JPWO2016208642A1 - 血液処理用分離膜及びその膜を組み込んだ血液処理器 - Google Patents
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-
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Abstract
Description
これらの用途においては、分離膜として、機械的強度や化学的安定性に優れ、また、透過性能の制御が容易なだけでなく、溶出物が少なく、生体成分との相互作用が少なく、生体に対して安全であることが求められている。
そこでこの欠点を補うために、ポリスルホン系樹脂等の疎水性高分子に加え、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等の親水性高分子を含有させることで血液適合性を付与する検討がなされている。例えば、疎水性高分子と親水性高分子をブレンドした紡糸原液を用いて製膜し、乾燥させることや、製造された膜を親水性高分子を含む溶液と接触させた後、乾燥させることにより、分離膜を親水性高分子で被覆し、血液適合性を付与する方法などが知られている。
滅菌処理においては、エチレンオキサイドガス、高圧蒸気、放射線などが用いられていたが、エチレンオキサイドガス滅菌や高圧蒸気滅菌では残留ガスによるアレルギーや滅菌装置の処理能力、材料の熱変形等の問題があり、現在ではγ線や電子線などの放射線滅菌が主流となってきている。
しかしながら、取扱い性、寒冷地保管時の凍結の問題などから、血液処理器としてドライ製品が主流となりつつある中、酸素存在下での放射線滅菌では、発生ラジカルにより、親水性高分子の架橋反応や分解、ひいては酸化劣化等が生じ、それにより膜素材に変性が引き起こされ、血液適合性の低下原因となる。
しかしながら、分離膜を構成するポリマーの種類や、コート条件によっては、コート厚みによって微細孔が詰まったりするなどして、中空糸分離膜としての機能が阻害されるなどの問題がある。
例えば、特許文献4,5にはポリプロピレンからなる中空糸膜表面に所定の条件でPMEA(ポリメトキシエチルアクリレート)をコーティングしたものが記載されているが、コーティングむらにより、血液適合性にバラつきが生じるため、高い血液適合性を有する膜を安定して得られているとは言いにくい。そのため、血液処理分野ではコーティングむらのない、均一に高い血液適合性を有する膜が求められていた。
しかし、これらの文献には、ポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを含有する分離膜についても、また滅菌処理についても開示されておらず、したがって、ポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを含有する分離膜に滅菌処理した際の分離膜の劣化や血液適合性の低下についても記述されていない。
そして、少なくともポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを含む分離膜に、下記一般式(1)で表される構造を含む高分子材料を含む被膜をコーティングした血液処理用分離膜は、非常に優れた血液適合性を有し、大気下で滅菌を行ってもその非常に優れた血液適合性が維持され、さらに、分離膜と被膜との間の接着性も良好で膜使用時の被膜の剥がれがなく血液適合性の低下が少ないことを見出し、本発明を完成した。
[1]ポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを含有する分離膜と、該分離膜の表面の少なくとも一部に設けられ、下記一般式(1)で表される構造を含む高分子材料を含む被膜と
を有する血液処理用分離膜。
[2]前記一般式(1)で表される構造を有する高分子材料の数平均分子量が8,000〜300,000である、[1]に記載の血液処理用分離膜。
[3]表面に対して全反射赤外吸収測定(ATR−IR)を実施したときの赤外吸収曲線において、1735cm-1付近の赤外吸収ピークのピーク強度(P1)と1595cm-1の赤外吸収ピークのピーク強度(P2)の比(P1/P2)が0.015以上である、[1]又は[2]に記載の血液処理用分離膜。
[4]一般式(1)中R1が、水素原子であり、R2が、エチル基であり、nが2、mが2である、[1]〜[3]いずれかに記載の血液処理用分離膜。
[5]一般式(1)中R1が、メチル基であり、R2が、メチル基であり、nが2、mが2である、[1]〜[3]いずれかに記載の血液処理用分離膜。
[6]一般式(1)中R1が、メチル基であり、R2が、エチル基であり、nが2、mが2である、[1]〜[3]いずれかに記載の血液処理用分離膜。
[7]一般式(1)中R1が、水素原子であり、R2が、メチル基であり、nが3、mが1である、[1]〜[3]いずれかに記載の血液処理用分離膜。
[8]一般式(1)中R1が、水素原子であり、R2が、メチル基であり、nが4、mが1である、[1]〜[3]いずれかに記載の血液処理用分離膜。
[9]一般式(1)中R1が、水素原子であり、R2が、メチル基であり、nが5、mが1である、[1]〜[3]いずれかに記載の血液処理用分離膜。
[10]一般式(1)中R1が、水素原子であり、R2が、メチル基であり、nが6、mが1である、[1]〜[3]いずれかに記載の血液処理用分離膜。
[11][1]〜[10]いずれかに記載の血液処理用分離膜を含む血液処理器。
[12]ポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを含有する分離膜を製膜する工程と、
前記分離膜の表面の少なくとも一部に、一般式(1)で表される構造を有する高分子材料を含有するコート液をコーティングする工程と、を有する血液処理用分離膜の製造方法。
[13]前記コート液が、水及び有機溶媒を含有し、前記有機溶媒が、エタノール、メタノール又はその混合物である、[12]に記載の血液処理用分離膜の製造方法。
[14]前記分離膜を製膜する工程において、分離膜はポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを含む製膜原液を用いて製膜され、該製膜原液中のポリスルホン系高分子に対するポリビニルピロリドンの比率(ポリビニルピロリドン/ポリスルホン系高分子)が27質量%以下である、[12]又は[13]に記載の血液処理用分離膜の製造方法。
[15]請求項11の血液処理器の製造方法であって、ポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを含有する分離膜を製膜する工程と、前記分離膜の内側空間と外側空間を封止するために、ポッティングする工程と、前記分離膜の表面及び前記ポッティングの表面に、一般式(1)で表される構造を有する高分子材料を含有するコート液をコーティングする工程と、をこの順に有する、血液処理器の製造方法。
また、本発明の血液処理用分離膜は、分離膜と血液適合性ポリマー被膜との間の接着性が良好であり、そのため、長期間使用した場合の血液適合性の低下等の問題もないと考えられる。
さらに、本発明の血液処理用分離膜及び該膜を組み込んだ血液処理器によれば、感染症などにより炎症が起きている生体の血液を処理する場合においても、分離膜への粘着性タンパク質の付着が少なく治療時に支障を来たさない。
加えて、本発明の血液処理用分離膜においては、血液適合性ポリマーを分離膜上に薄く均一にコート出来るので、少量の血液適合性ポリマーで必要十分なコーティングが可能になる。
<ポリスルホン系高分子>
本実施形態において、ポリスルホン系高分子とは、スルホン(−SO2−)基をその構造内に含有する高分子である。ポリスルホン系樹脂の具体例としては、ポリフェニレンスルホン、ポリスルホン、ポリアリルエーテルスルホン、ポリエーテルスルホン及びこれらの共重合体等が挙げられる。
ポリスルホン系高分子としては、1種を単独で用いてもよく、また、2種以上の混合物を用いても良い。
(−Ar−SO2−Ar−O−Ar−C(CH3)2−Ar−O−)n (a)
(−Ar−SO2−Ar−O−)n (b)
式(a)及び式(b)中、Arはベンゼン環を、nはポリマーの繰り返しを表し、1以上の整数である。
ポリビニルピロリドンとは、N−ビニルピロリドンをビニル重合させた水溶性の親水性高分子であり、親水化剤や孔形成剤として中空糸膜の素材として広く用いられている。
ポリビニルピロリドンとしては、例えば、ビーエーエスエフ社から「ルビテック(商標)」の名称でそれぞれいくつかの分子量のものが市販されているので、これらを適宜利用することができる。
ポリビニルピロリドンとしては、1種類を単独で用いてもよく、また、2種類以上の混合物を用いてもよい。
本実施形態においては、分離膜にポリビニルピロリドンを含有させることにより、一般式(1)で表される高分子材料を含む被膜と分離膜との接着強度を高め、これにより長期間使用したときの血液適合性の低下を防ぐことができると考えられる。
また、本実施形態の分離膜においては、ポリスルホン系高分子に対するポリビニルピロリドンの比率を42質量%以下とすると、ポリビニルピロリドンの溶出量を抑制することができるので好ましく、より好ましくは27質量%以下である。
一方、一般式(1)で表される高分子材料を含む被膜と分離膜との接着性の観点からは、ポリスルホン系高分子に対するポリビニルピロリドンの比率は15質量%以上であることが好ましく、より好ましくは20質量%以上であり、また、18質量%以上とすると、分離膜表面のポリビニルピロリドン濃度を好適な範囲に制御でき、タンパク質吸着を抑制する効果を高められ、血液適合性に優れた血液処理用分離膜とすることができる。
一般式(1)の高分子材料は、分子構造中に含まれるエーテル結合やエステル結合の極性基は生体成分と強い静電相互作用を持たないこと、および、分子構造中に大きな疎水性基を持たないことから、血液が接触しても血液中での活性化が起こらない、所謂、血液適合性材料である。
すなわち、一般式(1)の高分子材料は、側鎖の分子運動性が高いため、これを含む被膜の表面において、処理血液中に含まれる生体成分等と主鎖との接触が起こりにくくなり、その結果、生体親和性が向上し、粘着性タンパク質や血小板の吸着・変性が軽微になると考えられる。
一般式(1)の高分子材料においては、主鎖を構成する炭素原子10個に対して、一般式(1)中に示す構造の側鎖が1個程度の割合で導入されると、当該側鎖に起因する各種の特徴を発現することが可能であり、一般式(1)中に示す側鎖の密度が上昇するのに伴ってより強くそれらの特徴が発現する。特に、主鎖がアクリル骨格である場合(R1が水素原子である場合)には、主鎖を構成する炭素原子2個に対して、側鎖が1個の割合で導入されることになり、側鎖に起因する特徴を強く発現することが可能である。
したがって、一般式(1)の高分子材料においては、主鎖を構成する炭素原子10個に対して、一般式(1)中に示す側鎖を1個以上含むことが好ましく、2個以上含むことがより好ましく、5個以上含むことがさらに好ましい。
また、上記mの値を1とした際には広い温度域で所定の特性を発現し、mの値を2,3とした際には、側鎖が長くなることにより分子運動のバリエーションが増加し、特定の温度を境に水への溶解度が急激に変化する下限臨界共溶温度(LCST)や上限臨界共溶温度(UCST)等を有するようになる場合がある。
また、R1が水素であると、高分子材料が全体として高い親水性を示し、R1がメチル基であると疎水化を生じ、分離膜への耐水溶性の付与に有効である。
すなわち、生体が感染症などで炎症が起きた場合には、血管内皮細胞が活性化されたり、障害を受けて血液中の粘着性のタンパク質が増加するとともに、血液凝固第XII因子を活性化するため、血液は凝固しやすくなる。そのため、このような血液が分離膜と接触した際には、粘着性のタンパク質が分離膜表面に付着し、残血(血液が分離膜に凝固着する現象)の発生が頻繁になる。その結果、透析時には、透析効率が低下したり、透析治療を最後まで終了出来なかったり、透析回路中の血液の返血が出来ないなどの不具合が生じるなど非常に重篤な状況に陥る。
ところが、この様な重篤な状況を引き起こす炎症状態の血液に対してでも、一般式(1)の高分子材料は良好な適合性を示し、これを表面に有する分離膜では、粘着性タンパク質の吸着量が少なく、あるいはタンパク質が吸着しても剥がれやすい状態にあると考えられ、上記のような不具合が起こりにくい。
ポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを含有する分離膜はポーラス体であるため、その上にコート液を塗布すると、コート液が分離膜中へ孔を通じて浸透してしまう場合がある。特に、コート液の溶媒の種類によっては分離膜の孔径を大きくすることもあり、その場合には、浸透がより一層起こりやすくなる。
また、コート液の溶媒の種類によっては、コート液が分離膜上に塗布された際、その表面から流れ出てしまって、表面に多くとどまることができないこともある。
このように、分離膜上に塗布された一般式(1)の高分子材料が、塗布後も分離膜の表層に存在する量には、コート時に用いられる一般式(1)の高分子材料を含むコート液の溶媒の種類と組成が影響すると考えられる。
すなわち、一般式(1)の高分子材料を溶解したコート溶液は、ポーラスな分離膜の表面上に塗布された際に、そのまま表面にとどまって一般式(1)の高分子材料を表面にとどめるようなものである方が好ましい。
具体的には、有機溶媒の混合比率が小さいほど、一般式(1)の高分子材料は分離膜表面にとどまりやすい傾向にある。その理由は明らかではないが、コート液の溶媒が一般式(1)の高分子材料を溶解する範囲においては、溶媒中の有機溶媒の混合比率が大きいと、一般式(1)の高分子材料はコート液に良く溶解しているため、コート液を分離膜上にコートした時に一般式(1)の高分子材料も膜内に浸透し表面にとどまりにくいが、有機溶媒の混合比率が小さいと、一般式(1)の高分子材料のコート液に対する溶解度が小さいため、コート液を分離膜上にコートした時に、有機溶媒が先に膜内に浸透するなどして溶媒中の有機溶媒/水のバランスが崩れると、一般式(1)の高分子材料がコート液から析出し分離膜表面上に残るためではないかと推定される。
コート液の溶媒が水と有機溶媒の混合物である場合の有機溶媒の混合比率は、一般式(1)の高分子材料の種類にもよるが、一般式(1)の高分子材料を溶解する限度で、80質量%以下であることが好ましく、60質量%以下であることがより好ましく、40質量%以下であることがさらに好ましい。
なお、ATR−IR法による測定領域は、空気中での赤外光の波長、入射角、プリズムの屈折率、試料の屈折率等に依存し,通常、膜表面から1μm以内の領域である。
そこで、熱分解ガスクロマトグラフ質量分析を行い、一般式(1)の高分子材料の分解物を確認することで一般式(1)の高分子材料が表面に存在することを断定することが出来る。
また、分離膜にPVPが含まれていると、一般式(1)の高分子材料を含む被膜が分離膜上により強固に固定されるという効果もある。これもまた、上記相互作用によるものと推定される。
ポリ[2−(2−エトキシエトキシ)エチル アクリレート]やポリ[3−メトキシプロピルアクリレート]を含む被膜で分離膜をコートした場合には、そのポーラスな膜表面の穴径の変化が小さいので、透水性能の変化があまりなく製品設計が簡単である。これは、ポリ[2−(2−エトキシエトキシ)エチル アクリレート]やポリ[3−メトキシプロピルアクリレート]を含む被膜が、分離膜表面に極薄膜状に付着し、穴をあまり塞がない状態で分離膜をコートするためであると考えられる。
本実施形態において、一般式(1)の高分子材料の数平均分子量は、例えば、実施例に記載するように、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー(GPC)などにより測定することができる。
これらの方法の中でも、一般式(1)の高分子材料の製膜原液及び中空内液に対する溶解性を考慮すると、分離膜にコート液をコーティングするコーティング方法が最も適していると思われる。
本実施形態の血液処理器は、本実施形態の血液処理用分離膜が組み込まれている血液処理器であって、血液透析、血液ろ過、血液ろ過透析、血液成分分画、酸素付与、及び血漿分離などの体外循環式の血液浄化療法に用いることができる。本実施形態の血液処理器は、その血液処理用分離膜に大気下で放射線滅菌を施した場合であっても、分離膜に含まれるポリビニルピロリドンと一般式(1)の高分子材料との間で何等かの相互作用(分子同士の絡み合いによる効果等)による強固な結びつきを形成しているため、一般式(1)の高分子材料含有被膜が剥がれること等がなく、血液適合性が非常に良好である。
本実施形態の血液処理用分離膜の製造方法は、少なくともポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを含む分離膜を製膜する工程と、前記分離膜の表面の少なくとも一部に、一般式(1)の高分子材料、水及び有機溶媒を含有するコート液をコーティングする工程と、を含む。
さらに、分離膜の水分含有率を10質量%以下に乾燥する工程や、血液処理用分離膜を酸素濃度が15%以上の雰囲気下で放射線滅菌する工程を含むこともできる。
製膜原液としては、ポリスルホン高分子とポリビニルピロリドンを溶媒に溶解することによって調製することができる。
かかる溶媒としては、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、スルホラン、及びジオキサンなどが挙げられる。
溶媒としては、1種を単独で用いてもよく、2種以上の混合溶媒を用いてもよい。
ポリスルホン系高分子に対するポリビニルピロリドンの比率を27質量%以下とすることにより、ポリビニルピロリドンの溶出量を抑制することができる。また、好適には、18質量%以上とすることにより、分離膜表面のポリビニルピロリドン濃度を好適な範囲に制御でき、タンパク質吸着を抑制する効果を高められ、血液適合性に優れた血液処理用分離膜とすることができる。
中空糸膜の製造方法の一例を説明する。
チューブインオリフィス型の紡糸口金を用い、該紡糸口金のオリフィスからは製膜紡糸原液を、チューブからは該製膜紡糸原液を凝固させる為の中空内液を、同時に空中に吐出させる。中空内液としては、水や水を主体とした液体が使用でき、一般的には製膜紡糸原液に使った溶剤と水との混合溶液が好適に使用される。例えば、20〜70質量%のジメチルアセトアミド水溶液などが用いられる。
製膜紡糸原液吐出量と中空内液吐出量を調整することにより中空糸膜の内径と膜厚を所望の値に調整することができる。
また強度の観点からは10μm以上であることがより好ましい。
なお、エアーギャップとは、紡糸口金と凝固浴との間の空間を意味し、製膜紡糸原液は紡糸口金から同時に吐出された中空内液中の水などの貧溶媒成分(ポリスルホン系高分子及びポリビニルピロリドンに対する貧溶媒成分)によって、内表面側から凝固が開始する。凝固開始時に平滑な分離膜表面を形成し、分離膜構造を安定にするためには、ドラフトは1以下が好ましく、より好ましくは0.95以下である。
次に両端の硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口(露出)した端部に加工する。この両端部に、液体導入(導出)用のノズルを有するヘッダーキャップを装填して血液処理器の形状に組み上げる。
以上のようにしてモジュールを組み立てた後、一般式(1)の高分子材料を含むコート液を中空糸膜内に注入することにより、分離膜表面にポリビニルピロリドンを含む被膜を形成することもできる。
本実施形態においては、例えば、分離膜の表面に、一般式(1)の高分子材料を含むコート液を塗布することによって、被膜を形成することができる。
もっとも、表層における一般式(1)の高分子材料の存在量を増やすためには、コート液の溶媒の種類、溶媒の組成について、前述したように被塗布基材である分離膜との関係も含めて考慮する必要がある。
コート液の塗布方法に限定はないが、例えば、ノズルを有するヘッダーキャップより分離膜上に注入し、次いで、圧縮空気を用いて余分な溶液を除去する方法を採用することができる。
塗布後、乾燥を行うことが好ましく、乾燥方法に制限はないが、恒量となるまで減圧乾燥してもよいし、加熱乾燥してもよい。加熱乾燥の温度は、モジュールの部材が劣化しない温度であれば、工程の時間との兼ね合いだけなので、適宜設定すればよい。
(1)赤外ATR(全反射法)測定
サンプルの手順は以下のようにした。
中空糸形状分離膜の内表面を蒸留水で1.5m2あたり100ml/minで5分間洗浄することによりプライミングを行った。プライミング後の血液処理器を分解してサンプリングした中空糸を剃刀で開き中空糸分離膜表面を上向きにしてその部分の任意の10か所についてプリズムを圧しあて赤外ATR測定を行った。(650cm-1〜4000cm-1)プリズムは日本分光株式会社製のATR−30−Z(ZnSe、屈折率2.4)を用い、入射角は60度とした。
一般式(1)の高分子材料由来の1735cm-1付近のエステル基−O−C=Oの赤外吸収ピークのピーク強度面積(1715cm-1と1755cm-1をベースラインとしたピーク面積)をP1、ポリスルホン由来の1595cm-1付近のC=Cの赤外吸収ピークのピーク強度面積(1555cm-1と1620cm-1をベースラインとしたピーク面積)をP2とし、P1/P2の比の平均値から分離膜表面の一般式(1)の高分子材料の存在量を測定した。
以下の装置を用いて、以下の条件にて熱分解ガスクロマトグラフ質量分析を行った。
装置名 Agilent 5973N−MSD(アジレント製)
熱分解装置名 ダブルショットパイロライザーPy−2020iD(フロンティア・ラボ製)
カラム名 HP−5MS
カラム概要 長さ30m、内径0.25mm、膜厚0.25μm、フェニルメチルシロキサン膜
熱分解温度/時間 600°C 0秒
熱分解装置インターフェース温度 320°C
GCインジェクション温度 320°C
GCオーブン初期温度/保持時間 40°C/3分
GCオーブン昇温速度 10°C/分
GCオーブン到達温度/保持時間 300°C/0分
MSトランスファーライン温度 300°C
MSイオン化源温度 230°C
MS四重極温度 150°C
MSイオン化電圧/電流 70eV/35μA
MSスキャン範囲 29−550
血液処理器の血液側入り口(bin)から血液側出口(bout)へ元液(Urea=1000ppm,VB−12(ビタミンB12)=10ppm/純水)を100ml/minで流し、透析液側入り口(din)から透析液側出口(dout)へ、純水を元液と交差する方向に500ml/minで流した。
UFRは以下の式で表される。
UFR(ml/Hr・mmHg)={binの流量(ml/min)×60(min/Hr)×UFR係数}/TMP={100×60×UFR係数}/TMP
ここで、UFR係数はUFR測定値を算出する場合の基準圧力である。また、TMP(mmHg)は血液側出口(bout)部をストップさせた時に血液処理用分離膜にかかる圧力であって、以下の式で表される。
TMP={(Pbin+Pbout)−(Pdin+Pdout)}/2
中空糸形状分離膜の内表面を蒸留水で1.5m2あたり100ml/minで5分間洗浄することによりプライミングを行った。プライミング後の血液処理器を分解してサンプリングした中空糸を剃刀で開き、中空糸分離膜表面を上向きにして接触角を測定した。
次いで、1.5m2あたり100ml/minで5分間洗浄するプライミングを5回繰り返し、中空糸分離膜表面の接触角の変化の有無を確認した。
分離膜の血液適合性は、膜表面への血小板の付着性で評価し、膜に付着した血小板に含まれる乳酸脱水素酵素(LDH)の活性を指標として定量化した。
生理食塩水(大塚生食注、大塚製薬株式会社)にて血液処理器を洗浄することにより、プライミングを行った。プライミング後の血液処理器を分解して採取した分離膜を有効長15cm、膜内表面の面積が5×10-3m2となるように両端をエポキシ(ボンドクイックセット、コニシ(株))で加工し、ミニモジュールを作製した。このミニモジュールに対し、生理食塩水10mlを中空糸内側に流し洗浄した。
その後、ヘパリン加人血15ml(ヘパリン1000IU/L)を1.3ml/minの流速で上記作製したミニモジュールに37℃で4時間循環させた。生理食塩水によりミニモジュールの内側を10ml、外側を10mlでそれぞれ洗浄した。洗浄したミニモジュールから長さ7cmの中空糸膜を全体の半数本採取後、これを細断してLDH測定用のスピッツ管に入れたものを測定用試料とした。またミニモジュール中の中空糸に残血(血液が中空糸の中で凝固したもの)が何本発生しているかを目視で判断した。
次に、燐酸緩衝溶液(PBS)(和光純薬工業株式会社)にTritonX−100(ナカライテスク株式会社)を溶解して得た0.5容量%のTritonX−100/PBS溶液をLDH測定用のスピッツ管に0.5ml添加後、振とう処理を60分行って分離膜に付着した細胞(主に血小板)を破壊し、細胞中のLDHを抽出した。この抽出液を0.05ml分取し、さらに0.6mMのピルビン酸ナトリウム溶液2.7ml、1.277mg/mlのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NADH)溶液0.3mlを加えて37℃で1時間反応させた後にその340nmの吸光度を測定した。
同様に血液と反応させていない分離膜(ブランク)についても同様に吸光度を測定し、下記式により吸光度の差△Abs(340nm)/Hrを算出した。
△Abs(340nm)/Hr
=[ブランク(血液非接触膜)の1Hr後のAbs(340nm)]−[サンプル(血液接触膜)の1Hr後のAbs(340nm)]
そして、ポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを含有する分離膜単体(今回は比較例1)についても同様にコントロールサンプルとして△Abs(340nm)/Hrを測定し、その値を100とした場合の比例値を算出した。
本方法では、この比例値を各サンプルのLDH活性とした。LDH活性が高いと、膜表面への血小板の付着量が多く、血液適合性が低いことを意味する。尚、測定は3回行い、その平均値として記載した。
血液適合性が優れる分離膜としては、LDH活性が25未満のものが好ましく、LDH活性が5以下のものがより好ましく、LDH活性が2以下のものは血液適合性が非常に優れると判断できる。
血液透析器、血液ろ過器、血液ろ過透析器等を用いた治療を要する患者は、程度の差はあるものの炎症状態にある事が多い。炎症状態にある患者の血液は、活性化され炎症性マーカーの産生亢進や凝固系が亢進しており、健常人の血液とは性状が大きく乖離している事が知られており、分離膜で処理した場合には、血液中のアルブミンやフィブリノーゲン等の有用タンパク質が分離膜に吸着しやすいことが分かっている。
したがって、血液適合性評価を行う際には、健常人の血液を用いた評価に加え、以下のような炎症性モデル血液を用いた評価をおこなうことが有用である。
炎症モデル血液は、安田(N. Yasuda, et al., J. Surg. Research, 176, 2012)らにより開示されている方法を用いて実施した。
すなわち、健常人よりヘパリンを1000IU/Lを抗凝固剤として採血を行った後に、LPS:Lipopolysaccharide (O−127由来 シグマ−アルドリッチ社)を血中濃度が1.0×10-4mg/mlとなるように添加した後、39℃で1.5時間インキュベートすることにより作成した。
上記で作成した炎症性モデル血液20mLを血液プールとして、膜内表面の面積が5×10-3m2となるように調整した中空糸型血液処理器へ、1.0ml/minの流速で30分間流通させた後、10mlの生理食塩水で返血を行った。返血後、中空糸膜型血液処理器を解体し分離膜を取り出し、15cm2の膜面積に相当する分離膜を細断し、1%SDS(ラウリル硫酸ナトリウム水溶液)溶液2mlの入ったマイクロチューブへ入れ、1850rpmで1時間振盪抽出し、分離膜付着タンパク質量測定サンプルとした。
抽出液中のタンパク質濃度をBCA Protein Assay Kit(Thermo Fisher Scientific Inc.(Waltham, MA, USA)製)を用いて測定し、抽出液1ml当たりの総タンパク質付着量を算出した。
(A)PEt2A(ポリ[2−(2−エトキシエトキシ)エチル アクリレート])の作製
2−(2−エトキシエトキシ)エチル アクリレート15gを1,4−ジオキサン60g中でアゾビスイソブチロニトリル(0.1重量%)を開始剤として、窒素バブリングしながら75℃で10時間重合を行った。重合反応終了後、得られた重合溶液をn−ヘキサンに滴下し、生成物を沈殿させ、単離した。得られた生成物をテトラヒドロフランに溶解し、さらに2回n−ヘキサンを用いて精製を行った。精製物を一昼夜減圧乾燥した。無色透明で水飴状のポリマーが得られた。収量(収率)は12.0g(80.0%)であった。
得られたポリマー構造は、1H−NMRによって確認した。
また、GPCの分子量分析の結果から、その数平均分子量(Mn)は11,600であり、分子量分布(Mw/Mn)は3.9であった。
2−(2−メトキシエトキシ)エチル メタクリレート10gを1,4−ジオキサン50g中でアゾビスイソブチロニトリル(0.1重量%)を開始剤として、窒素バブリングしながら80℃で8時間重合を行った。重合反応終了後、得られた重合溶液をn−ヘキサンに滴下し、生成物を沈殿させ、単離した。得られた生成物をテトラヒドロフランに溶解し、さらに2回n−ヘキサンを用いて精製を行った。精製物を一昼夜減圧乾燥した。無色透明で水飴状のポリマーが得られた。収量(収率)は8.2g(82.0%)であった。
得られたポリマー構造は、1H−NMRによって確認した。
また、GPCの分子量分析の結果から、その数平均分子量(Mn)は104,300であり、分子量分布(Mw/Mn)は4.6であった。
2−(2−エトキシエトキシ)エチル メタクリレート15gを1,4−ジオキサン60g中でアゾビスイソブチロニトリル(0.1重量%)を開始剤として、窒素バブリングしながら75℃で2時間重合を行った。重合反応終了後、得られた重合溶液をn−ヘキサンに滴下し、生成物を沈殿させ、単離した。得られた生成物をテトラヒドロフランに溶解し、さらに2回n−ヘキサンを用いて精製を行った。精製物を一昼夜減圧乾燥した。無色透明で水飴状のポリマーが得られた。収量(収率)は5.2g(34.7%)であった。
得られたポリマー構造は、1H−NMRによって確認した。
また、GPCの分子量分析の結果から、その数平均分子量(Mn)は142,500であり、分子量分布(Mw/Mn)は6.1であった。
(D−1)3−メトキシプロピルアクリレート(下記式参照)の合成
その沸点は24.5℃〜25.5℃/0.08mmHgであり、1H−NMR(500MHz、CDCl3)解析の結果、3−メトキシプロピルアクリレートであると同定された。
以下に、1H−NMR解析の結果を示す。1H−NMR(500MHz、CDCl3):δ=6.39(d,J=17.3Hz,1H)、6.11(dd,J=17.3Hz,10.4Hz,1H)、5.81(d,J=10.4Hz,1H)、4.24(t,J=6.4Hz,2H)、3.45(t,J=6.3Hz,2H)、3.33(s,3H)、1.93(p,J=6.4Hz,2H).13C−NMR(125MHz、CDCl3):δ=166.2,130.6,128.5,69.1,61.7,58.7,29.0.
得られた重合体の一部を用いて、分子量を測定したところ、数平均分子量(Mn)31000及び分子量分布(Mw/Mn)2.5であった。また、この重合体のガラス転移温度を測定したところ、−48.0℃であり、1H−NMR(500MHz、CDCl3)解析の結果、ポリ[3−メトキシプロピルアクリレート]であると同定された。
以下に、1H−NMR解析の結果を示す。1H−NMR(500MHz、CDCl3):δ=4.10(br,2H)、3.41(brt,2H)、3.31(s,3H)、2.26(s,1H)、1.86−1.62(m,4H).13C−NMR(125MHz、CDCl3):δ=174.3,69.1,62.0,58.6,41.5,29.0,0.07.
(E−1)4−メトキシブチルアクリレート(下記式参照)の合成
窒素気流下、3口ナスフラスコ(容量500mL)に、1,4−ブタンジオール53.6g(600mmol)及びテトラヒドロフラン300mLを加え、攪拌しながら適宜冷却しつつ、水素化ナトリウム18.1g(450mmol)を少量ずつ加えた。水素化ナトリウム全量の添加が終了した後、室温で1時間攪拌し、ヨードメタン63.4g(450mmol)を滴下し、更に14時間攪拌した。1H NMRにより反応の進行を確認した後、少量の水を加えて反応を停止した。2規定塩酸により溶液を酸性にした後、ロータリーエバポレーターによってテトラヒドロフランを留去した。得られた反応混合物にジエチルエーテルを加えて希釈した後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。乾燥したジエチルエーテル溶液から、硫酸マグネシウム及び沈殿物を吸引ろ過によって取り除き、得られたろ液を、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒としてヘキサン、ジクロロメタン、メタノールを順に用いた)によって分離精製した後、濃縮し、透明液体18.5g(178mmol、収率29.6%)を得た。その沸点は50.0℃/0.08mmHgであり、1H−NMR(500MHz、CDCl3)解析の結果、ポリ4−メトキシ−1−ブタノールであると同定された。
以下に、1H−NMR解析の結果を示す。1H−NMR(500MHz、CDCl3):δ=3.58(t,J=6.0Hz,2H)、3.38(t,J=6.0Hz,2H)、3.31(s,3H)、2.20(s,1H)、1.61(m,4H).13C−NMR(125MHz、CDCl3):δ=72.8,62.6,58.6,30.1,26.7.
(E−1−2)4−メトキシブチルアクリレートの合成
(E−1−1)で合成した4−メトキシ−1−ブタノール15.8g(150mmol)を用い、トリエチルアミンを17.5g(165mol)、ジエチルエーテルを250mL、アクリル酸クロリドを14.5g(158mmol)とした以外は、(D−1)と同様にして、透明液体11.4g(72.2mmol、収率48%)を得た。
その沸点は50℃/0.08mmHgであり、1H−NMR(500MHz、CDCl3)解析の結果、4−メトキシブチルアクリレートであると同定された。
以下に、1H−NMR解析の結果を示す。1H−NMR(500MHz、CDCl3):δ=6.47(d,J=15Hz,1H)、6.20(dd,J=8.75Hz,5.0Hz,1H)、5.89(d,J=10.5Hz,1H)、4.26(t,J=6.5Hz,2H)、3.49(t,J=6.5Hz,2H)、3.42(s,3H)、1.84〜1.75(m,4H).13C−NMR(125MHz、CDCl3):δ=166.3,130.5,128.6,72.2,64.6,58.6,26.2,25.5.
得られた重合体の一部を用いて下記の方法で分子量を測定したところ、数平均分子量(Mn)29000及び分子量分布(Mw/Mn)2.2であった。また、この重合体のガラス転移温度を測定したところ、−64.6℃であり、1H−NMR(500MHz、CDCl3)解析の結果、ポリ[4−メトキシブチルアクリレート]であると同定された。
以下に、1H−NMR解析の結果を示す。1H−NMR(500MHz、CDCl3):δ=4.03(br,2H)、3.37(t,J=6.0Hz,2H)、3.30(s,3H)、2.24(s,1H)、1.87−1.59(m,6H).13C−NMR(125MHz、CDCl3):δ=174.3,72.1,64.4,58.5,41.4,35.0,26.1,25.4.
(F−1)5−メトキシペンチルアクリレート(下記式参照)の合成
1,5−ペンタンジオール31.4g(300mmol)を用い、テトラヒドロフランを200mL、水素化ナトリウムを12.3g(300mmol)、ヨードメタンを43.8g(300mmol)とした以外は、(E−1−1)と同様にして、透明液体14.4g(122mmol、収率41%)を得た。その沸点は60℃〜64℃/0.08mmHgであり、1H−NMR(500MHz、CDCl3)解析の結果、5−メトキシ−1−ペンタノールであると同定された。
以下に、1H−NMR解析の結果を示す。1H−NMR(500MHz、CDCl3):δ=3.61(m,2H)、3.36(t,J=7.5Hz,2H)、3.31(s,3H)、1.85〜1.35(m,7H).13C−NMR(125MHz、CDCl3):δ=72.8,62.6,58.6,32.5,29.3,22.4.
(F−1−2)5−メトキシペンチルアクリレートの合成
(F−1−1)で合成した5−メトキシ−1−ペンタノール15.4g(130mmol)を用い、トリエチルアミンを14.5g(143mol)、ジエチルエーテルを200mL、アクリル酸クロリドを12.4g(136.5mmol)とした以外は、(D−1)と同様にして、透明液体5.95g(34.6mmol、収率27%)を得た。その沸点は58℃〜71℃/0.08mmHgであり、1H−NMR(500MHz、CDCl3)解析の結果、5−メトキシ−1−ペンタノールであると同定された。
以下に、1H−NMR解析の結果を示す。1H−NMR(500MHz、CDCl3):δ=6.36(d,J=18.0Hz,1H)、6.11(dd,J=5.0Hz,8.8Hz,1H)、5.79(d,J=9.5Hz,1H)、4.17(t,J=7.0Hz,2H)、3.38(t,J=6.3Hz,2H)、3.31(s,3H)、1.67〜1.58(m,4H)、1.43(m,2H).13C−NMR(125MHz、CDCl3):δ=166.4,130.6,128.6,72.6,64.6,58.6,29.3,28.5,22.7.
得られた重合体の一部を用いて下記の方法で分子量を測定したところ、数平均分子量(Mn)50000及び分子量分布(Mw/Mn)2.3であった。また、この重合体のガラス転移温度を測定したところ、−77.6℃であり、1H−NMR(500MHz、CDCl3)解析の結果、ポリ[5−メトキシ−1−ペンタノール]であると同定された。
以下に、1H−NMR解析の結果を示す。1H−NMR(500MHz、CDCl3):δ=4.00(br,2H)、3.36(t,J=6.5Hz,2H)、3.31(s,3H)、2.24(m,1H)、1.87−1.38(m,8H).13C−NMR(125MHz、CDCl3):δ=174.3,72.5,64.6,58.6,41.5,29.3,28.5,23.5.
(G−1)6−メトキシヘキシルアクリレート(下記式参照)の合成
1,6−ヘキサンジオール35.6g(300mmol)を用い、テトラヒドロフランを230mL、水素化ナトリウムを12.4g(300mmol)、ヨードメタンを42.6g(300mmol)とした以外は、(E−1−1)と同様にして、透明液体10.2g(77.2mmol、収率26%)を得た。その沸点は94.0℃〜100℃/0.08mmHgであり、1H−NMR(500MHz、CDCl3)解析の結果、6−メトキシ−1−ヘキサノールであると同定された。
以下に、1H−NMR解析の結果を示す。1H−NMR(500MHz、CDCl3):δ=3.62(t,J=6.5Hz,2H)、3.35(t,J=6.8Hz,2H)、3.31(s,3H)、1.65〜1.36(m,9H).13C−NMR(125MHz、CDCl3):δ=72.8,62.8,58.5,32.7,29.6,25.9,25.6.
(G−1−2)6−メトキシヘキシルアクリレートの合成
(G−1−1)で合成した6−メトキシ−1−ヘキサノール9.25g(70.0mmol)を用い、トリエチルアミンを6.65g(73.5mol)、ジエチルエーテルを200mL、アクリル酸クロリドを6.65g(73.5mmol)とした以外は、(D−1)と同様にして、透明液体5.77g(31.0mmol、収率44%)を得た。その沸点は99℃〜103℃/0.08mmHgであり、1H−NMR(500MHz、CDCl3)解析の結果、6−メトキシヘキシクルアクリレートであると同定された。
以下に、1H−NMR解析の結果を示す。1H−NMR(500MHz、CDCl3):δ=6.36(d,J=18.0Hz,1H)、6.09(dd,J=5.3Hz,8.8Hz,1H)、5.79(d,J=12.0Hz,1H)、4.13(t,J=7.0Hz,2H)、3.35(t,J=6.8Hz,2H)、3.31(s,3H)、1.66〜1.56(m,4H)、1.37(m,4H).13C−NMR(125MHz、CDCl3):δ=166.4,130.5,128.6,72.7,64.6,58.6,29.6,26.8,25.8.
得られた重合体の一部を用いて下記の方法で分子量を測定したところ、数平均分子量(Mn)29000及び分子量分布(Mw/Mn)2.5であった。また、この重合体のガラス転移温度を下記の方法で測定したところ、以下の表に示すように−77.4℃であり、1H−NMR(500MHz、CDCl3)解析の結果、ポリ[6−メトキシヘキシクルアクリレート]であると同定された。1H−NMR(500MHz、CDCl3):δ=3.99(br,2H)、3.35(t,J=6.5Hz,2H)、3.31(s,3H)、2.24(m,1H)、1.58−1.35(m,10H).13C−NMR(125MHz、CDCl3):δ=174.7,72.7,64.6,58.6,41.5,35.4,29.6,28.6,25.9,25.8.
コート液を作製するため、(7)で作成したPEt2A、PMe2MA、PEt2MA、PMC3A、PMC4A、PMC5A及びPMC6Aの各種溶媒に対する溶解性を確認した。
結果を以下の表に示す。
エタノール/水系では、エタノールと水の配合比によって、一般式(1)の高分子材料の溶解性に違いがあることがわかった。
製膜紡糸原液は、ジメチルアセトアミド(キシダ化学社製、試薬特級)79質量部にポリスルホン(ソルベイ社製、P−1700)17質量部及びポリビニルピロリドン(ビーエーエスエフ社製、K−90)4質量部を溶解して作製した。
中空内液は、ジメチルアセトアミド60質量%水溶液を使用した。
チューブインオリフィス型の紡糸口金から、製膜紡糸原液及び中空内液を吐出させた。吐出時の製膜紡糸原液の温度は40℃とした。吐出した製膜紡糸原液をフードで覆った落下部を経て水よりなる60℃の凝固浴に浸漬して凝固させた。紡糸速度は30m/分とした。
凝固後、水洗、乾燥を行って中空形状分離膜を得た。水洗温度は90℃、水洗時間は180秒とした。なお、乾燥後の膜厚が35μm、内径が185μmとなるように製膜紡糸原液及び中空内液の吐出量を調整した。
得られた中空糸分離膜を血液処理器に組み込んで成型し、有効面積1.5m2のモジュールを組み上げた。次いでPEt2A(Mn11,600,Mw/Mn3.9)0.1gをエタノール35g/水65gの水溶液(100g)中に溶解させ、コート液を作製した。組み立てたモジュールを垂直に把持しその上部からコート液を流速100ml/min流し分離膜表面にコート液を接触させた。
この時点で得られた血液処理器に対して血液適合性試験を実施した結果、LDH活性は0.2であった。
コート液接触後、0.1KMpaのエアーでモジュール内のコート液を吹き飛ばし、真空乾燥機内にモジュールを入れて35℃15時間真空乾燥させ、大気雰囲気下、25Kgyでガンマ線滅菌を実施し血液処理器を得た。
得られた血液処理器に対して血液適合性試験を実施した結果、LDH活性は0.2、残血本数は0であった。大気下、ドライ状態で放射線滅菌しても、血液適合性がほとんど低下しないことが明らかになった。
PEt2A由来の赤外吸収(1735cm-1付近)のエステル基(−O−C=O)ピークを確認した。
また、赤外吸収(1735cm-1付近)ピーク強度面積P1と赤外吸収(1595cm-1付近)ピーク強度面積P2の比P1/P2は0.089であった。
その結果を図3に示す。また、対照として、PEt2Aについて熱分解ガスクロマトグラフ質量分析を行った結果を図2に示す。
PEt2Aの熱分解物のクロマトグラムのピークはRT7.9min付近にあるところ(図2)、同様の痕跡がこの試料にも見られた(図3)。そして、マススペクトルの検索結果(図4)から、このピークは2−(2−エトキシエトキシ)エチルアルコールのものであることが解った。2−(2−エトキシエトキシ)エチルアルコールはPEt2Aの(側鎖部分の)熱分解物が加水分解したものであると考えられるので、このことから、実施例1の分離膜表面にはPEt2Aが存在していることが確認できた。
なお、後述(比較例1)するが、PEt2Aをコートしていない分離膜についても同様に熱分解ガスクロマトグラフ質量分析したところ、RT7.9minにピークの痕跡は見られなかった。
その結果を以下の表に示す。
接触角は60°程度で、プライミングを繰り返しても接触角に変化は見られなかった。
実施例1と同様にして中空糸分離膜を製膜し、これを血液処理器に組み込んで成型し、有効面積1.5m2のモジュールを組み上げた。
次いで、コート液のPEt2A濃度と水と有機溶媒(エタノール)の混合比を以下の表のとおり変化させた以外は実施例1と同様にして、血液処理器を作製し、LDH活性、残血本数、赤外吸収ピーク比を測定した。
結果を以下の表1にしめす。
PEt2A濃度を増加させるとLDH活性は若干改善されるが大差は見られなかった。
一方、混合溶媒比(ETOH/H2O)を変化させると、有機溶媒の量が多くなるにつれ、ピーク比(P1/P2)は小さくなる、すなわち分離膜表面のPEt2Aの存在量が少なくなる傾向にあり、また、LDH活性は大きくなる、すなわち血液適合性が低下する傾向にある。但し、LDH活性はいずれも通常市販品が有する値の範疇にある。
製膜紡糸原液に関し、ジメチルアセトアミド(キシダ化学社製、試薬特級)79質量部に対するポリスルホン(ソルベイ社製、P−1700)の量とポリビニルピロリドン(ビーエーエスエフ社製、K−90)の量を以下の表に示すように変化させた以外は実施例1と同様にして中空糸分離膜を製膜し、血液処理器に組み込んでPEt2AをコートしてLDH活性を測定した。
結果を以下の表に示す。製膜原液組成を変更してもLDH活性は小さく血液適合性は良好であった。
実施例1と同様にして中空糸分離膜を製膜し、これを血液処理器に組み込んで成型し、有効面積1.5m2のモジュールを組み上げた。
次いでPMe2MA(Mn104,300,Mw/Mn4.6)0.1gをエタノール20g/水80gの水溶液(100g)中に溶解させ、コート液を作製した。組み立てたモジュールを垂直に把持しその上部からコート液を流速100ml/min流し分離膜表面にコート液を接触させた。
コート液接触後、0.1KMpaのエアーでモジュール内のコート液を吹き飛ばし、真空乾燥機内にモジュールを入れて35℃15時間真空乾燥させ、大気雰囲気下、25Kgyでガンマ線滅菌を実施し血液処理器を得た。
得られた血液処理器に対して血液適合性試験を実施した結果、LDH活性は1.7、残血本数は0であった。
ATR解析からのP1/P2比は0.039であった。
また、この試料について熱分解ガスクロマトグラフ質量分析を行った。
PMe2MAの熱分解物のクロマトグラムのピークはRT12.7min付近にあり、同様の痕跡がこの試料にも見られた。そして、マススペクトルの検索結果(図5)から、このピークは2−(2−メトキシエトキシ)エチル メタクリレートのものであることが解った。2−(2−メトキシエトキシ)エチル メタクリレートはPMe2MAの熱分解物が加水分解したものであると考えられるので、このことから、実施例9の分離膜表面にはPMe2MAが存在していることが確認できた。
実施例1と同様にして中空糸分離膜を製膜し、これを血液処理器に組み込んで成型し、有効面積1.5m2のモジュールを組み上げた。
次いでPEt2MA(Mn142,500,Mw/Mn6.1)0.1gをエタノール40g/水60gの水溶液(100g)中に溶解させ、コート液を作製した。組み立てたモジュールを垂直に把持しその上部からコート液を流速100ml/min流し分離膜表面にコート液を接触させた。
コート液接触後、0.1KMpaのエアーでモジュール内のコート液を吹き飛ばし、真空乾燥機内にモジュールを入れて35℃15時間真空乾燥させ、大気雰囲気下、25Kgyでガンマ線滅菌を実施し血液処理器を得た。
得られた血液処理器に対して血液適合性試験を実施した結果、LDH活性は2.3、残血本数は0であった。
ATR解析からのP1/P2比は0.039であった。
製膜紡糸原液は、ジメチルアセトアミド(キシダ化学社製、試薬特級)79質量部にポリスルホン(ソルベイ社製、P−1700)17質量部及びポリビニルピロリドン(ビーエーエスエフ社製、K−90)4質量部を溶解して作製した。
中空内液は、ジメチルアセトアミド60質量%水溶液を使用した。
チューブインオリフィス型の紡糸口金から、製膜紡糸原液及び中空内液を吐出させた。吐出時の製膜紡糸原液の温度は40℃とした。吐出した製膜紡糸原液をフードで覆った落下部を経て水よりなる60℃の凝固浴に浸漬して凝固させた。紡糸速度は30m/分とした。
凝固後、水洗、乾燥を行って中空形状分離膜を得た。水洗温度は90℃、水洗時間は180秒とした。なお、乾燥後の膜厚が35μm、内径が185μmとなるように製膜紡糸原液及び中空内液の吐出量を調整した。
得られた中空糸分離膜を血液処理器に組み込んで成型し、有効面積1.5m2のモジュールを組み上げた。次いで上記で得られたPMC3A(Mn31,000,Mw/Mn2.5)0.1gをエタノール40g/水60gの水溶液(100g)中に溶解させ、コート液を作製した。組み立てたモジュールを垂直に把持しその上部から流速100ml/minでコート液を流し分離膜表面にコート液を接触させた。
コート液接触後、0.1KMpaのエアーでモジュール内のコート液を吹き飛ばし、真空乾燥機内にモジュールを入れて35℃15時間真空乾燥させた。
この時点で得られた血液処理器に対して血液適合性試験(乳酸脱水酵素(LDH)活性評価)を実施した結果、LDH活性は0.5であった。
同様の血液処理器を大気雰囲気下、25Kgyでガンマ線滅菌を実施し、得られた血液処理器に対して血液適合性試験を実施した結果、LDH活性は0.6、残血本数は0であった。大気下、ドライ状態で放射線滅菌しても、血液適合性がほとんど低下しないことが明らかになった。
PMC3A由来の赤外吸収(1735cm-1付近)のエステル基(−O−C=O)ピークを確認した。
また、赤外吸収(1735cm-1付近)ピーク強度面積P1と赤外吸収(1595cm-1付近)ピーク強度面積P2の比P1/P2は0.084であった。
その結果を図8に示す。また、対照として、PMC3Aポリマーのみについて熱分解ガスクロマトグラフ質量分析を行った結果を図7に示す。
PMC3Aの熱分解物のクロマトグラムのピークはRT3.2min付近にあるところ(図7)、同様の痕跡がこの試料にも見られた(図8)。そして、マススペクトルの検索結果(図9)から、このピークはトリメチレングリコールモノメチルエーテルのものであることが解った。トリメチレングリコールモノメチルエーテルはPMC3Aの(側鎖部分の)熱分解物が加水分解したものであると考えられるので、このことから、実施例11の分離膜表面にはPMC3Aが存在していることが確認できた。
なお、後述(比較例1)するが、PMC3Aをコートしていない分離膜についても同様に熱分解ガスクロマトグラフ質量分析したところ、RT3.2minにピークの痕跡は見られなかった。
その結果を以下の表に示す。
接触角は60°程度で、プライミングを繰り返しても接触角に変化は見られなかった。
実施例11と同様にして中空糸分離膜を製膜し、これを血液処理器に組み込んで成型し、有効面積1.5m2のモジュールを組み上げた。
次いで、コート液のPMC3A濃度、水と有機溶媒(エタノール)の混合比、又は、有機溶媒の種類を以下の表のとおり変化させた以外は実施例11と同様にして、血液処理器を作製し、LDH活性、残血本数、赤外吸収ピーク比を測定した。
結果を以下の表にしめす。
PMC3A濃度を増加させてもLDH活性はあまり変化せず大差は見られなかった。
一方、混合溶媒比(ETOH/H2O)を変化させると、有機溶媒の量が多くなるにつれ、ピーク比(P1/P2)は小さくなる、すなわち分離膜表面のPMC3Aの存在量が少なくなる傾向にあり、また、LDH活性は大きくなる、すなわち血液適合性が低下する傾向にある。但し、LDH活性はいずれも通常市販品が有する値の範疇にある。
製膜紡糸原液に関し、ジメチルアセトアミド(キシダ化学社製、試薬特級)79質量部に対するポリスルホン(ソルベイ社製、P−1700)の量とポリビニルピロリドン(ビーエーエスエフ社製、K−90)の量を以下の表に示すように変化させた以外は実施例11と同様にして中空糸分離膜を製膜し、血液処理器に組み込んでPMC3AをコートしてLDH活性を測定した。
結果を以下の表に示す。製膜原液組成を変更してもLDH活性は小さく血液適合性は良好であった。
実施例11と同様にして中空糸分離膜を製膜し、これを血液処理器に組み込んで成型し、有効面積1.5m2のモジュールを組み上げた。
次いで、上記で得られたPMC4A(ポリ[4−メトキシブチルアクリレート])(Mn29.000,Mw/Mn2.2)0.1gをエタノール40g/水60gの水溶液(100g)中に溶解させ、コート液を作製した。組み立てたモジュールを垂直に把持しその上部からコート液を流速100ml/minで流し分離膜表面にコート液を接触させた。
コート液接触後、0.1KMpaのエアーでモジュール内のコート液を吹き飛ばし、真空乾燥機内にモジュールを入れて35℃15時間真空乾燥させ、大気雰囲気下、25Kgyでガンマ線滅菌を実施し血液処理器を得た。
得られた血液処理器に対して血液適合性試験を実施した結果、LDH活性は1.1、残血本数は0であった。
ATR解析からのP1/P2比は0.069であった。
実施例11と同様にして中空糸分離膜を製膜し、これを血液処理器に組み込んで成型し、有効面積1.5m2のモジュールを組み上げた。
次いで、上記で得られたPMC5A(Mn50.000,Mw/Mn2.3)0.1gをエタノール45g/水55gの水溶液(100g)中に溶解させ、コート液を作製した。組み立てたモジュールを垂直に把持しその上部からコート液を流速100ml/min流し分離膜表面にコート液を接触させた。
コート液接触後、0.1KMpaのエアーでモジュール内のコート液を吹き飛ばし、真空乾燥機内にモジュールを入れて35℃15時間真空乾燥させ、大気雰囲気下、25Kgyでガンマ線滅菌を実施し血液処理器を得た。
得られた血液処理器に対して血液適合性試験を実施した結果、LDH活性は1.5、残血本数は0であった。
ATR解析からのP1/P2比は0.071であった。
実施例11と同様にして中空糸分離膜を製膜し、これを血液処理器に組み込んで成型し、有効面積1.5m2のモジュールを組み上げた。
次いで、上記で得られたPMC6A(Mn29.000,Mw/Mn2.5)0.1gをエタノール45g/水55gの水溶液(100g)中に溶解させ、コート液を作製した。組み立てたモジュールを垂直に把持しその上部からコート液を流速100ml/min流し分離膜表面にコート液を接触させた。
コート液接触後、0.1KMpaのエアーでモジュール内のコート液を吹き飛ばし、真空乾燥機内にモジュールを入れて35℃15時間真空乾燥させ、大気雰囲気下、25Kgyでガンマ線滅菌を実施し血液処理器を得た。
得られた血液処理器に対して血液適合性試験を実施した結果、LDH活性は1.9、残血本数は0であった。
ATR解析からのP1/P2比は0.068であった。
分離膜にコート液を接触させない以外は実施例1や実施例11と同様にして、有効面積1.5m2のモジュールを組み上げた。これについて血液適合性試験を実施した結果、LDH活性は100、残血本数は6であった。なお、放射線滅菌前のLDH活性は10であり、実施例1に比べて、血液適合性の低下が大きいことが分かる。
この試料について赤外ATR測定を行ったが、その吸収曲線では赤外吸収(1735cm-1付近)ピークは見られなかった。
この試料について熱分解ガスクロマトグラフ質量分析を行ったが2−(2−エトキシエトキシ)エチルアルコールもPMC3A(ポリ[3−メトキシプロピルアクリレート])も確認できなかった。
実施例1と同様に接触角の測定を行った。結果を以下の表に示す。接触角は70°程度で、プライミングを繰り返しても接触角に変化は見られなかった。
製膜紡糸原液にポリビニルピロリドンを加えないこと以外は実施例1と同様にして分離膜を製膜し、これを血液処理器に組み込んで実施例1と同様に成型し、PEt2Aをコートしたものについて血液適合性試験を実施したところ、LDH活性は25、残血本数は3本であった。
また、この試料について接触角を測定した。結果を以下の表に示す。接触角はプライミングを繰り返すことにより疎水性へ変化した。PEt2Aの分離膜表面への固定化が不安定であったと考えられる。
製膜紡糸原液にポリビニルピロリドンを加えないこと以外は実施例11と同様にして分離膜を製膜し、これを血液処理器に組み込んで実施例11と同様に成型し、PMC3Aをコートしたものについて血液適合性試験を実施したところ、LDH活性は35、残血本数は1本であった。
また、この試料について接触角を測定したところ、接触角はプライミングを繰り返すことにより疎水性へ変化した。これは、PMC3Aと分離膜(ポリスルホン単独)との間の接着強度が十分でなく、PMC3A被膜の分離膜表面での存在状態が不安定であったためと考えられる。
本発明に該当しない市販品CX−21U(東レ製)について同様に血液適合性試験を実施しLDH活性と残血本数を測定したところ、そのLDH活性は66.2、残血本数は4であった。
残血が発生している言うことは、血液適合性は劣ると考えられる。
なお、ここでは、LDH活性測定に使用する中空糸膜としては残血糸を含まないものを選択している。
(実施例22)
実施例11と同様にして中空糸分離膜を製膜し、採取した分離膜を有効長15cm、膜内表面の面積が5×10-3m2となるように両端をエポキシ(ボンドクイックセット、コニシ(株))で加工し、中空糸型血液処理器を2個作製した。
この中空糸型血液処理器を垂直に把持し、実施例11と同様に作成したPMC3Aコート液(PMC3A(Mn31,000,Mw/Mn2.5)0.1gをエタノール40g/水60gの水溶液(100g)中に溶解したもの)、及び、実施例1と同様に作成したPEt2Aコート液(PEt2A(Mn11,600,Mw/Mn3.9)0.1gをエタノール35g/水65gの水溶液(100g)中に溶解させたもの)、をそれぞれ中空糸型血液処理器の上部から流速1ml/minでコート液を20ml流し分離膜表面にコート液を接触させた。 コート液接触後、0.1KMpaのエアーで中空糸型血液処理器内のコート液を吹き飛ばし、真空乾燥機内に中空糸型血液処理器を入れて35℃15時間真空乾燥させた。
そのあと中空糸型血液処理器を大気雰囲気下、25Kgyでガンマ線滅菌を実施し、得られた中空糸型血液処理器に対して、(6−2)の炎症性モデル血液を用いた血液適合性評価を行った。
さらに、モデル血液を健常人の血液に代えて同様の評価を行った。
結果を以下の表に示し、炎症性モデル血液を用いた血液適合性評価後の中空糸分離膜の表面状態の写真を図10及び11に示す。
実施例22と同様にして中空糸分離膜を製膜し、採取した分離膜を有効長15cm、膜内表面の面積が5×10-3m2となるように両端をエポキシ(ボンドクイックセット、コニシ(株))で加工し、中空糸型血液処理器を作製した。
純水7.2リットル中にピロ亜硫酸ナトリウム5g、炭酸ナトリウム1.75gを混合し、1時間攪拌を行い、抗酸化液を作製した。作成した抗酸化液を上記中空糸型血液処理器中に充填し、密封栓をして、大気雰囲気下、25Kgyでガンマ線滅菌を実施し得られた中空糸型血液処理器に対して、実施例22と同様にして、炎症性モデル血液及び健常人血液を用いたタンパク質付着試験を行った。
その結果を以下の表に示し、炎症性モデル血液を用いた血液適合性評価後の中空糸分離膜の表面状態の写真を図12に示す。
また同じくこの血液処理器に対して、血液適合性試験(乳酸脱水酵素(LDH)活性評価)を実施した結果、LDH活性は10.5であった。
また、炎症性モデル血液を用いた血液適合性評価後の中空糸分離膜の表面状態を観察したところ、実施例22においては、PMC3A、PEt2Aいずれを用いた場合にも、特に目立った付着物は確認されなかったが(図10及び図11)、比較例5においては、その表面にフィブリンの付着が見られていた(図12)。
Claims (15)
- ポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを含有する分離膜と、
該分離膜の表面の少なくとも一部に設けられ、下記一般式(1)で表される構造を含む高分子材料を含む被膜と
を有する血液処理用分離膜。
- 前記一般式(1)で表される構造を有する高分子材料の数平均分子量が8,000〜300,000である、請求項1に記載の血液処理用分離膜。
- 表面に対して全反射赤外吸収測定(ATR−IR)を実施したときの赤外吸収曲線において、1735cm-1付近の赤外吸収ピークのピーク強度(P1)と1595cm-1の赤外吸収ピークのピーク強度(P2)の比(P1/P2)が0.015以上である、請求項1又は2に記載の血液処理用分離膜。
- 一般式(1)中R1が、水素原子であり、R2が、エチル基であり、nが2、mが2である、請求項1〜3いずれか1項に記載の血液処理用分離膜。
- 一般式(1)中R1が、メチル基であり、R2が、メチル基であり、nが2、mが2である、請求項1〜3いずれか1項に記載の血液処理用分離膜。
- 一般式(1)中R1が、メチル基であり、R2が、エチル基であり、nが2、mが2である、請求項1〜3いずれか1項に記載の血液処理用分離膜。
- 一般式(1)中R1が、水素原子であり、R2が、メチル基であり、nが3、mが1である、請求項1〜3いずれか1項に記載の血液処理用分離膜。
- 一般式(1)中R1が、水素原子であり、R2が、メチル基であり、nが4、mが1である、請求項1〜3いずれか1項に記載の血液処理用分離膜。
- 一般式(1)中R1が、水素原子であり、R2が、メチル基であり、nが5、mが1である、請求項1〜3いずれか1項に記載の血液処理用分離膜。
- 一般式(1)中R1が、水素原子であり、R2が、メチル基であり、nが6、mが1である、請求項1〜3いずれか1項に記載の血液処理用分離膜。
- 請求項1〜10いずれか1項に記載の血液処理用分離膜を含む血液処理器。
- ポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを含有する分離膜を製膜する工程と、
前記分離膜の表面の少なくとも一部に、一般式(1)で表される構造を有する高分子材料を含有するコート液をコーティングする工程と、
を有する血液処理用分離膜の製造方法。 - 前記コート液が、水及び有機溶媒を含有し、前記有機溶媒が、エタノール、メタノール又はその混合物である、請求項12に記載の血液処理用分離膜の製造方法。
- 前記分離膜を製膜する工程において、
分離膜はポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを含む製膜原液を用いて製膜され、該製膜原液中のポリスルホン系高分子に対するポリビニルピロリドンの比率(ポリビニルピロリドン/ポリスルホン系高分子)が27質量%以下である、請求項12又は13に記載の血液処理用分離膜の製造方法。 - 請求項11の血液処理器の製造方法であって、
ポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを含有する分離膜を製膜する工程と、
前記分離膜の内側空間と外側空間を封止するために、ポッティングする工程と、
前記分離膜の表面及び前記ポッティングの表面に、一般式(1)で表される構造を有する高分子材料を含有するコート液をコーティングする工程と、
をこの順に有する、血液処理器の製造方法。
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