분산 매체는 물을 이용했다. 무기 이온 흡착체에 수화산화세륨을 사용한 샘플의 측정시에는, 굴절률에 산화세륨의 값을 사용하여 측정했다. 마찬가지로, 무기 이온 흡착체에 수화산화지르코늄을 사용한 샘플을 측정할 때에는, 굴절률에 산화지르코늄의 값을 사용하여 측정했다.

[소 혈장에서의 인 흡착량]

도 1에 도시하는 장치를 이용하여, 소 혈장을 사용한 저인농도 혈청에 의한 컬럼 플로우 시험에 의한 인 흡착량을 측정했다. 저인농도(0.7 mg/dL) 정도로 조정한 소 혈장을 이용하여, 일반적인 투석 조건(공간속도 SV=120, 4시간 투석)과 동등한 조건으로 컬럼(용기)에 충전한 다공성 성형체의 인 흡착량(mg-P/mL-Resin(다공성 성형체))을 측정했다.

인산 이온 농도는, 몰리브덴산 직접법으로 측정했다.

통액 속도가 SV120일 때의 인 흡착량이 1.5(mg-P/mL-Resin) 이상이면, 흡착 용량이 커서 인 흡착제로서 양호하다고 판단했다.

[미립자수]

미립자 계측기(리온사 제조 KL-04)를 이용하여, 각각의 평가용 샘플을 측정했다. 측정치는 1회째의 측정치를 폐기하고, 2회째 이후 3회 측정하여, 그 평균치를 정식값으로 했다.

[실시예 1]

황산세륨4수화물(와코준야쿠(주)) 2000 g을 50 L의 순수중에 투입하고, 교반 날개를 이용하여 용해시킨 후, 8M 가성 소다(와코준야쿠(주)) 3 L를 20 ml/min의 속도로 적하하여, 수화산화세륨의 침전물을 얻었다. 얻어진 침전물을 필터 프레스로 여과한 후, 순수 500 L를 통액시켜 세정하고, 또한 에탄올(와코준야쿠(주)) 80 L를 통액시켜 수화산화세륨에 포함되는 수분을 에탄올로 치환했다. 이 때, 여과 종료시의 여액 10 ml를 채취하여, 칼피셔 수분율계((주)미쓰비시 케미컬 어낼리테크사 제조의 CA-200(상품명))로 수분율을 측정한 바, 수분율은 5 질량%이며, 유기 액체의 치환율은 95 질량%였다. 얻어진 유기 액체를 포함하는 수화산화세륨을 바람 건조시켜, 건조한 수화산화세륨을 얻었다.

얻어진 건조 수화산화세륨을, 제트밀 장치(닛신 엔지니어링(주)사 제조의 SJ-100(상품명))를 이용하여, 압기압력 0.8 MPa, 원료 피드 속도 100 g/hr의 조건으로 분쇄하여, 입경 평균 1.2 μm의 수화산화헬륨 분말을 얻었다.

N-메틸-2-피롤리돈(NMP, 미쓰비시 화학(주) 제조) 214.8 g과, 분쇄한 수화산화세륨 분말(MOX) 146.4 g, 폴리에테르술폰(PES, 스미토모 화학(주) 제조) 39.2 g을 가하여 용해조 내에서 60℃로 가온하고, 교반 날개를 이용하여 교반·용해하여, 균일한 성형용 슬러리 용액을 얻었다.

얻어진 성형용 슬러리를 측면에 직경 4 mm의 노즐을 설치한 원통형 회전 용기의 내부에 공급하고, 이 용기를 회전시켜 원심력(15 G)에 의해 노즐로부터 액적을 형성시켰다. 물에 대한 NMP의 함유량이 50 질량%인 응고액을 60℃로 가온하여 저류한, 상면이 개구된 응고조 내에 액적을 착수시켜, 성형용 슬러리를 응고시켰다.

또한, 에탄올 치환후에 알칼리 세정, 분급을 행하여, 구형의 다공성 성형체를 얻었다.

다공성 성형체의 입경은 537 μ, 부피 밀도 0.45 g/ml-Resin, 함수율 83.2%였다.

[초임계 유체에 의한 세정]

얻어진 다공성 성형체를 이산화탄소로 이루어진 초임계 유체(임계 온도 304.1 K, 임계 압력 7.38 MPa, 주식회사 ITEC사 제조 기기)로 1시간 세정했다.

[PMEA 코팅]

얻어진 다공성 성형체 1 mL를 원통형 용기(저면에 유리 필터 설치한 것, L(길이)/D(원통 직경)은 1.5)에 충전했다. 이어서 PMEA(Mn 20,000, Mw/Mn 2.4) 0.2 g을 에탄올 40 g/물 60 g의 수용액(100 g) 중에 용해시켜 코트액을 제작했다. 다공성 성형체를 충전한 용기를 수직으로 파지하고 그 상부로부터 코트액을 유속 100 mL/min로 흘려 다공성 성형체에 코트액을 접촉시킨 후 순수로 세정했다.

순수 세정후, 0.1 KMpa의 에어로 용기 내의 코트액을 불어서 날려버리고, 진공 건조기 내에 모듈을 넣어 35℃에서 15시간 진공 건조시켜, 대기 분위기하 25 Kgy로 감마선 멸균을 실시하여 혈액 정화기를 제작했다.

[소 혈장을 사용한 저인농도 혈청에 의한 컬럼 플로우 시험]

투석 치료시에 다이얼라이저의 후에 인 흡착기를 사용하는 경우를 고려하여, 투석 치료시의 다이얼라이저 출구의 혈중 무기 인농도 0.2∼1.0 mg/dL에서의 인 흡착량을 측정하기로 했다. 그것을 위해, 시험 혈장액의 인농도를 조정했다.

시판품인 소혈청을 원심 분리(3500 rpm, 5 min)하여 그 상등액인 혈장을 2000 mL 제작했다. 혈장 중의 인농도는 10.8 mg/dL이었다.

얻어진 혈장의 절반(1000 mL)에 실시예 1에서 얻어진 다공성 성형체를 가하여 실온에서 2시간 교반 처리를 하고, 원심 분리(3500 rpm, 5 min)하여 인농도가 0인 혈장 약 950 mL를 얻었다.

인농도 10.8 mg/dL의 혈장 35 mL와 인농도 0의 혈장 465 mL를 혼합하고 원심 분리(3500 rpm, 5 min)하여 상등액으로서 인농도 0.8 mg/dL, 495 mL의 혈장을 얻었다.

도 1에 도시한 바와 같이, 실시예 1에서 얻어진 혈액 정화기를 장치하여, 얻어진 혈장 450 mL를 2 mL/min의 유속으로 통액시키고, 1 프랙션째에는 10 mL로, 그 이후는 1 샘플당 20 mL씩 채취했다. 통상, 평균적인 투석 조건은 유속 Qb=200 mL/min로 4시간 투석을 하기 때문에, 200 mL×4시간=48000 mL의 전혈 유량이 되고, 혈구 성분을 Ht=30%로 하면 혈장으로서는 33600 mL의 유량이 된다. 이번에는 1/100 스케일의 실험으로 했기 때문에 340 mL의 통액을 기준으로 했다.

혈장 플로우량 350 mL에서의 다공성 성형체의 인 흡착량은 2.91 mg-P/mL-Resin이었다.

[평가 결과]

얻어진 혈액 정화기의 성능을 이하의 표 1에 나타낸다. 인 흡착능이 높고, 미립자수가 인공 신장 장치 승인 기준을 만족시키는 안전하게 사용가능한 혈액 정화기였다.

[실시예 2]

수용성 고분자로서 폴리비닐피롤리돈(PVP, BASF사 제조 K90)을 31.6 g, MOX 119.2 g에 NMP 217.6 g과, PES 31.6 g을 가하여, 실시예 1과 동일하게 구형의 다공성 성형체를 얻었다.

[실시예 3]

PVP를 6.8 g, MOX 98 g에 디메틸아세트아미드(DMAc, 미쓰비시 가스 화학(주)사 제조) 267.2 g과, 폴리술폰(Amoco Engineering Polymers사 제조 P-1700) 28 g을 가하여, 실시예 1과 동일하게 구형의 다공성 성형체를 얻었다.

[실시예 4]

PVP를 2.8 g, MOX 147.6 g에 NMP 219.2 g과, PES 22 g을 가하여, 실시예 1과 동일하게 구형의 다공성 성형체를 얻었다.

[실시예 5]

MOX 222.4 g에 NMP 162.8 g과, PES 14.8 g을 가하여, 실시예 1과 동일하게 구형의 다공성 성형체를 얻었다.

[실시예 6]

MOX 177.6 g에 NMP 178 g과, PES 44.4 g을 가하여, 실시예 1과 동일하게 구형의 다공성 성형체를 얻었다.

[실시예 7]

MOX 192 g에 NMP 173.2 g과, PES 34.8 g을 가하여, 실시예 1과 동일하게 구형의 다공성 성형체를 얻었다.

[실시예 8]

PMEA 코트를 행하지 않은 것 외에는, 실시예 1과 동일하게 혈액 정화기를 제작했다. 얻어진 혈액 정화기의 성능을 이하의 표 1에 나타낸다.

[비교예 1]

MOX 196.4 g에 NMP 166 g과, PES 37.6 g을 가하여, 실시예 1과 동일하게 구형의 다공성 성형체를 얻었다.

얻어진 혈액 정화기의 성능을 이하의 표 2에 나타낸다. 미립자수가 많은 결과가 되었다.

[비교예 2]

MOX 211.6 g에 NMP 141.2 g과, PES 47.2 g을 가하여, 실시예 1과 동일하게 다공성 성형체를 얻었다.

[비교예 3]

MOX 44 g에 NMP 216 g과, PES 140 g을 가하여, 실시예 1과 동일하게 구형의 다공성 성형체를 얻었다.

얻어진 혈액 정화기의 성능을 이하의 표 2에 나타낸다. 혈중의 인 흡착량이 낮은 결과가 되었다.

[비교예 4]

MOX 176 g에 NMP 189.2 g과, PES 34.8 g을 가하여, 실시예 1과 동일하게 구형의 다공성 성형체를 얻었다.

[비교예 5]

MOX 3.6 g에 NMP 236.2 g과, PES 133.2 g을 가하여, 실시예 1과 동일하게 구형의 다공성 성형체를 얻었다.

[비교예 6]

PVP를 11.2 g, MOX 129.2 g에 NMP 224.8 g과, PES 34.8 g을 가하여, 실시예 1과 동일하게 다공성 성형체를 얻었다.

[비교예 7]

PVP를 18 g, MOX 7.2 g에 NMP 236.8 g과, PES 18 g을 가하여, 실시예 1과 동일하게 다공성 성형체를 얻었다.

얻어진 혈액 정화기의 성능을 이하의 표 2에 나타낸다. 미립자수가 많고, 혈중의 인 흡착량이 낮은 결과가 되었다.

[비교예 8]

PVP를 15.2 g, MOX 46 g에 NMP 308 g과, PES 30.8 g을 가하여, 실시예 1과 동일하게 구형의 다공성 성형체를 얻었다.

[비교예 9]

초임계 유체에 의한 세정을 하지 않은 것 외에는, 실시예 1과 동일하게 혈액 정화기를 제작했다. 얻어진 혈액 정화기의 각종 특성을 이하의 표 2에 나타낸다.

[실시예 9]

PMEA 코트에서, PMEA 1.0 g을 메탄올 40 g/물 60 g의 수용액(100 g) 중에 용해시켜 코트액을 제작하고, 초임계 유체에 의한 세정을 하지 않은 것 외에는, 실시예 2와 동일하게 혈액 정화기를 제작했다. 얻어진 혈액 정화기의 성능을 이하의 표 3에 나타낸다. 인 흡착능이 높고, 미립자수, 금속 용출이 인공 신장 장치 승인 기준을 만족시키는 안전하게 사용가능한 혈액 정화기였다.

[실시예 10]

MOX 대신에 수화산화지르코늄(다이이치키겐소사 제조 상품명: R 수산화지르코늄)을 이용한 것 외에는, 실시예 2와 동일하게 혈액 정화기를 제작했다. 얻어진 혈액 정화기의 성능을 이하의 표 3에 나타낸다. 인 흡착능이 높고, 미립자수, 금속 용출이 인공 신장 장치 승인 기준을 만족시키는 안전하게 사용가능한 혈액 정화기였다.

[실시예 11]

MOX 대신에 산화란탄(나카라이테스크사 제조)을 이용한 것 외에는, 실시예 2와 동일하게 혈액 정화기를 제작했다. 얻어진 혈액 정화기의 성능을 이하의 표 3에 나타낸다. 인 흡착능이 높고, 미립자수, 금속 용출이 인공 신장 장치 승인 기준을 만족시키는 안전하게 사용가능한 혈액 정화기였다.

[실시예 12]

MOX 대신에 탄산네오디뮴(후지필름 와코케미컬사 제조 상품명: 탄산네오디뮴팔수화물)을 이용한 것 외에는, 실시예 2와 동일하게 혈액 정화기를 제작했다. 얻어진 혈액 정화기의 성능을 이하의 표 3에 나타낸다. 인 흡착능이 높고, 미립자수, 금속 용출이 인공 신장 장치 승인 기준을 만족시키는 안전하게 사용가능한 혈액 정화기였다.

[실시예 13]

NMP 220 g과 MOX 200 g과 PVP 4 g과, 아크릴로니트릴 91.5 중량%, 아크릴산메틸 8.0 중량%, 메타크릴술폰산소다 0.5 중량%로 이루어진 극한 점도[η]=1.2의 공중합체(유기 고분자 수지, PAN) 10 g으로 이루어진 혼합 용액을 성형용 슬러리 용액에 이용한 것 외에는, 실시예 1과 동일하게 혈액 정화기를 제작했다. 얻어진 혈액 정화기의 성능을 이하의 표 3에 나타낸다. 인 흡착능이 높고, 미립자수, 금속 용출이 인공 신장 장치 승인 기준을 만족시키는 안전하게 사용가능한 혈액 정화기였다.

[실시예 14]

유기 고분자 수지의 양용매를 디메틸술폭시드(DMSO, 간토화학사 제조) 160 g, 유기 고분자 수지를 에틸렌비닐알콜 공중합체(EVOH, 일본합성화학사 제조 상품명: 소아놀 E3803) 20 g, PVP 4 g, MOX 200 g로 이루어진 혼합 용액을 성형용 슬러리 용액에 이용한 것 외에는, 실시예 1과 동일하게 혈액 정화기를 제작했다. 얻어진 혈액 정화기의 성능을 이하의 표 3에 나타낸다. 인 흡착능이 높고, 미립자수, 금속 용출이 인공 신장 장치 승인 기준을 만족시키는 안전하게 사용가능한 혈액 정화기였다.

[실시예 15]

DMSO 220 g, 유기 고분자 수지를 폴리(메타크릴산메틸)(PMMA, 미쓰비시 화학사 제조 상품명: 다이야날 BR-77) 28 g, PVP 32 g, MOX 120 g로 이루어진 혼합 용액을 성형용 슬러리 용액에 이용한 것 외에는, 실시예 1과 동일하게 혈액 정화기를 제작했다. 얻어진 혈액 정화기의 성능을 이하의 표 3에 나타낸다. 인 흡착능이 높고, 미립자수, 금속 용출이 인공 신장 장치 승인 기준을 만족시키는 안전하게 사용가능한 혈액 정화기였다.

본 발명에 관한 혈액 정화기는, 인 흡착능이 높고, 또한, 안전하게 사용가능하기 때문에, 체내에 축적된 인을 정기적으로 제거하기 위한 요법에 적합하게 이용 가능하다.

1: 항온조
2: 실험대
3: 펌프
4: 다공성 흡수체(인흡수제)가 들어 있는 컬럼
5: 압력계
6: 샘플링

Claims

무기 이온 흡착체를 포함하는 다공성 성형체를 갖는 혈액 정화기로서, 상기 다공성 성형체의 함수율을 A, 부피 밀도를 B로 했을 때, B=-0.02A+2.175±0.185(74≤A≤94)의 관계를 만족시키고, 또한, 상기 혈액 정화기 중에 주사용 생리식염액을 봉입하고 나서 3개월 후 및 6개월 후의 상기 주사용 생리식염액 1 mL 중의 10 μm 이상의 미립자수가 25개 이하이고, 또한, 25 μm 이상의 미립자수가 3개 이하인 것을 특징으로 하는 혈액 정화기.
제1항에 있어서, 상기 다공성 성형체는, 다공성 성형체 형성 폴리머와 친수성 폴리머와 무기 이온 흡착체로 구성되는 혈액 정화기.
제2항에 있어서, 상기 다공성 성형체 형성 폴리머는 방향족 폴리술폰인 혈액 정화기.
제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 친수성 폴리머는 생체 적합성 폴리머인 혈액 정화기.
제4항에 있어서, 상기 생체 적합성 폴리머는 폴리비닐피롤리돈(PVP)계 폴리머인 혈액 정화기.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 성형체는 생체 적합성 폴리머에 의해 피복되어 있는 혈액 정화기.
제6항에 있어서, 상기 생체 적합성 폴리머는, 폴리비닐피롤리돈(PVP)계 폴리머 및 폴리메톡시에틸아크릴레이트(PMEA)로 이루어진 군에서 선택되는 혈액 정화기.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 성형체의 혈중 인 흡착량이 2 mg/ml 이상인 혈액 정화기.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기 이온 흡착체가, 하기 식 (1)로 표시되는 적어도 1종의 금속 산화물을 함유하는 혈액 정화기:
MN_xO_n·mH₂O···(1)
{식 중, x는 0∼3이며, n은 1∼4이며, m은 0∼6이며, 그리고 M과 N은, Ti, Zr, Sn, Sc, Y, La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Al, Si, Cr, Co, Ga, Fe, Mn, Ni, V, Ge, Nb 및 Ta로 이루어진 군에서 선택되는 금속 원소이며, 서로 다르다.}
제9항에 있어서, 상기 금속 산화물이, 하기 (a)∼(c)군에서 선택되는 혈액 정화기:
(a) 수화산화티탄, 수화산화지르코늄, 수화산화주석, 수화산화세륨, 수화산화란탄 및 수화산화이트륨;
(b) 티탄, 지르코늄, 주석, 세륨, 란탄, 네오디뮴 및 이트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 금속 원소와, 알루미늄, 규소 및 철로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종의 금속 원소의 복합 금속 산화물;
(c) 활성 알루미나.
제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 혈액 정화기의 제조 방법으로서, 상기 무기 이온 흡착체를 포함하는 다공성 성형체를 초임계 유체 또는 아임계 유체로 세정한 후에, 그 표면을 PMEA로 피복하는 공정을 포함하는 제조 방법.