CN105992600B - 血液处理用分离膜以及具备其的血液处理器 - Google Patents

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Abstract

公开了一种血液处理用分离膜，具有：血液入口侧端部、血液出口侧端部和与处理的血液接触的分离功能表面。使蒸馏水渗透干燥状态的该分离膜，在含水量到达饱和的时刻，将存在于前述分离功能表面的水区分为不冻水、中间水和自由水时，前述中间水的存在比率以前述不冻水、前述中间水和前述自由水的总量为基准计为20％以上。该分离膜的水分含有率相对于该分离膜的总质量为10质量％以下。该分离膜包含分离膜基材和附着于该分离膜基材表面的粒径3μm以下的无机盐颗粒；前述无机盐颗粒的量为100μg以上且0.1g以下，并且在前述血液入口侧端部与前述血液出口侧端部之间将该分离膜均等地分割成5份而得到的各1/5部分中，中央的1/5部分所包含的前述无机盐颗粒的量最小。

Description

血液处理用分离膜以及具备其的血液处理器
技术领域
本发明涉及血液处理用分离膜、以及具备其的血液处理器。
背景技术
体外循环疗法中，广泛使用应用了选择性分离膜的中空纤维膜型血液处理器。例如，在针对慢性肾功能不全患者的维持疗法的血液透析中；在针对急性肾功能不全和败血症等重病患者的急性血液净化疗法的持续血液过滤、持续血液过滤透析、持续血液透析等中；还有在心脏直视手术中对血液赋予氧或在血浆分离等中，使用了中空纤维膜型血液处理器。
这些用途中，作为中空纤维膜，正在寻求机械强度、化学稳定性优异，另外不仅容易控制透过性能，而且溶出物少、与生物体成分的相互作用少，对生物体安全，保证了无菌性的产品。
近年来，从机械强度、化学稳定性、透过性能的控制性的观点出发，快速地普及了包含聚砜系树脂的选择性分离膜。聚砜系树脂由于是疏水性高分子，因此其本身的情况下，膜表面的亲水性显著地不足且血液适应性低。因此，发生了与血液成分的相互作用，也容易引起血液的凝固等，进而由于蛋白成分的吸附导致透过性能容易变差。
因此，为了弥补该缺点，除了聚砜系树脂等疏水性高分子之外，还研究了含有聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、聚乙二醇等亲水性高分子，由此赋予血液适应性。已知有例如，使用混合了疏水性高分子和亲水性高分子的纺丝原液进行制膜，由此提高膜的亲水性而提高血液适应性的方法；在干湿式制膜的工序中，使用包含亲水性高分子的中空内液进行制膜，使之干燥，以及使制造而成的膜与包含亲水性高分子的溶液接触之后，使之干燥，由此覆盖亲水性高分子而赋予血液适应性的方法等。
然而，体外循环疗法中，使血液与血液处理器中选择性分离膜直接接触而使用，因此需要在使用前对选择性分离膜进行灭菌处理。
灭菌处理中，使用环氧乙烷气体、高压蒸汽、辐射线等，但环氧乙烷气体灭菌、高压蒸汽灭菌中存在由残留气体导致的变态反应、灭菌装置的处理能力、材料的热变形等问题，γ射线、电子束等辐射线灭菌成为主流。
另一方面，从处理性、寒冷地保管时冷冻的问题等出发，作为血液处理器，干燥产品成为主流，但利用辐射线灭菌的在氧存在下的灭菌工序中，由发生自由基产生亲水性高分子的交联反应、分解，进一步产生氧化劣化等，由此成为膜原材料发生变性、血液适应性降低的原因。
作为防止这样的膜原材料劣化的方法，公开了不是干燥产品且对膜组件填充抗氧化剂溶液后进行γ射线灭菌，由此防止膜氧化劣化的方法(专利文献1)；以及，通过填充pH缓冲液、碱性水溶液后进行灭菌来抑制填充液的氧化的方法(专利文献2)。
另一方面，关于干燥产品，公开了将灭菌时的氧浓度控制在0.001％以上且0.1％以下的方法(专利文献3)。然而，专利文献3的技术中，需要对包装袋内用非活性气体进行置换而灭菌，或者在包装袋内封入脱氧剂并经过一定时间后进行灭菌等；在干燥状态并且大气下进行辐射线灭菌，从而表现出充分的血液适应性的技术目前还没有被确立。
关于聚(甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯)(PMEA)等高分子材料所包含的水的状态与生物适应性，报告了“生物体情报转换中被组织化的水分子的功能”(バイオインターフェイスにおいて組織化された水分子の機能)(非专利文献1)。
根据非专利文献1，如果一般的高分子材料中含有水，则高分子中的水分为(1)通过与高分子的强的相互作用即便在-100℃下也不冷冻的“不冻水”；(2)在0℃下溶解但与高分子或不冻水具有弱的相互作用的“自由水”。生物适应性优异的高分子材料中还存在(3)升温过程中在低于0℃的低温下冷冻的水而与高分子或不冻水具有中间的相互作用的“中间水”。通常，生物适应性差的高分子材料中不存在“中间水”。
另外，非专利文献1中公开了启示高分子材料中的水中存在“中间水”与高分子材料表现出优异的生物适应性具有密切关系的结果。
并且，作为“中间水”对高分子材料的生物适应性带来影响的机理，可以认为如下。
“自由水”与没有与高分子相互作用的水整体即重力水(Bulk water)自由地进行交换，因此没有起到覆盖高分子材料表面的作用；但“不冻水”通过与高分子材料的强的相互作用以覆盖高分子材料表面的方式存在。然而，“不冻水”通过与蛋白质等生物体成分的水化层自身相互作用而破坏水化层的结构，所述蛋白质在血液中形成水化层(hydrationshell)而被稳定化。由于水化层被破坏，生物体成分吸附于高分子材料表面。因此，如果使用只存在“自由水”和“不冻水”的通常的高分子材料，则生物体成分将高分子材料表面识别为异物，由此引起免疫反应。
另一方面，“中间水”通过与“不冻水”的相互作用而与高分子材料结合，从而覆盖“不冻水”表面，并且不具有破坏生物体成分的水化层程度的特异的氢键结构，因此生物体成分不能将高分子材料表面作为异物识别。因此，可以认为，具有“中间水”的高分子材料的血液适应性优异。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平4-338223号公报
专利文献2：日本特开平7-194949号公报
专利文献3:国际公开第2006/016575号
专利文献4：日本特开平2-218374号公报
非专利文献
非专利文献1：科学技术振兴事业团先驱研究21：田中贤生物体情报转换中被组织化的水分子的功能”(科学技術振興事業団さきがけ研究21：田中賢“バイオインターフェイスにおいて組織化された水分子の機能)(2001～2004)报告书
发明内容
发明要解决的问题
然而，在医疗机构中准备血液净化治疗时，组件中混入菌并且增殖的情况成为深刻的问题。将灭菌后的组件从袋中取出，将密封的组件开封与电路连接进行治疗准备时，有混入菌的风险。特别是，由干燥状态至含水过程中，包含中间水和自由水的性质的膜吸收空气中的湿气而在膜表面保持水分。由此，菌利用保持于膜表面的水分而增殖的风险增加。通常，并不是因为在刚刚启动加注就开始治疗才导致菌的增殖成为问题，但在治疗前一天，连接电路进行准备的情况下，菌的混入、增殖成为不可忽视的问题。事实上，为了不产生这样的问题，几乎不存在在前一天实施电路连接的设施。
然而，例如，用设施实施多人数透析的情况下，不能在前一天进行治疗准备就成了治疗设施的负担。特别是，如果在早晨实施透析等时，其负担就变得更重。早晨透析对于透析患者返回社会具有很大帮助，因此为了其普及在前一天进行治疗准备从提高透析治疗的自由度的含义出发，具有非常重要的意义。
另外，在制造工序中，只要是菌的增殖风险少的制品，则能够降低辐射线灭菌时的灭菌辐射剂量，能够降低由辐射线导致的分离膜的破坏，从而能够制成血液适应性更高的分离膜。进而，只要是菌的增殖风险少的制品，则不论保管中的环境如何都能够提供更安全的制品。
另一方面，有对组件通水氯化钠水溶液，从而使氯化钠附着于分离膜的方法(专利文献4)。由此，能够在灭菌处理时保护分离膜，但通水氯化钠水溶液使之干燥的方法中，由于带有大量的盐，为了充分地洗掉盐，需要大量的启动加注液。氯化钠没有被充分地洗掉就开始治疗的情况下，不仅高浓度的氯化钠水溶液进入患者的体内带来影响，在导入血液初始，盐块成为中空纤维内血液流通的障碍，从而成为血栓形成、残留血液的原因。另外，由于膜表面的高的盐浓度而在膜表面存在有结合水，本来应该在膜表面具有中间水的高生物适应性的膜在治疗开始时不能表现出充分的功能。进而，在生产工序中，通水盐水之后，为了制成干燥产品需要经过干燥工序，为了使组件干燥需要大规模的干燥设备和能量。
由于分离膜表面含水而具有中间水时表现出良好的血液适应性，但为了使分离膜表面具有抗菌作用而添加无机盐时，无机盐与分离膜表面的中间水相互作用，因此在无机盐没有被充分地洗掉的情况下中间水的存在量减少，血液接触初始的血液适应性降低。另外，即便是细颗粒化的无机盐，在具有中间水的分离膜表面上存在有无机盐的情况下，在辐射线灭菌后，即便洗掉无机盐也不能表现出良好的血液适应性，这成为课题。作为原因尚未明确，但可以认为是，分离膜表面上仅存的水分与分离膜基材的亲水基团的相互作用中，由于无机盐的影响，辐射线灭菌时的交联、变性向减少中间水的方向起作用。因此，课题是，即便在分离膜表面上附着有无机盐的情况下，为了表现出良好的血液适应性而提高中间水的存在比率。
因此，本发明的目的在于提供即便启动加注时生理盐水的使用量少血液适应性也优异并且抑制菌增殖的血液处理用分离膜以及组装其的血液处理器。
用于解决问题的方案
本发明人等为了解决上述课题进行深入研究的结果发现，为了对血液处理用分离膜赋予优异的血液适应性，提高分离膜中的中间水的存在比率并且使无机盐的细颗粒存在是有效的。
具体而言，从血液适应性的观点出发，对于能够实用的分离膜的、与血液接触的分离功能膜表面进行深入研究的结果发现，将由干燥状态吸水直至含水量到达饱和为止的时刻的分离功能膜中的中间水的比率设为20％以上，并且分离膜含有粒径3μm以下的无机盐颗粒100μg以上且0.1g以下，由此即便启动加注时的生理盐水的使用量少血液适应性也优异，至此完成了本发明。
血液处理用分离膜在由血液入口侧端部至出口侧端部为止的方向上均等地分割成5份的情况下，中央部的1/5分离膜内所包含的无机盐的量与其他1/5部分的分离膜内相比较是最小的，由此能够将分离膜内附着的无机盐的量设为最小限并且在容易混入菌的血液入口侧、出口侧显著地发挥出抗菌作用。
通过将无机盐细颗粒化成粒径3μm以下，在治疗开始前的启动加注时，无机盐瞬时地溶解于启动加注液中。无机盐的粒径大于3μm时，无机盐(例如，氯化钠)不能被充分地洗掉而开始治疗的情况下，不仅是高浓度的无机盐水溶液进入患者的体内带来的影响，在血液导入初始，无机盐的块成为中空纤维内血液流动的障碍，从而成为血栓形成、残留血液的原因。另外，辐射线灭菌后无机盐颗粒的着色成为外观上的问题。
通过对无机盐进行细颗粒化，能够将分离膜内附着的无机盐的量设为最小限，并且能够用更少量的启动加注液来洗涤膜表面的盐。另外，通过进行细颗粒化并且使之在内表面局部存在，无机盐颗粒着色的情况下，特别是外观上的问题也得到改善。
即，本发明如下。
[1]一种血液处理用分离膜，其特征在于，具有血液入口侧端部、血液出口侧端部和与处理的血液接触的分离功能表面；
使蒸馏水渗透干燥状态的该分离膜，在含水量到达饱和的时刻，将存在于前述分离功能表面的水区分为不冻水、中间水和自由水时，前述中间水的存在比率以前述不冻水、前述中间水和前述自由水的总量为基准计为20％以上；
该分离膜的水分含有率相对于该分离膜的总质量为10质量％以下，
该分离膜包含分离膜基材和附着于该分离膜基材表面的粒径3μm以下的无机盐颗粒；前述无机盐颗粒的量为100μg以上且0.1g以下，并且在前述血液入口侧端部与前述血液出口侧端部之间将该分离膜均等地分割成5份而得到的各1/5部分中，中央的1/5部分所包含的前述无机盐颗粒的量最小。
[2]根据[1]所述的血液处理用分离膜，其中，前述分离膜基材包含疏水性高分子和亲水性高分子。
[3]根据[2]所述的血液处理用分离膜，其包含聚砜系树脂作为前述疏水性高分子，并且包含聚乙烯吡咯烷酮作为前述亲水性高分子。
[4]根据[1]所述的血液处理用分离膜，其中，前述分离膜基材包含乙烯乙烯醇共聚物。
[5]根据[3]所述的血液处理用分离膜，其中，前述分离功能表面具有聚合物，前述聚合物具有抑制聚乙烯吡咯烷酮的辐射线劣化的作用，前述聚合物为聚甲基丙烯酸羟烷基酯。
[6]根据[1]所述的血液处理用分离膜，其中，前述分离膜基材包含亲水性高分子和聚砜系树脂，
前述分离膜基材总体中的前述亲水性高分子的质量相对于前述亲水性高分子和前述聚砜系树脂的总质量的比例、即前述亲水性高分子的含有率A为3质量％以上且10质量％以下，
前述分离功能表面中的前述亲水性高分子的质量相对于前述亲水性高分子和前述聚砜系树脂的总质量的比例、即亲水性高分子的存在率B为35质量％以上且50质量％以下。
[7]根据[1]～[6]中任一项所述的血液处理用分离膜，其中，在灭菌时的氧浓度为3％以下的状态下被辐射线或电子束灭菌。
[8]一种血液处理器，其具备[1]～[7]中任一项所述的血液处理用分离膜。
发明的效果
本发明的血液处理用分离膜及组装了该膜的血液处理器起到即便启动加注时生理盐水的使用量少血液适应性也优异、并且抑制菌的增殖的效果。
附图说明
图1是表示用于算出使蒸馏水渗透干燥状态的分离膜，在含水量到达饱和时刻的、中间水占分离功能表面存在的水的存在比率的IR测定方法的示意图。
图2表示实验光谱矩阵A的一例。
具体实施方式
以下，对于用于实施本发明的方式(以下，称为“本实施方式”)，以下详细地进行说明。需要说明的是，本发明不受以下实施方式限定，可以在其要旨的范围内进行各种变形而实施。
对于本实施方式的分离膜，使蒸馏水渗透干燥状态的分离膜，在含水量到达饱和的时刻，中间水占分离功能表面存在的水的存在比率(以下，有时简单地记载为“中间水的存在比率”。)为20％以上。
本实施方式中，在水渗透干燥状态的膜的过程中，对于分离膜的分离功能表面实施全反射红外吸收(ATR-IR)测定，对时间变化进行解析，由此算出中间水的存在比率。
本实施方式的分离膜具有：血液入口侧端部、血液出口侧端部和与处理的血液接触的分离功能表面。本实施方式中，“分离功能表面”是指用ATR-IR检测到的相当于血液接触面膜厚的区域。具体而言，分离功能表面是指用ATR-IR测定时能够检测的区域，通常是指由膜表面至1μm以下深度为止的区域。
本实施方式中，“由干燥状态使蒸馏水渗透而在含水量达到饱和的时刻”是指用ATR-IR测定的、在使水渗透干燥状态的分离膜的过程中，观察不到来自羟基(3000～3700cm-1)的峰强度的增加的时刻。分离膜包含聚砜系树脂的情况下，将来自羟基的峰强度与聚砜系树脂的苯环(1485cm-1附近)的峰强度进行比较，由此能够判断水分的饱和。本实施方式中，“干燥状态”是指实施例中所例示那样，到达平衡水分率的状态。
本实施方式中，为了对分离膜赋予更优异的生物适应性，即便分离功能表面为辐射线灭菌后状态，在由干燥状态使蒸馏水渗透而在含水量达到饱和的时刻，也可以以中间水占分离功能表面存在的水的存在比率成为20％以上的方式保持能够保持中间水的性质。
从血液适应性的观点出发，使蒸馏水渗透干燥状态的该分离膜，在含水量达到饱和的时刻，中间水的存在比率优选为20％以上，更优选为40％以上。
本实施方式的分离膜包含形成膜的分离膜基材和附着于该分离膜基材表面的无机盐颗粒。分离膜基材包含例如疏水性高分子和亲水性高分子。疏水性高分子和亲水性高分子也可以为具有疏水性部分和亲水性部分的同一高分子。作为疏水性高分子，可列举出例如聚砜系树脂。聚砜系树脂是指含有砜(-SO2-)基的合成高分子，可列举出聚亚苯基砜、聚砜、聚烯丙基醚砜、聚醚砜及它们的共聚物等。作为聚砜系树脂，可以使用一种，也可以使用两种以上的混合物。作为亲水性高分子，可列举出例如：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇等。作为具有疏水性部分和亲水性部分的同一高分子，可列举出例如：乙烯-乙烯醇共聚物。
一实施方式中，分离膜基材可以是作为疏水性高分子包含聚砜系树脂并且作为亲水性高分子包含聚乙烯吡咯烷酮的构成，也可以为由聚砜系树脂和聚乙烯吡咯烷酮形成的构成。
其他的实施方式中，分离膜基材可以是包含乙烯-乙烯醇共聚物的构成，也可以是由乙烯-乙烯醇共聚物形成的构成。
一实施方式中，分离膜基材也可以包含聚乙烯吡咯烷酮等亲水性高分子和聚砜系树脂。该情况下，分离膜基材总体中的亲水性高分子的质量相对于亲水性高分子和聚砜系树脂的总质量的比例、即亲水性高分子的含有率A为3质量％以上且10质量％以下，为了使亲水性高分子以实用上充分的量固定化于分离膜基材上，亲水性高分子的含有率A优选为3质量％以上。如果含有率A为10质量％以下，能够更容易地得到实用上充分的拉伸强度，与此同时，能够更容易地得到严苛的环境下的透过性能的稳定性。从同样的观点出发，亲水性高分子的含有率A优选为4质量％以上且9质量％以下，更优选为5质量％以上且8质量％以下。
作为亲水性高分子的含有率A的测定方法，可列举出例如，使用了1H-NMR的测定结果的方法。即，使用了1H-NMR的方法中，由来自聚砜系树脂中特有的基团的质子的峰的强度、与来自亲水性高分子中特有的基团的质子的峰的强度求出两化合物的摩尔比，基于该摩尔比，可以算出分离膜基材总体中的亲水性高分子的含有率。
另外，分离膜基材表面中的亲水性高分子的质量相对于亲水性高分子和聚砜系树脂的总质量的比例、即亲水性高分子的存在率B为35质量％以上且50质量％以下。分离功能表面是指相当于用ATR-IR检测到的血液接触面的膜厚的区域；例如，分离膜为中空纤维的情况下，分离功能表面为中空纤维膜的内侧的最表层部，即血液与中空纤维膜接触的表面。亲水性高分子的存在率B为35质量％以上时，能够得到更充分的血液适应性。另外，为50质量％以下时，能够进一步降低启动加注后的空气残留量。亲水性高分子的存在率B优选为39质量％以上且50质量％以下，更优选为40质量％以上且50质量％以下。
作为亲水性高分子的存在率B的测定方法，可列举出例如，使用了利用X射线光电子能谱(X-ray photoelectron spectrosopy：XPS)的测定结果的方法。即，利用XPS对分离功能表面进行测定，可以由聚砜系树脂和亲水性高分子中各自特有的原子的峰强度求出该表面中的各原子的个数的比，由基于此得到的两化合物的质量比率计算出上述的存在率。
分离膜基材包含聚乙烯吡咯烷酮的情况下，为了将中间水的存在比率设为20％以上，例如，在进行辐射线灭菌时，可以用具有抑制聚乙烯吡咯烷酮的辐射线劣化作用的聚合物覆盖分离功能表面。可以推测，在具有覆盖分离膜的上述聚合物的分离功能表面，聚合物覆盖存在于分离功能表面的聚乙烯吡咯烷酮，由此能够避免聚乙烯吡咯烷酮与氧直接接触，可以防止大气下辐射线灭菌中由氧自由基向聚乙烯吡咯烷酮的攻击。结果，抑制了存在于分离功能表面的聚乙烯吡咯烷酮过剩的分解·交联反应，则不易发生赋予生物适应性的效果的降低，从而能够抑制蛋白质向分离膜的吸附、能够制成血液适应性高的分离膜。另外，为了使中间水的存在比率为20％以上，以防止氧自由基的攻击为目的，使辐射线灭菌时的氧浓度降低也是有效的。通过使辐射线灭菌时的氧浓度为3％以下，中间水的存在比率成为20％以上，能够制成血液适应性高的分离膜。也可以代替辐射线灭菌而进行电子束灭菌。
本实施方式中，对供于辐射线灭菌的分离膜例如湿润状态的分离膜(即，不干的分离膜)在纺丝后初次进行干燥的情况下，通过使用过热水蒸汽进行干燥的方法或者通过用具有抑制聚乙烯吡咯烷酮的辐射线劣化作用的聚合物覆盖分离功能表面的方法，能够使中间水的存在比率为20％以上。对于能够通过这些方法使中间水的存在比率为20％以上的理由目前还不清楚，但可以认为是以下的理由。可以认为是，在干燥时，以水、聚合物的羟基这样的宛如周围存在有水的状态进行干燥、结构固定，由此聚乙烯吡咯烷酮的取向、立体结构在接近于水环境下的状态下被保持，从而容易保持中间水，另外，自由基产生后通过自由基转移导致的侧链的分解被抑制。结果可以认为是，抑制了存在于分离功能表面的聚乙烯吡咯烷酮的过剩分解反应，而不会招致赋予生物适应性的效果的降低，能够抑制蛋白质向分离膜的吸附、由膜表面导致的活性化，从而能够制成血液适应性高的分离膜。
本实施方式中，通过过热水蒸汽进行干燥的方法是：将分离膜以湿润的状态卷绕、以束的形态用PE等薄膜进行了包装之后，放入干燥室中，导入过热水蒸汽进行干燥。此时，无论常压还是减压都没有关系，但从干燥时间的短时间化、抑制热分解的观点出发，过热水蒸汽的温度优选为转化点(与湿度无关而蒸发速度变得相等的点)以上且180℃以下，干燥时间优选为30秒以下。
＜具有抑制聚乙烯吡咯烷酮因辐射线照射导致劣化的作用的聚合物＞
本实施方式中，作为具有抑制聚乙烯吡咯烷酮因辐射线照射导致劣化的作用的聚合物(以下，有时简单地记载为“聚合物”。)，在进行辐射线灭菌时，只要是覆盖聚乙烯吡咯烷酮的表面而能够抑制由辐射线导致的聚乙烯吡咯烷酮的分解和交联的聚合物，则没有特别的限定；为了覆盖保护分离功能表面的聚乙烯吡咯烷酮，寻求在水、纺丝原液、中空内液或涂布液中溶解的聚合物并且尽管原因不明但优选聚合物具有羟基。
作为聚合物，可列举出例如：聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚甲基丙烯酸羟丙酯、聚甲基丙烯酸羟丁酯等聚甲基丙烯酸羟烷基酯。聚甲基丙烯酸羟烷基酯是以甲基丙烯酸羟烷基酯作为单体单元(共)聚合而成的合成高分子，是侧链具有羟基的化合物。作为聚合物，可以使用一种，也可以使用两种以上的混合物。
作为聚合物，如果考虑对启动加注处理液的溶出，则优选为对水的溶解性为不溶或难溶的物质，优选使用聚甲基丙烯酸羟烷基酯。
从覆盖形成能力的观点出发，所述聚合物的重均分子量优选为1万以上，更优选为10万以上，进而优选为30万以上。所述聚合物在20℃的水100g的溶解度优选小于1g，更优选0.8g以下，进一步优选0.5g以下。
本实施方式中，聚合物的重均分子量可以通过例如凝胶渗透色谱法(GPC)等进行测定。
本实施方式中，作为对聚合物赋予分离膜的方法，优选使用：将聚合物混合溶解于分离膜制膜时的纺丝原液进行纺丝的方法；将聚合物混合溶解于分离膜制膜时的中空内液进行纺丝的方法；以及对分离膜涂布溶解了聚合物的涂布液的方法等。
这些方法中，从分离膜的力学特性的观点出发，混合溶解于分离膜制膜时的中空内液进行纺丝的方法或进行涂布的方法是简便的，且聚合物的使用量少也能够实施。
例如，作为将聚合物混合溶解于分离膜制膜时的中空内液进行纺丝的方法，通过将溶解了聚合物的中空内液、与包含聚砜系树脂、聚乙烯吡咯烷酮和溶剂的制膜纺丝原液同时由管-节流孔(tube in Orifice)型喷丝头排出，从而能够使聚合物覆盖存在于分离功能表面的聚乙烯吡咯烷酮。
作为对分离膜涂布涂布液的方法，可以采用如下方法：对于分离膜、优选对于在制造分离膜且血液处理器中组装成型之后的分离功能表面，通液溶解了聚合物的涂布液而使之接触，由此使分离膜覆盖涂布液。
涉及聚合物的以上实施方式在使用聚乙烯吡咯烷酮以外的亲水性高分子的情况下也是同样的。
＜水分含有率＞
本实施方式中，提供即便在干燥状态下进行辐射线灭菌血液适应性也优异的血液处理用分离膜以及组装了该膜的血液处理器。具体而言，以含有水的分离膜的总质量为基准计，本实施方式的分离膜的水分含有率为10％质量以下。干燥状态的分离膜的水分含有率也可以为10质量％以下。分离膜的水分含有率为10质量％以下时，能够进一步抑制保存中的凝结等，外观上更优选。另外，质量不会变大而能够容易地用设施等统一搬运。
本实施方式中，对于通过纺丝而得到的分离膜使用过热水蒸汽进行干燥，由此能够使水分含有率为10质量％以下。另外，对于覆盖了具有抑制聚乙烯吡咯烷酮因辐射线照射导致劣化的作用的聚合物的分离膜，利用使用了热风等通常的方法进行干燥，由此能够使水分含有率为10质量％以下。本实施方式中，水分含有率可以通过以下的实施例中记载的方法进行测定。
＜血液处理器＞
本实施方式的血液处理器是组装了本实施方式的分离膜的血液处理器，可以应用于血液透析、血液过滤、血液过滤透析、血液成分分级、赋予氧、以及血浆分离等体外循环式的血液净化疗法。对于组装的分离膜的面积(分离功能表面的面积)，没有特别的限制，可以为例如0.3～3.0m2。
作为血液处理器，优选用作血液透析器、血液过滤器、血液过滤透析器等，更优选作为他们的持续用途的持续式血液透析器、持续式血液过滤器、持续式血液过滤透析器而使用。可以根据各用途决定分离膜的尺寸、分级性等详细规格。
＜血液处理用分离膜的制造方法＞
本实施方式的血液处理用分离膜的制造方法包括：制造上述的分离膜的工序；使用过热水蒸汽对不干的分离膜进行干燥以使分离膜的水分含有率为10％质量以下的工序；以及、对于分离膜进行辐射线灭菌的工序。
或者，本实施方式的血液处理用分离膜的制造方法包括：制造上述的分离膜的工序；对分离膜进行干燥以使分离膜的水分含有率为10质量％以下的工序；以及、对在分离功能表面至少具有聚合物的分离膜进行辐射线灭菌的工序，所述聚合物具有抑制聚乙烯吡咯烷酮的辐射线劣化的作用。
对于血液处理器中组装的分离膜的形状，优选具有中空形状。分离膜也可以为中空纤维。另外，从透过性能的观点出发，更优选赋予弯曲。
＜无机盐颗粒＞
本实施方式的分离膜在分离膜内包含100μg以上且0.1g以下的附着于分离膜基材表面的粒径3μm以下的无机盐颗粒。粒径3μm以下的无机盐颗粒的量可以为分离膜基材(或分离膜)的分离功能表面每2.5m2面积为100μg以上且0.1g以下。附着于分离膜基材表面的无机盐颗粒中，实质上全部具有3μm以下的粒径。
通过将无机盐细颗粒化成粒径3μm以下，在治疗开始前的启动加注时，无机盐瞬时地溶解于启动加注液中。无机盐颗粒的粒径优选为2μm以下，更优选为1μm以下。对于无机盐颗粒的粒径，例如，可以通过以下的实施例中记载的方法进行测定。
从抑制菌的增殖能力的观点出发，附着于分离膜基材表面的无机盐颗粒的量优选为100μg以上。另外，为了用少量的启动加注液瞬时地洗掉，分离膜内无机盐的量优选为0.1g以下。无机盐在启动加注时不会瞬时地溶解，用启动加注液不会充分地洗掉而开始治疗的情况下，不仅是高浓度无机盐水溶液进入患者体内带来的影响，而且在导入血液初始，盐块成为中空纤维内血液流通的障碍，从而成为血栓形成、残留血液的原因。另外，辐射线灭菌后无机盐颗粒的着色成为外观上的问题。通过对无机盐进行细颗粒化，能够将分离膜内附着的无机盐的量设为最小限，并且能够用更少量的启动加注液洗涤膜表面的盐。另外，通过进行细颗粒化并使之在内表面局部存在化，在无机盐颗粒着色的情况下，特别是外观上的问题也得以改善。
另外，对于该分离膜在血液入口侧端部与血液出口侧端部之间均等地分割成5份而得到的各1/5部分中，中央1/5部分所包含的无机盐颗粒的量最小。由此，能够将附着于分离膜内的无机盐的量设为最小限并且在菌容易混入的血液入口侧、出口侧能够发挥出显著的抗菌作用。
对于本实施方式中的无机盐，没有特别的限定，可以使用氯化钠、氯化钙、碳酸钠、醋酸钠、氯化镁、硫酸钾、氯化铵、硝酸钠等无机盐。其中，从对于人体的安全性的观点出发而优选氯化钠。
对于无机盐颗粒的产生方法，没有特别的限定，可列举出：通过加压空气用雾化器(喷雾器)使无机盐水溶液破碎分散而产生雾，将该雾进行干燥而气溶胶化的方法(日本工业标准JIS B9928：1998附录3方法1)；或者，对无机盐颗粒的水溶液利用加压空气进行鼓泡，产生的气泡破裂时形成微小液滴，将该微小液滴干燥而气溶胶化的方法(日本工业标准JIS B9928：1998附录3方法2)等。
用配管将包含无机盐颗粒的气溶胶分别吹入血液净化器的血液入口侧和出口侧，进一步对分离膜外表面侧进行减压，由此将中央1/5部分的分离膜内所包含的无机盐颗粒的量与其他1/5部分的分离膜内所包含的无机盐颗粒的量进行比较，能够制成为最小。
实施例
以下，示出实施例和比较例，对本发明具体地进行说明，但本发明并不限定于这些实施例。
1.评价方法
本实施例中使用的测定方法如下。
[使蒸馏水渗透干燥状态的分离膜，在含水量到达饱和时刻的、中间水占分离功能表面存在的水的存在比率的计算]
该中间水的存在比率的计算按照如下步骤进行：(1)IR测定、(2)确定含水量到达饱和的时刻、(3)利用化学计量进行数据解析。
(1)IR测定
按照表1中记载的条件实施时间分解IR测定。图1是表示测定方法的示意图。采样的步骤如下设定。对于中空纤维分离膜的内表面(分离功能表面)每1.5m2，用100mL/分钟的蒸馏水洗涤5分钟，由此进行启动加注。对启动加注后的血液处理器进行分解，采集作为试样的中空纤维分离膜，预先对其进行冷冻干燥，在温度23℃、湿度50％的恒温恒湿室中静置24小时以上，将到达平衡水分率的膜(设为“干燥状态”。)供于测定。
1)将直径40mmφ的KIRIYAMA滤纸(No.5C，保留颗粒1μm)剪切为1/8的扇型。
2)将试样(中空纤维分离膜1)用剃刀裁开，使膜的内表面(分离功能表面S)朝上，如图1所示，置于滤纸2的上面。
3)一边使ATR结晶5与分离功能表面S接触，一边对扇型滤纸2的圆弧侧的端部使用微注射器3滴加13～15μL的蒸馏水4。滴加的水渗透至中空纤维分离膜，至羟基的峰到达饱和的时刻为止，实施时间分解IR测定。
[表1]
时间分解IR测定的测定条件
进行测定时，为了确认ATR结晶与试样的接触状态，可以确认来源于来自聚砜系树脂的苯环(1485cm-1附近)的峰强度为0.1以上。羟基的峰饱和的时刻是指，相对于聚砜系树脂的苯环(1485cm-1附近)的峰强度，观察不到来自羟基(3000～3700cm-1)的峰强度的增加的时刻。
(2)含水量到达饱和的时刻的确定
对于得到的光谱数据，基于来自聚砜系树脂的苯环(1485cm-1附近)的强度进行标准化。在2700cm-1和3800cm-1设定基线，计算出羟基的峰面积。
关于由羟基的峰面积得到的每0.2秒测定点的强度数据，计算出包括前后各4点的9点的强度数据的平均值，包括该平均值在内将以前的平均值数据10点的平均斜率(增加率)成为0以下的点确定为含水量到达饱和的时刻。
需要说明的是，斜率成为0点及之后至30点(6s)之间确认到5％以上面积增加的情况下，判断没有到达饱和，进而用以后的数据将满足上述条件的点确定为含水量达到饱和的时刻。
(3)利用化学计量的数据解析
解析方法的基本是使用被称为alternating least square(ALS，交替最小二乘)法的化学计量手法的一种，使用下述的软件和计算机。
计算中使用的软件：Mathworks(Natick，MA)MATLAB ver.R2008a
计算机：富士通FMV LIFEBOOK
具体的步骤在以下进行说明。
由每0.2秒测定的光谱，将1550～1800cm-1和2700～3800cm-1为止每个波数的强度(每3.858cm-1总计351点数)收纳于行中，将每0.2秒测定的光谱作为列制成实验光谱矩阵A。实验光谱矩阵A的一例示于图2。
接着，将该光谱矩阵A分解为由不冻水(本实施例中，光谱学地检测出氢键区域，所以以下记载为“束缚水”。)、中间水、自由水3种化学成分和差别光谱组成的4成分(纯光谱矩阵K)、以及与它们对应的浓度阵列C(式(1))。此时，为了毫无疑义地实现分解，对于阵列设置限制。ALS法中，通过设置为纯光谱和浓度阵列不带有绝对负的元素这样的非负条件，进行光谱分解。这是基于吸收光谱、浓度不能为负这样的依据。在折衷(compromisesolution)计算的过程中出现负值时，强制地将其替换为0重复回归计算，以所有的阵列元素满足非负条件的方式使之收敛，由此进行光谱解析、求出C和K。
A＝CK 式(1)
将第1次的测定光谱表示为A1，将第2次的测定光谱表示为A2，···将由测定开始起时间t的光谱表示为At；将束缚水、中间水、自由水和差别光谱设置为K1、K2、K3、K4(在该时刻，K1、K2、K3、K4究竟哪一个是哪一种成分并不明确)；将由测定开始起时间t时的4种成分的浓度比设置为C1t、C2t、C3t、C4t时，式(1)表示为下式(2)。
使式(2)的阵列C产生随机数，根据浓度不能为负这样的非负条件，负值替换为0，在此基础上求出光谱K1、K2、K3、K4。接着，由于有光谱不能为负这样的非负条件，所以将具有光谱K为负值的成分替换为0，从而求出C。进而，由该C设为非负条件，求出K。重复进行该操作直至K和C的所有成分成为0以上为止，从而求出解。
由得到的K、C进行如下归属：浓度几乎为0的为差别光谱；除此以外的3个光谱中，将在1550～1800cm-1具有大的峰并且在3100～3500cm-1几乎没有峰的归属为束缚水；将在3400cm-1附近具有峰的归属为中间水；将在3200、3400cm-1具有峰的范围广的峰归属为自由水。
从到达饱和时间起6秒(30个测定点)的C1t，C2t，C3t，C4t减去差别光谱成分，再次进行浓度比的计算，计算出束缚水、中间水、自由水各自浓度的平均值，以束缚水、中间水、自由水作为基准求出中间水的存在比率。在数据解析中，假设νOH的摩尔吸光系数是相等的。
[分离膜内的无机盐颗粒附着量的测定]
不进行启动加注等前处理而将血液处理器分解，将取出的血液处理用中空纤维分离膜沿从血液入口侧端部与出口侧端部为止的长度方向均等地分割成5份。由分割后的各片段采集的中空纤维分离膜(试样)精确地称量约1g。向其中添加分离膜质量的50倍量的蒸馏水(高效液相色谱用046-16971；和光纯药株式会社)，在37℃下振荡24小时进行提取，对于提取液按照表2记载的条件利用离子色谱定量钠离子。将没有试样而进行了同样操作的样品作为空白。
由提取液的钠浓度减去空白的钠浓度得到的值乘以蒸馏水的体积，再除以采集的中空纤维分离膜质量，作为每1g中空纤维的钠量，进而计算出每1g中空纤维的氯化钠量。计算出均等地分割成5份的各样品中的每1g中空纤维的氯化钠量。然后，分别乘以中空纤维分离膜总体的5分之1的质量、总计，由此计算出中空纤维分离膜总的氯化钠量。
[表2]
离子色谱测定条件
[无机盐颗粒的粒径测定]
为了对分离膜表面的无机盐颗粒的粒径进行测定，准备切开了中空纤维分离膜的样品，对其表面利用飞行时间二次离子质谱仪(TOF-SIMS)进行分析。由于作为无机盐使用了氯化钠，所以对钠(m/z＝23)的强度按照表3的条件形成二次离子像。对于粒径是否为3μm以下，可以由得到的图像检测亮点的粒径来进行判断。
[表3]
[水分含有率的测定]
不进行启动加注等前处理，对血液处理器进行分解而取出中空纤维分离膜(试样)，从试样中采集约1g，精确地进行称量。然后，以60℃×12hr进行真空干燥之后，进行称量，将通过干燥而减少的质量视为分离膜内所包含的水分量，从而计算出水分含有率。
[乳酸脱氢酶(LDH)活性的测定]
分离膜的血液适应性用血小板对于膜表面的附着性进行评价。血小板的附着性以附着于膜的血小板所包含的乳酸脱氢酶的活性作为指标进行定量化。
利用生理盐水(大塚生食注、大塚制药株式会社)对血液处理器进行洗涤，由此进行启动加注。对于启动加注后的血液处理器进行分解而采集的分离膜，对其两端用硅进行加工以使有效长度15cm、膜内表面的面积为5×10-3m2，从而制成迷你组件。对该迷你组件，使生理盐水10mL淋洗中空纤维内侧进行洗涤。之后，以1.3mL/分钟的流速在上述制作的迷你组件中，在37℃下使肝素化人血15mL(肝素1000IU/L)循环4小时。利用生理盐水对迷你组件的内侧用10mL、对外侧用10mL分别进行洗涤。从经过洗涤的迷你组件中采集长度7cm的中空纤维膜，采集总体的半数根之后，将其细细地切断加入至LDH测定用的离心管(Spitztube)中制成的物质作为测定用试样。
接着，将磷酸盐缓冲溶液(PBS)(和光纯药工业株式会社)中溶解了TritonX-100(NACALAI TESQUE,INC.)而得到的0.5体积％的TritonX-100/PBS溶液向LDH测定用的离心管中添加0.5mL之后，进行60分钟超声波处理，对附着于分离膜的细胞(主要为血小板)进行破坏，提取细胞中的LDH。将该提取液分取0.05mL，进而加入0.6mM的丙酮酸钠溶液2.7mL、1.277mg/mL的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)溶液0.3mL使之反应，直接分取其中0.5mL，测定340nm的吸光度。进一步，使余液在37℃下反应1小时之后，测定340nm的吸光度，测定刚反应后的吸光度的减少量。对于没有与血液反应的分离膜(空白)，也同样地测定吸光度，通过下式计算出吸光度的差(Δ340nm)。本方法中，意味着该减少幅度越大、LDH活性越高即血小板对膜表面的附着量越多。需要说明的是，测定进行3次，记载为平均值。
Δ340nm＝(样品刚反应后吸光度-样品60分钟后的吸光度)-(空白刚反应后的吸光度-空白60分钟后的吸光度)
作为血液适应性优异的分离膜，优选LDH活性为40以下的物质。
[菌的增殖能力测定(抑制菌繁殖能力)]
向辐射线灭菌后的血液处理器中通过血液入口侧注入铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)。注入菌的浓度为1×107个/mL、88mL的菌液。之后，以密封状态、在37℃下进行18小时培养之后，注入加入了表面活性剂的生理盐水，回收排出液500mL。对于回收的排出液用膜滤器进行抽滤，对于滤器上捕集的菌，按照与JIS L1902同样的方法测定活菌数。
[启动加注性(盐浓度抑制)]
通过组件的血液入口侧以100mL/分钟通水500mL生理盐水，采集由血液出口侧排出的液体即初始110mL，测定盐浓度。盐浓度使用ATAGO ES-421数码盐分计进行测定。由于生理盐水初始的盐浓度为0.90％，所以采样液的盐浓度上升至0.95％以上的情况下，残留氯化钠没有被充分洗涤。
2.分离膜的制作和评价
[实施例1]
制膜纺丝原液是二甲基乙酰胺(KISHIDA CHEMICAL Co.,Ltd.制造、特级试剂)79质量份中溶解了聚砜(Solvay公司制、P-1700)17质量份和聚乙烯吡咯烷酮(BASF公司制、K-90)4质量份而制成的。中空内液使用二甲基乙酰胺60质量％水溶液。
由管-节流孔型的喷丝头排出了制膜纺丝原液和中空内液。排出时的制膜纺丝原液的温度为40℃。使排出的制膜纺丝原液经过用罩覆盖的落下部浸渍于由水组成的60℃的凝固浴中使之凝固。纺丝速度为30m/分钟。凝固之后进行水洗，以组装成组件时的有效膜面积成为1.5m2的方式成束，用PE薄膜包装之后，放入至干燥室，导入180℃的过热水蒸汽，进行干燥而得到中空形状分离膜。水洗温度为90℃、水洗时间为180秒。需要说明的是，以干燥后的膜厚成为35μm、内径成为185μm的方式调节制膜纺丝原液和中空内液的排出量。
由得到的分离膜组装有效膜面积2.5m2的组件之后，将氯化钠的细颗粒导入至分离膜表面内。无机盐细颗粒的产生方法使用如下方法：使用5质量％的氯化钠水溶液，利用加压空气进行鼓泡，使产生的气泡破裂时形成的微小液滴干燥，从而进行气溶胶化的方法(日本工业标准JIS B9928：1998附录3方法2)。以100L/分钟向血液入口侧和出口侧分别各导入气溶胶4秒，同时对透析液的入口和出口介由配管用真空泵进行减压。
之后，在氧浓度0.5％的气氛下、以25kGy实施γ射线灭菌，得到血液处理器。
分离膜内的氯化钠粒径为3μg以下，附着量以各1/5部分的总计计为103μg。另外，将血液处理用分离膜的由血液入口侧端部至出口侧端部为止的长度分割成5份时，中央1/5部分的分离膜内所包含的无机盐的量为总体的2.2质量％，与其他1/5部分的分离膜内相比较是最小的。
菌的增殖能力测定中的活菌数被抑制在3.7×107个。中间水的存在比率为48％；水分含有率为0.8质量％；LDH活性为6.5[Δabs/hr/m2]，是良好的结果。
[实施例2]
在二甲基乙酰胺60质量％水溶液中溶解聚甲基丙烯酸羟乙酯(pHEMA、ScientificPolymer Products，Inc公司制、重均分子量350000、溶解度小于0.1g)以成为0.03质量％，制成中空内液，除此以外，与实施例1同样地进行，得到中空纤维分离膜。由得到的分离膜组装有效膜面积2.5m2的组件之后，将氯化钠的细颗粒导入至分离膜表面内。无机盐细颗粒的产生方法使用与实施例1同样的方法。以100L/分钟向血液入口侧和出口侧分别各导入气溶胶100秒，同时对透析液的入口和出口介由配管用真空泵进行减压。之后，在大气环境下，以25kGy实施γ射线灭菌，得到血液处理器。
分离膜内的氯化钠粒径为3μm以下、附着量以各1/5部分的总计计为2700μg。另外，将血液处理用分离膜的由血液入口侧端部至出口侧端部为止的长度分割成5份时，中央1/5部分的分离膜内所包含的无机盐的量为总体的2.4质量％，与其他1/5部分的分离膜内相比较是最小的。
菌的增殖能力测定中的活菌数被抑制在3.5×107个。中间水的存在比率为60％、水分含有率为1质量％、LDH活性为5.5[Δabs/hr/m2]，是良好的结果。
[比较例1]
与实施例2同样地进行，得到中空纤维分离膜。由得到的分离膜组装有效膜面积2.5m2的组件之后，由血液入口侧向出口侧通水0.45质量％的氯化钠水溶液，使氯化钠水溶液浸润组件之后，通气压缩空气，使之干燥直至没有重量变化为止。之后，在大气环境下，以25kGy实施γ射线灭菌，得到血液处理器。
分离膜内的氯化钠粒径为3μm以上，附着量为0.3g(相对于中空纤维分离膜质量为1.6质量％)。另外，中空纤维外表面渗出的氯化钠水溶液干燥而结晶化的颗粒为能够目视确认的数mm左右的大小，并且可见利用γ射线灭菌的着色，因此为外观上不优选的状态。
菌的增殖能力测定中的活菌数被抑制在2.0×107个。水分含有率为1质量％。对于中间水的存在比率，由被束缚的水可见少许峰的变化，但由于过剩的氯化钠附着的影响而不能进行精确的定量。另外，对中空纤维分离膜表面以100mL/分钟通水500mL生理盐水后的采样液中确认到盐浓度的上升，为了洗涤分离膜内的氯化钠需要大量的生理盐水。另外，LDH活性为17.1[Δabs/hr/m2]。
[比较例2]
与实施例2同样地进行，得到中空纤维分离膜。由得到的分离膜组装有效膜面积2.5m2的组件之后，由血液入口侧向出口侧通水6.0质量％的氯化钠水溶液，使氯化钠水溶液浸润组件之后，通气压缩空气，使之干燥直至没有重量变化为止。之后，在大气环境下，以25kGy实施γ射线灭菌，得到血液处理器。
分离膜内的氯化钠粒径为3μm以上，附着量为7.2g(相对于中空纤维分离膜重量为35.8质量％)。另外，中空纤维外表面渗出的氯化钠水溶液干燥而结晶化的颗粒为能够目视确认的数mm左右的大小，并且可见利用γ射线灭菌的着色，因此为外观上不优选的状态。
菌的增殖能力测定中的活菌数被抑制在2.0×107个。水分含有率为1质量％。对于中间水的存在比率，由被束缚的水可见少许峰的变化，但由于过剩的氯化钠附着的影响而不能进行精确的定量。另外，对中空纤维分离膜表面以100mL/分钟通水500mL生理盐水后的采样液中确认到盐浓度的上升，为了洗涤分离膜内的氯化钠需要大量的生理盐水。另外，LDH活性为62.7[Δabs/hr/m2]。
[比较例3]
与实施例2同样地进行，得到中空纤维分离膜。由得到的分离膜组装有效膜面积2.5m2的组件之后，在大气环境下以25kGy实施γ射线灭菌，得到血液处理器。
菌的增殖能力测定中的活菌数为7.0×107个，菌的增殖没有受到抑制。中间水的存在比率为60％；水分含有率为1.0质量％；LDH活性为5.5[Δabs/hr/m2]。
[比较例4]
没有进行利用过热水蒸汽的干燥工序，除此以外，与实施例1同样地进行，得到中空纤维分离膜。由得到的分离膜组装有效膜面积2.5m2的组件之后，在大气环境下以25kGy实施γ射线灭菌，得到血液处理器。
菌的增殖能力测定中的活菌数为5.5×107个，菌的增殖没有受到抑制。中间水的存在比率为12％；水分含有率为0.7质量％；LDH活性为395[Δabs/hr/m2]。
[比较例5]
没有进行利用过热水蒸汽的干燥工序，除此以外，与实施例1同样地进行，得到中空纤维分离膜。由得到的分离膜组装有效膜面积2.5m2的组件之后，将氯化钠的细颗粒导入至分离膜表面内。无机盐细颗粒的产生方法使用与实施例1同样的方法。以100L/分钟向血液入口侧和出口侧分别各导入气溶胶4秒，同时对透析液的入口和出口介由配管用真空泵进行减压。之后，在大气环境下，以25kGy实施γ射线灭菌，得到血液处理器。
分离膜内的氯化钠粒径为3μm以下，附着量为103μg。另外，将血液处理用分离膜的由血液入口侧端部至出口侧端部为止的长度分割成5份时，中央1/5部分的分离膜内所包含的无机盐的量为总体的2.2质量％，与其他1/5部分的分离膜内相比较是最小的。
菌的增殖能力测定中的活菌数被抑制为3.0×107个。中间水的存在比率为12％；水分含有率为0.7质量％；LDH活性为390[Δabs/hr/m2]。
[表4]
由以上的实验结果可以确认，通过本发明，能够得到即便启动加注时生理盐水的使用量少血液适应性也优异、并且抑制了菌的增殖的血液处理器。
产业上的可利用性
本发明的血液处理用分离膜以及组装了该膜的血液处理器即便启动加注时生理盐水的使用量少血液适应性也优异并且抑制菌的增殖，可以优选用于血液透析、血液过滤、血液过滤透析、血液成分分级、赋予氧和血浆分离等体外循环疗法。
附图标记说明
1…分离膜、2…滤纸、3…微注射器、4…水、5…ATR结晶、S…分离功能表面。

Claims (8)

1.一种血液处理用分离膜，其特征在于，具有血液入口侧端部、血液出口侧端部和与处理的血液接触的分离功能表面；
使蒸馏水渗透干燥状态的该分离膜，在含水量到达饱和的时刻，将存在于所述分离功能表面的水区分为不冻水、中间水和自由水时，所述中间水的存在比率以所述不冻水、所述中间水和所述自由水的总量为基准计为20％以上；
该分离膜的水分含有率相对于该分离膜的总质量为10质量％以下，
该分离膜包含分离膜基材和附着于该分离膜基材表面的粒径3μm以下的无机盐颗粒；所述无机盐颗粒的量为100μg以上且0.1g以下，并且在所述血液入口侧端部与所述血液出口侧端部之间将该分离膜均等地分割成5份而得到的各1/5部分中，中央的1/5部分所包含的所述无机盐颗粒的量最小。
2.根据权利要求1所述的血液处理用分离膜，其中，所述分离膜基材包含疏水性高分子和亲水性高分子。
3.根据权利要求2所述的血液处理用分离膜，其包含聚砜系树脂作为所述疏水性高分子，并且包含聚乙烯吡咯烷酮作为所述亲水性高分子。
4.根据权利要求1所述的血液处理用分离膜，其中，所述分离膜基材包含乙烯乙烯醇共聚物。
5.根据权利要求3所述的血液处理用分离膜，其中，所述分离功能表面具有聚合物，所述聚合物具有抑制聚乙烯吡咯烷酮的辐射线劣化的作用，所述聚合物为聚甲基丙烯酸羟烷基酯。
6.根据权利要求1所述的血液处理用分离膜，其中，所述分离膜基材包含亲水性高分子和聚砜系树脂，
所述分离膜基材总体中的所述亲水性高分子的质量相对于所述亲水性高分子和所述聚砜系树脂的总质量的比例、即所述亲水性高分子的含有率A为3质量％以上且10质量％以下，
所述分离功能表面中的所述亲水性高分子的质量相对于所述亲水性高分子和所述聚砜系树脂的总质量的比例、即亲水性高分子的存在率B为35质量％以上且50质量％以下。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的血液处理用分离膜，其在灭菌时的氧浓度为3％以下的状态下被辐射线或电子束灭菌。
8.一种血液处理器，其具备权利要求1～7中任一项所述的血液处理用分离膜。
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