JP2016140616A - 中空糸膜型血液浄化器およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】親水性高分子を含む中空糸膜を内蔵する中空糸膜型血液浄化器であって、前記中空糸膜は、中空糸膜内表面1m2あたり10mg以上300mg以下の脂溶性ビタミンを含み、前記中空糸膜1.5m2あたりに換算したβ2−ミクログロブリンクリアランスが5mL/min以上90mL/min以下である、中空糸膜型血液浄化器。
【選択図】なし
Description
一方、高齢化した透析患者や血液透析治療の初期導入者における血液中の尿毒素や老廃物の緩やかな除去においては、また、ポリスルホン系高分子膜に対してアレルギー反応を示す患者においては、親水性高分子膜が利用されている。
また、近年では血液中の尿毒素や老廃物の除去だけでなく、透析患者において顕在化する酸化ストレスを緩和する目的で、透析膜及び血漿成分分離膜を利用して酸化ストレスの原因物質である過酸化物を消去することや、生体の抗酸化効果を回復させる試みがなされている。
また、特許文献2及び3には、親水性高分子膜の細孔を維持し、性能を低下させない紡糸技術が開示されている。
また、特許文献1〜3に開示される親水性高分子膜による中空糸膜型血液浄化器では、血小板の活性化の抑制、中分子量物質の十分な除去性能及び酸化ストレスの解消を同時に達成するに至っていない。
(1)親水性高分子を含む中空糸膜を内蔵する中空糸膜型血液浄化器であって、
前記中空糸膜は、中空糸膜内表面1m2あたり10mg以上300mg以下の脂溶性ビタミンを含み、
前記中空糸膜1.5m2あたりに換算したβ2−ミクログロブリンクリアランスが5mL/min以上90mL/min以下である、中空糸膜型血液浄化器。
(2)前記親水性高分子がエチレンビニルアルコール共重合体である、(1)に記載の中空糸膜型血液浄化器。
(3)前記親水性高分子がセルローストリアセテートである、(1)に記載の中空糸膜型血液浄化器。
(4)親水性高分子を含有する中空糸膜に脂溶性ビタミンのアセトン溶液を通液することにより、前記中空糸膜に脂溶性ビタミンを付着させる工程を含む、(1)〜(3)のいずれかに記載の中空糸膜型血液浄化器の製造方法。
本実施形態の中空糸膜型血液浄化器は、親水性高分子を含む中空糸膜を内蔵する中空糸膜型血液浄化器である。
本実施形態において、「血液浄化器」とは、血液透析器、血液濾過透析器、血液濾過器及び持続式血液濾過(透析)器等の血液体外循環治療のために使用される、血液を浄化する機器を意味する。
血液浄化器は、血液浄化器を構成する容器内に中空糸膜を内蔵し、当該中空糸膜は、親水性高分子を含む。
中空糸膜の内径は、100μm以上300μm以下であることが好ましい。
中空糸膜の内径が100μm以上であることにより、中空糸膜中空部を流れる血液等の被処理液の圧力損失を比較的小さく維持し、例えば血液を流した時、溶血するのを防ぐことができる。中空糸膜の内径は130μm以上であることがより好ましく、150μm以上であることがさらに好ましい。
中空糸膜の内径が300μm以下であることにより、中空糸膜中空部を流れる血液の剪断速度をある程度大きくし、濾過に伴いタンパク質等が膜の内面に堆積するのを防止することができる。中空糸膜の内径は280μm以下であることがより好ましく、260μm以下であることがさらに好ましい。
中空糸膜の膜厚は、10μm以上100μm以下であることが好ましく、可紡性や血液浄化器の組立て性向上の観点から、10μm以上50μm以下であることがより好ましい。
中空糸膜の膜構造は、均質構造であることが好ましい。膜構造が均質構造であるとは、SEM(走査電子顕微鏡)で膜断面を1000倍程度で観察した際に、支持層、スキン層及び孔径分布等の膜構造に不均一性が観察されないことを意味し、具体的には、ボイドやピンホール等の不均一性が観察されないことを意味する。
本実施形態において、内径及び膜厚は、実施例に記載の方法により求めることができる。
本実施形態において、「親水性高分子」は、水に溶解するか、水に親和性を示す合成又は天然高分子を意味する。
親水性高分子としては、合成高分子が好ましく、合成高分子としては、例えば、再生セルロース、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリアクリルニトリル及びポリメチルメタクリレート等が挙げられる。
本実施形態においては、中空糸膜が、脂溶性ビタミンと同じ領域に吸収波長を有する親水性高分子を含むことにより、脂溶性ビタミンの光劣化を抑制することができる。
中でも、生産性の観点から、再生セルロース、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート及びエチレンビニルアルコール共重合体が好ましく、脂溶性ビタミンの光劣化抑制効果が高く、紡糸の安定性の観点から、セルローストリアセテート及びエチレンビニルアルコール共重合体がより好ましい。
本実施形態において、中空糸膜は、中空糸膜内表面1m2あたり10mg以上300mg以下の脂溶性ビタミンを含む。
本実施形態において、脂溶性ビタミンとして、例えば、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンE及びビタミンK等が挙げられる。
中では、過剰摂取をしても障害を誘発しないという観点から、ビタミンEが好ましい。
ビタミンEとしては、例えば、α−トコフェロール、α−酢酸トコフェロール、α−ニコチン酸トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール及びトコトリエノール等が挙げられる。
中では、生体内抗酸化作用、生体膜安定化作用、血小板凝集抑制作用等の種々の生理作用に優れており、酸化ストレスを抑制する効果が高いため、α−トコフェロールが好ましい。
抗酸化性や膜面積の親和性の向上等を目的に改良された、リポイルビタミンEやDHL−VE−Zn等の脂溶性ビタミン誘導体であってもよい。
脂溶性ビタミンは、1種で用いてもよく、2種以上の混合物として用いてもよい。
本実施形態において、中空糸膜中に存在する脂溶性ビタミンの量は、膜面積換算、つまり中空糸膜内表面1m2あたり10mg以上300mg以下であり、10mg以上250mg以下であることが好ましく、10mg以上200mg以下であることがより好ましい。
中空糸膜中に存在する脂溶性ビタミンの量が中空糸膜内表面1m2あたり10mg以上であることにより、脂溶性ビタミンによる血小板の活性化低減効果を発揮させることができ、中空糸膜内表面1m2あたり300mg以下であることにより、血液適合性や透水性に優れる中空糸膜とすることができる。
本実施形態において、「中空糸膜中に存在する脂溶性ビタミンの量」とは、中空糸膜の内部及び/又は表面に付着、吸着又は被覆した脂溶性ビタミンの含有量をいい、「中空糸膜中に存在する脂溶性ビタミンの含有量」は、中空糸膜内表面1m2あたりの含有量として、例えば、中空糸膜を破壊及び溶解せずに溶媒によって抽出される脂溶性ビタミンの含有量によって定量することができる。
中空糸膜型血液浄化器を分解し、中空糸膜を採取し、水洗した後、乾燥処理を施す。続いて精秤した乾燥後の中空糸膜に脂溶性ビタミンを溶解する界面活性剤溶液、例えば、1質量%のポリエチレングリコール−t−オクチルフェニルエーテル水溶液を加え、撹拌・抽出を行う。中空糸膜の膜面積は重量から算出する。定量操作は、例えば液体クロマトグラフ法により行うことができる。脂溶性ビタミン標準溶液のピーク面積から得た検量線を用いて、抽出液中の脂溶性ビタミンの濃度を測定し、次いで、中空糸膜内表面1m2あたりの含有量として、中空糸膜中に存在する脂溶性ビタミンの含有量を算出する。
液体クロマトグラフ法は、例えば、実施例に記載の方法により実施することができる。
本実施形態において、中空糸膜1.5m2あたりに換算したβ2−ミクログロブリンクリアランスが5mL/min以上90mL/min以下である、
β2−ミクログロブリンクリアランスは、5mL/min以上であることにより中空糸膜型血液浄化器として機能し、90mL/min以下であることにより血液浄化器の性能が高いことを示し、患者にとって必要な栄養素が過剰に流出することを防止することができる。
β2−ミクログロブリンクリアランスは、5mL/min以上75mL/min以下であることが好ましく、高齢者や初期導入患者に対してマイルドな透析を考慮した場合には、5mL/min以上50ml/min以下であることがより好ましい。
中空糸膜型血液浄化器の血液側入口流量(QB)を200mL/min、透析液側入口流量(QD)を500mL/minにそれぞれ中心値として調整して測定する。血液側出口における溶質濃度が安定するまで定常待ちを行ってから、血液側入口、血液側出口及び透析液側出口からそれぞれ試験液をサンプリングし、それぞれのβ2−ミクログロブリンの血液側入口濃度(CBi)及び血液側出口濃度(CBo)を測定する。β2−ミクログロブリン濃度は市販の装置を使って測定してもよく、臨床検査会社に測定を依頼することも可能である。
β2ミクログロブリンクリアランス(CL)は下記式(1)により計算により求めることができる。
CL=(CBi−CBo)/CBi×QB・・・(1)
QBを下記式(2)により再設定する以外は上記方法によりβ2−ミクログロブリン濃度を測定する。
QB=200−10×A・・・(2)
式(2)中、Aは、膜面積(m2)を表す。
下記式(3)により総括物質移動係数(K0)を算出する。
K0=(QB/A(1−QB/QD))×ln((1−CL測定値/QD)/(1−CL測定値/QB))・・・(3)
下記式(4)により膜面積を1.5m2換算としたβ2―ミクログロブリンクリアランスを算出する。
CL換算値=QB×((1−exp[K0×A(1/QB−1/QD)])/(QB/QD−exp[K0×A(1/QB−1/QD)])・・・(4)
有効長は血液浄化器内の中空糸膜のポッティング部分を除いた長さを意味する。
本実施形態において、中空糸膜は、公知の技術を利用し、脂溶性ビタミンの固定化工程を追加することにより製造できる。中空糸膜は、単一多孔質膜でもよいし、複合多孔質膜でもよい。
親水性高分子として、エチレンビニルアルコール共重合体及びセルローストリアセテートを例にして、以下、中空糸膜の製造方法を説明するが、これらに限定されない。
脂溶性ビタミンの固定化は中空糸膜の製造過程で行ってもよく、中空糸膜型血液浄化器に組み立てたのちに行ってもよい。
単一多孔質膜とは、膜の一方の面から他方の面へ貫通した多数の細孔を有する膜であって、かつ該膜は多孔質構造を有する。
以下、エチレンビニルアルコール共重合体を含む単一多孔質膜について説明する。
エチレンビニルアルコール共重合体はランダム、ブロック、グラフトいずれの共重合体でもよいが、製膜時の機械的強度を十分にする観点で、エチレンとビニルアルコールを合わせた重合度は800以上であることが好ましく、1000以上であることがより好ましい。
エチレンビニルアルコール共重合体は、エチレン以外のオレフィンを含む共重合体であってもよい。エチレン以外のオレフィンとしては、例えば、プロピレン、3−メチルブテン−1及び4−メチルペンテン−1等が挙げられる。
エチレン以外のオレフィンを含む共重合体である場合には、充分に大きい孔径の多孔質構造が得られるプロピレンを含む共重合体であることが好ましい。
オレフィンは、1種で用いてもよく、2種以上用いてもよい。
中空糸膜の湿潤時の機械的性質や、溶出物の抑制の観点で、オレフィン(エチレンを含む)含有量は10モル%以上であることが好ましく、中分子量物質の透過性を高くする観点で、10モル%以上60モル%以下であることがより好ましい。エチレン含有量が、10モル%以上であることが好ましく、10モル%以上60モル%以下であることがより好ましい。
エチレンビニルアルコール共重合体のケン化度は、中空糸膜の湿潤時の機械的強度の点から、95モル%以上であることが好ましく、ケン化度99モル%以上の実質的に完全ケン化のものを用いることがより好ましい。
中では、生産性の観点に加え、比較的毒性が低い観点から、DMSOが好ましい。
溶媒は、1種で用いてもよく、2種以上の混合溶媒として用いてもよい。DMSOを含有し、水、メタノール、ブロパノール及びジメチルホルムアミド等の他の溶媒を80%以下の範囲において含有する混合溶媒を用いてもよい。
製膜原液におけるエチレンビニルアルコール共重合体の濃度は、任意に選択できるが、3質量%以上30質量%以下であることが好ましく、5質量%以上20質量%以下であることがより好ましい。
エチレンビニルアルコール共重合体の変質を防止しつつ、紡糸に適切な粘度にするために、製膜原液の温度は、0℃以上120℃以下であることが好ましく、5℃以上80℃以下であることがより好ましい。
凝固浴には、凝固剤として水性媒体が用いられる。
水性媒体としては、水と、DMSO、DMAc、NMP、ピロリドン及びアルコール等の水に可溶性の有機溶剤との混合溶媒、並びにNaCl、Na2SO4及びNaOH等の水に可溶性の無機塩等を含有する水溶液等が挙げられる。
中では、水とDMSOとの混合溶媒が好ましい。
上記凝固浴温度で製膜原液を凝固せしめると中空糸膜として必要な均質微細孔構造が形成される。凝固は一段又は多段で行うことができるが、少なくとも凝固浴の第一漕が上記凝固浴温度を満足する必要がある。
水洗後の膜は水混和揮発性有機溶媒に浸漬し、膜の表面又は内部に有する水を置換する湿潤処理を行った後、常圧ないし減圧にて乾燥させる。
水混和揮発性有機溶媒としては、例えば、アセトン、アミルアルコール、キシレン、酢酸エチル、酢酸メチル、シクロヘキサン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、スチレン、テトラヒドロフラン及びトルエン等が挙げられる。
中では、湿潤処理における置換効率及び脂溶性ビタミンとの分散性が良く、乾燥による性能低下を抑制する観点で、アセトンが好ましい。
水混和揮発性有機溶媒に脂溶性ビタミンを、好ましくは0.01質量%以上10質量%以下、より好ましくは0.1質量%以上5質量%以下の濃度で加えることで、湿潤処理において、中空糸膜に脂溶性ビタミンを含ませてもよい。
乾熱処理温度(HT℃)は、Tg+20℃以下で行うことで中空糸膜が偏平化し性能を維持することができる。
乾熱処理温度は、十分な細孔の形成ならびに、中空糸膜の収縮を抑制する観点で、Tg−40℃以上Tg+20℃以下であること好ましく、Tg−20℃以上Tg℃以下であることがより好ましい。
エチレンビニルアルコール共重合体への水分子の吸着を防ぎ、乾熱処理後室温雰囲気下へ放出した際に、水分子の脱離に伴って膜構造を変化させないようにする観点で、乾熱処理雰囲気下の水蒸気圧は60mmHg以下が好ましい。
乾熱処理時間は20分以内であることが好ましい。
乾熱処理後、得られた乾燥中空糸膜は、ボビン、枠等に巻き取ってもよく、一定長に切断後一定本数を束ねて中空糸束を成形してもよい。
エチレンビニルアルコール共重合体を含む中空糸膜の膜厚は、曳糸性及び機械的強度の確保並びに中分子量物質の除去性能の確保の観点から、10μm以上100μm以下であることが好ましく、10μm以上50μm以下であることがより好ましく、15μm以上50μm以下であることがさらに好ましい。エチレンビニルアルコール共重合体中空糸膜の外径は、通常、120μm以上500μm以下であり、120μm以上480μm以下であることが好ましく、120μm以上460μm以下であることがより好ましい。
脂溶性ビタミン溶液に用いる溶媒としては、例えば、アセトン、アミルアルコール、キシレン、酢酸エチル、酢酸メチル、シクロヘキサン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、スチレン、テトラヒドロフラン及びトルエン等が挙げられる。
中では、アセトン、シクロヘキサン、メチルエチルケトン及びジエチルケトンは脂溶性ビタミンの分散がよく、かつ膜の性能低下を抑制するので好ましい。
脂溶性ビタミン溶液中の脂溶性ビタミン濃度は0.01質量%以上10質量%以下であることが好ましい。
複合多孔質膜とは、膜の一方の面から他方の面へ貫通した多数の細孔を有する膜であって、かつ該膜は多孔質構造と該多孔質構造の細孔表面を実質的に被覆する、被覆層により構成されるものをいう。多孔質構造の細孔表面とは、中分子量物質の透過に寄与できる貫通した細孔の内壁表面と多孔質構造体の両表面をあわせたものをいう。
複合多孔質膜としては、疎水性のポリオレフィンからなる多孔質構造と、親水性高分子であるエチレンビニルアルコール共重合体の被覆層からなる複合多孔質膜が挙げられる。
ポリオレフィンのエチレン含有量は、エチレンビニルアルコール共重合体との接着性を高くし、多孔質構造の細孔からの被覆層の剥離を防ぐ観点及び親水性の観点で、20モル%以上であることが好ましく、20モル%以上70モル%以下であることがより好ましく、接着性と親水性のバランスの観点で、25モル%以上50モル%以下であることがさらに好ましい。エチレンビニルアルコール共重合体は構成成分としてポリオレフィンと共通の構造を有するエチレンを含有しているため良好な接着性が得られる。
エチレンビニルアルコール共重合体としては、単一多孔質膜の製造方法について上述したのと同様のエチレンビニルアルコール共重合体を用いてよい。
二重環状ノズルを用いポリオレフィンを、紡口温度を145℃以上155℃以下として紡糸し、得られた中空糸を115℃以上120℃以下で1時間以上3時間以下アニール処理した後、室温以上100℃以下で、10%以上30%以下延伸を施し、ついで100℃以上120℃以下で30%以上350%以下熱延伸を施し多孔質構造を有する中空糸膜を得る。
本実施形態における中空糸膜は、多孔質構造の細孔表面を、エチレンビニルアルコール共重合体と脂溶性ビタミンとの混合溶液で処理することにより得ることができる。
上記エチレンビニルアルコール共重合体を含有する溶液による処理には、多孔質構造の細孔表面に該溶液を塗布せしめる工程、及び前記工程に引き続き該溶液の溶剤を蒸発除去させる乾燥工程が含まれる。
中では、脂溶性ビタミンの分散性の観点で、かつ乾燥による性能低下を抑制する観点から、アセトンが好ましい。
脂溶性ビタミンを含有する溶液を用いる場合は、脂溶性ビタミンの濃度は0.01質量%以上10質量%以下であることが好ましく、0.1質量%以上5質量%以下であることがより好ましい。
エチレンビニルアルコール共重合体は非極性で疎水性を示すエチレン部分と極性で親水性のビニルアルコール部分により構成されているが、極性の強い溶剤系に溶解させ非極性のポリオレフィンにコーティングした場合、非極性のエチレン部分がポリオレフィン側に局在し、極性のビニルアルコール部分が表面側に局在しやすいと考えられる。該現象は被覆層と多孔質構造の細孔表面の接着性が向上し、かつ被覆層表面の親水性が向上することから好ましい現象である。
有機溶剤に水を加えた混合溶剤を用いることとは、エチレンビニルアルコール共重合体を含有する溶液の極性をより強くすることになり、上記現象が促進され好ましい。混合溶剤における水の割合は、エチレンビニルアルコール共重合体の溶解性を阻害しない範囲内で大きい方が好ましく、エチレンビニルアルコール共重合体のエチレン含有量、溶液の温度等によりその割合は異なるが、例えば、5質量%以上60質量%以下であることが好ましい。
エチレンビニルアルコール共重合体の濃度は、被覆に適した任意の濃度を選ぶことができるが、例えば、0.1質量%以上5質量%以下程度のである。
本処理は多孔質膜を一定の形状に切断してバッチ式に処理することもできるが、中空糸状多孔質膜を長手方向に走行させ連続的に処理することもでき、生産性に優れた好ましい方法である。
本実施形態では、中空糸膜の素材である親水性高分子として、セルロースアセテートを用いてもよい。
セルロースアセテートは、水酸基がある程度キャップされており、補体活性の抑制や血液のクロッティングの無い返血性の良さといった血液適合性に優れており、血液浄化用途に好適であり、例えば、セルロースジアセテート及びセルローストリアセテート等が挙げられる。セルローストリアセテートを含む中空糸膜としては、単一多孔質膜であることが好ましい。
溶媒は、1種で用いてもよく、2種以上の混合溶媒として用いてもよい。
製膜原液には、グリセリン、エチレングリコール、トリエチレングリコール及びポリエチレングリコール等の非溶媒を含有する混合溶媒を用いてもよい。
製膜原液に含まれるセルローストリアセテート、溶媒、非溶媒及び水の製膜原液組成中の好ましい割合は、セルロースアセテート15質量%以上28質量%以下、溶媒50質量%以上60質量%以下、非溶媒20質量%以上25質量%以下、水0質量%以上2質量%以下である。
中空形成材としては、セルローストリアセテートに対して活性のある液体、不活性な液体及び気体を用いることができる。
活性のある液体としては、セルローストリアセテートの溶媒及び非溶媒と水との混合液が挙げられ、不活性な液体としては、流動パラフィン及びミリスチン酸イソプロピル等が挙げられ、不活性な気体としては、窒素及びアルゴン等が挙げられる。
中空形成材として活性のある液体を用いると、得られる中空糸膜は不均一構造となりやすく、また不活性な液体及び気体を用いると得られる中空糸膜は均一構造となりやすい。
グリセリン等の孔径保持剤を含有する中空糸膜の場合、細孔からの孔径保持剤の脱落防止の観点から均一構造の中空糸膜とするのが好ましく、中空形成材として不活性な液体を用いるのが好ましい。
凝固浴には、凝固液組成により得られる中空糸膜の構造、特性が変化するため、溶媒、非溶媒、水の混合比率は目的とする膜構造、膜特性にあわせ、製膜原液に含まれる溶媒、非溶媒及び水の混合物が好ましく用いられる。
製膜原液の温度を70℃以上110℃以下に設定し、中空形成材としての内液の温度を0℃以上40℃以下に設定するのが好ましい。製膜原液と内液との間に50℃以上100℃以下の温度差を設けることが好ましい。あまり温度差の設定を大きくしても、実際には熱伝導を抑えきれず、また温度差が小さすぎると凝固を促進できないので、温度差は40℃以上90℃以下であることがより好ましく、50℃以上85℃以下であることがさらに好ましい。
脂溶性ビタミンの分散を良好にするためのグリセリン溶液に含有させる有機溶媒としては、例えば、アセトン、アミルアルコール、キシレン、酢酸エチル、酢酸メチル、シクロヘキサン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、スチレン、テトラヒドロフラン及びトルエン等が挙げられる。
脂溶性ビタミン溶液の溶媒としては、例えば、アセトン、アミルアルコール、キシレン、酢酸エチル、酢酸メチル、シクロヘキサン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、スチレン、テトラヒドロフラン及びトルエン等が挙げられる。溶媒は、1種で用いてもよく、2種以上の混合溶媒として用いてもよい。
中では、脂溶性ビタミンの分散がよく、かつ膜の性能低下を抑制する観点から、アセトンが好ましい。
本実施形態の中空糸膜型血液浄化器は、中空糸膜束を、膜の外側と接する処理液の出入口を有する筒状の容器に挿入し、両束端にポリウレタン等のポッティング剤を注入してポッティング層を形成して両端をシールし、その後、硬化後の余分なポッティング剤を切断除去して端面を開口させ、流体の出入口を持つヘッダーを取り付けることにより製造することができる。
典型的な中空糸膜型血液浄化装置を図1に示すが、本発明の目的の範囲内でデザインは適宜変更してもよい。
中空糸膜型血液浄化器に組み立てた後に脂溶性ビタミンを固定化する場合は、脂溶性ビタミン溶液を、中空糸膜中空部に注入することにより、脂溶性ビタミンを中空糸膜の内表面に付着させることが好ましい。脂溶性ビタミンの濃度により、中空糸膜に付着する脂溶性ビタミン量をコントロールすることが出来るため、脂溶性ビタミン溶液の脂溶性ビタミン濃度は0.01〜10質量%の範囲が好ましい。
脂溶性ビタミン溶液の溶媒としては、例えば、アセトン、アミルアルコール、キシレン、酢酸エチル、酢酸メチル、シクロヘキサン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、スチレン、テトラヒドロフラン及びトルエン等が挙げられる。溶媒は、1種で用いてもよく、2種以上の混合溶媒として用いてもよい。
湿潤化工程は、中空糸膜を内蔵した容器に水系溶液を充填する方法によって実施することができる。
湿潤化工程においては、容器に水系溶液を充填した後、水系溶液を排液してもよい。
湿潤化工程は、滅菌保護剤の添加工程を兼ねてもよい。
滅菌保護剤としては、例えば、グリセリンやプロピレングリコールなどの(多価)アルコール類、オリゴ糖や多糖等などの水溶性糖類及び亜硫酸塩などの無機塩類等が挙げられる。
滅菌保護剤を中空糸膜に含浸させる方法は、滅菌保護剤を適当な溶媒に溶解して中空糸膜型血液浄化器に導入する方法、例えば、水又は生理的塩溶液に滅菌保護剤を溶解させて中空糸膜型血液浄化器内部の空間に充填させる、あるいは中空糸膜だけに含浸させる方法等が用いられる。
湿潤化工程において、水系溶液として滅菌保護剤を含む水系溶液で湿潤化することにより、湿潤化工程と、滅菌保護剤の添加工程を同時に行うことができる。
中空糸膜型血液浄化器内に滅菌保護剤が存在すると、滅菌処理工程により中空糸膜型血液浄化器、中でも、中空糸膜が変化を受けるのを抑制することができる。
滅菌保護剤を溶液状態にして用いる場合、滅菌保護剤の濃度は、中空糸膜型血液浄化器の材質、親水性高分子の種類及び滅菌の条件によって最適な濃度を決定すればよいが、0.001%以上1%以下であることが好ましく、0.005%以上0.5%以下であることがより好ましい。
脂溶性ビタミンを多量に含む中空糸膜は、極度な加熱により破損を起こすリスクが生じるため、放射線滅菌法が好ましい。放射線滅菌法には、電子線、ガンマ線、エックス線等を用いることができる。放射線の照射線量は、γ線や電子線の場合は、5kGy以上50kGy以下であることが好ましく、20kGy以上40kGy以下であることがより好ましい。
中空糸膜型血液浄化器のポッティング部を切り離し、容器内に残された中空糸膜を採取した。得られた中空糸膜をスライドグラスの中央に開けられたφ3mmの孔に中空糸膜が抜け落ちない程度に適当本数通し、スライドグラスの上下面でカミソリによりカットし、中空糸膜断面サンプルを得た。
投影機Nikon−V−12Aを用いて、中空糸膜断面の短径及び長径を測定した。中空糸膜断面1個につき2方向の短径及び長径を測定し、それぞれの算術平均値を中空糸膜断面1個の内径及び外径とし、膜厚は(外径−内径)/2で算出した。5断面について同様に測定を行い、平均値を内径及び膜厚とした。
中空糸膜型血液浄化器のポッティング部を切り離し、容器内に残された中空糸膜を採取し、水洗した後、40℃で真空乾燥した。乾燥後の中空糸膜内表面面積として0.2m2となるように中空糸膜をガラス瓶に秤取し、1質量%のトリトンX−100(キシダ化学、化学用)水溶液を80mL加え、室温で60分間、超音波振動を加えながら、脂溶性ビタミンの抽出を行った。
定量操作は、液体クロマトグラフ法により行い、脂溶性ビタミン標準溶液のピーク面積から得た検量線を用いて、抽出液の脂溶性ビタミン量を求めた。
高速液体クロマトグラフ装置(ポンプ:日本分光PU−1580、検出器:島津RID−6A、オートインジェクター:島津SIL−6B、データ処理:東ソーGPC−8020、カラムオーブン:GL Sciences556)に、カラム(Shodex Asahipak ODP−506E packed column for HPLC)を取り付け、カラム温度40℃において、移動相である高速液体クロマトグラフィー用メタノールを流量1mL/minで通液し、紫外部の吸収ピークの面積から脂溶性ビタミン濃度を求めた。この濃度から、抽出効率を100%として、中空糸膜に存在する脂溶性ビタミン量(mg/m2)を求めた。
一定圧力(200mmHg)、温度(37℃)条件下において、中空糸膜型血液浄化器内を純水で全濾過させ、濾過に要する時間を測定した。この結果より、透水性能(UFR(mL/hr・mmHg))を算出した。
続いて、以下の式より透水性能低下率の算出を行った。
β2−ミクログロブリンクリアランスは、ダイアライザー性能評価基準(佐藤威他:各種血液浄化法の機能と応用−血液浄化器の性能評価法と機能分類、「透析会誌」、社団法人日本透析医学会発行、29(8)、1231〜1245、1996年)に従って求めた。
抗凝固化牛全血液を血漿分離した牛血漿(総タンパク濃度TP=6.5±0.5g/dL)を使用し、標準的な治療に準じた、以下の流量条件とした。
流量条件は、QB=200±4mL/min、QD=500±15mL/minで行った。
中空糸膜に固定化した脂溶性ビタミンの光による分解を評価するため、中空糸膜型血液浄化器を解体し湿潤液を取り除いた後、真空乾燥機を用いて完全に乾燥させた。乾燥させた中空糸膜束を2分割し、25℃、50RH%の環境下で、一方は蛍光灯(Panasonic社製、FLR40S−N/M−X.3.6、照度3000lx、蛍光灯から試料までの距離は1m)の光を直に当て(A)、もう一方は束の上にアルミ箔を被せて遮光した上から蛍光灯の光を当てた(B)。5日間暴露後にそれぞれの中空糸束を細かく裁断し、蓋つきのサンプル瓶にいれ、次いで中空糸の膜面積1m2あたり380.95mLのエタノールを加えた。サンプル瓶に蓋をし、超音波洗浄機(神明工業株式会社製、UA100)を用いて1時間抽出操作を行うことにより脂溶性ビタミンの抽出液を得た。
以下の方法により、実験(A)の抽出液の脂溶性ビタミンの濃度(CA)と実験(B)の抽出液の脂溶性ビタミンの濃度(CB)を定量した。
・高速液体クロマトグラフ装置(ポンプ:日本分光PU−1580、検出器:島津RID−6A、オートインジェクター:島津SIL−6B、データ処理:東ソーGPC−8020、カラムオーブン:GL Sciences556)
・カラム(Shodex Asahipak社製ODP−506E packed column for HPLC)、カラム温度40℃
・移動相:高速液体クロマトグラフィー用メタノール、流量1mL/minで通液
・UV検出器で波長295nmにおける吸収ピークの面積から脂溶性ビタミンの濃度を求めた。
脂溶性ビタミンの分解率は、下記式で得られた値で評価した。
脂溶性ビタミンンの光分解率(%)=CA/CB×100・・・(5)
本方法では、この変化率が小さい程ビタミンの光による分解が少ない。つまり膜によりビタミンの光分解が抑制されたことを意味する。よってこの光分解率が20%以下であれば良好と判断した。
中空糸膜の血液適合性は、中空糸膜表面への血小板の付着性で評価し、中空糸膜に付着した血小板に含まれる乳酸脱水素酵素(LDH)の活性を指標として定量化した。
中空糸膜型血液浄化器を分解して採取した中空糸膜を、有効長10cm、膜内表面の面積が0.01m2となるように両端をエポキシ接着剤で接着してミニモジュールを作製した。このミニモジュールに対し、生理食塩水(大塚製薬株式会社、大塚生食注)100mLを流速10mL/minで中空糸膜中空部に流し洗浄した。
その後、ヘパリン加人血30mLを37℃に温調し、10.7mL/minでの流速でミニモジュール内に2hr循環した。循環後、生理食塩水によりミニモジュールの中空糸膜内表面側(中空部)を10mL、外表面側を10mLでそれぞれ洗浄した。洗浄したミニモジュールから中空糸膜を採取後、これを細断してLDH測定用のスピッツ管に入れたものを測定用試料とした。
次に、燐酸緩衝溶液(PBS)(和光純薬工業(株)製)にTritonX−100(ナカライテスク社製)を溶解して得た0.5容量%のTritonX−100/PBS溶液をLDH測定用のスピッツ管に1.79mL添加後、遠心(2700rpm×5min)して中空糸膜を液中に沈め、振とう抽出を60分間行って中空糸膜に付着した細胞(主に血小板)を破壊し、細胞中のLDHを抽出した。この抽出液を0.05mL分取し、さらに0.6mMのピルビン酸ナトリウム溶液2.7mL、1.277mg/mLのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NADH)溶液0.3mLを加えて反応させ、さらに37℃で1時間反応させた後に、340nmの吸光度を測定した。同様に血液と反応させていない膜(ブランク)についても吸光度を測定し、下記式(6)により吸光度の差を算出した。さらに下記式(6)で得られた値を、有効膜面積で割った下記式(7)で得られた値によって、LDHを評価した。
Δ340nm=サンプルの60分後吸光度−ブランクの60分後吸光度・・・(6)
LDH=Δ340nm/有効膜面積・・・(7)
本方法では、この減少幅が大きいほどLDH活性が高い、すなわち中空糸膜表面への血小板の付着量が多いことを意味するものとして評価し、このLDH活性が50以下では血液適合性が良好と判断した。
エチレン含有量60モル%、ケン化度99%のエチレンビニルアルコール共重合体(株式会社クラレ製、EVAL EC−F100A)15質量%、DMSO73質量%、水10質量%及び塩化リチウム2質量%を90℃で加熱溶解して製膜原液を得た。得られた製膜原液の温度は28℃であった。二重環状ノズルの内部に水を注入しながら40℃の製膜原液を押し出し、15℃の空気中を通過させ、凝固浴温度2℃の水浴中に導入した。
続いて、常法に従い、水洗、湿潤処理、乾燥、乾熱処理を行い、乾燥中空糸膜を得た。
得られた乾燥中空糸膜を、液体の導入及び導出用の2本のノズルを有する筒状容器に充填して両端部をウレタン樹脂で包埋後、硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口した端部に加工した。この両端部に血液導入(導出)用のノズルを有するヘッダーキャップを装填し、膜面積が1.5m2の血液処理器の形状に組み上げた。得られた中空糸膜の内径は175μm、膜厚は25μmであった。
次に、アセトン99.9質量%に、α−トコフェロール(和光純薬工業 特級)を0.1質量%溶解したコート液を、24℃温度下で血液処理器の血液導入ノズルから中空糸膜の内表面側に1分間通液してα−トコフェロールを接触させた。その後、エアフラッシュして中空部の残液を除去した後、24℃の乾燥空気を30分間通気して溶媒を乾燥除去することにより、α−トコフェロールを固定化した。
滅菌前の湿潤化工程として、亜硫酸水素ナトリウムを0.06%含み、さらにpH調整のための炭酸ナトリウムを0.03%含む水溶液(湿潤液)を血液処理器の血液側流路(内表面側)及び濾液側流路(外表面側)に充填し、各ノズルを密栓した状態でγ線を25kGy照射滅菌することにより、血液処理器を得た。
エチレン含有量60モル%、ケン化度99%のエチレンビニルアルコール共重合体(株式会社クラレ製、EVAL EC−F100A)15質量%、DMSO73質量%、水10質量%及び塩化リチウム2質量%を90℃で加熱溶解して製膜原液を得た。得られた製膜原液の温度は28℃であった。二重環状ノズルの内部に水を注入しながら40℃の製膜原液を押し出し、15℃の空気中を通過させ、凝固浴温度1℃の水浴中に導入した。
続いて、常法に従い、水洗、湿熱処理、乾燥、乾熱処理を行い、乾燥中空糸膜を得た。得られた中空糸膜の内径は175μm、膜厚は25μmであった。
得られた乾燥中空糸膜を、液体の導入及び導出用の2本のノズルを有する筒状容器に充填して両端部をウレタン樹脂で包埋後、硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口した端部に加工した。この両端部に血液導入(導出)用のノズルを有するヘッダーキャップを装填し、膜面積が1.5m2の血液処理器の形状に組み上げた。
次に、シクロヘキサン99.9質量%に、α−トコフェロール(和光純薬工業 特級)を0.1質量%溶解したコート液を、24℃温度下で血液処理器の血液導入ノズルから中空糸膜の内表面側に1分間通液してα−トコフェロールを接触させた。その後、エアフラッシュして中空部の残液を除去した後、24℃の乾燥空気を30分間通気して溶媒を乾燥除去することにより、α−トコフェロールを固定化した。
滅菌前の湿潤化工程として、亜硫酸水素ナトリウムを0.06%含み、さらにpH調整のための炭酸ナトリウムを0.03%含む水溶液(湿潤液)を血液処理器の血液側流路(内表面側)及び濾液側流路(外表面側)に充填し、各ノズルを密栓した状態でγ線を25kGy照射滅菌することにより、血液処理器を得た。
エチレン含有量10モル%、ケン化度99%のエチレンビニルアルコール共重合体(株式会社クラレ製、EVAL EC−F100A)15質量%、DMSO73質量%、水10質量%及び塩化リチウム2質量%を90℃で加熱溶解して製膜原液を得た。得られた製膜原液の温度は28℃であった。二重環状ノズルの内部に水を注入しながら40℃の製膜原液を押し出し、15℃の空気中を通過させ、凝固浴温度3℃の水浴中に導入した。
続いて、常法に従い、水洗、湿潤処理を行った。
湿潤状態の中空糸膜を、メチルエチルケトン96.8質量%に、α−トコフェロール(和光純薬工業 特級)を3.2質量%溶解した浸漬し、膜表面または内部に存在する水を置換した。
続いて、常法に従い、乾燥、乾熱処理を行い、乾燥中空糸膜を得た。得られた中空糸膜の内径は175μm、膜厚は25μmであった。
得られた乾燥中空糸膜を、液体の導入及び導出用の2本のノズルを有する筒状容器に充填して両端部をウレタン樹脂で包埋後、硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口した端部に加工した。この両端部に血液導入(導出)用のノズルを有するヘッダーキャップを装填し、膜面積が1.5m2の血液処理器の形状に組み上げた。
滅菌前の湿潤化工程として、過酸化水素75ppmを含む水溶液(湿潤液)を血液処理器の血液側流路(内表面側)及び濾液側流路(外表面側)に充填し、各ノズルを密栓した状態でγ線を25kGy照射滅菌することにより、血液処理器を得た。
エチレン含有量10モル%、ケン化度99%のエチレンビニルアルコール共重合体(株式会社クラレ製、EVAL EC−F100A)15質量%、DMSO73質量%、水10質量%及び塩化リチウム2質量%を90℃で加熱溶解して製膜原液を得た。得られた製膜原液の温度は28℃であった。二重環状ノズルの内部に水を注入しながら40℃の製膜原液を押し出し、15℃の空気中を通過させ、凝固浴温度3℃の水浴中に導入した。
続いて、常法に従い、水洗、湿熱処理を行った。
湿潤状態の中空糸膜を、アセトン96.8質量%に、α−トコフェロール(和光純薬工業 特級)を3.2質量%溶解した浸漬し、膜表面または内部に存在する水を置換した。
続いて、常法に従い、乾燥、乾熱処理を行い、乾燥中空糸膜を得た。得られた中空糸膜の内径は175μm、膜厚は25μmであった。
得られた乾燥中空糸膜を、液体の導入及び導出用の2本のノズルを有する筒状容器に充填して両端部をウレタン樹脂で包埋後、硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口した端部に加工した。この両端部に血液導入(導出)用のノズルを有するヘッダーキャップを装填し、膜面積が1.5m2の血液処理器の形状に組み上げた。
滅菌前の湿潤化工程として、過酸化水素75ppmを含む水溶液(湿潤液)を血液処理器の血液側流路(内表面側)及び濾液側流路(外表面側)に充填し、各ノズルを密栓した状態でγ線を25kGy照射滅菌することにより、血液処理器を得た。
セルローストリアセテート(ダイセル化学社製)19.0質量%、N−メチル−2−ピロリドン(三菱化学社製)56.7質量%、トリエチレングリコール(三井化学社製)24.3質量%を145℃で溶解し製膜原液を得た。120℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成材として、流動パラフィンを用いて製膜原液を吐出、エアーギャップを通過後、30℃の水中で凝固させ中空糸膜を紡糸した。その後、水洗し膜構造を安定化させた後、30℃、65質量%のグリセリン、アセトン34.25質量%、α−トコフェロール(和光純薬工業 特級)を0.75質量%溶液中に通過させ、ドライヤーで乾燥し、綾角4°、捲き厚12cmでボビンに巻き上げた。得られた中空糸膜の内径は200μm、膜厚は15μmであった。
得られた中空糸膜を、液体の導入及び導出用の2本のノズルを有する筒状容器に充填して両端部をウレタン樹脂で包埋後、硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口した端部に加工した。この両端部に血液導入(導出)用のノズルを有するヘッダーキャップを装填し、膜面積が1.5m2の血液処理器の形状に組み上げた。
滅菌前の湿潤化工程として、生理食塩水(湿潤液)を血液処理器の血液側流路(内表面側)及び濾液側流路(外表面側)に充填し、各ノズルを密栓した状態でγ線を25kGy照射滅菌することにより、血液処理器を得た。
実施例5と同じ条件で中空糸膜を紡糸した。その後、水洗し膜構造を安定化させた後、60℃、65質量%のグリセリン水溶液中を通過させ、ドライヤーで乾燥し、綾角4°、捲き厚12cmでボビンに巻き上げた。得られた中空糸膜の内径は200μm、膜厚は15μmであった。
得られた中空糸膜を、液体の導入及び導出用の2本のノズルを有する筒状容器に充填して両端部をウレタン樹脂で包埋後、硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口した端部に加工した。この両端部に血液導入(導出)用のノズルを有するヘッダーキャップを装填し、膜面積が1.5m2の血液処理器の形状に組み上げた。
次に、ジエチルケトン99.25質量%に、α−トコフェロール(和光純薬工業 特級)を0.75質量%溶解したコート液を、24℃温度下で血液処理器の血液導入ノズルから中空糸膜の内表面側に1分間通液してα−トコフェロールを接触させた。その後、エアフラッシュして中空部の残液を除去した後、24℃の乾燥空気を30分間通気して溶媒を乾燥除去することにより、α−トコフェロールを固定化した。
滅菌前の湿潤化工程として、亜硫酸水素ナトリウムを0.06%含み、さらにpH調整のための炭酸ナトリウムを0.03%含む水溶液(湿潤液)を血液処理器の血液側流路(内表面側)及び濾液側流路(外表面側)に充填し、各ノズルを密栓した状態でγ線を25kGy照射滅菌することにより、血液処理器を得た。
高密度ポリエチレン(密度0.988、Mu直5.5、商品名ハイゼックス2208J)を二重環状ノズルを用い、紡口温度150℃で紡糸し、得られた中空糸を120℃で2時間アニール処理した後、室温で5倍、ついで105℃で5.4倍熱延伸を施し中空糸膜を得た。中空糸膜の内径は300μm、膜厚は45μm、であった。
75容量%アセトン水溶液98.4質量%にエチレン含有量38モル%のエチレンビニルアルコール共重合体(日本合成化学工業社製ソアノールE)を加熱溶解させた(終濃度として0.5質量%)。該溶液にα−トコフェロール(和光純薬工業 特級)を1.1質量%溶解し、コート液を作成した。中空糸膜を該溶液中に浸漬し10分間放置した。次いで過剰の共重合体溶液を除いた後40℃の熱風で3時間乾燥した。
得られた中空糸膜の内径は300μm、膜厚は45μmであった。またこの膜は水濡れ性がよく、水に浸すと容易に濡れた。
得られた中空糸膜を、液体の導入及び導出用の2本のノズルを有する筒状容器に充填して両端部をウレタン樹脂で包埋後、硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口した端部に加工した。この両端部に血液導入(導出)用のノズルを有するヘッダーキャップを装填し、膜面積が1.5m2の血液処理器の形状に組み上げた。
滅菌前の湿潤化工程として、生理食塩水(湿潤液)を血液処理器の血液側流路(内表面側)及び濾液側流路(外表面側)に充填し、各ノズルを密栓した状態でγ線を25kGy照射滅菌することにより、血液処理器を得た。
エチレン含有量10モル%、ケン化度99%のエチレンビニルアルコール共重合体(株式会社クラレ製、EVAL EC−F100A)15質量%、DMSO73質量%、水10質量%及び塩化リチウム2質量%を90℃で加熱溶解して製膜原液を得た。得られた製膜原液の温度は28℃であった。二重環状ノズルの内部に水を注入しながら40℃の製膜原液を押し出し、15℃の空気中を通過させ凝固浴温度1℃の水浴中に導入した。
以下、常法に従い、水洗、湿熱処理、乾燥、乾熱処理を行い、乾燥中空糸膜を得た。得られた中空糸膜の内径は175μm、膜厚は25μmであった。
得られた乾燥中空糸膜を、液体の導入及び導出用の2本のノズルを有する筒状容器に充填して両端部をウレタン樹脂で包埋後、硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口した端部に加工した。この両端部に血液導入(導出)用のノズルを有するヘッダーキャップを装填し、膜面積が1.5m2の血液処理器の形状に組み上げた。
次に、イソプロパノール57質量%の水溶液に、α−トコフェロール(和光純薬工業 特級)を0.5質量%溶解したコート液を、24℃温度下で血液処理器の血液導入ノズルから中空糸膜の内表面側に1分間通液してα−トコフェロールを接触させた。その後、エアフラッシュして中空部の残液を除去した後、24℃の乾燥空気を30分間通気して溶媒を乾燥除去することにより、α−トコフェロールを固定化した。
滅菌前の湿潤化工程として、過酸化水素75ppmを含む水溶液(湿潤液)を血液処理器の血液側流路(内表面側)及び濾液側流路(外表面側)に充填し、各ノズルを密栓した状態でγ線を25kGy照射滅菌することにより、血液処理器を得た。
製膜原液として、ポリスルホン(ソルベイ P−1700、溶解度パラメータδ 9.90)17.5質量%、ポリビニルピロリドン(ビー・エー・エス・エフ K90)3.5質量%を、N,N−ジメチルアセトアミド79.0質量%に溶解して均一な溶液とした。製膜原液中のポリスルホンに対するポリビニルピロリドンの混和比率は20質量%であった。この製膜原液を60℃に保ち、N,N−ジメチルアセトアミド58.1質量%と水41.9質量%との混合溶液からなる中空内液と共に、チューブインオリフィスノズルから吐出させ、0.96mのエアーギャップを通過させて75℃の水からなる凝固浴へ浸漬し、80m/分にて巻き取った。巻き取った糸束を切断後、束の切断面上方から80℃の熱水シャワーを2時間かけて洗浄することにより膜中の残溶剤を除去し、該膜をさらに乾燥することにより含水量が1%未満の乾燥膜を得た。得られた中空糸膜の内径は185μm、膜厚は45μmであった。
次に、乾燥膜を、液体の導入及び導出用の2本のノズルを有する筒状容器に充填して両端部をウレタン樹脂で包埋後、硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口した端部に加工した。この両端部に血液導入(導出)用のノズルを有するヘッダーキャップを装填し、膜面積が1.5m2の血液処理器の形状に組み上げた。
次に、イソプロパノール57質量%の水溶液に、α−トコフェロール(和光純薬工業 特級)を1.1質量%溶解したコート液を、24℃温度下で血液処理器の血液導入ノズルから中空糸膜の内表面側に1分間通液してα−トコフェロールを接触させた。その後、エアフラッシュして中空部の残液を除去した後、イソプロパノール雰囲気の24℃の乾燥空気を30分間通気して溶媒を乾燥除去することにより、α−トコフェロールを固定化した。
滅菌前の湿潤化工程として、亜硫酸水素ナトリウムを0.06%含み、さらにpH調整のための炭酸ナトリウムを0.03%含む水溶液を血液処理器の血液側流路(内表面側)及び濾液側流路(外表面側)に充填し、各ノズルを密栓した状態でγ線を25kGy照射滅菌することにより、血液処理器を得た。
セルローストリアセテート(ダイセル化学社製)19.0質量%、N−メチル−2−ピロリドン(三菱化学社製)56.7質量%、トリエチレングリコール(三井化学社製)24.3質量%を145℃で溶解し製膜原液を得た。120℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成材として、流動パラフィンを用いて製膜溶液を吐出、エアーギャップを通過後、30℃の水中で凝固させた。
その後、水洗し膜構造を安定化させた後、30℃、アセトン96.29質量%、α−トコフェロール(和光純薬工業 特級)を3.71質量%溶液中に通過させ、ドライヤーで乾燥し、綾角4°、捲き厚12cmでボビンに巻き上げた。得られた中空糸膜の内径は200μm、膜厚は15μmであった。
得られた中空糸膜を、液体の導入及び導出用の2本のノズルを有する筒状容器に充填して両端部をウレタン樹脂で包埋後、硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口した端部に加工した。この両端部に血液導入(導出)用のノズルを有するヘッダーキャップを装填し、膜面積が1.5m2の血液処理器の形状に組み上げた。
滅菌前の湿潤化工程として、亜硫酸水素ナトリウムを0.06%含み、さらにpH調整のための炭酸ナトリウムを0.03%含む水溶液を血液処理器の血液側流路(内表面側)及び濾液側流路(外表面側)に充填し、各ノズルを密栓した状態でγ線を25kGy照射滅菌することにより、血液処理器を得た。
1a 第一の流路
2 筒状容器
2a,2b ポート
3a,3b 封止樹脂
6a,6b ノズル
7a ヘッダーキャップ
8 ヘッダー内空間
10 中空糸膜型血液浄化器
11 第2の流路
Fa 処理液1(例として透析液)の流れ方向
Fb 被処理液(例として血液)の流れ方向
Claims (4)
- 親水性高分子を含む中空糸膜を内蔵する中空糸膜型血液浄化器であって、
前記中空糸膜は、中空糸膜内表面1m2あたり10mg以上300mg以下の脂溶性ビタミンを含み、
前記中空糸膜1.5m2あたりに換算したβ2−ミクログロブリンクリアランスが5mL/min以上90mL/min以下である、中空糸膜型血液浄化器。 - 前記親水性高分子がエチレンビニルアルコール共重合体である、請求項1に記載の中空糸膜型血液浄化器。
- 前記親水性高分子がセルローストリアセテートである、請求項1に記載の中空糸膜型血液浄化器。
- 親水性高分子を含有する中空糸膜に脂溶性ビタミンのアセトン溶液を通液することにより、前記中空糸膜に脂溶性ビタミンを付着させる工程を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の中空糸膜型血液浄化器の製造方法。
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