CN107735167A - 血液处理用分离膜及组入该膜的血液处理器 - Google Patents

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三浦傑
井上觉
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Abstract

一种血液处理用分离膜，其具有：含有聚砜系高分子和聚乙烯基吡咯烷酮的分离膜；和设置于该分离膜的表面的至少一部分、且包含具有下述通式(1)所示结构的高分子材料的覆膜[式中，R1是氢原子或甲基，R2是甲基或乙基，n是2～6，m是1～3，P表示重复数，一分子中的多个R1、R2、n和m各自可以相同也可以不同。]

Description

血液处理用分离膜及组入该膜的血液处理器
技术领域
本发明涉及为了将血液中的特定物质分离、排除而使用的血液处理用分离膜以及组入该膜的血液处理器。
背景技术
体外循环疗法中，使用了选择性的分离膜的中空纤维膜型血液处理器得到广泛使用。例如作为对于慢性肾功能衰竭患者的维持疗法的血液透析中，作为对于急性肾功能衰竭、败血症等严重病情的患者的急性血液净化疗法的持续血液过滤、持续血液过滤透析、持续血液透析等中，另外，开心手术中的对血液的氧赋予或血浆分离等中，使用中空纤维膜型血液处理器。
这些用途中，作为分离膜，要求机械的强度、化学的稳定性优异，另外不仅要求透过性能的控制容易，还要求溶出物少、与生物体成分的相互作用少、对于生物体是安全的。
近年，从机械的强度、化学的稳定性、透过性能的控制性的观点考虑，由聚砜系树脂形成的分离膜急速普及。由于聚砜系树脂为疏水性高分子，因此原样使用时，膜表面的亲水性显著不充分、血液相容性差、引起与血液成分的相互作用、也容易产生血液的凝固等、进而由于蛋白成分等的吸附而透过性能容易劣化。
因此，为了弥补这些缺点，研究除了聚砜系树脂等疏水性高分子之外，还含有聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、聚乙二醇等亲水性高分子，由此赋予血液相容性。例如已知通过使用疏水性高分子和亲水性高分子共混而成的纺丝原液制膜、并进行干燥，使所制造的膜与含有亲水性高分子的溶液接触后进行干燥，由此用亲水性高分子覆盖分离膜，赋予血液相容性的方法等。
而体外循环疗法中，血液处理器中的分离膜直接接触血液来使用，因此需要在使用前对分离膜进行灭菌处理。
灭菌处理中，使用环氧乙烷气体、高压蒸气、辐射线等，但是利用环氧乙烷气体灭菌、高压蒸气灭菌时，存在由于残留气体所导致的变态反应、灭菌装置的处理能力、材料的热变形等问题，现在γ射线、电子束等辐射线灭菌成为主流。
但是从操作性、寒冷地区保管时的冷冻的问题等考虑，作为血液处理器，干燥产品日益成为主流中，在氧存在下进行辐射线灭菌时，由于产生自由基而产生亲水性高分子的交联反应、分解、进而氧化劣化等，由此在膜原材料引起变性，成为血液相容性降低的原因。
作为防止这种由于放射性灭菌所导致的分离膜劣化的方法，对于并非干燥产品的产品，公开了通过向膜组件填充抗氧化剂溶液、进行γ射线灭菌，由此防止膜的氧化劣化的方法(专利文献1)，通过填充PH缓冲液、碱水溶液，进行灭菌，由此抑制填充液的氧化的方法(专利文献2)。
另一方面，对于干燥产品，公开了将灭菌时的氧浓度抑制于0.001％以上且0.1％以下的方法(专利文献3)。但是专利文献3的技术中，需要将包装袋内用非活性气体进行置换来进行灭菌或者向包装袋内封入脱氧剂、经过一定时间后进行灭菌等，根本上解决干燥状态且大气下的由于辐射线灭菌所导致的含有亲水性高分子的分离膜的劣化的问题的技术没有得到确立。
另外，为了改良血液相容性，提出了在中空纤维分离膜涂布血液相容性聚合物。
但是，根据构成分离膜的聚合物的种类、涂布条件，由于涂布厚度而微细孔堵塞等，存在作为中空纤维分离膜的功能受到阻碍等问题。
例如专利文献4、5中记载了，在包含聚丙烯的中空纤维膜表面以规定条件涂覆PMEA(聚丙烯酸甲氧基乙酯)，但是由于涂覆不均，血液相容性产生偏差，因此难以说稳定地得到具有高的血液相容性的膜。因此，在血液处理领域中谋求没有涂覆不均、均匀地具有高的血液相容性的膜。
进而，专利文献6中公开了具有与本申请的通式(1)所示的结构相同的结构的高分子材料。
但是，这些文献中对于含有聚砜系高分子和聚乙烯基吡咯烷酮的分离膜，另外对于灭菌处理都没有公开，因此，关于对含有聚砜系高分子和聚乙烯基吡咯烷酮的分离膜进行灭菌处理时的分离膜的劣化、血液相容性降低没有记载。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平4-338223号公报
专利文献2：日本特开平7-194949号公报
专利文献3：国际公开第2006/016575号
专利文献4：日本专利3908839号公报
专利文献5：日本特开2015-136383号公报
专利文献6：日本专利4746984号公报
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于，提供分离功能、血液相容性优异，即使在大气下、干燥状态下进行辐射线灭菌、血液相容性的降低也少，即使经过长期使用也不会产生血液相容性降低的血液处理用分离膜以及组入该膜的血液处理器，特别是目的在于，通过对于基材(分离膜)涂布血液相容性聚合物的技术特征来实现这种血液处理用分离膜。
用于解决问题的方案
本发明人等为了解决上述问题而进行深入研究，结果发现，涂布了以往的血液相容性聚合物的血液处理用分离膜的血液相容性不充分的理由之一认为在于，中空纤维膜与血液相容性聚合物覆膜之间的粘接性不好、由于涂覆不均而分离膜的覆膜的一部分没有被固定化。
并且发现，在至少含有聚砜系高分子和聚乙烯基吡咯烷酮的分离膜涂覆了包含具有下述通式(1)所示结构的高分子材料的覆膜的血液处理用分离膜，具有非常优异的血液相容性，即使在大气下进行灭菌也维持其非常优异的血液相容性，进而分离膜与覆膜之间的粘接性也良好、膜使用时覆膜不会剥离，血液相容性的降低少，从而完成了本发明。
式中，R1是氢原子或甲基，R2是甲基或乙基，n是2～6，m是1～3，P表示重复数，一分子中的多个R1、R2、n和m各自可以相同也可以不同。
即，本发明如以下所述。
[1]一种血液处理用分离膜，其具有：
含有聚砜系高分子和聚乙烯基吡咯烷酮的分离膜；和
设置于该分离膜的表面的至少一部分、且包含具有下述通式(1)所示结构的高分子材料的覆膜，
通式(1)中，R1是氢原子或甲基，R2是甲基或乙基，n是2～6，m是1～3，P表示重复数，一分子中的多个R1、R2、n和m各自可以相同也可以不同。
[2]根据[1]所述的血液处理用分离膜，其中，具有前述通式(1)所示结构的高分子材料的数均分子量为8000～300000。
[3]根据[1]或[2]所述的血液处理用分离膜，其中，在对表面实施全反射红外吸收测定(ATR-IR)时的红外吸收曲线中，1735cm-1附近的红外吸收峰的峰强度P1与1595cm-1的红外吸收峰的峰强度P2之比P1/P2为0.015以上。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的血液处理用分离膜，其中，通式(1)中R1是氢原子、R2是乙基、n是2、m是2。
[5]根据[1]～[3]中任一项所述的血液处理用分离膜，其中，通式(1)中R1是甲基、R2是甲基、n是2、m是2。
[6]根据[1]～[3]中任一项所述的血液处理用分离膜，其中，通式(1)中R1是甲基、R2是乙基、n是2、m是2。
[7]根据[1]～[3]中任一项所述的血液处理用分离膜，其中，通式(1)中R1是氢原子、R2是甲基、n是3、m是1。
[8]根据[1]～[3]中任一项所述的血液处理用分离膜，其中，通式(1)中R1是氢原子、R2是甲基、n是4、m是1。
[9]根据[1]～[3]中任一项所述的血液处理用分离膜，其中，通式(1)中R1是氢原子、R2是甲基、n是5、m是1。
[10]根据[1]～[3]中任一项所述的血液处理用分离膜，其中，通式(1)中R1是氢原子、R2是甲基、n是6、m是1。
[11]一种血液处理器，其包含[1]～[10]中任一项所述的血液处理用分离膜。
[12]一种血液处理用分离膜的制造方法，其具有：
制造含有聚砜系高分子和聚乙烯基吡咯烷酮的分离膜的工序；和
在前述分离膜的表面的至少一部分涂覆含有具有通式(1)所示结构的高分子材料的涂布液的工序。
[13]根据[12]所述的血液处理用分离膜的制造方法，其中，前述涂布液含有水和有机溶剂，前述有机溶剂为乙醇、甲醇或其混合物。
[14]根据[12]或[13]所述的血液处理用分离膜的制造方法，其中，
在制造前述分离膜的工序中，
分离膜使用含有聚砜系高分子和聚乙烯基吡咯烷酮的制膜原液制膜，该制膜原液中的聚乙烯基吡咯烷酮相对于聚砜系高分子的比率(聚乙烯基吡咯烷酮/聚砜系高分子)为27质量％以下。
[15]一种血液处理器的制造方法，其为[11]所述的血液处理器的制造方法，其依次具有：
制造含有聚砜系高分子和聚乙烯基吡咯烷酮的分离膜的工序；
为了密封前述分离膜的内侧空间与外侧空间而进行封装的工序；和
在前述分离膜的表面和前述封装的表面涂覆含有具有通式(1)所示结构的高分子材料的涂布液的工序。
发明的效果
本发明的血液处理用分离膜和组入了该膜的血液处理器，即使在大气下、干燥状态进行辐射线灭菌的情况下，也可以表现出非常优异的血液相容性。
另外，对于本发明的血液处理用分离膜，分离膜与血液相容性聚合物覆膜之间的粘接性良好，因此认为也没有长期使用时的血液相容性降低等问题。
进而，根据本发明的血液处理用分离膜和组入该膜的血液处理器，即使对于由于感染症等而产生炎症的生物体的血液进行处理的情况下，粘合性蛋白质对分离膜的附着也少，在治疗时不会带来障碍。
并且，在本发明的血液处理用分离膜中，由于可以薄且均匀地将血液相容性聚合物涂布于分离膜上，因此能够用少量的血液相容性聚合物进行必要充分的涂覆。
附图说明
图1为对于实施例1的血液处理用分离膜表面实施全反射红外吸收测定(ATR-IR)时的红外吸收曲线。
图2为对于聚[丙烯酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯](PEt2A)实施热裂解气相色谱质谱分析时的色谱图。
图3为对于实施例1的血液处理用分离膜实施热裂解气相色谱质谱分析时的色谱图。
图4为实施例1的血液处理用分离膜的色谱图RT7.9(分钟)附近峰的质谱。需要说明的是，对其进行解析，结果鉴定为下部所示的化学结构式(2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇)。
图5为实施例9的血液处理用分离膜的色谱图RT12.7(分钟)附近峰的质谱。需要说明的是，对其进行解析，结果鉴定为下部所示的化学结构式(甲基丙烯酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)。
图6为对于实施例11的涂覆了聚[丙烯酸3-甲氧基丙酯]的血液处理用分离膜表面实施全反射红外吸收测定(ATR-IR)时的红外吸收曲线。
图7为对于聚[丙烯酸3-甲氧基丙酯]实施热裂解气相色谱质谱分析时的色谱图。
图8为对于实施例11的涂覆了聚[丙烯酸3-甲氧基丙酯]的血液处理用分离膜实施热裂解气相色谱质谱分析时的色谱图。
图9为实施例11的聚[丙烯酸3-甲氧基丙酯]的色谱图RT3.2(分钟)附近峰的质谱。需要说明的是，对其进行解析，结果鉴定为下部所示的化学结构式三亚甲基二醇单甲基醚。
图10为表示实施例22中的使用了炎症性模型血液的血液相容性评价后的中空纤维分离膜(涂布PMC3A)的表面状态的照片。
图11为表示实施例22中的使用了炎症性模型血液的血液相容性评价后的中空纤维分离膜(涂布PEt2A)的表面状态的照片。
图12为表示比较例5中的使用了炎症性模型血液的血液相容性评价后的中空纤维分离膜(没有涂布)的表面状态的照片。
具体实施方式
以下对于用于实施本发明的方式(以下称为“本实施方式”)进行详细说明。需要说明的是，本发明不被以下的实施方式限定，在其主旨的范围内可以进行各种变形来实施。
本实施方式的血液处理用分离膜包含含有聚砜系高分子和聚乙烯基吡咯烷酮的分离膜，在该分离膜的表面的至少一部分具有用于赋予血液相容性的包含具有前述通式(1)所示结构的高分子材料(以下有时仅称为“通式(1)的高分子材料”)的覆膜。
首先对于含有聚砜系高分子和聚乙烯基吡咯烷酮的分离膜进行说明。
<聚砜系高分子>
本实施方式中，聚砜系高分子指的是在其结构内含有砜基(-SO2-)的高分子。作为聚砜系树脂的具体例，可列举出聚苯砜、聚砜、聚烯丙基醚砜、聚醚砜以及它们的共聚物等。
作为聚砜系高分子，可以单独使用一种、另外也可以使用两种以上的混合物。
其中，从控制分馏性的观点考虑，优选为下述式(a)或下述式(b)所示的聚砜系高分子。
(-Ar-SO2-Ar-O-Ar-C(CH3)2-Ar-O-)n (a)
(-Ar-SO2-Ar-O-)n (b)
式(a)和式(b)中，Ar表示苯环，n表示聚合物的重复、为1以上的整数。
作为式(a)所示的聚砜系高分子，可列举出例如由Solvay S.A.以“Udel(商标)”的名称的市售品、由BASF SE以“Ultra Zone(商标)”的名称的市售品。另外，作为式(b)所示的聚醚砜，可列举出例如由住友化学株式会社以“Sumica Exel(商标)”的名称的市售品，根据聚合度等而存在几种种类，因此可以适当利用它们。
<聚乙烯基吡咯烷酮>
聚乙烯基吡咯烷酮指的是将N-乙烯基吡咯烷酮进行乙烯基聚合而成的水溶性的亲水性高分子，作为亲水化剂、孔形成剂，被广泛用作中空纤维膜的原材料。
作为聚乙烯基吡咯烷酮，例如由BASF SE以“Luvitec(商标)”的名称分别市售几种分子量的市售品，因此可以适当利用它们。
作为聚乙烯基吡咯烷酮，可以单独使用一种，另外也可以使用两种以上的混合物。
本实施方式中，通过使分离膜含有聚乙烯基吡咯烷酮，含有通式(1)所示的高分子材料的覆膜与分离膜的粘接强度提高，由此认为可以防止长期使用时的血液相容性的降低。
分离膜作为其构成成分也可以含有聚砜系高分子和聚乙烯基吡咯烷酮以外的构成成分。作为其它构成成分，可列举出例如聚甲基丙烯酸羟基乙酯、聚甲基丙烯酸羟基丙酯、聚甲基丙烯酸羟基丁酯等聚甲基丙烯酸羟基烷基酯、聚乙二醇。对于其它构成成分的含量没有限定，可以为20质量％以下、也可以为10质量％以下、也可以为5质量％以下。另外，也可以完全不含有其它构成成分。
另外，本实施方式的分离膜中，若聚乙烯基吡咯烷酮相对于聚砜系高分子的比率设为42质量％以下则由于可以抑制聚乙烯基吡咯烷酮的溶出量而优选、更优选27质量％以下。
另一方面，从包含通式(1)所示的高分子材料的覆膜与分离膜的粘接性的观点考虑，聚乙烯基吡咯烷酮相对于聚砜系高分子的比率优选为15质量％以上、更优选20质量％以上，另外若为18质量％以上则可以将分离膜表面的聚乙烯基吡咯烷酮浓度控制于合适的范围内，提高抑制蛋白质吸附的效果，可以形成血液相容性优异的血液处理用分离膜。
对于分离膜的形状没有限定，但是优选分离膜具有中空纤维形状。另外，从透过性能的观点考虑，进一步优选赋予卷曲。
接着对于包含通式(1)的高分子材料的覆膜进行说明。
对于通式(1)的高分子材料，由于分子结构中含有的醚键、酯键的极性基团与生物体成分不具有强的静电相互作用、以及分子结构中不具有大的疏水性基团，因此即使血液接触也不会产生血液中的活化，为所谓的血液相容性材料。
通式(1)的高分子材料特别是在下述通式(1)中所示的侧链的部分具有特征。
[式中，R1是氢原子或甲基，R2是甲基或乙基，n是2～6，m是1～3，P表示重复数，一分子中的多个R1、R2、n和m各自可以相同也可以不同。]
上述结构的侧链的分子运动性高，因此认为具有这种侧链的高分子材料的Tg小或者在本发明产生特有的效果。
即，通式(1)的高分子材料由于侧链的分子运动性高，因此在含有其的覆膜的表面中，不易产生处理血液中含有的生物体成分等与主链的接触，其结果认为生物体亲和性升高，粘合性蛋白质、血小板的吸附·变性变得轻微。
通式(1)的高分子材料能够在通式(1)中所示的范围内包含具有不同结构的多种侧链。进而，通式(1)的高分子材料包含通式(1)所示的结构(重复单元)即可，因此，若处于不脱离本发明宗旨的范围内则例如可以包含具有通式(1)中n＝1的侧链结构的单元等。但是，通式(1)的高分子材料的结构单元优选至少为丙烯酸、甲基丙烯酸或它们的衍生物。
通式(1)的高分子材料中，若相对于构成主链的碳原子10个、以1个左右的比率导入通式(1)中所示的结构的侧链，则能够表现出起因于该侧链的各种特征，随着通式(1)中所示的侧链的密度升高而更强烈地表现出这些特征。特别是主链为丙烯酸骨架的情况(R1为氢原子的情况)下，相对于构成主链的碳原子2个以1个的比率导入侧链，能够强烈地表现出起因于侧链的特征。
因此，通式(1)的高分子材料中，相对于构成主链的碳原子10个，优选含有通式(1)中所示的侧链1个以上、更优选含有2个以上、进一步优选含有5个以上。
含有通式(1)所示结构的高分子材料为含有中间水的聚合物，单纯地在结构中存在酯键、醚键，因此认为不仅血液相容性良好，而且吸附于其表面的中间水的状态对于血液相容性造成大的影响。而通式(1)中所示的侧链，在n的值为2～4的情况下，中间水的含量高，因此存在通式(1)的高分子材料含水而不易吸附蛋白质等的倾向。另一方面，在n的值为5～6的情况下，通式(1)的高分子材料维持生物体相容性的同时，表现出水溶液中的蛋白质不会变性地吸附等特有性质。
另外，上述m的值为1时在宽的温度范围表现出规定的特性，在m的值为2、3时，侧链变长，由此分子运动的变化增加，有可能以特定的温度为界线具有在水中的溶解度急剧变化的下限临界共溶温度(LCST)、上限临界共溶温度(UCST)等。
另外，若R1为氢则高分子材料作为整体表现出高的亲水性，若R1为甲基则产生疏水化，对于对分离膜赋予耐水溶性而言是有效的。
通式(1)的高分子材料中一部分作为生物体相容性聚合物已知，判明将含有其的覆膜设置于含有聚乙烯基吡咯烷酮的分离膜的表面的情况下表现出特别优异的血液相容性。
进而判明，通式(1)的高分子材料即使对于炎症状态的生物体的血液也表现出良好的相容性。
即，生物体由于感染症等而产生炎症的情况下，血管内皮细胞活化或者受到障碍而血液中的粘合性的蛋白质增加的同时，将血液凝固第XII因子活化，因此血液容易凝固。因此，这种血液与分离膜接触时，粘合性的蛋白质附着于分离膜表面，频繁产生残血(血液凝固粘着于分离膜的现象)。其结果，透析时，陷入产生透析效率降低或者透析治疗直至最后为止也不能结束、不能实现透析回路中的血液的返血等不良问题等非常严重的状况。
但是，即使对于引起这种严重状況的炎症状态的血液，通式(1)的高分子材料也表现出良好的相容性，认为利用在表面具有其的分离膜时，粘合性蛋白质的吸附量少或者处于即使蛋白质吸附也容易剥离的状态，不易产生上述不良问题。
另外也可知，在表面具有通式(1)的高分子材料的分离膜的血液相容性在表层中的其存在量多的情况下，飞跃性地提高。
含有聚砜系高分子和聚乙烯基吡咯烷酮的分离膜为多孔体，因此若在其上涂布涂布液则涂布液有可能通过孔而浸渗到分离膜中。特别是根据涂布液的溶剂的种类而分离膜的孔径也有可能增大，在这种情况下，更进一步容易产生浸渗。
另外，根据涂布液的溶剂的种类，将涂布液涂布于分离膜上时，也存在由其表面流出、不能在表面停留很多的情况。
如此认为，涂布时使用的含有通式(1)的高分子材料的涂布液的溶剂的种类和组成，对于涂布于分离膜上的通式(1)的高分子材料在涂布后也存在于分离膜的表层的量造成影响。
即，溶解有通式(1)的高分子材料的涂布溶液，优选为在涂布于多孔的分离膜的表面上时，仍然停留于表面而通式(1)的高分子材料停留于表面的涂布溶液。
而本发明人等进行深入研究，结果可知，涂布液的溶剂为水和有机溶剂的混合物的情况下，根据水和有机溶剂的混合比而通式(1)的高分子材料在表面停留的量大幅变化。
具体而言，存在有机溶剂的混合比率越小则通式(1)的高分子材料越容易停留于分离膜表面的倾向。其理由不明确，但是推定是由于，在涂布液的溶剂溶解通式(1)的高分子材料的范围内，若溶剂中的有机溶剂的混合比率大则通式(1)的高分子材料良好地溶解于涂布液，因此将涂布液涂布于分离膜上时，通式(1)的高分子材料也浸渗到膜内，难以停留于表面，而若有机溶剂的混合比率小则通式(1)的高分子材料对于涂布液的溶解度小，因此若将涂布液涂布于分离膜上时，有机溶剂首先浸渗到膜内等而溶剂中的有机溶剂/水的平衡破坏，则通式(1)的高分子材料由涂布液析出、残留于分离膜表面上。
涂布液的溶剂为水和有机溶剂的混合物时的有机溶剂的混合比率虽然也取决于通式(1)的高分子材料的种类，但是在溶解通式(1)的高分子材料的限度内，优选为80质量％以下、更优选60质量％以下、进一步优选40质量％以下。
另外已知，ATR-IR法中，入射到试样的波由于少量钻进到试样而反射，因此可以测定该钻进深度区域的红外吸收，结果本发明人等发现，该ATR-IR法的测定区域与前述的“表层”的深度大致相等。即，与ATR-IR法的测定区域大致相等的深度区域中的血液相容性支配该试样(血液处理用分离膜)的血液相容性，想到通过在该区域存在通式(1)的高分子材料特定量以上(也就是说，使用利用ATR-IR得到的红外吸收曲线中的源自通式(1)的高分子材料的峰强度来规定通式(1)的高分子材料的量)，可以提供具有一定的血液相容性的血液处理用分离膜，从而完成了本发明的更优选的方式。
需要说明的是，利用ATR-IR法的测定区域依存于空气中的红外光的波长、入射角、棱镜的折射率、试样的折射率等，通常为从膜表面起1μm以内的区域。
通式(1)的高分子材料存在于分离膜表面，可以通过分离膜的热裂解气相色谱质谱分析来确认。对于通式(1)的高分子材料的存在，若在对于分离膜的表面的全反射红外吸收(ATR-IR)测定中，在红外吸收曲线的1735cm-1附近发现峰则得到推定，但是该附近的峰也有可能源自其它物质。
因此进行热裂解气相色谱质谱分析，确认通式(1)的高分子材料的裂解物，由此可以断定通式(1)的高分子材料存在于表面。
为了本实施方式中的血液处理用分离膜表现出实用上充分的血液相容性，利用ATR-IR测定的源自通式(1)的高分子材料的酯基-O-C＝O的红外吸收峰(1735cm-1附近)的峰强度P1相对于源自聚砜系高分子的C＝C(Ar内的C＝C)的红外吸收峰(1595cm-1附近)的峰强度P2之比(P1/P2)优选为0.015以上、更优选0.02以上、进一步优选0.03以上，更进一步优选0.04以上、特别优选0.05以上。
本实施方式的血液处理用分离膜的血液相容性非常优异的理由不明确，但是推定是由于，在分离膜中含有的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)与通式(1)的高分子材料之间产生某些相互作用(例如PVP与通式(1)的高分子材料之间的分子之间的互相缠绕)。
另外，若分离膜含有PVP则也具有含有通式(1)的高分子材料的覆膜更牢固地被固定于分离膜上的效果。推定这也是利用上述相互作用实现的。
前述的源自通式(1)的高分子材料的峰(1735cm-1附近)与源自聚砜系高分子的峰(1595cm-1附近)的峰强度比(P1/P2)，可以通过使涂覆时使用的涂布液的溶剂的组成(具体而言，有机溶剂和水的混合比)变化来调节。具体而言，有机溶剂的量越多则实施ATR-IR时的源自通式(1)的高分子材料的峰(1735cm-1附近)的峰强度P1越弱，有机溶剂量越少则源自通式(1)的高分子材料的峰(1735cm-1附近)的峰强度P1越强。
通式(1)的高分子材料对于溶剂的溶解性具有特异性。例如聚[丙烯酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯]、聚[丙烯酸3-甲氧基丙酯]的情况下，对于100％乙醇的溶解性不同，但是在水/乙醇混合溶剂中都存在根据其混合比而溶解的区域。而对于该溶解的区域内的混合比而言，越是以水量多的组成涂覆则聚[丙烯酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯]和聚[丙烯酸3-甲氧基丙酯]的峰(1735cm-1附近)的峰强度P1变得越强。
对于在含有聚砜系高分子和聚乙烯基吡咯烷酮的分离膜表面例如涂布含有聚[丙烯酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯]、聚[丙烯酸3-甲氧基丙酯]的覆膜时的含有聚[丙烯酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯]、聚[丙烯酸3-甲氧基丙酯]的覆膜在分离膜上的存在状态，可以通过测定作为透水性能指标之一的UFR来评价。
用含有聚[丙烯酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯]、聚[丙烯酸3-甲氧基丙酯]的覆膜涂布分离膜的情况下，该多孔膜表面的孔径的变化小，因此透水性能不怎么变化，产品设计简单。认为这是由于，含有聚[丙烯酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯]、聚[丙烯酸3-甲氧基丙酯]的覆膜以极薄膜状附着于分离膜表面，以不怎么堵塞孔的状态涂布分离膜。
本实施方式中，通式(1)的高分子材料的数均分子量优选为8000～300000。若数均分子量为8000以下则分子之间的互相缠绕有可能不充分，形成产品时存在溶出物增加的倾向，另外若为300000以上则操作容易程度(粘合性和硬度)和对溶剂的溶解性变差，发现不会充分溶解的倾向。数均分子量更优选为10000～250000、进一步优选10000～200000。
本实施方式中，通式(1)的高分子材料的数均分子量例如如实施例所记载，可以通过凝胶渗透色谱(GPC)等测定。
本实施方式中，作为在分离膜的表面设置含有通式(1)的高分子材料的覆膜的方法，例如合适地使用将通式(1)的高分子材料混合溶解于分离膜制膜时的制膜(纺丝)原液并进行纺丝的方法、将通式(1)的高分子材料混合溶解于分离膜制膜时的中空内液并进行纺丝的方法、和将溶解有通式(1)的高分子材料的涂布液涂覆于分离膜的方法等。
这些方法之中，若考虑到通式(1)的高分子材料对于制膜原液和中空内液的溶解性，则认为在分离膜涂覆涂布液的涂覆方法是最合适的。
作为将溶解有通式(1)的高分子材料的涂布液涂覆于分离膜的方法，可以对于分离膜，合适地将分离膜制膜并组入到血液处理器进行成型后，对于分离膜表面流通涂布液进行接触，由此进行覆盖。
含有通式(1)的高分子材料的覆膜设置于分离膜的表面的至少一部分即可。含有通式(1)的高分子材料的覆膜优选设置于分离膜的全部表面，但是另一方面，也有可能难以作为连续膜形成。因此，含有通式(1)的高分子材料的覆膜优选至少遍布于分离膜的全部表面来设置。
本实施方式的血液处理用分离膜例如即使在氧浓度15％以上的气氛下也可以通过辐射线灭菌进行灭菌处理。即，对于血液处理用分离膜实施辐射线灭菌时，无需使用脱氧剂或者置换为氮气等非活性气体而使氧浓度降低，可以在大气下实施辐射线灭菌。
接着对于血液处理器进行说明。
本实施方式的血液处理器为组入有本实施方式的血液处理用分离膜的血液处理器，可以用于血液透析、血液过滤、血液过滤透析、血液成分分馏、赋予氧、和血浆分离等体外循环式的血液净化疗法。对于本实施方式的血液处理器，即使对于其血液处理用分离膜在大气下实施辐射线灭菌的情况下，也在分离膜中含有的聚乙烯基吡咯烷酮与通式(1)的高分子材料之间形成利用某些相互作用(利用分子之间的互相缠绕实现的效果等)实现的牢固的结合，因此含有通式(1)的高分子材料的覆膜不会剥离等，血液相容性非常良好。
血液处理器优选用于血液透析器、血液过滤器、血液过滤透析器等，更优选用作作为它们的持续性的用途的持续式血液透析器、持续式血液过滤器、持续式血液过滤透析器。根据各用途确定分离膜的尺寸、分馏性等详细规格。
接着对于本实施方式的血液处理器的制造方法进行说明。
本实施方式的血液处理用分离膜的制造方法包括：制造至少含有聚砜系高分子和聚乙烯基吡咯烷酮的分离膜的工序；和在前述分离膜的表面的至少一部分涂覆含有通式(1)的高分子材料、水和有机溶剂的涂布液的工序。
进而，也可以包括将分离膜的水分含有率干燥到10质量％以下的工序、对于血液处理用分离膜在氧浓度为15％以上的气氛下进行辐射线灭菌的工序。
分离膜可以通过使用至少含有聚砜系高分子和聚乙烯基吡咯烷酮的制膜原液、利用通常的方法制膜来准备。
作为制膜原液，可以通过将聚砜高分子和聚乙烯基吡咯烷酮溶解于溶剂来制造。
作为上述溶剂，可列举出例如二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、环丁砜、和二噁烷等。
作为溶剂，可以单独使用一种，也可以使用两种以上的混合溶剂。
对于制膜原液中的聚砜系高分子的浓度，若处于能够制膜并且所得到的膜具有作为透过膜的性能这样的浓度的范围内则没有特别限制，但是优选为5～35质量％、更优选10～30质量％。达成高的透水性能的情况下，聚砜系树脂浓度低为宜，进一步优选为10～25质量％。
对于制膜原液中的聚乙烯基吡咯烷酮浓度没有限定，例如优选的是，进行调整以使聚乙烯基吡咯烷酮相对于聚砜系高分子的比率(聚乙烯基吡咯烷酮的质量/聚苯乙烯系高分子的质量)优选为27质量％以下、更优选18～27质量％、进一步优选20～27质量％。
通过聚乙烯基吡咯烷酮相对于聚砜系高分子的比率设为27质量％以下，可以抑制聚乙烯基吡咯烷酮的溶出量。另外，优选的是，通过设为18质量％以上，可以将分离膜表面的聚乙烯基吡咯烷酮浓度控制于合适的范围内，提高抑制蛋白质吸附的效果，可以形成血液相容性优异的血液处理用分离膜。
可以使用以上的制膜原液、利用通常使用的方法，制造平膜、中空纤维膜的分离膜。
对于中空纤维膜的制造方法的一例进行说明。
使用管孔(tube in orifice)型的纺丝喷嘴，由该纺丝喷嘴的孔将制膜纺丝原液、由管将用于使该制膜纺丝原液凝固的中空内液同时喷出到空中。作为中空内液，可以使用水、以水作为主体的液体，通常优选使用制膜纺丝原液中使用的溶剂和水的混合溶液。例如使用20～70质量％的二甲基乙酰胺水溶液等。
通过调整制膜纺丝原液喷出量和中空内液喷出量，可以将中空纤维膜的内径和膜厚调整为所希望的值。
对于中空纤维膜的内径没有特别限定，在血液处理用途中通常为170～250μm即可，优选为180～220μm。从作为透过膜的利用物质移动阻力实现的低分子量物的扩散去除的观点考虑，优选中空纤维膜的膜厚为50μm以下。
另外，从强度的观点考虑，更优选为10μm以上。
由纺丝喷嘴与中空内液一起喷出的制膜纺丝原液在气隙部走行，接着被导入到设置于纺丝喷嘴下部的以水作为主体的凝固浴中，浸渍一定时间，完成其凝固。此时，优选以制膜纺丝原液喷出线速度与牵引速度之比表示的牵伸为1以下。
需要说明的是，气隙指的是纺丝喷嘴与凝固浴之间的空间，制膜纺丝原液通过由纺丝喷嘴同时喷出的中空内液中的水等不良溶剂成分(对于聚砜系高分子和聚乙烯基吡咯烷酮的不良溶剂成分)，由内表面侧开始凝固。在凝固开始时形成平滑的分离膜表面，为了使分离膜结构稳定，牵伸优选为1以下、更优选0.95以下。
接着，通过利用热水等的洗涤，去除残留于中空纤维膜的溶剂后，连续地导入到干燥机内，通过热风等可以得到干燥了的中空纤维膜。为了去除不需要的聚乙烯基吡咯烷酮，优选利用60℃以上的热水实施120秒以上洗涤、更优选利用70℃以上的热水洗涤150秒以上。
由于在后工序中用聚氨酯树脂包埋，另外，在本实施方式中，为了以干燥状态进行辐射线灭菌，优选通过干燥使分离膜的水分含有率为10质量％以下。
经过以上的工序得到的中空纤维膜可以以调整了长度和根数以形成所希望的膜面积的束的形式供于组件制造工序。该工序中，将中空纤维膜填充于在侧面的两端部附近具有2根喷嘴的筒状容器，两端部用聚氨酯树脂包埋。
接着将两端的固化了的氨基甲酸酯部分切断而加工为中空纤维膜开口(露出)了的端部。向该两端部装填具有液体导入(导出)用的喷嘴的头罩，组成血液处理器的形状。
如上所述装配组件后，将含有通式(1)的高分子材料的涂布液注入到中空纤维膜内，由此也可以在分离膜表面形成含有聚乙烯基吡咯烷酮的覆膜。
接着对于在分离膜的表面形成含有通式(1)的高分子材料的覆膜的方法进行详细说明。
本实施方式中，例如可以通过在分离膜的表面涂布包含通式(1)的高分子材料的涂布液来形成覆膜。
涂布液若为不溶解聚砜系高分子、可以溶解或分散通式(1)的高分子材料的溶剂则没有特别限定。通式(1)的高分子材料通过与分离膜中含有的聚乙烯基吡咯烷酮之间的相互作用等，对于分离膜具有强的亲和性，因此无论涂布液的种类如何，都可以容易地在分离膜上形成该覆膜，但是从工序的安全性、接下来的干燥工序中的操作良好的观点考虑，优选为水、醇水溶液。从沸点、毒性的观点考虑，合适地使用水、乙醇水溶液、甲醇水溶液、和异丙醇水溶液等。
但是为了增加表层中的通式(1)的高分子材料的存在量，对于涂布液的溶剂的种类、溶剂的组成，需要如前文所述将与作为被涂布基材的分离膜的关系也包括在内来考虑。
对于涂布液的通式(1)的高分子材料的浓度没有限定，例如可以为涂布液的0.001质量％～1质量％、更优选0.005质量％～0.3质量％。
对于涂布液的涂布方法没有限定，例如可以采用由具有喷嘴的头罩注入到分离膜上、接着使用压缩空气将多余的溶液去除的方法。
涂布后优选进行干燥，对于干燥方法没有限制，可以减压干燥或加热干燥至恒量。加热干燥的温度若为组件的构件不会劣化的温度则正由于兼顾工序的时间，适当设定即可。
对于如上所述得到的在分离膜表面具有通式(1)的高分子材料的血液处理用分离膜，可以实施辐射线灭菌处理。对于进行辐射线灭菌处理的气氛没有限定，在氧浓度15％以上的气氛、进而即使大气下，也可以不引起分离膜的变性等地实施辐射线灭菌。
辐射线灭菌法可以使用电子束、γ射线、X射线等，可以使用任意一种。对于辐射线的照射剂量，在电子束、γ射线的情况下，通常以15～50Kgy、优选以15～40Kgy或20～40Kgy的剂量范围进行照射。经过这种辐射线灭菌等灭菌工序，完成血液处理器。
实施例
以下示出实施例和比较例，对于本发明进行具体说明，但是本发明不被这些实施例所限定。
(1)红外ATR(全反射法)测定
样品的步骤如下所述。
将中空纤维形状分离膜的内表面用蒸馏水以每1.5m2 100ml/分钟进行5分钟洗涤，由此进行启动加注(priming)。将启动加注后的血液处理器分解，用剃刀剖开所取样的中空纤维，使中空纤维分离膜表面朝上，对于该部分的任意10个部位压合棱镜，进行红外ATR测定。(650cm-1～4000cm-1)棱镜使用日本分光株式会社制的ATR-30-Z(ZnSe、折射率2.4)，入射角设为60度。
源自通式(1)的高分子材料的1735cm-1附近的酯基-O-C＝O的红外吸收峰的峰强度面积(1715cm-1和1755cm-1作为基线的峰面积)设为P1、源自聚砜的1595cm-1附近的C＝C的红外吸收峰的峰强度面积(1555cm-1和1620cm-1作为基线的峰面积)设为P2，由P1/P2之比的平均值测定分离膜表面的通式(1)的高分子材料的存在量。
(2)热裂解气相色谱质谱分析
使用以下的装置，在以下的条件下进行热裂解气相色谱质谱分析。
装置名Agilent 5973N-MSD(Agilent制)
热裂解装置名Double-Shot Pyrolyzer Py-2020iD(Frontier LaboratoriesLtd.制)
色谱柱名 HP-5MS
色谱柱概要 长度30m、内径0.25mm、膜厚0.25μm、苯基甲基硅氧烷膜
热裂解温度/时间 600℃0秒
热裂解装置接口(interface)温度 320℃
GC注射温度 320℃
GC烘箱初期温度/保持时间 40℃/3分钟
GC烘箱升温速度 10℃/分钟
GC烘箱达到温度/保持时间 300℃/0分钟
MS输送管温度 300℃
MS离子化源温度 230℃
MS四极温度 150℃
MS离子化电压/电流 70eV/35μA
MS扫描范围 29-550
(3)UFR(ml/Hr·mmHg)的测定
由血液处理器的血液侧入口(bin)向着血液侧出口(bout)以100ml/分钟流通原液(Urea＝1000ppm、VB-12(维生素B12)＝10ppm/纯水)，由透析液侧入口(din)向着透析液侧出口(dout)在与原液交叉的方向以500ml/分钟流通纯水。
UFR用以下的式子表示。
UFR(ml/Hr·mmHg)＝{bin的流量(ml/分钟)×60(分钟/小时(Hr))×UFR系数}/TMP＝{100×60×UFR系数}/TMP
在此，UFR系数为算出UFR测定值时的基准压力。另外，TMP(mmHg)为塞住血液侧出口(bout)部时对于血液处理用分离膜施加的压力，用以下的式子表示。
TMP＝{(Pbin+Pbout)-(Pdin+Pdout)}/2
(4)接触角的测定
将中空纤维形状分离膜的内表面用蒸馏水以每1.5m2 100ml/分钟进行5分钟洗涤，由此进行启动加注。将启动加注后的血液处理器分解，用剃刀剖开所取样的中空纤维，使中空纤维分离膜表面朝上来测定接触角。
接着，重复以每1.5m2 100ml/分钟洗涤5分钟的启动加注5次，确认中空纤维分离膜表面的接触角的变化的有无。
(5)血液相容性乳酸脱氢酶(LDH)活性的测定和残血根数
分离膜的血液相容性以血小板对膜表面的附着性进行评价，将附着于膜的血小板中含有的乳酸脱氢酶(LDH)的活性作为指标进行定量化。
通过用生理盐水(大塚生理盐水注射液、大塚制药株式会社)洗涤血液处理器，进行启动加注。将启动加注后的血液处理器分解，采集分离膜，以所采集的分离膜形成有效长度15cm、膜内表面的面积为5×10-3m2的方式将两端用环氧(Bond Quickset、Konishi Co.,Ltd.)进行加工，制作微型组件。对于该微型组件，使生理盐水10ml在中空纤维内侧流通进行洗涤。
然后，使加入有肝素的人血15ml(肝素1000IU/L)以1.3ml/分钟的流速在上述制作的微型组件中在37℃下循环4小时。利用生理盐水，对于微型组件的内侧用10ml、对于外侧用10ml分别进行洗涤。由进行了洗涤的微型组件采集全部的一半的长度7cm的中空纤维膜后，将其截断，加入到LDH测定用的离心管(Spitz tube)，作为测定用试样。另外，肉眼判断在微型组件中的中空纤维产生几根残血(血液在中空纤维中凝固)。
接着，将在磷酸盐缓冲溶液(PBS)(和光纯药工业株式会社)中溶解TritonX-100(Nacalai Tesque公司)而得到的0.5体积％的TritonX-100/PBS溶液0.5ml添加到LDH测定用的离心管后，进行60分钟振荡处理，将附着于分离膜的细胞(主要是血小板)破坏，抽提细胞中的LDH。将该抽提液分取0.05ml，进而加入0.6mM的丙酮酸钠溶液2.7ml、1.277mg/ml的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)溶液0.3ml，在37℃下反应1小时后测定其的340nm的吸光度。
对于不与血液反应的分离膜(空白)也同样地测定吸光度，利用下式算出吸光度之差△Abs(340nm)/Hr。
△Abs(340nm)/Hr＝[空白(血液非接触膜)的1Hr后的Abs(340nm)]-[样品(血液接触膜)的1Hr后的Abs(340nm)]
接着，对于含有聚砜系高分子和聚乙烯基吡咯烷酮的单独的分离膜(此次比较例1)也同样地作为对照样品测定△Abs(340nm)/Hr，算出该值作为100时的比例值。
本方法中，将该比例值作为各样品的LDH活性。若LDH活性高则意味着血小板对膜表面的附着量多、血液相容性低。需要说明的是，测定进行3次，以其平均值记载。
作为血液相容性优异的分离膜，优选LDH活性不足25的分离膜、更优选LDH活性为5以下的分离膜，LDH活性为2以下的分离膜可以判断血液相容性非常优异。
(6)使用了炎症性模型血液的评价试验
需要使用血液透析器、血液过滤器、血液过滤透析器等的治疗的患者，虽然存在程度的差异但是大多处于炎症状态。已知处于炎症状态的患者的血液被活化，炎症性标志物的产生亢进、凝固系统亢进，与健康人的血液相比，性状大幅背离，可知用分离膜进行处理的情况下，血液中的白蛋白、纤维蛋白原等有用蛋白质容易吸附于分离膜。
因此进行血液相容性评价时，除了使用了健康人的血液的评价之外，进行使用了以下的炎症性模型血液的评价也是有用的。
(6-1)炎症性模型血液的制成方法
炎症模型血液使用通过安田(N.Yasuda,et al.,J.Surg.Research,176,2012)等人公开的方法实施。
即，由健康人将肝素1000IU/L作为抗凝固剂进行采血后，以血中浓度1.0×10-4mg/ml添加脂多糖(LPS：Lipopolysaccharide)(源自O-127 Sigma-Aldrich Co.LLC)后，在39℃下培养1.5小时，由此制成炎症性模型血液。
(6-2)使用了炎症性模型血液的血液相容性评价及指标
将上述制成的炎症性模型血液20mL作为血液池(pool)，向调整了成膜内表面的面积为5×10-3m2的中空纤维型血液处理器，以1.0ml/分钟的流速流通30分之后，用10ml的生理盐水进行返血。返血后，将中空纤维膜型血液处理器拆解、取出分离膜，将相当于15cm2的膜面积的分离膜截断，投入到加入有1％SDS(月桂基硫酸钠水溶液)溶液2ml的微管，以1850rpm振荡抽提1小时，作为分离膜附着蛋白质量测定样品。
对于抽提液中的蛋白质浓度，使用BCA Protein Assay Kit(Thermo FisherScientific Inc.(Waltham,MA,USA)制)进行测定，算出每1ml抽提液的总蛋白质附着量。
(7)具有通式(1)所示结构的高分子材料的制作
(A)PEt2A(聚[丙烯酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯])的制作
对于丙烯酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯15g，在1,4-二噁烷60g中，将偶氮双异丁腈(0.1重量％)作为引发剂，鼓入氮气的同时，在75℃下进行10小时聚合。聚合反应结束后，将所得到的聚合溶液滴加到正己烷，使产物沉淀、分离。将所得到的产物溶解于四氢呋喃，进而使用正己烷进行2次纯化。将纯化物减压干燥一昼夜。得到无色透明且糖稀状的聚合物。收量(收率)为12.0g(80.0％)。
所得到的聚合物结构通过1H-NMR确认。
另外，由GPC的分子量分析的结果可知，其数均分子量(Mn)为11600、分子量分布(Mw/Mn)为3.9。
(B)PMe2MA(聚[甲基丙烯酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯])的制作
对于甲基丙烯酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯10g，在1,4-二噁烷50g中，将偶氮双异丁腈(0.1重量％)作为引发剂，鼓入氮气的同时，在80℃下进行8小时聚合。聚合反应结束后，将所得到的聚合溶液滴加到正己烷，使产物沉淀、分离。将所得到的产物溶解于四氢呋喃，进而使用正己烷进行2次纯化。将纯化物减压干燥一昼夜。得到无色透明且糖稀状的聚合物。收量(收率)为8.2g(82.0％)。
所得到的聚合物结构通过1H-NMR确认。
另外，由GPC的分子量分析的结果可知，其数均分子量(Mn)为104300、分子量分布(Mw/Mn)为4.6。
(C)PEt2MA(聚[甲基丙烯酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯])的制作
对于甲基丙烯酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯15g，在1,4-二噁烷60g中，将偶氮双异丁腈(0.1重量％)作为引发剂，鼓入氮气的同时，在75℃下进行2小时聚合。聚合反应结束后，将所得到的聚合溶液滴加到正己烷，使产物沉淀、分离。将所得到的产物溶解于四氢呋喃，进而使用正己烷进行2次纯化。将纯化物减压干燥一昼夜。得到无色透明且糖稀状的聚合物。收量(收率)为5.2g(34.7％)。
所得到的聚合物结构通过1H-NMR确认。
另外，由GPC的分子量分析的结果可知，其数均分子量(Mn)为142500、分子量分布(Mw/Mn)为6.1。
(D)PMC3A(聚[丙烯酸3-甲氧基丙酯])的制作
(D-1)丙烯酸3-甲氧基丙酯(参照下式)的合成
在氮气气流下，向3颈茄形烧瓶(容量500mL)加入三乙胺15.5g(153毫摩尔)、3-甲氧基-1-丙醇13.5g(150毫摩尔)、和二乙基醚200mL，将反应系统用冰水浴冷却到0℃。进行搅拌的同时向反应系统用30分钟滴加丙烯酰氯14.0g(155毫摩尔)后，在室温下搅拌12小时。反应的结束通过1H NMR确认后，停止反应。将随着反应进行而生成的白色的沉淀通过抽滤来去除，由所得到的滤液通过旋转蒸发器将反应溶剂蒸馏去除，以液体形式得到反应产物。所得到的反应产物通过硅胶柱色谱(展开溶剂己烷:二乙基醚＝100:0～90:10)分离纯化后，进而通过在氢化钙的存在下进行减压蒸馏来进行纯化，得到透明液体9.95g(69.1毫摩尔、收率46％(MC3A换算))。
其沸点为24.5℃～25.5℃/0.08mmHg，1H-NMR(500MHz、CDCl3)解析的结果，鉴定为丙烯酸3-甲氧基丙酯。
以下示出1H-NMR解析的结果。1H-NMR(500MHz、CDCl3)：δ＝6.39(d,J＝17.3Hz,1H)、6.11(dd,J＝17.3Hz,10.4Hz,1H)、5.81(d,J＝10.4Hz,1H)、4.24(t,J＝6.4Hz,2H)、3.45(t,J＝6.3Hz,2H)、3.33(s,3H)、1.93(p,J＝6.4Hz,2H).13C-NMR(125MHz、CDCl3)：δ＝166.2,130.6,128.5,69.1,61.7,58.7,29.0
(D-2)聚[丙烯酸3-甲氧基丙酯](参照下式)的制造
向3颈茄形烧瓶(容量100mL)加入上述中得到的丙烯酸3-甲氧基丙酯7.50g(52.0毫摩尔)、1,4-二噁烷30.2g、和偶氮双异丁腈7.5mg(0.047毫摩尔)。将干燥氮气流通于反应溶液中的同时搅拌30分钟，将反应系统进行氮气置换。将3颈茄形烧瓶的下部浸渍于温度设定于75℃的油浴，在氮气气流下搅拌6小时，由此进行聚合。聚合反应的进行通过1H NMR确认，确认了为充分高的反应转化率(90％左右)后，将聚合系统自然冷却至室温，由此停止反应。通过将聚合溶液滴加到己烷，使聚合物沉淀，通过倾析去除上清液，将沉淀物溶解于四氢呋喃进行回收。重复溶解于四氢呋喃后、用己烷再沉淀的作业2次，进行纯化，将所得到的沉淀物进一步在水中搅拌24小时。通过倾析去除水，将沉淀物溶解于四氢呋喃进行回收。将溶剂减压蒸馏去除后，用真空干燥机进行干燥，得到聚合物6.47g(收率86％(PMC3A换算))。
使用所得到的聚合物的一部分，测定分子量，结果数均分子量(Mn)为31000以及分子量分布(Mw/Mn)为2.5。另外，测定该聚合物的玻璃化转变温度，结果为-48.0℃，1H-NMR(500MHz、CDCl3)解析的结果，鉴定为聚[丙烯酸3-甲氧基丙酯]。
以下示出1H-NMR解析的结果。1H-NMR(500MHz、CDCl3)：δ＝4.10(br,2H)、3.41(brt,2H)、3.31(s,3H)、2.26(s,1H)、1.86-1.62(m,4H).13C-NMR(125MHz、CDCl3)：δ＝174.3,69.1,62.0,58.6,41.5,29.0,0.07.
(E)PMC4A(聚[丙烯酸4-甲氧基丁酯])的制作
(E-1)丙烯酸4-甲氧基丁酯(参照下式)的合成
(E-1-1)4-甲氧基-1-丁醇的合成
氮气气流下，向3颈茄形烧瓶(容量500mL)加入1,4-丁二醇53.6g(600毫摩尔)和四氢呋喃300mL，搅拌的同时适当冷却，并且每次少量加入氢化钠18.1g(450毫摩尔)。氢化钠总量的添加结束之后，室温下搅拌1小时，滴加碘甲烷63.4g(450毫摩尔)，进而搅拌14小时。通过1H NMR确认反应进行后，加入少量的水停止反应。通过2N盐酸使溶液形成酸性后，通过旋转蒸发器将四氢呋喃蒸馏去除。向所得到的反应混合物中加入二乙基醚进行稀释后，加入无水硫酸镁进行干燥。由干燥了的二乙基醚溶液通过抽滤去除硫酸镁和沉淀物，所得到的滤液通过旋转蒸发器浓缩。所得到的浓缩液利用硅胶柱色谱(作为展开溶剂，依次使用己烷、二氯甲烷、甲醇)进行分离纯化后，进行浓缩，得到透明液体18.5g(178毫摩尔、收率29.6％)。其沸点为50.0℃/0.08mmHg，1H-NMR(500MHz、CDCl3)解析的结果，鉴定为聚4-甲氧基-1-丁醇。
以下示出1H-NMR解析的结果。1H-NMR(500MHz、CDCl3)：δ＝3.58(t,J＝6.0Hz,2H)、3.38(t,J＝6.0Hz,2H)、3.31(s,3H)、2.20(s,1H)、1.61(m,4H).13C-NMR(125MHz、CDCl3)：δ＝72.8,62.6,58.6,30.1,26.7.
(E-1-2)丙烯酸4-甲氧基丁酯的合成
使用(E-1-1)中合成的4-甲氧基-1-丁醇15.8g(150毫摩尔)，设为三乙胺17.5g(165摩尔)、二乙基醚250mL、丙烯酰氯14.5g(158毫摩尔)，除此之外与(D-1)同样地得到透明液体11.4g(72.2毫摩尔、收率48％)。
其沸点为50℃/0.08mmHg，1H-NMR(500MHz、CDCl3)解析的结果，鉴定为丙烯酸4-甲氧基丁酯。
以下示出1H-NMR解析的结果。1H-NMR(500MHz、CDCl3)：δ＝6.47(d,J＝15Hz,1H)、6.20(dd,J＝8.75Hz,5.0Hz,1H)、5.89(d,J＝10.5Hz,1H)、4.26(t,J＝6.5Hz,2H)、3.49(t,J＝6.5Hz,2H)、3.42(s,3H)、1.84～1.75(m,4H).13C-NMR(125MHz、CDCl3)：δ＝166.3,130.5,128.6,72.2,64.6,58.6,26.2,25.5.
(E-2)聚[丙烯酸4-甲氧基丁酯](参照下式)的制造
使用上述中得到的丙烯酸4-甲氧基丁酯9.41g(59.5毫摩尔)、1,4-二噁烷41.2g、偶氮双异丁腈10mg(0.061毫摩尔)，聚合时间设为8小时，除此之外与(D-2)同样地得到聚合物7.21g(收率77％(PMC4A换算))。
使用所得到的聚合物的一部分，利用下述的方法测定分子量，结果数均分子量(Mn)为29000以及分子量分布(Mw/Mn)为2.2。另外，测定该聚合物的玻璃化转变温度，结果为-64.6℃，1H-NMR(500MHz、CDCl3)解析的结果，鉴定为聚[丙烯酸4-甲氧基丁酯]。
以下示出1H-NMR解析的结果。1H-NMR(500MHz、CDCl3)：δ＝4.03(br,2H)、3.37(t,J＝6.0Hz,2H)、3.30(s,3H)、2.24(s,1H)、1.87-1.59(m,6H).13C-NMR(125MHz、CDCl3)：δ＝174.3,72.1,64.4,58.5,41.4,35.0,26.1,25.4.
(F)PMC5A(聚[丙烯酸5-甲氧基戊酯])的制作
(F-1)丙烯酸5-甲氧基戊酯(参照下式)的合成
(F-1-1)5-甲氧基-1-戊醇的合成
使用1,5-戊二醇31.4g(300毫摩尔)，设为四氢呋喃200mL、氢化钠12.3g(300毫摩尔)、碘甲烷43.8g(300毫摩尔)，除此之外与(E-1-1)同样地得到透明液体14.4g(122毫摩尔、收率41％)。其沸点为60℃～64℃/0.08mmHg，1H-NMR(500MHz、CDCl3)解析的结果，鉴定为5-甲氧基-1-戊醇。
以下示出1H-NMR解析的结果。1H-NMR(500MHz、CDCl3)：δ＝3.61(m,2H)、3.36(t,J＝7.5Hz,2H)、3.31(s,3H)、1.85～1.35(m,7H).13C-NMR(125MHz、CDCl3)：δ＝72.8,62.6,58.6,32.5,29.3,22.4.
(F-1-2)丙烯酸5-甲氧基戊酯的合成
使用(F-1-1)中合成的5-甲氧基-1-戊醇15.4g(130毫摩尔)，设为三乙胺14.5g(143摩尔)、二乙基醚200mL、丙烯酰氯12.4g(136.5毫摩尔)，除此之外与(D-1)同样地得到透明液体5.95g(34.6毫摩尔、收率27％)。其沸点为58℃～71℃/0.08mmHg，1H-NMR(500MHz、CDCl3)解析的结果，鉴定为5-甲氧基-1-戊醇。
以下示出1H-NMR解析的结果。1H-NMR(500MHz、CDCl3)：δ＝6.36(d,J＝18.0Hz,1H)、6.11(dd,J＝5.0Hz,8.8Hz,1H)、5.79(d,J＝9.5Hz,1H)、4.17(t,J＝7.0Hz,2H)、3.38(t,J＝6.3Hz,2H)、3.31(s,3H)、1.67～1.58(m,4H)、1.43(m,2H).13C-NMR(125MHz、CDCl3)：δ＝166.4,130.6,128.6,72.6,64.6,58.6,29.3,28.5,22.7.
(F-2)聚[丙烯酸5-甲氧基戊酯](参照下式)的制造
使用上述中得到的丙烯酸5-甲氧基戊酯5.01g(32.1毫摩尔)、1,4-二噁烷20g、偶氮双异丁腈5mg(0.030毫摩尔)，聚合时间设为8小时，除此之外与(D-2)同样地得到聚合物3.64g(收率73％)。
使用所得到的聚合物的一部分，利用下述的方法测定分子量，结果数均分子量(Mn)为50000以及分子量分布(Mw/Mn)为2.3。另外，测定该聚合物的玻璃化转变温度，结果为-77.6℃，1H-NMR(500MHz、CDCl3)解析的结果，鉴定为聚[5-甲氧基-1-戊醇]。
以下示出1H-NMR解析的结果。1H-NMR(500MHz、CDCl3)：δ＝4.00(br,2H)、3.36(t,J＝6.5Hz,2H)、3.31(s,3H)、2.24(m,1H)、1.87-1.38(m,8H).13C-NMR(125MHz、CDCl3)：δ＝174.3,72.5,64.6,58.6,41.5,29.3,28.5,23.5.
(G)PMC6A(聚[丙烯酸6-甲氧基己酯])的制作
(G-1)丙烯酸6-甲氧基己酯(参照下式)的合成
(G-1-1)6-甲氧基-1-己醇的合成
使用1,6-己二醇35.6g(300毫摩尔)，设为四氢呋喃230mL、氢化钠12.4g(300毫摩尔)、碘甲烷42.6g(300毫摩尔)，除此之外与(E-1-1)同样地得到透明液体10.2g(77.2毫摩尔、收率26％)。其沸点为94.0℃～100℃/0.08mmHg，1H-NMR(500MHz、CDCl3)解析的结果，鉴定为6-甲氧基-1-己醇。
以下示出1H-NMR解析的结果。1H-NMR(500MHz、CDCl3)：δ＝3.62(t,J＝6.5Hz,2H)、3.35(t,J＝6.8Hz,2H)、3.31(s,3H)、1.65～1.36(m,9H).13C-NMR(125MHz、CDCl3)：δ＝72.8,62.8,58.5,32.7,29.6,25.9,25.6.
(G-1-2)丙烯酸6-甲氧基己酯的合成
使用(G-1-1)中合成的6-甲氧基-1-己醇9.25g(70.0毫摩尔)，设为三乙胺6.65g(73.5摩尔)、二乙基醚200mL、丙烯酰氯6.65g(73.5毫摩尔)，除此之外与(D-1)同样地得到透明液体5.77g(31.0毫摩尔、收率44％)。其沸点为99℃～103℃/0.08mmHg，1H-NMR(500MHz、CDCl3)解析的结果，鉴定为丙烯酸6-甲氧基己酯。
以下示出1H-NMR解析的结果。1H-NMR(500MHz、CDCl3)：δ＝6.36(d,J＝18.0Hz,1H)、6.09(dd,J＝5.3Hz,8.8Hz,1H)、5.79(d,J＝12.0Hz,1H)、4.13(t,J＝7.0Hz,2H)、3.35(t,J＝6.8Hz,2H)、3.31(s,3H)、1.66～1.56(m,4H)、1.37(m,4H).13C-NMR(125MHz、CDCl3)：δ＝166.4,130.5,128.6,72.7,64.6,58.6,29.6,26.8,25.8.
(G-2)聚[丙烯酸6-甲氧基己酯](参照下式)的制造
使用上述中得到的丙烯酸6-甲氧基己酯5.05g(28.0毫摩尔)、1,4-二噁烷25.1g、偶氮双异丁腈5.03mg(0.030毫摩尔)，聚合时间设为8小时，除此之外与(D-2)同样地得到聚合物3.75g(收率74％)。
使用所得到的聚合物的一部分，利用下述的方法测定分子量，结果数均分子量(Mn)为29000以及分子量分布(Mw/Mn)为2.5。另外，用下述方法测定该聚合物的玻璃化转变温度，结果如下表所示为-77.4℃，1H-NMR(500MHz、CDCl3)解析的结果，鉴定为聚[丙烯酸6-甲氧基己酯]。1H-NMR(500MHz、CDCl3)：δ＝3.99(br,2H)、3.35(t,J＝6.5Hz,2H)、3.31(s,3H)、2.24(m,1H)、1.58-1.35(m,10H).13C-NMR(125MHz、CDCl3)：δ＝174.7,72.7,64.6,58.6,41.5,35.4,29.6,28.6,25.9,25.8.
(8)通式(1)的高分子材料对于各种溶剂的溶解性的确认
为了制作涂布液，确认(7)中制成的PEt2A、PMe2MA、PEt2MA、PMC3A、PMC4A、PMC5A和PMC6A对于各种溶剂的溶解性。
结果如以下的表所示。
可知在乙醇/水系中，根据乙醇和水的配混比，通式(1)的高分子材料的溶解性不同。
[表1]
乙醇/水系(25℃)
[表2]
乙醇/水系(25℃)
溶解：○
不溶：×
(实施例1)
对于制膜纺丝原液，在二甲基乙酰胺(KISHIDA CHEMICAL Co.,Ltd.制、试剂特级)79质量份中溶解聚砜(Solvay S.A.制、P-1700)17质量份和聚乙烯基吡咯烷酮(BASF SE制、K-90)4质量份来制作。
中空内液使用二甲基乙酰胺60质量％水溶液。
由管孔型的纺丝喷嘴喷出制膜纺丝原液和中空内液。喷出时的制膜纺丝原液的温度为40℃。将所喷出的制膜纺丝原液经过用罩覆盖的落下部浸渍于由水形成的60℃的凝固浴进行凝固。纺丝速度为30m/分钟。
凝固后，进行水洗、干燥，得到中空形状分离膜。水洗温度设为90℃、水洗时间设为180秒。需要说明的是，以干燥后的膜厚为35μm、内径为185μm的方式调整制膜纺丝原液和中空内液的喷出量。
将所得到的中空纤维分离膜组入到血液处理器进行成型，组成有效面积1.5m2的组件。接着将PEt2A(Mn 11600、Mw/Mn 3.9)0.1g溶解于乙醇35g/水65g的水溶液(100g)中，制作涂布液。垂直把持所装配的组件，从其上部以流速100ml/分钟流通涂布液，使分离膜表面与涂布液接触。
对于该时点得到的血液处理器，实施血液相容性试验，结果LDH活性为0.2。
涂布液接触后，用0.1KMpa的空气吹跑组件内的涂布液，在真空干燥机内放入组件，在35℃下真空干燥15小时，在大气气氛下、25Kgy下实施γ射线灭菌，得到血液处理器。
对于所得到的血液处理器实施血液相容性试验，结果LDH活性为0.2、残血根数为0。可知即使在大气下、干燥状态下进行辐射线灭菌，血液相容性也几乎不会降低。
对于该试样进行红外ATR测定。其红外吸收曲线如图1所示。
确认了源自PEt2A的红外吸收(1735cm-1附近)的酯基(-O-C＝O)峰。
另外，红外吸收(1735cm-1附近)峰强度面积P1与红外吸收(1595cm-1附近)峰强度面积P2之比P1/P2为0.089。
对于该试样进行热裂解气相色谱质谱分析。
其结果如图3所示。另外，作为对照，对于PEt2A进行热裂解气相色谱质谱分析得到的结果如图2所示。
PEt2A的热裂解物的色谱图的峰处于RT7.9分钟附近(图2)，而同样的痕迹在该试样也被发现(图3)。接着由质谱的检索结果(图4)可知，该峰为2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇的峰。认为2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇为PEt2A的(侧链部分的)热裂解物水解而成的，因此可以确认，在实施例1的分离膜表面存在PEt2A。
需要说明的是，后文(比较例1)进行记载，对于没有涂布PEt2A的分离膜也同样地进行热裂解气相色谱质谱分析，结果在RT7.9分钟没有发现峰的痕迹。
对于该试样实施接触角的测定。
其结果如以下的表所示。
接触角为60°左右，即使重复启动加注，接触角也没有发现变化。
[表3]
启动加注次数 1 2 3 4 5
接触角° 58 57 56 57 57
对于该试样，测定UFR(ml/Hr·mmHg)，结果UFR＝470(ml/Hr·mmHg)。
(实施例2～6)
与实施例1同样地制造中空纤维分离膜，将其组入到血液处理器进行成型，组成有效面积1.5m2的组件。
接着，涂布液的PEt2A浓度和水与有机溶剂(乙醇)的混合比如以下的表那样变化，除此之外与实施例1同样地制作血液处理器，测定LDH活性、残血根数、红外吸收峰比。
结果如以下的表4所示。
若增加PEt2A浓度则LDH活性稍微改善，但是没有发现大的差异。
另一方面，若混合溶剂比(ETOH/H2O)变化则存在有机溶剂的量增多，随之，峰比(P1/P2)减小、即分离膜表面的PEt2A的存在量减少的倾向，另外存在LDH活性增大、即血液相容性降低的倾向。但是，LDH活性都处于通常市售品所具有的值的范围内。
[表4]
与实施例1同样地对于实施例2～6的试样，利用热裂解气相色谱质谱分析进行解析。对于全部试样，确认作为PEt2A的热裂解物的峰的RT7.9分钟的峰，由质谱的检索结果可知，该峰为2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。由此可以确认实施例2～6中，也在膜表面存在PEt2A。
(实施例7、8)
关于制膜纺丝原液，相对于二甲基乙酰胺(KISHIDA CHEMICAL Co.,Ltd.制、试剂特级)79质量份的聚砜(Solvay S.A.制、P-1700)的量和聚乙烯基吡咯烷酮(BASF SE制、K-90)的量如以下的表所示变化，除此之外与实施例1同样地制造中空纤维分离膜，组入到血液处理器，涂布PEt2A，测定LDH活性。
结果如以下的表所示。即使变更制膜原液组成、LDH活性也小、血液相容性良好。
[表5]
(实施例9)
与实施例1同样地制造中空纤维分离膜，将其组入到血液处理器进行成型，组成有效面积1.5m2的组件。
接着将PMe2MA(Mn 104300、Mw/Mn 4.6)0.1g溶解于乙醇20g/水80g的水溶液(100g)中，制作涂布液。垂直把持所装配的组件，从其上部以流速100ml/分钟流通涂布液，使分离膜表面与涂布液接触。
涂布液接触后，用0.1KMpa的空气吹跑组件内的涂布液，在真空干燥机内放入组件，在35℃下真空干燥15小时，在大气气氛下、25Kgy下实施γ射线灭菌，得到血液处理器。
对于所得到的血液处理器实施血液相容性试验，结果LDH活性为1.7、残血根数为0。
由ATR解析可知，P1/P2比为0.039。
另外，对于该试样进行热裂解气相色谱质谱分析。
PMe2MA的热裂解物的色谱图的峰处于RT12.7分钟附近，而同样的痕迹在该试样也被发现。接着由质谱的检索结果(图5)可知，该峰为甲基丙烯酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯的峰。认为甲基丙烯酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯为PMe2MA的热裂解物水解而成的，因此可以确认，在实施例9的分离膜表面存在PMe2MA。
(实施例10)
与实施例1同样地制造中空纤维分离膜，将其组入到血液处理器进行成型，组成有效面积1.5m2的组件。
接着将PEt2MA(Mn 142500、Mw/Mn 6.1)0.1g溶解于乙醇40g/水60g的水溶液(100g)中，制作涂布液。垂直把持所装配的组件，从其上部以流速100ml/分钟流通涂布液，使分离膜表面与涂布液接触。
涂布液接触后，用0.1KMpa的空气吹跑组件内的涂布液，在真空干燥机内放入组件，在35℃下真空干燥15小时，在大气气氛下、25Kgy下实施γ射线灭菌，得到血液处理器。
对于所得到的血液处理器实施血液相容性试验，结果LDH活性为2.3、残血根数为0。
由ATR解析可知，P1/P2比为0.039。
(实施例11)
对于制膜纺丝原液，在二甲基乙酰胺(KISHIDA CHEMICAL Co.,Ltd.制、试剂特级)79质量份中溶解聚砜(Solvay S.A.制、P-1700)17质量份和聚乙烯基吡咯烷酮(BASF SE制、K-90)4质量份来制作。
中空内液使用二甲基乙酰胺60质量％水溶液。
由管孔型的纺丝喷嘴，喷出制膜纺丝原液和中空内液。喷出时的制膜纺丝原液的温度为40℃。将所喷出的制膜纺丝原液经过用罩覆盖的落下部浸渍于由水形成的60℃的凝固浴进行凝固。纺丝速度为30m/分钟。
凝固后，进行水洗、干燥，得到中空形状分离膜。水洗温度设为90℃、水洗时间设为180秒。需要说明的是，以干燥后的膜厚为35μm、内径为185μm的方式调整制膜纺丝原液和中空内液的喷出量。
将所得到的中空纤维分离膜组入到血液处理器进行成型，组成有效面积1.5m2的组件。接着将上述得到的PMC3A(Mn 31000、Mw/Mn 2.5)0.1g溶解于乙醇40g/水60g的水溶液(100g)中，制作涂布液。垂直把持所装配的组件，从其上部以流速100ml/分钟流通涂布液，使分离膜表面与涂布液接触。
涂布液接触后，用0.1KMpa的空气吹跑组件内的涂布液，在真空干燥机内放入组件，在35℃下真空干燥15小时。
对于该时点得到的血液处理器实施血液相容性试验(乳酸脱氢酶(LDH)活性评价)，结果LDH活性为0.5。
对于同样的血液处理器在大气气氛下、25Kgy下实施γ射线灭菌，对于所得到的血液处理器实施血液相容性试验，结果LDH活性为0.6、残血根数为0。可知即使在大气下、干燥状态下进行辐射线灭菌，血液相容性也几乎不会降低。
对于该试样进行红外ATR测定。其红外吸收曲线如图6所示。
确认了源自PMC3A的红外吸收(1735cm-1附近)的酯基(-O-C＝O)峰。
另外，红外吸收(1735cm-1附近)峰强度面积P1与红外吸收(1595cm-1附近)峰强度面积P2之比P1/P2为0.084。
对于该试样进行热裂解气相色谱质谱分析。
其结果如图8所示。另外，作为对照，仅对于PMC3A聚合物进行热裂解气相色谱质谱分析得到的结果如图7所示。
PMC3A的热裂解物的色谱图的峰处于RT3.2分钟附近(图7)，而同样的痕迹在该试样也被发现(图8)。接着由质谱的检索结果(图9)可知，该峰为三亚甲基二醇单甲基醚的峰。认为三亚甲基二醇单甲基醚为PMC3A的(侧链部分的)热裂解物水解而成的，因此可以确认，在实施例11的分离膜表面存在PMC3A。
需要说明的是，后文(比较例1)进行记载，对于没有涂布PMC3A的分离膜也同样地进行热裂解气相色谱质谱分析，结果在RT3.2分钟没有发现峰的痕迹。
对于该试样实施接触角的测定。
其结果如以下的表所示。
接触角为60°左右，即使重复启动加注，接触角也没有发现变化。
[表6]
启动加注次数 1 2 3 4 5
接触角° 61 60 60 59 60
对于该试样，测定UFR(ml/Hr·mmHg)，结果UFR＝470(ml/Hr·mmHg)。
(实施例12～16)
与实施例11同样地制造中空纤维分离膜，将其组入到血液处理器进行成型，组成有效面积1.5m2的组件。
接着，涂布液的PMC3A浓度、水与有机溶剂(乙醇)的混合比或有机溶剂的种类如以下的表那样变化，除此之外与实施例11同样地制作血液处理器，测定LDH活性、残血根数、红外吸收峰比。
结果如以下的表所示。
即使PMC3A浓度增加、LDH活性也不怎么变化，没有发现大的差异。
另一方面，若混合溶剂比(ETOH/H2O)变化则存在有机溶剂的量增多，随之，峰比(P1/P2)减小、即分离膜表面的PMC3A的存在量减少的倾向，另外存在LDH活性增大、即血液相容性降低的倾向。但是，LDH活性都处于通常市售品所具有的值的范围内。
[表7]
ETOH:乙醇
MTOH:甲醇
(实施例17、18)
关于制膜纺丝原液，相对于二甲基乙酰胺(KISHIDA CHEMICAL Co.,Ltd.制、试剂特级)79质量份的聚砜(Solvay S.A.制、P-1700)的量和聚乙烯基吡咯烷酮(BASF SE制、K-90)的量如以下的表所示变化，除此之外与实施例11同样地制造中空纤维分离膜，组入到血液处理器，涂布PMC3A，测定LDH活性。
结果如以下的表所示。即使变更制膜原液组成、LDH活性也小、血液相容性良好。
[表8]
(实施例19)
与实施例11同样地制造中空纤维分离膜，将其组入到血液处理器进行成型，组成有效面积1.5m2的组件。
接着将上述得到的PMC4A(聚[丙烯酸4-甲氧基丁酯])(Mn 29000、Mw/Mn 2.2)0.1g溶解于乙醇40g/水60g的水溶液(100g)中，制作涂布液。垂直把持所装配的组件，从其上部以流速100ml/分钟流通涂布液，使分离膜表面与涂布液接触。
涂布液接触后，用0.1KMpa的空气吹跑组件内的涂布液，在真空干燥机内放入组件，在35℃下真空干燥15小时，在大气气氛下、25Kgy下实施γ射线灭菌，得到血液处理器。
对于所得到的血液处理器实施血液相容性试验，结果LDH活性为1.1、残血根数为0。
由ATR解析可知，P1/P2比为0.069。
(实施例20)
与实施例11同样地制造中空纤维分离膜，将其组入到血液处理器进行成型，组成有效面积1.5m2的组件。
接着将上述得到的PMC5A(Mn 50000、Mw/Mn 2.3)0.1g溶解于乙醇45g/水55g的水溶液(100g)中，制作涂布液。垂直把持所装配的组件，从其上部以流速100ml/分钟流通涂布液，使分离膜表面与涂布液接触。
涂布液接触后，用0.1KMpa的空气吹跑组件内的涂布液，在真空干燥机内放入组件，在35℃下真空干燥15小时，在大气气氛下、25Kgy下实施γ射线灭菌，得到血液处理器。
对于所得到的血液处理器实施血液相容性试验，结果LDH活性为1.5、残血根数为0。
由ATR解析可知，P1/P2比为0.071。
(实施例21)
与实施例11同样地制造中空纤维分离膜，将其组入到血液处理器进行成型，组成有效面积1.5m2的组件。
接着将上述得到的PMC6A(Mn 29000、Mw/Mn 2.5)0.1g溶解于乙醇45g/水55g的水溶液(100g)中，制作涂布液。垂直把持所装配的组件，从其上部以流速100ml/分钟流通涂布液，使分离膜表面与涂布液接触。
涂布液接触后，用0.1KMpa的空气吹跑组件内的涂布液，在真空干燥机内放入组件，在35℃下真空干燥15小时，在大气气氛下、25Kgy下实施γ射线灭菌，得到血液处理器。
对于所得到的血液处理器实施血液相容性试验，结果LDH活性为1.9、残血根数为0。
由ATR解析可知，P1/P2比为0.068。
(比较例1)
分离膜不接触涂布液，除此之外与实施例1、实施例11同样地组成有效面积1.5m2的组件。对此实施血液相容性试验，结果LDH活性为100、残血根数为6。需要说明的是，辐射线灭菌前的LDH活性为10，可知与实施例1相比，血液相容性的降低大。
对于该试样进行红外ATR测定，其吸收曲线中，没有发现红外吸收(1735cm-1附近)峰。
对于该试样进行热裂解气相色谱质谱分析，但是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇或PMC3A(聚[丙烯酸3-甲氧基丙酯])都不能确认。
与实施例1同样地进行接触角的测定。结果如以下的表所示。接触角为70°左右，即使重复启动加注，接触角也没有发现变化。
[表9]
启动加注次数 1 2 3 4 5
接触角° 69 72 70 70 71
以上的结果汇总示于下表。
[表10]
LDH活性值、峰比为灭菌(25Kgy)后的值
(比较例2)
在制膜纺丝原液中不加入聚乙烯基吡咯烷酮，除此之外与实施例1同样地制造分离膜，将其组入到血液处理器，与实施例1同样地成型，对于涂布了PEt2A的组件实施血液相容性试验，结果LDH活性为25、残血根数为3根。
另外，对于该试样测定接触角。结果如以下的表所示。接触角由于重复启动加注而向疏水性变化。认为PEt2A对分离膜表面的固定化不稳定。
[表11]
启动加注次数 1 2 3 4 5
接触角° 60 62 66 70 72
(比较例3)
在制膜纺丝原液中不加入聚乙烯基吡咯烷酮，除此之外与实施例11同样地制造分离膜，将其组入到血液处理器，与实施例11同样地成型，对于涂布了PMC3A的组件实施血液相容性试验，结果LDH活性为35、残血根数为1根。
另外，对于该试样测定接触角，结果接触角由于重复启动加注而向疏水性变化。认为这是由于，PMC3A与分离膜(单独聚砜)之间的粘接强度不充分，PMC3A覆膜在分离膜表面的存在状态不稳定。
(比较例4)
对于不符合本发明的市售品CX-21U(Toray Industries,Inc.制)同样地实施血液相容性试验，测定LDH活性和残血根数，结果该LDH活性为66.2、残血根数为4。
产生残血认为血液相容性变差。
需要说明的是，在此，作为用于LDH活性测定的中空纤维膜，选择不含有残血丝的中空纤维膜。
<蛋白质附着评价试验>
(实施例22)
与实施例11同样地制造中空纤维分离膜，以所采集的分离膜形成有效长度15cm、膜内表面的面积为5×10-3m2的方式将两端用环氧(Bond Quickset、Konishi Co.,Ltd.)进行加工，制作2个中空纤维型血液处理器。
垂直把持该中空纤维型血液处理器，使与实施例11同样地制成的PMC3A涂布液(PMC3A(Mn 31000、Mw/Mn 2.5)0.1g溶解于乙醇40g/水60g的水溶液(100g)中而成)、和与实施例1同样地制成的PEt2A涂布液(PEt2A(Mn 11600、Mw/Mn 3.9)0.1g溶解于乙醇35g/水65g的水溶液(100g)中而成)分别从中空纤维型血液处理器的上部以流速1ml/分钟流通涂布液20ml，使分离膜表面与涂布液接触。涂布液接触后，用0.1KMpa的空气吹跑中空纤维型血液处理器内的涂布液，在真空干燥机内放入中空纤维型血液处理器，在35℃下真空干燥15小时。
然后对于中空纤维型血液处理器在大气气氛下、25Kgy下实施γ射线灭菌，对于所得到的中空纤维型血液处理器进行(6-2)使用了炎症性模型血液的血液相容性评价。
进而，将模型血液替代为健康人的血液进行同样的评价。
结果如以下的表所示，使用了炎症性模型血液的血液相容性评价后的中空纤维分离膜的表面状态的照片如图10及11所示。
(比较例5)
与实施例22同样地制造中空纤维分离膜，以所采集的分离膜形成有效长度15cm、膜内表面的面积为5×10-3m2的方式将两端用环氧(Bond Quickset、Konishi Co.,Ltd.)进行加工，制作中空纤维型血液处理器。
在纯水7.2升中混合焦亚硫酸钠5g、碳酸钠1.75g，进行1小时搅拌，制作抗氧化液。将所制成的抗氧化液填充于上述中空纤维型血液处理器中，密封塞子，在大气气氛下、25Kgy下实施γ射线灭菌，对于如此得到的中空纤维型血液处理器与实施例22同样地进行使用了炎症性模型血液和健康人血液的蛋白质附着试验。
其结果如以下的表所示，使用了炎症性模型血液的血液相容性评价后的中空纤维分离膜的表面状态的照片如图12所示。
另外，同样地对于该血液处理器实施血液相容性试验(乳酸脱氢酶(LDH)活性评价)，结果LDH活性为10.5。
[表12]
实施例22的中空纤维型血液处理器在使用健康人血液、炎症性模型血液中任意一种的情况下，蛋白质附着量与比较例5相比都少，因此认为，例如用于透析治疗等的情况下，治疗时的残血等的产生减少。
另外，对于使用了炎症性模型血液的血液相容性评价后的中空纤维分离膜的表面状态进行观察，结果在实施例22中，使用PMC3A、PEt2A中任意一种的情况下，都没有确认特别明显的附着物(图10及图11)，在比较例5中，在其表面发现纤维蛋白的附着(图12)。
产业上的可利用性
认为本发明的血液处理用分离膜以及组入该膜的血液处理器即使在大气下、干燥状态下进行辐射线灭菌的情况下，也表现出非常良好的血液相容性，并且即使长期使用、血液相容性的降低也少，可以合适地用于血液透析、血液过滤、血液过滤透析、血液成分分馏、氧赋予、和血浆分离等体外循环疗法。
本申请基于2015年6月23日在日本国专利局申请的日本专利申请(日本特愿2015-125420)、以及2016年4月6日在日本国专利局申请的日本专利申请(日本特愿2016-076397)，将其内容作为参照引进于此。

Claims (15)

1.一种血液处理用分离膜，其具有：
含有聚砜系高分子和聚乙烯基吡咯烷酮的分离膜；和
设置于该分离膜的表面的至少一部分、且包含具有下述通式(1)所示结构的高分子材料的覆膜，
通式(1)中，R1是氢原子或甲基，R2是甲基或乙基，n是2～6，m是1～3，P表示重复数，一分子中的多个R1、R2、n和m各自可以相同也可以不同。
2.根据权利要求1所述的血液处理用分离膜，其中，具有所述通式(1)所示结构的高分子材料的数均分子量为8000～300000。
3.根据权利要求1或2所述的血液处理用分离膜，其中，在对表面实施全反射红外吸收测定(ATR-IR)时的红外吸收曲线中，1735cm-1附近的红外吸收峰的峰强度P1与1595cm-1的红外吸收峰的峰强度P2之比P1/P2为0.015以上。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的血液处理用分离膜，其中，通式(1)中R1是氢原子、R2是乙基、n是2、m是2。
5.根据权利要求1～3中任一项所述的血液处理用分离膜，其中，通式(1)中R1是甲基、R2是甲基、n是2、m是2。
6.根据权利要求1～3中任一项所述的血液处理用分离膜，其中，通式(1)中R1是甲基、R2是乙基、n是2、m是2。
7.根据权利要求1～3中任一项所述的血液处理用分离膜，其中，通式(1)中R1是氢原子、R2是甲基、n是3、m是1。
8.根据权利要求1～3中任一项所述的血液处理用分离膜，其中，通式(1)中R1是氢原子、R2是甲基、n是4、m是1。
9.根据权利要求1～3中任一项所述的血液处理用分离膜，其中，通式(1)中R1是氢原子、R2是甲基、n是5、m是1。
10.根据权利要求1～3中任一项所述的血液处理用分离膜，其中，通式(1)中R1是氢原子、R2是甲基、n是6、m是1。
11.一种血液处理器，其包含权利要求1～10中任一项所述的血液处理用分离膜。
12.一种血液处理用分离膜的制造方法，其具有：
制造含有聚砜系高分子和聚乙烯基吡咯烷酮的分离膜的工序；和
在所述分离膜的表面的至少一部分涂覆含有具有通式(1)所示结构的高分子材料的涂布液的工序。
13.根据权利要求12所述的血液处理用分离膜的制造方法，其中，所述涂布液含有水和有机溶剂，所述有机溶剂为乙醇、甲醇或其混合物。
14.根据权利要求12或13所述的血液处理用分离膜的制造方法，其中，
在制造所述分离膜的工序中，
分离膜使用含有聚砜系高分子和聚乙烯基吡咯烷酮的制膜原液制膜，该制膜原液中的聚乙烯基吡咯烷酮相对于聚砜系高分子的比率(聚乙烯基吡咯烷酮/聚砜系高分子)为27质量％以下。
15.一种血液处理器的制造方法，其为权利要求11所述的血液处理器的制造方法，其依次具有：
制造含有聚砜系高分子和聚乙烯基吡咯烷酮的分离膜的工序；
为了密封所述分离膜的内侧空间与外侧空间而进行封装的工序；和
在所述分离膜的表面和所述封装的表面涂覆含有具有通式(1)所示结构的高分子材料的涂布液的工序。
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