CN107614026A - 抗血栓性材料 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于,提供在减少覆盖材料的厚度的同时、发挥出长期持久的高抗血栓性的抗血栓性材料。本发明提供抗血栓性材料,其具备覆盖材料、和表面被该覆盖材料覆盖的基材,所述覆盖材料包含阳离子性聚合物、以及含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物,所述阳离子性聚合物包含选自亚烷基亚胺、乙烯基胺、烯丙基胺、赖氨酸、精蛋白和二烯丙基二甲基氯化铵中的化合物作为构成单体,上述阳离子性聚合物与上述基材共价键合,上述含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物通过与上述阳离子性聚合物的离子键合而固定化于上述基材表面,上述覆盖材料的平均厚度为15~400nm。
Description
技术领域
本发明涉及抗血栓性材料。
背景技术
与血液接触的医疗器械和医疗器具(例如人工肾脏、人工肺、人工血管、人工瓣膜、支架、支架型血管(stent graft)、导管、游离血栓捕获器具、血管内窥镜、缝合线、血液回路、管类、套管、血液包和注射器等)为了防止因血液的凝固而导致功能下降而要求高抗血栓性。作为对医疗器械和医疗器具赋予抗血栓性的方法,常规的有使作为抗凝固剂的肝素或肝素衍生物涂布或化学键合于基材表面的手段。
作为将肝素或肝素衍生物键合于基材表面的手段,主要已知:1)通过与导入至基材表面的官能团共价键合而固定化的方法;和,2)通过与导入至基材表面的带有正电荷的阳离子性化合物离子键合而固定化的方法。
作为1)的方法,报告了:使经亚硝酸处理而氧化的醛化肝素与经氨基化的基材表面共价键合的方法(专利文献1);使氨基化肝素与作为阳离子性化合物的聚亚乙基亚胺(以下称为“PEI”)键合、并与导入了自由基的基材表面共价键合的方法(专利文献2);使导入至基材表面的PEI与肝素在还原剂的存在下共价键合的方法(专利文献3)。
作为2)的方法,由于肝素或肝素衍生物带有离子性负电荷,因此报告了:使其与带有正电荷的阳离子性化合物离子键合的方法(专利文献4~7)。进一步,通过该方法得到的抗血栓性材料具有肝素或肝素衍生物随时间溶出的特征,通过改变肝素或肝素衍生物的键合量、溶出速度,能够控制抗血栓性的强度,因此已研究了与多种多样的带有正电荷的阳离子性化合物的组合。
例如,报告了:通过氨解、酰胺形成反应从而在作为基材的聚对苯二甲酸乙二醇酯(以下称为“PET”)、聚酰胺的表面上对作为阳离子性化合物的多胺进行处理,并在此处使肝素离子键合,从而得到抗血栓性材料的方法(专利文献4~6);在季铵盐等有机阳离子混合物、季磷鎓化合物与肝素或肝素衍生物之间形成离子复合体,溶解于有机溶剂中并涂布于基材表面,从而得到抗血栓性材料的方法(专利文献7和8)。此外,作为其他方法,报告了:将包含叔氨基的聚合物涂布于基材表面,将氨基季铵化并使肝素离子键合,从而得到抗血栓性材料的方法(专利文献9);对作为阳离子性化合物的PEI通过臭氧处理、等离子体处理从而导入至基材表面后,使肝素离子键合,从而得到抗血栓性材料的方法(专利文献10和11)。
此外,还报告了:实施等离子体照射从而向基材表面通过接枝聚合导入具有负电荷的化合物后,导入作为具有正电荷的聚合物的PEI作为用于与肝素离子键合的连接剂,使肝素与PEI离子键合,从而得到抗血栓性材料的方法(专利文献11);将PET基材的酯键用氢氧化钠水解后,用高锰酸钾将羟基氧化为羧基,通过脱水缩合导入作为具有正电荷官能团的聚合物的PEI,使所导入的PEI与肝素离子键合,从而得到抗血栓性材料的方法(专利文献12)等。
另一方面,还报告了:通过使肝素等带有负电荷的蛋白质非吸附性物质键合于基材表面,从而抑制细胞对表面的吸附的方法(专利文献13)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本专利第4152075号公报
专利文献2:日本专利第3497612号公报
专利文献3:日本特表平10-513074号公报
专利文献4:日本特公昭60-041947号公报
专利文献5:日本特公昭60-047287号公报
专利文献6:WO2014-168198号公报
专利文献7:日本专利第4273965号公报
专利文献8:日本特开平10-151192号公报
专利文献9:日本专利第3341503号公报
专利文献10:日本专利第3497612号公报
专利文献11:日本专利第3834602号公报
专利文献12:WO2014/168198
专利文献13:日本专利第4982752号公报。
发明内容
发明所要解决的课题
然而,专利文献1~3中公开的方法中,肝素或肝素衍生物因共价键合而其自由度降低,难以得到必须的抗凝固活性。
此外,专利文献2~6中,记载了在基材表面导入例如多胺等带有正电荷的阳离子性化合物、并使该阳离子性化合物与作为具有抗凝固活性的阴离子性化合物的肝素或肝素衍生物离子键合从而固定化的方法,但针对所导入的适当的阳离子性化合物的量,没有记载。覆盖的阳离子性化合物的量过少时,无法得到高抗血栓性,过多时,存在肝素溶出后露出的阳离子表面会促进血栓形成的担忧。此外,如果覆盖的阳离子性化合物的量过多,则包埋了基材表面的结构,有可能导致作为医疗器械的性能降低。
进一步,专利文献7和8中公开的方法中,将包含肝素等的离子复合体溶解于有机溶剂中并涂布于基材上,但所使用的有机溶剂必须是离子复合体溶解但基材不溶解的溶剂,在涂布后的干燥步骤中,离子复合体中的亲水性高的部分也避开有机溶剂而凝集从而引发相分离,因此现状是无法均匀地涂布于基材表面上。除此之外,季铵盐等有机阳离子混合物、季磷鎓化合物等低分子化合物仅通过涂布无法与基材共价键合,因此用作抗血栓性材料时,容易因与血液等体液的接触而溶出,无法控制肝素或肝素衍生物的溶出速度。
进一步,专利文献9~11中,记载了用具有氨基的阳离子性的聚合物覆盖基材表面、其后使阳离子性的聚合物与肝素离子键合的方法,但针对导入至基材表面的聚合物的适当的量,没有进行研究。覆盖的聚合物的量过少时,无法得到高抗血栓性,过多时,存在肝素溶出后露出的阳离子表面会促进血栓形成的担忧。此外,如果覆盖的聚合物的量过多,则包埋了基材表面的结构,有可能导致作为医疗器械的性能降低。
另一方面,如专利文献12中记载那样,以往已知,通过使肝素等附着于基材,细胞对基材表面的粘附性降低,因此将使用了肝素等的抗血栓性材料用于人工血管、支架、支架型血管等情况中,尽管能够防止血栓,但另一方面,有时抑制了通过内皮细胞等的粘附·增殖而进行的生物体化。
因此,本发明的目的在于,提供在减少覆盖材料的厚度的同时、发挥出长期持久的高抗血栓性的抗血栓性材料。
进一步,本发明的目的在于,提供具备抗血栓性、且细胞对基材表面的粘附性不会降低的抗血栓性材料。
进一步,专利文献11和12着眼于与肝素离子键合的具有正电荷官能团的聚合物的导入本身,但未着眼于正电荷官能团与负电荷官能团的定量关系,从而没有研究正电荷官能团与负电荷官能团的量的比率,没有发现用于使肝素最大限度发挥出效果的官能团比率存在最佳范围。
为了使肝素发挥出效果,重要的是,在具有负电荷官能团的基材表面中,具有正电荷官能团的阳离子性聚合物形成容易与肝素键合的特定结构,在开发具有高抗血栓性的材料中,控制导入肝素的基材中包含的正电荷官能团与负电荷官能团的比率是重要的因素。
因此,作为本发明的进一步的目的,目的在于,提供抗血栓性材料,其在具有负电荷官能团的基材上通过共价键合导入具有正电荷官能团的阳离子性聚合物,控制这些官能团的存在比率后,通过离子键合导入含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物,从而在含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物溶出至血液中时能够充分发挥出抗血栓性。
解决课题的手段
本发明人等为了解决上述课题而反复深入研究的结果是,发现了下述(1)~(9)的发明。
(1)抗血栓性材料,其具备覆盖材料、和表面被该覆盖材料覆盖的基材,所述覆盖材料包含阳离子性聚合物、以及含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物,所述阳离子性聚合物包含选自亚烷基亚胺、乙烯基胺、烯丙基胺、赖氨酸、精蛋白和二烯丙基二甲基氯化铵中的化合物作为构成单体,上述阳离子性聚合物与上述基材共价键合,上述含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物与上述阳离子性聚合物离子键合,上述覆盖材料的平均厚度为15~400nm。
(2)根据(1)所述的抗血栓性材料,其中,由抗Xa因子活性算出的上述覆盖材料中包含的具有抗凝固活性的阴离子性化合物的总量为50~1000mIU/cm2。
(3)根据(1)或(2)所述的抗血栓性材料,其中,表面处的通过X射线光电子能谱法(XPS)测定的氮原子相对于全部原子的存在量的存在比率为6.5~9.5原子数%。
(4)根据(1)~(3)中任一项所述的抗血栓性材料,其中,上述阳离子性聚合物的重均分子量为10000~1000000。
(5)根据(1)~(4)中任一项所述的抗血栓性材料,其中,上述基材为聚酯系聚合物,上述抗血栓性材料的最大应力为350MPa以上。
(6)根据(1)~(5)中任一项所述的抗血栓性材料,其中,上述阳离子性聚合物具有正电荷官能团,且上述基材具有负电荷官能团, 上述正电荷官能团相对于上述负电荷官能团的存在比率为8.0~30。
(7)根据(1)~(6)中任一项所述的抗血栓性材料,其中,上述阳离子性聚合物共价键合之后的上述基材的负电荷官能团的存在量相对于上述阳离子性聚合物共价键合之前的上述基材的负电荷官能团的存在量的比率为25%以下。
(8)根据(1)~(7)中任一项所述的抗血栓性材料,其具有细胞粘附性。
(9)医疗器材,其具有(1)~(8)中任一项所述的抗血栓性材料。
此外,本发明提供用于解决上述课题的(10)~(13)的发明。
(10)抗血栓性材料,其具备:含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物、具有正电荷官能团的聚合物、和具有负电荷官能团的基材,上述含硫多糖类离子键合于上述聚合物,上述聚合物共价键合于上述基材,上述正电荷官能团相对于上述负电荷官能团的存在比率为8.0~30。
(11)根据(10)所述的抗血栓性材料,其中,上述聚合物共价键合之后的上述基材的负电荷官能团的存在量相对于上述聚合物共价键合之前的上述基材的负电荷官能团的存在量的比率为25%以下。
(12)根据(11)或(12)所述的抗血栓性材料,其中,上述聚合物的重均分子量为10000~750000。
(13)医疗器材,其具有(10)~(12)中任一项所述的抗血栓性材料。
发明的效果
本发明的抗血栓性材料通过保持基材表面的结构、且借助共价键合于基材的聚合物,能够抑制除含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物之外的成分的溶出,能够跨长时间发挥出抗凝固活性,因此适合用于需要抗血栓性的医疗器材(医疗器械和医疗器具(更具体而言为人工肾脏、人工肺、人工血管、人工瓣膜、支架、支架型血管、导管、游离血栓捕获器具、血管内窥镜、缝合线、血液回路、管类、套管、血液包、注射器等))。
具体实施方式
本发明的抗血栓性材料的特征在于,其具备覆盖材料、和表面被该覆盖材料覆盖的基材,所述覆盖材料包含阳离子性聚合物、以及含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物,所述阳离子性聚合物包含选自亚烷基亚胺、乙烯基胺、烯丙基胺、赖氨酸、精蛋白和二烯丙基二甲基氯化铵中的化合物作为构成单体,上述阳离子性聚合物与上述基材共价键合,上述含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物与上述阳离子性聚合物离子键合,上述覆盖材料的平均厚度为15~400nm。
本说明书中使用的术语在没有特别说明的情况下使用下述所示的定义。
抗血栓性是指在与血液接触的表面处血液不凝固的性质,是指抑制例如通过血小板的凝集、凝血酶所代表的血液凝固因子的活化等而进行的血液凝固的性质。
抗血栓性材料是指具有抗血栓性的材料,没有特别限定,可以用作构成医疗器械和医疗器具(例如人工肾脏、人工肺、人工血管、人工瓣膜、支架、支架型血管、导管、游离血栓捕获器具、血管内窥镜、缝合线、血液回路、管类、套管、血液包、注射器等)的材料。这些医疗器械和医疗器具与血液接触的情况较多,容易在医疗器械和医疗器具的表面处推进血液凝固,因此需要将抗血栓性材料用于材料。
基材是指构成抗血栓性材料的材料之中如下定义的构成被覆盖材料覆盖的表面的物质。本发明中的基材的材质没有特别限定,作为基材的材质,优选例如聚酯系聚合物、拉伸多孔聚四氟乙烯(以下称为“ePTFE”)、聚氨基甲酸酯、聚醚氨基甲酸酯、聚酰胺、氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚甲基戊烯、聚甲基丙烯酸甲酯等。其中,作为抗血栓性材料的基材,优选为通用性高的聚酯系聚合物,更优选为至少具有酯作为构成单体的聚合物。可以举出例如PET、聚对苯二甲酸三亚甲基酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯和聚萘二甲酸丁二醇酯等,这些当中,PET作为抗血栓性材料的基材通用性更高。聚酯系聚合物是指在聚合物中具有酯键的聚合物。
本发明的负电荷官能团没有特别限定,可以举出例如羧基、磺酸基、磷酸基、硝基和碳酸基等为例。
作为向基材中导入负电荷官能团的手段,没有特别限定,可以例示出例如:通过臭氧处理、电晕放电或等离子体处理等在基材中产生自由基、并使具有负电荷官能团的聚合物或低分子化合物化学键合于基材从而导入的方法;与基材中包含的官能团(例如羟基、氨基等)化学键合从而导入的方法;或,在聚酯系聚合物的基材的情况中,通过利用酸或碱的水解等而在基材上直接形成负电荷官能团的方法等。
通过上述手段导入的负电荷官能团可以存在于基材表面、也可以存在于内部,但在与具有正电荷官能团的聚合物键合这一点上,优选存在于基材表面中的至少一部分,更优选存在于基材表面整体。
覆盖材料是指覆盖基材表面中的至少一部分的材料,本发明中,覆盖材料包含阳离子性聚合物、以及含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物,所述阳离子性聚合物包含选自亚烷基亚胺、乙烯基胺、烯丙基胺、赖氨酸、精蛋白和二烯丙基二甲基氯化铵中的化合物作为构成单体。
构成上述覆盖材料的阳离子性聚合物为包含选自亚烷基亚胺、乙烯基胺、烯丙基胺、赖氨酸、精蛋白和二烯丙基二甲基氯化铵中的化合物作为构成单体的阳离子性聚合物。这些构成单体具有阳离子性的氮原子,因此聚合物呈现阳离子性,另一方面,含硫原子且具有抗凝固活性的化合物为阴离子性,因此能够离子键合。含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物可以举出肝素、肝素衍生物、硫酸葡聚糖、聚乙烯基磺酸和聚苯乙烯磺酸等,更优选为肝素或肝素衍生物。此外,肝素或肝素衍生物只要能够抑制血液凝固反应,则没有特别限定,除了临床中通常广泛使用的肝素、未分级肝素、低分子量肝素之外,还包括对抗凝血酶III为高亲和性的肝素等。
构成覆盖材料的阳离子性聚合物具有阳离子性,有可能表现出细胞毒性等,因此不优选溶出至血液等体液中。因此,构成覆盖材料的阳离子性聚合物与基材表面共价键合。
本发明的正电荷官能团没有特别限定,可以举出氨基、亚氨基、季铵基、磷鎓基和吡啶鎓基等为例。作为这些具有正电荷官能团的聚合物,为例如包含选自亚烷基亚胺、乙烯基胺、烯丙基胺、赖氨酸、精蛋白和二烯丙基二甲基氯化铵中的化合物作为构成单体的聚合物。
作为将具有正电荷的聚合物键合于基材表面的手段,没有特别限定,可以例示出:通过臭氧处理、电晕放电或等离子体处理等方法在基材上产生自由基、并使具有正电荷的聚合物与基材表面化学键合从而导入的方法;通过加热处理而导入具有正电荷的聚合物、以及利用PET等基材表面上的氨解反应而直接导入具有正电荷的聚合物的方法;使具有正电荷的聚合物物理吸附于基材表面的方法;或,在使具有正电荷的聚合物的水溶液与基材接触的状态下照射伽马射线并将具有正电荷的聚合物化学键合于基材表面的方法等。
通过上述手段导入的正电荷官能团可以存在于基材表面、也可以存在于内部,但在与含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物键合这一点上,优选存在于基材表面中的至少一部分,更优选存在于基材表面整体。
具有正电荷官能团的聚合物有可能表现出细胞毒性等,因此不优选溶出至血液等体液中。因此,优选与基材共价键合。
在此,共价键是指通过原子彼此间共用互相的电子而产生的化学键。本发明中,是指构成覆盖材料的阳离子性聚合物和基材表面所具有的碳、氮、氧、硫等原子彼此的共价键,可以为单键、也可以为多键。共价键的种类没有限定,可以举出例如胺键、叠氮键、酰胺键、亚胺键等。这些当中,特别是从共价键的形成容易性、键合后的稳定性等观点出发,更优选为酰胺键。本申请的发明人进行深入研究的结果发现,通过在构成覆盖材料的阳离子性聚合物与基材表面之间形成酰胺键,阳离子性聚合物的基材表面中的立体构型使得与含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物、例如与肝素或肝素衍生物的离子键合状态达到最佳。共价键的确认可以根据通过溶解阳离子性聚合物的溶剂洗涤也不溶出来判断。
构成覆盖材料的阳离子性聚合物可以为均聚物、也可以为共聚物。聚合物为共聚物时,可以为无规共聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物或交替共聚物中的任一者,在嵌段共聚物的情况中,包含氮原子的重复单元连续存在的嵌段部分与含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物之间发生相互作用时发生强固的离子键合,因此更优选为嵌段共聚物。
在此,均聚物是指将1种构成单体聚合而得到的高分子化合物,共聚物是指将2种以上的单体共聚而得到的高分子化合物。其中,嵌段共聚物是指重复单元不同的至少2种以上的聚合物通过共价键而连接、且形成长链那样的分子结构的共聚物,嵌段是指构成嵌段共聚物的“重复单元不同的至少2种以上的聚合物”中的每一者。
上述阳离子性聚合物的结构可以为直链状、也可以为支链状。本发明中,由于能够与含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物在多处形成更稳定的离子键,因此更优选为支链状。
上述阳离子性聚合物具有伯至叔氨基和季铵基之中的至少1个官能团,这些当中,季铵基与伯至叔氨基相比,与含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物的离子相互作用更强固,容易控制含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物的溶出速度,故而优选。具有正电荷官能团的聚合物内的不同级数的氨基的比率可以通过例如13C NMR等测定。
构成上述季铵基的3个烷基的碳原子数没有特别限定,如果过多,则疏水性变高,此外立体位阻变大,因此无法使季铵基与含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物有效地离子键合。此外,如果过多,则还变得容易产生细胞毒性,因此构成季铵基的键合于氮原子的平均1个烷基的碳原子数优选为1~12、进一步优选为2~6。构成季铵基的键合于氮原子的3个烷基可以全部为相同碳原子数、也可以不同。
本发明中,由于以与含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物的离子相互作用为基础的吸附量多,因此作为阳离子性聚合物,优选使用聚亚烷基亚胺。作为聚亚烷基亚胺,可以举出PEI、聚亚丙基亚胺和聚亚丁基亚胺,进一步可以举出烷氧基化的聚亚烷基亚胺等,其中,更优选为PEI。
作为PEI的具体例,可以举出“LUPASOL”(注册商标)(BASF公司制)、“EPOMIN”(注册商标)(株式会社日本触媒公司制)等,在不妨碍本发明的效果的范围内,也可以为与其他单体的共聚物,也可以为改性体。在此所称的改性体是指构成阳离子性聚合物的单体的重复单元相同、但例如通过后述放射线的照射而使其一部分发生自由基分解、再键合等的物质。
除了亚烷基亚胺、乙烯基胺、烯丙基胺、赖氨酸、精蛋白和二烯丙基二甲基氯化铵之外使用的形成共聚物的构成单体没有特别限定,可以例示出例如乙二醇、丙二醇、乙烯基吡咯烷酮、乙烯醇、乙烯基己内酰胺、乙酸乙烯酯、苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羟基乙酯和硅氧烷等。除了亚烷基亚胺、乙烯基胺、烯丙基胺、赖氨酸、精蛋白和二烯丙基二甲基氯化铵之外使用的形成共聚物的构成单体如果过多,则与含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物的离子键合变弱,因此优选为10重量%以下。
本发明中,如果构成覆盖材料的阳离子性聚合物的重均分子量过小,则分子量变得小于含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物,因此在基材表面无法形成稳定的离子键,难以得到目标的抗血栓性。另一方面,如果阳离子性聚合物的重均分子量过大,则含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物被阳离子性聚合物包覆在内,难以露出至覆盖材料的最外表面。因此,构成覆盖材料的聚合物的重均分子量优选为10000~1500000、更优选为10000~1000000。进一步,为了在基材表面形成稳定的离子键,由于容易得到目标的抗血栓性,故而优选分子量大于含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物的情况。另一方面,为了防止含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物被阳离子性聚合物包覆在内而导致难以露出至基材的最外表面,优选阳离子性聚合物的重均分子量小于一定的大小。因此,构成覆盖材料的阳离子性聚合物的重均分子量特别优选为10000~750000。阳离子性聚合物的重均分子量可以通过例如凝胶渗透色谱法、光散射法等测定。
本发明中,构成覆盖材料的肝素或肝素衍生物可以经提纯,也可以不经提纯。只要能够抑制血液凝固反应即可,除了临床中通常广泛使用的肝素、未分级肝素、低分子量肝素之外,还包括对抗凝血酶III为高亲和性的肝素等。作为肝素的具体例,可以举出“肝素钠”(Organon API公司制)等。
本发明中,为了保持基材表面的结构、且同时抑制除了含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物之外的成分的溶出、还长期表现出含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物的抗凝固活性,本申请发明人等进行深入研究的结果发现,在抗血栓性材料的表面处的通过XPS得到的氮原子相对于全部原子的存在量的存在比率方面存在最佳值。原子的存在比率用“原子数%”表示。原子数%是指以全部原子的存在量为100时的以原子数换算表示特定原子的比例而得到的值。
即,本发明中还发现,在抗血栓性材料的表面处的通过XPS测定的氮原子相对于全部原子的存在量的存在比率方面,存在优选值。即,为了提高抗血栓性,抗血栓性材料的表面处的通过XPS测定的氮原子相对于全部原子的存在量的存在比率优选为6.5~9.5原子数%、更优选为7.0~9.0原子数%、进一步更优选为7.5~8.5原子数%。氮原子相对于全部原子的存在量的存在比率低于6.5原子数%时,共价键合于基材表面的阳离子性聚合物的量少,因此尽管可以保持基材表面的结构,但借助阳离子性聚合物而离子键合的肝素或肝素衍生物之类的含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物的覆盖量变少,因此难以得到目标的抗血栓性。另一方面,氮原子相对于全部原子的存在量的存在比率大于9.5原子数%时,共价键合于基材表面的阳离子性聚合物的量变多,对覆盖材料的厚度造成影响。此外已知,尽管借助阳离子性聚合物而离子键合的含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物的覆盖量以充分量存在,但随着含硫原子的具有抗凝固活性的化合物溶出而露出的大量聚合物具有阳离子性,因此促进血栓形成。
进一步,只要氮原子相对于全部原子的存在量的存在比率为9.5原子数%以下,则含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物的覆盖量达到适当的量,因此提高了内皮细胞的粘附性。为了兼顾抗血栓性与细胞粘附性,抗血栓性材料的表面处的通过XPS测定的氮原子相对于全部原子的存在量的存在比率优选为6.5~9.5原子数%、更优选为7.0~9.0原子数%、进一步更优选为7.5~8.5原子数%。
具体而言,抗血栓性材料的表面中的氮原子相对于全部原子的存在量的存在比率可以通过XPS求出。
[测定条件]
装置:ESCALAB220iXL(VG Scientific公司制)
激发X射线:单色AlKα1,2射线(1486.6eV)
X射线直径:1mm
X电子逃逸角度 :90°(检测器相对于抗血栓性材料的表面的倾斜度)。
在此所称的抗血栓性材料的表面是指:将XPS的测定条件中的X电子逃逸角度、即检测器相对于抗血栓性材料的表面的倾斜度设为90°而测定时所检测到的测定表面起至10nm为止的深度。此外,本发明中,基材中可以包含氮原子,也可以不含氮原子。此外,本发明中,基材中可以包含氮原子,也可以不含氮原子。
通过对抗血栓性材料的表面照射X射线、并测定所产生的光电子的能量,根据所得到的物质中的束缚电子的结合能值,可以得到抗血栓性材料的表面的原子信息,此外根据各结合能值的峰的能量位移,还可以得到涉及价数、键合状态的信息。进一步,使用各峰的面积比可以定量,即可以算出各原子、价数、键合状态的存在比率。
具体而言,表示氮原子存在的N1s峰出现在结合能值为396eV~403eV附近,本发明中发现,N1s峰相对于全部峰的面积比优选为6.0~12.0原子数%。进一步,N1s峰可以主要被分峰为:归属于碳-氮(以下称为“C-N”)键的n1成分(399eV附近)、和归属于铵盐、C-N(与n1不同的结构)或氮氧化物(以下称为“NO”)的n2成分(401~402eV附近)。各分割峰成分的存在比率通过下述式1算出。相对于全部原子的存在量的氮原子的存在比率和各分割峰成分的存在比率为将小数点第2位进行四舍五入而算出的。
分割ratio= N1sratio × (分割percent /100) ···式1
分割ratio :各分割峰成分的存在比率(%)
N1sratio:氮原子相对于全部原子的存在量的存在比率(%)
分割percent:N1s峰中的各分割峰成分的比例(%)。
通过N1s峰的分割而得到的归属于NO的n2成分表示在本发明中存在季铵基,已发现,n2成分相对于N1s峰的全部成分的比例、即分割percent(n2)优选为20~70原子数%、更优选为25~65原子数%、进一步优选为30~60原子数%。分割percent(n2)低于20原子数%时,季铵基的存在量少,因此与含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物的离子相互作用变弱,溶出速度变快,难以得到目标的抗血栓性。另一方面,分割percent(n2)大于70原子数%时,与含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物的离子相互作用过于强固,因此由于形成离子复合体而导致的自由度降低,由此不仅无法长期表现出高抗凝固活性,而且溶出速度也容易变慢。此外,n2成分的存在比率、即分割ratio(n2)通过式1算出,因此根据上述理由,优选为1.4~8.4原子数%、更优选为1.8~7.2原子数%、进一步更优选为2.4~6.0原子数%。
此外,表示碳原子存在的C1s峰出现在结合能值为282~292eV附近,C1s峰主要可以被分峰为:暗示存在饱和烃等的归属于碳-氢(以下称为“CHx”)键、碳-碳(以下称为“C-C”)键、碳=碳(以下称为“C=C”)键的c1成分(285eV附近);暗示存在醚、羟基的归属于碳-氧(以下称为“C-O”)键、碳-氮(以下称为“C-N”)键的c2成分(286eV附近);暗示存在羰基的归属于碳=氧(以下称为“C=O”)键的c3成分(287~288eV附近);暗示存在酯基、羧基的归属于氧=碳-氧(以下称为“O=C-O”)键的c4成分(288~289eV附近);和,暗示存在苯环等共轭体系的归属于π-π*卫星峰(以下称为“π-π”)键的c5成分(290~292eV附近)。各分割峰成分的存在比率通过下述式2算出。相对于全部原子的存在量的碳原子的存在比率和各分割峰成分的存在比率为将小数点第2位进行四舍五入而算出的。
分割ratio= C1sratio × (分割percent /100) ···式2
分割ratio :各分割峰成分的存在比率(%)
C1sratio:碳原子相对于全部原子的存在量的存在比率(%)
分割percent:C1s峰中的各分割峰成分的比例(%)。
通过C1s峰的分割而得到的归属于C=O键的c3成分在本发明中表示存在酰胺基,本发明中发现,c3成分相对于C1s峰的全部成分的比例、即本发明中抗血栓性材料的表面处的通过XPS测定的酰胺基的存在比率优选为2.0原子数%以上、更优选为3.0原子数%以上。酰胺基的存在比率低于2.0原子数%时,在构成覆盖材料的阳离子性聚合物与基材表面之间,基于酰胺键的共价键少,覆盖材料的覆盖量变少,并且因聚合物的基材表面处的立体构型的影响而导致与含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物的离子键合状态变差,因此难以得到目标的抗血栓性。
本发明中,用于使含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物离子键合的正电荷官能团量可以通过使用具有负电荷官能团的色素的染色法来定量。
所使用的具有负电荷官能团的色素的种类没有特别限定,优选为水溶性,可以举出橙黄II、甲基橙、甲基红、百里酚蓝、酸性湖蓝(disulfine blue)、荧光镓(lumogallion)、羟基萘酚蓝和考马斯亮蓝等。
具体而言,本发明中的使用橙黄II作为具有负电荷官能团的色素的染色方法记载如下。
对样品面积4cm2,用2mL的橙黄II乙酸缓冲溶液(pH4.0)在37℃下染色1小时后,擦去多余的橙黄II溶液,用1mM氢氧化钠水溶液在37℃下处理30分钟,萃取出键合于正电荷官能团的具有负电荷官能团的色素。将萃取液用21mM盐酸中和,通过紫外·可见分光光度计(U-3900,Hitachi High-Tech Science Corporation)测定482nm和550nm的吸光度,将482nm和550nm的吸光度相减。使用另行制作的标准曲线,根据吸光度,对样品的正电荷官能团量进行定量。在此,以相对于1mol的正电荷官能团键合1mol的橙黄II计,本发明中,将橙黄II的定量摩尔数作为正电荷官能团量。
在此,正电荷官能团的价数为n价、且具有负电荷官能团的色素的价数为m价时,通过下述式4,能够对正电荷官能团数进行定量化,而不依赖于基材上存在的正电荷官能团和具有负电荷官能团的色素各自的价数。
Q+=a+×n/m ···式4
Q+:正电荷官能团量(mol)
a+:基于具有负电荷官能团的色素的定量摩尔数(mol)
n:基材中的正电荷官能团的价数(-)
m:具有负电荷官能团的色素的价数(-)。
本发明中,用于使含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物离子键合的基材中的负电荷官能团量可以通过使用具有正电荷官能团的色素的染色法来定量。
所使用的具有正电荷官能团的色素的种类没有特别限定,优选为水溶性,可以举出甲苯胺蓝O、孔雀石绿、亚甲基蓝、结晶紫和甲基紫等。
具体而言,本发明中的使用甲苯胺蓝O作为具有正电荷官能团的色素的染色方法记载如下。
对样品面积4cm2,用2mL的甲苯胺蓝O磷酸缓冲溶液(pH7.0)在37℃下染色1小时后,擦去多余的甲苯胺蓝O溶液,用50%(v/v)乙酸水溶液在37℃下处理30分钟,萃取出离子键合于负电荷官能团的具有正电荷官能团的色素。对萃取液,通过紫外·可见分光光度计(U-3900,Hitachi High-Tech Science Corporation)测定630nm和750nm的吸光度,将630nm和750nm的吸光度相减。使用另行制作的标准曲线,根据吸光度,对样品的负电荷官能团量进行定量。在此,以相对于1mol的负电荷官能团键合1mol的甲苯胺蓝O计,本发明中,将甲苯胺蓝O的定量摩尔数作为负电荷官能团量。
在此,负电荷官能团的价数为n价、且具有正电荷官能团的色素的价数为m价时,通过下述式5,能够对负电荷官能团数进行定量化,而不依赖于基材上存在的负电荷官能团和具有正电荷的色素各自的价数。
Q-=a-×n/m ···式5
Q-:负电荷官能团量(mol)
a-:基于具有负电荷官能团的色素的定量摩尔数(mol)
n:基材中的正电荷官能团的价数(-)
m:具有负电荷官能团的色素的价数(-)。
通过染色法测定用于使含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物离子键合的基材和聚合物中的正电荷官能团量和负电荷官能团量优选在键合含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物之前进行。但是,即使含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物进行了离子键合,只要能够用可以使该含硫多糖类溶出的溶剂充分洗涤,则能够通过染色法测定正电荷官能团量和负电荷官能团量。
本发明中,为了表现出高的含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物的抗凝固活性,本申请发明人等进行深入研究的结果发现,在抗血栓性材料的正电荷官能团相对于负电荷官能团的存在比率方面,存在最佳的数值区域。
本发明中,正电荷官能团相对于负电荷官能团的存在比率被定义为:将负电荷官能团量记作1时的正电荷官能团量与负电荷官能团量的比率,通过下述式6算出。
Qratio(-)=Q+/Q- ···式6
Qratio: 正电荷官能团相对于负电荷官能团的存在比率
Q+: 正电荷官能团量
Q-: 负电荷官能团量。
本发明的抗血栓性材料中,正电荷官能团相对于负电荷官能团的存在比率优选为大于1的值,以使得具有负电荷官能团的含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物能够离子键合,此外,在过高时存在细胞毒性等的担忧,因此优选为8.0~200、更优选为8.0~30。
本发明中,为了表现出高的含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物的抗凝固活性,本申请发明人进行深入研究的结果发现,在抗血栓性材料的基材中的、具有正电荷官能团的阳离子性聚合物共价键合之后的基材的负电荷官能团的存在量相对于具有正电荷官能团的阳离子性聚合物共价键合之前的基材的负电荷官能团的存在量的比率方面,存在最佳的数值区域。
本发明中,抗血栓性材料的具有正电荷官能团的阳离子性聚合物共价键合之后的基材的负电荷官能团的存在量相对于具有正电荷官能团的阳离子性聚合物共价键合之前的基材的负电荷官能团的存在量的比率被定义为:将使具有正电荷官能团的聚合物共价键合之前的基材的负电荷官能团量记作1时的、使具有正电荷官能团的阳离子性聚合物共价键合前后的基材的负电荷官能团量之比,通过下述式7算出。
Q- residue(%)=(Q- after/Q- before)×100 ···式7
Q- residue: 具有正电荷官能团的阳离子性聚合物共价键合之后的基材的负电荷官能团的存在量相对于具有正电荷官能团的阳离子性聚合物共价键合之前的基材的负电荷官能团的存在量的比率
Q- after: 具有正电荷官能团的阳离子性聚合物共价键合之后的基材的负电荷官能团量
Q- before: 具有正电荷官能团的阳离子性聚合物共价键合之前的基材的负电荷官能团量。
本发明的抗血栓性材料中,通过更多地消耗负电荷官能团,能够稳定地共价键合具有正电荷官能团的阳离子性聚合物,因此,抗血栓性材料的具有正电荷官能团的阳离子性聚合物共价键合之后的基材的负电荷官能团的存在量相对于具有正电荷官能团的阳离子性聚合物共价键合之前的基材的负电荷官能团的存在量的比率优选为小值、更优选为25%以下、进一步优选为20%以下。
本发明的抗血栓性材料可以适合地用于医疗器械和医疗器具(例如人工肾脏、人工肺、人工血管、人工瓣膜、支架、支架型血管、导管、游离血栓捕获器具、血管内窥镜、缝合线、血液回路、管类、套管、血液包、注射器等),特别优选用作游离血栓捕获器具和人工血管的材料。
将本发明的抗血栓性材料用于游离血栓捕获器具时,优选在游离血栓捕获器具的所有构成要素中使用本发明的抗血栓性材料,但由于用于捕获游离的血栓的构成要素、即多孔材料最需要抗血栓性,因此至少以多孔材料作为基材、并将覆盖材料覆盖于多孔材料上即可。作为基材、即多孔材料,没有特别限定,可以举出例如多孔膜、网等,由于孔、筛孔尺寸的均匀性更高,因此优选为网。作为材质,没有特别限定,可以适合地使用镍-钛合金等金属、聚氨基甲酸酯和聚酯系等,更适合使用作为聚酯系的PET。
为了提高游离血栓的捕捉精度,作为材质的网为PET时,构成网的纤维的单纱直径优选为10~50μm、更优选为20~40μm。此外,网的筛孔优选为10~200μm、更优选为50~150μm。
将本发明的抗血栓性材料用于人工血管时,优选在人工血管的所有构成要素中使用本发明的抗血栓性材料,但由于人工血管的内表面与血液接触而最需要抗血栓性,因此只要至少以人工血管的内表面作为基材、并将覆盖材料覆盖于内表面上即可。作为构成基材、即人工血管的内表面的材料,没有特别限定,优选为例如由单丝、复丝等构成的包含经纱和纬纱的织物结构体。作为材质,没有特别限定,可以适合地使用尼龙、聚酯系聚合物、ePTFE等,更适合使用作为聚酯系聚合物的PET。
为了使人工血管的柔软性达到良好,作为材质的网为PET时,优选为单纱直径为15μm以下的单丝、复丝,更优选为单纱直径为10μm以下的单丝、复丝,进一步更优选为单纱直径为5μm以下的单丝、复丝。
以往的抗血栓材料的情况中,作为基材的网被覆盖材料覆盖,由此网的微细结构、即筛孔被破坏,从而有可能导致血栓的捕捉精度降低。此外,人工血管的内表面的微细结构、即包含经纱和纬纱的织物结构体被破坏,从而有可能对血流等造成影响而促进血栓形成。然而,本发明的抗血栓性材料中,通过使覆盖材料的平均厚度为15~400nm,能够长期表现出高的抗血栓性,而不破坏游离血栓捕获器具中使用的网的筛孔的微细结构、人工血管的内表面中使用的织物结构体的微细结构。
如果覆盖基材的覆盖材料的平均厚度过厚,则破坏基材表面的结构,对医疗器械的性能造成影响。另一方面,如果过薄,则无法得到目标的抗血栓性。此外,如果覆盖材料的平均厚度过厚,则具有抗凝固活性的化合物溶出之后露出的阳离子表面会促进血栓形成。因此,覆盖材料的平均厚度优选为15nm以上、更优选为20nm以上。此外,优选为400nm以下、更优选为200nm以下、进一步更优选为100nm以下。在此所称的平均厚度是指例如通过后述扫描型透射电子显微镜(以下称为“STEM”)观测源自覆盖材料的原子的厚度、且为至少3处的平均值。
本发明的抗血栓性材料的制造方法示于如下。例如,可以在对作为基材的构成游离血栓捕获器具的网的纤维、构成人工血管的织物结构体的纤维进行制纱时,在含有:包含选自亚烷基亚胺、乙烯基胺、烯丙基胺、赖氨酸、精蛋白和二烯丙基二甲基氯化铵中的化合物作为构成单体的阳离子性聚合物、以及含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物的溶液中,添加目标基材从而通过覆盖材料进行覆盖,但也可以通过在上述阳离子性聚合物与含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物之间,使其全部或任一部分预先反应后的覆盖材料来覆盖基材表面。
这些当中,为了高效地在基材表面处表现出抗血栓性,更优选为下述方法:作为第1覆盖步骤,使包含选自亚烷基亚胺、乙烯基胺、烯丙基胺、赖氨酸、精蛋白和二烯丙基二甲基氯化铵中的化合物作为构成单体的阳离子性聚合物共价键合于基材表面之后,作为第2覆盖步骤,使含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物离子键合于上述聚合物。
此外,聚合物包含伯至叔氨基时,为了使与含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物的离子相互作用变得强固、容易控制含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物的溶出速度,可以在第1覆盖步骤之后,增加将聚合物季铵化的步骤。
作为第1覆盖步骤,使包含选自亚烷基亚胺、乙烯基胺、烯丙基胺、赖氨酸、精蛋白和二烯丙基二甲基氯化铵中的化合物作为构成单体的阳离子性聚合物共价键合于基材表面之后,作为第2覆盖步骤,使含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物离子键合于上述聚合物,使用上述方法时的制造方法示于如下。
使阳离子性聚合物共价键合于基材表面的方法没有特别限定,基材具有官能团(羟基、硫醇基、氨基、羧基、醛基、异氰酸酯基和硫代异氰酸酯等)时,有通过化学反应与阳离子性聚合物共价键合的方法。例如,基材表面具有羧基等时,只要使具有羟基、硫醇基和氨基等的阳离子性聚合物共价键合于基材表面即可,可以举出下述方法等:使具有羟基、硫醇基和氨基等化合物与阳离子性聚合物共价键合之后,共价键合于具有羧基等的基材表面。
此外,基材不具有官能团时,有:通过等离子体、电晕等对基材表面进行处理后,使阳离子性聚合物共价键合的方法;通过照射放射线,在基材表面和聚合物上产生自由基,通过该再键合反应而使基材表面与阳离子性聚合物共价键合的方法。作为放射线,主要使用γ射线、电子射线。使用γ射线时,γ射线源量优选为250万~1000万Ci、更优选为300万~750万Ci。此外,使用电子射线时,电子射线的加速电压优选为5MeV以上、更优选为10MeV以上。作为放射线量,优选为1~50kGy、更优选为5~35kGy。照射温度优选为10~60℃、更优选为20~50℃。
通过照射放射线而共价键合的方法的情况中,为了控制自由基产生量,可以使用抗氧化剂。在此,抗氧化剂是指具备容易对其他分子给予电子的性质的分子。所使用的抗氧化剂没有特别限定,可以举出例如维生素C等水溶性维生素类;聚苯酚类;甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、丙二醇和丙三醇等醇类;葡萄糖、乳糖、甘露糖和海藻糖等糖类;亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、连二硫酸钠等无机盐类;尿酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、双(2-羟基乙基)亚氨基三(羟基甲基)甲烷(以下称为“Bis-Tris”)等缓冲剂等。然而,从处理性、残留性等观点出发,特别优选为甲醇、乙醇、丙二醇、Bis-Tris,更优选为丙二醇、Bis-Tris。这些抗氧化剂可以单独使用,也可以混合使用2种以上。此外,抗氧化剂优选添加至水溶液中。
使用聚酯系聚合物作为基材的材质时,没有特别限定,还可以使用通过在加热条件下使阳离子性聚合物接触,从而通过氨解反应而共价键合的方法。此外,还可以是:通过酸或碱处理使基材表面的酯键水解,使在基材表面生成的羧基与阳离子性聚合物的氨基进行缩合反应并共价键合。这些方法中,可以使阳离子性聚合物与基材表面接触从而反应,也可以在溶解于溶剂中的状态下接触从而反应。作为溶剂,优选为水、醇等,从处理性、残留性等观点出发,特别优选为水。此外,可以使构成阳离子性聚合物的单体在与基材表面接触的状态下进行聚合后,使其反应而共价键合。
加热的手段没有特别限定,可以举出电加热、微波加热、远红外线加热等。通过氨解反应使聚酯系聚合物的基材与阳离子性聚合物共价键合时,如果加热温度过低,则阳离子性聚合物与聚酯系聚合物的基材的氨解反应难以进行,因此加热温度优选为玻璃化转变温度附近以上。另一方面,如果过高,则尽管氨解反应充分进行,但聚酯系聚合物的基材的骨架结构容易破坏,因此加热温度优选为熔点以下。
本发明中,更优选在第1覆盖步骤之前,对聚酯系聚合物的基材表面进行水解和氧化。如果对聚酯系聚合物的基材表面进行水解和氧化,则酯键发生水解和氧化,因此覆盖材料更容易键合。作为进行水解和氧化的方法,具体而言,可以适合地使用通过酸或碱与氧化剂进行处理的方法。进行水解和氧化的方法可以仅通过酸或碱进行处理,但由于能够防止因酯键的水解而产生的羟基与羧基的混合存在、能够使与阳离子性聚合物的氨基的缩合反应高效进行、进一步减少羟基的存在而能够防止与血液接触时使补体活化,因此为了提高阳离子性聚合物的覆盖量而提高抗血栓性,特别适合使用通过酸或碱与氧化剂进行处理的方法。
将基材的酯键通过酸或碱进行水解时,优选将所生成的羟基氧化为羧酸。其理由在于,已知羟基的存在在与血液接触时容易使补体活化,作为抗血栓性材料是不优选的。
作为本发明中的通过酸或碱与氧化剂而将聚酯系聚合物的基材表面的酯键进行水解和氧化的步骤的组合,优选为通过酸与氧化剂进行处理的方法。此外,也可以在通过碱对基材表面进行处理之后,通过酸与氧化剂进行处理。
所使用的酸的种类没有特别限定,可以举出例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、次氯酸、亚氯酸、高氯酸、硫酸、氟磺酸、硝酸、磷酸、六氟锑酸、四氟硼酸、铬酸和硼酸等无机酸;甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸和聚苯乙烯磺酸钠等磺酸;乙酸、柠檬酸、甲酸、葡糖酸、乳酸、草酸和酒石酸等羧酸;抗坏血酸和米氏酸(Meldrum's acid)等乙烯基性羧酸;脱氧核糖核酸和核糖核酸等核酸等。这些当中,从处理性等观点出发,更优选为盐酸、硫酸等。
本发明中可知,在第1覆盖步骤之前,在将聚酯系聚合物的基材表面的酯键进行水解和氧化的步骤中,重要的是通过酸进行处理时的浓度。例如,使用硫酸时,硫酸浓度优选为0.1~2.0M、更优选为0.1~1.0M。如果硫酸浓度过低,则无法向聚酯系聚合物的基材表面导入与阳离子性聚合物的氨基发生缩合反应的充分量的羧基,如果硫酸浓度过高,则基材脆弱化,有可能对医疗器械的性能造成影响。
所使用的碱的种类没有特别限定,可以举出例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷和氢氧化铯等碱金属的氢氧化物;四甲基氢氧化铵和四乙基氢氧化铵等四烷基铵的氢氧化物;氢氧化钙、氢氧化锶、氢氧化钡、氢氧化铕和氢氧化铊等碱土金属的氢氧化物;胍化合物、二氨合银(I)氢氧化物和四氨合铜(II)氢氧化物等氨合络合物的氢氧化物;三甲基氢氧化锍和二苯基氢氧化碘鎓等。这些当中,从处理性等观点出发,更优选为氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾等。
本发明中可知,在第1覆盖步骤之前,在将聚酯系聚合物的基材表面的酯键进行水解和氧化的步骤中,重要的是通过碱进行处理时的浓度。例如,使用氢氧化钠时,氢氧化钠浓度优选为0.5~2.0%、更优选为0.5~1.0%。如果氢氧化钠浓度过低,则无法向聚酯系聚合物的基材表面导入与阳离子性聚合物的氨基发生缩合反应的充分量的羧基,如果氢氧化钠浓度过高,则基材脆弱化,有可能对医疗器械的性能造成影响。
所使用的氧化剂的种类没有特别限定,可以举出例如硝酸钾、次氯酸、亚氯酸、高氯酸;氟、氯、溴和碘等卤素;高锰酸钾、高锰酸钠三水合物、高锰酸铵、高锰酸银、高锰酸锌六水合物、高锰酸镁、高锰酸钙和高锰酸钡等高锰酸盐;硝酸铈铵、铬酸、重铬酸、过氧化氢水等过氧化物;托伦斯试剂(Tollens' reagent)和二氧化硫等,这些当中,从氧化剂的强度、能够适度防止抗血栓性材料的劣化等观点出发,更优选为高锰酸盐。
本发明中可知,在第1覆盖步骤之前,在将聚酯系聚合物的基材表面的酯键进行水解和氧化的步骤中,重要的是通过氧化剂进行处理时的浓度。例如,使用高锰酸钾时,高锰酸钾浓度优选为0.5~4.0%、更优选为1.0~3.0%。如果高锰酸钾浓度过低,则无法向聚酯系聚合物的基材表面导入与阳离子性聚合物的氨基发生缩合反应的充分量的羧基,如果高锰酸钾浓度过高,则基材脆弱化,有可能对医疗器械的性能造成影响。
作为使阳离子性聚合物与聚酯系聚合物的基材表面共价键合的方法,有例如使用脱水缩合剂等进行缩合反应的方法。
所使用的脱水缩合剂的种类没有特别限定,可以举出例如N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-醚-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、1-醚-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(以下称为“EDC”)、1,3-双(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基甲基)碳二亚胺、N-{3-(二甲基氨基)丙基-}-N'-乙基碳二亚胺、N-{3-(二甲基氨基)丙基-}-N'-乙基碳二亚胺甲碘化物、N-叔丁基-N'-乙基碳二亚胺、N-环己基-N'-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺内消旋-对甲苯磺酸盐、N,N'-二叔丁基碳二亚胺或N,N'-二对三碳二亚胺等碳二亚胺系化合物;4(-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉鎓n水合物(以下称为“DMT-MM”)等三嗪系化合物。
脱水缩合剂可以与脱水缩合促进剂一同使用。所使用的脱水缩合促进剂没有特别限定,可以举出例如吡啶、4-二甲基氨基吡啶(以下称为“DMAP”)、三乙基胺、异丙基胺、1-羟基苯并三唑或N-羟基丁二酰亚胺。
阳离子性聚合物、聚酯系聚合物、脱水缩合剂和脱水缩合促进剂可以制成混合水溶液而反应,也可以按顺序添加从而反应。
使用ePTFE作为基材的材质时,没有特别限定,可以使用通过等离子体、电晕等对基材表面进行官能团化的方法。此外,还可以使用下述方法:使用氟树脂表面处理剂等将基材表面上存在的氟原子脱去,并与空气中的氧、氢、水蒸气等反应,从而形成例如羟基、羧基和羰基等。
可以以与上述聚酯系聚合物的基材相同的方式,实施使阳离子性聚合物共价键合于ePTFE的基材表面的第1覆盖步骤。
此外,阳离子性聚合物包含伯至叔氨基时,在使与含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物的离子相互作用变得强固、且使控制含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物的溶出速度变得容易的情况中,可以增加将阳离子性聚合物季铵化的步骤。
作为将阳离子性聚合物季铵化的方法,可以在将阳离子性聚合物共价键合于基材表面之前进行季铵化,也可以在将阳离子性聚合物共价键合于基材表面之后进行季铵化,为了使阳离子性聚合物与含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物之间的离子相互作用变得强固,优选阳离子性聚合物所具有的季铵基存在于覆盖材料的最外表面,因此优选在共价键合于基材表面之后进行季铵化。具体而言,可以在将阳离子性聚合物共价键合于基材表面之后,使其与氯化醚、乙基溴等卤化烷基化合物或含有缩水甘油基的季铵盐直接接触,也可以溶解于水溶液或有机溶剂中从而接触。
作为使含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物离子键合于阳离子性聚合物的第2覆盖步骤,没有特别限定,优选为在水溶液的状态下进行接触的方法。
本发明中,针对聚酯系聚合物的基材表面的酯键以何种程度进行水解和氧化,以被上述覆盖材料覆盖的基材的最大应力作为基准。基材的最大应力如下述式8所示那样,例如可以根据通过拉伸试验机而评价的最大载重与基材的截面积而求出。
被上述覆盖材料覆盖的基材的最大应力(MPa) = 最大载重(N)/基材的截面积(mm2)···式8。
[测定条件]
装置:拉伸试验机TENSILON RTE-1210(Orientec Co., Ltd.制)
测力传感器:500N
试样初始长度 :10mm
拉伸速度 :5mm/分钟。
本发明中,被上述覆盖材料覆盖的聚酯系聚合物的基材的最大应力为350MPa以上时,对医疗器械的性能造成影响的可能性极低,故而优选。
此外,只要被上述覆盖材料覆盖的基材的最大应力相对于未处理(未实施将表面的酯键进行水解和氧化的步骤)的基材的最大应力的比例为80%以上,则对医疗器械的性能造成影响的可能性极低,故而优选。
本发明中,测定抗血栓性材料的表面的抗Xa因子活性。在此,抗Xa因子活性是指表示抑制第Xa因子的活性的程度的指标,所述第Xa因子促进由凝血酶原转变为凝血酶,例如,抗血栓性材料中的含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物为肝素或肝素衍生物时,可以知道以其活性单位计的表面量。测定中,使用“Test Team(注册商标) 肝素S”(SekisuiMedical Co., Ltd.制)。如果抗Xa因子活性过低,则抗血栓性材料中的肝素或肝素衍生物的表面量变少,难以得到目标的抗血栓性。即,抗Xa因子活性优选为40mIU/cm2以上、更优选为50mIU/cm2以上、进一步更优选为60mIU/cm2以上。在此所称的基于抗Xa因子活性的表面量是指在37℃下浸渍于生理盐水中30分钟之后测定的数值。
本发明的抗血栓性材料中,尽管基材表面上覆盖的肝素或肝素衍生物的基于抗Xa因子活性的总负载量少,但浸渍于生理盐水中30分钟之后的初始表面量高。总负载量是指通过抗Xa因子活性测定的所有溶出量与抗血栓性材料的表面上残留的表面量总计的量,如果过多,则基材表面的微细结构被破坏,另一方面,如果过低,则难以得到目标的抗血栓性。进一步,如果总负载量过多,则肝素溶出之后阳离子性聚合物容易露出。即,抗血栓性材料的表面的基于抗Xa因子活性的总负载量优选为50~1000mIU/cm2、更优选为60~1000mIU/cm2、更优选为60~800mIU/cm2。在此所称的溶出量是指在37℃下在人血浆中浸渍24小时从而溶出至人血浆中的量。测定中,使用“Test Team(注册商标) 肝素S”(Sekisui Medical Co.,Ltd.制)。
使用本发明的抗血栓性材料实施动物实验的结果发现,为了兼顾抗血栓性和细胞粘附性,重要的是血浆洗涤后的抗Xa因子活性。具体而言,优选浸渍于血浆中6小时之后的抗血栓性材料的表面上残留的抗Xa因子活性为1~40mIU/cm2、且浸渍于生理盐水中30分钟之后的初始表面活性为40mIU/cm2以上,更优选浸渍于血浆中6小时之后的抗血栓性材料的表面上残留的抗Xa因子活性为5~40mIU/cm2、且浸渍于生理盐水中30分钟之后的初始表面活性为50mIU/cm2以上、更优选为80mIU/cm2以上。
本发明中,测定抗血栓性材料的表面的抗Xa因子活性。在此,抗Xa因子活性是指表示抑制第Xa因子的活性的程度的指标,所述第Xa因子促进由凝血酶原转变为凝血酶,例如,抗血栓性材料中的含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物为肝素或肝素衍生物时,可以知道以其活性单位计的表面量。测定中,使用“Test Team(注册商标) 肝素S”(SekisuiMedical Co., Ltd.制)。如果抗血栓性材料中的肝素或肝素衍生物的表面量过少,则难以得到目标的抗血栓性,因此抗Xa因子活性优选在一定程度上高。另一方面,肝素或肝素衍生物的表面量为了表现出目标的抗血栓性以充分量存在,但由于存在于基材表面上的肝素或肝素衍生物的厚度增加,导致有时无法保持基材表面的微细结构,因此抗Xa因子活性优选不过大。即,抗Xa因子活性优选为40mIU/cm2、更优选为80mIU/cm2。在此所称的基于抗Xa因子活性的表面量是指浸渍于生理盐水中30分钟之后测定的数值。
本发明中,通过持续使用抗血栓性材料,含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物逐渐溶出,但此时,露出的具有正电荷官能团的聚合物存在溶血毒性的担忧。作为表示溶血毒性的指标,使用通过下述式9算出的溶血率。溶血毒性按照日本厚生劳动省发布的指南“关于医疗器械的制造销售批准申请等中必要的生物学安全性评价的基本考虑”的溶血毒性试验,如表1所示那样,通过溶血率的值划分等级。作为本发明中的溶血毒性,优选被划分为“非溶血性”和“具有轻度的溶血性”的等级,更优选被划分为“非溶血性”的等级。
溶血率(%) = [(At-An)/(Ap-An)]×100 ···式9
At:样本的吸光度
An:阴性对照的吸光度
Ap:阳性对照的吸光度。
[表1]
。
此外,本发明的抗血栓性材料优选不仅以基材界面为基点覆盖有由阳离子性聚合物和含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物等构成的覆盖材料,而且在从基材界面起算的深度方向上也存在覆盖材料。
具体而言,从基材界面起算的深度方向上是否存在覆盖材料可以通过STEM与XPS等的组合来确认。STEM中,有能量色散型X射线分光分析器(以下称为“EDX”)和电子能量损失分光分析器(以下称为“EELS”)等检测器,STEM的测定条件示于如下。
[测定条件]
装置:场发射型透射电子显微镜JEM-2100F(JEOL公司制)
EELS检测器:GIF Tridiem(GATAN公司制)
EDX检测器:JED-2300T(JEOL公司制)
图像获取:Digital Micrograph(GATAN公司制)
试样制备:超薄切片法(悬挂于铜制微栅上,包埋树脂使用丙烯酸系树脂)
加速电压:200kV
束直径:直径0.7nm
能量分辨率 :约1.0eV FWHM。
在此所称的抗血栓性材料的表面是指通过XPS测定的测定表面起至10nm为止的深度,抗血栓性材料界面是指与通过STEM测定前的试样制备时所包埋的丙烯酸系树脂之间的边界。
从基材界面起算的深度方向上是否存在覆盖材料可以根据例如STEM的测定来判断。从抗血栓性材料界面起算的深度方向上观测到源自聚合物和含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物、即覆盖材料的原子,在与观测到源自基材的原子的位置相比更深的位置处观测到源自覆盖材料的原子即可。例如,基材为聚酯系聚合物、ePTFE时,与观测到源自基材的氧原子、氟原子等的位置相比的情况下,也观测到源自聚合物的氮原子、源自含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物的硫原子即可。在此,基材界面是指观测到源自基材的原子的深度方向的位置。在此,原子的存在通过下述方式判断:在由STEM测定得到的波谱中,扣除背景而是否能够确认到源自各原子的峰强度。
本发明中,从基材界面的位置起算的深度方向上,在与抗血栓性材料界面相比更远的位置处,存在源自聚合物和含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物、即覆盖材料的原子。具体而言,氮原子和硫原子优选至少在从基材界面起至深度方向10~100nm存在、优选至深度方向20~90nm存在。本发明中,通过使覆盖材料至少在从基材界面起至深度方向10~100nm存在,溶出的含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物的溶出量、溶出速度达到优选的值,容易长期表现出高抗血栓性。仅存在低于10nm的覆盖材料时,含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物容易溶出。另一方面,大于100nm时,溶出量、溶出速度为优选,但容易引起因通过酸或碱与氧化剂进行的聚酯系聚合物的水解而导致的劣化,基材的拉伸强度等力学特性容易降低。因此,本发明在除了存在细孔的多孔材料之外的基材中,优选至深度方向10~100nm键合有覆盖材料。
实施例
以下,举出实施例和比较例,详细说明本发明,但本发明不限定于此。
(实施例1)
将作为基材的PET网(直径:27μm,纤维间距离:100μm)浸渍于3.0重量%高锰酸钾(和光纯药工业株式会社制)、0.6mol/L硫酸(和光纯药工业株式会社制)的水溶液中,在60℃下反应3小时,对PET网进行水解和氧化(水解和氧化的步骤)。除去反应后的水溶液,用盐酸(和光纯药工业株式会社制)和蒸馏水洗涤。
接着,将PET网浸渍于0.5重量%DMT-MM(和光纯药工业株式会社制)、作为覆盖材料中的一部分的5.0重量%PEI(平均分子量约10000;和光纯药工业株式会社制)的水溶液中,在30℃下反应2小时,使PEI通过缩合反应共价键合于PET网(第1覆盖步骤)。除去反应后的水溶液,用蒸馏水洗涤。
进一步,将PET网浸渍于乙基溴(和光纯药工业株式会社制)、或戊基溴(和光纯药工业株式会社制)的1重量%甲醇水溶液中,在35℃下反应1小时后,升温至50℃从而反应4小时,将共价键合于PET网的表面上的PEI季铵化(季铵化步骤)。除去反应后的水溶液,用甲醇、蒸馏水洗涤。
最后,浸渍于0.75重量%肝素钠(Organon API公司制)、0.1mol/L氯化钠的水溶液(pH=4)中,在70℃下反应6小时,与PEI离子键合(第2覆盖步骤)。除去反应后的水溶液,用蒸馏水洗涤。
在此,将未实施季铵化步骤而实施了第2覆盖步骤的PET网记作样品1,将使用乙基溴实施了季铵化步骤的PET网记作样品2,将使用戊基溴实施了季铵化步骤的PET网记作样品3。
通过STEM分析覆盖材料的平均厚度的结果是,样品1~3的覆盖材料的平均厚度分别达到31nm、26nm、28nm。此外,针对样品1~3,使用后述评价1~8中记载的方法,进行性能评价。结果示于表2。
(实施例2)
第1覆盖步骤中,使用PEI(平均分子量约70000;和光纯药工业株式会社制),除此之外,实施与实施例1相同的操作。
在此,将未实施季铵化步骤而实施了第2覆盖步骤的PET网记作样品4,将使用乙基溴实施了季铵化步骤的PET网记作样品5,将使用戊基溴实施了季铵化步骤的PET网记作样品6。
通过STEM分析覆盖材料的平均厚度的结果是,样品4~6的覆盖材料的平均厚度分别达到44nm、41nm、39nm。此外,针对样品4~6,使用后述评价1~8中记载的方法,进行性能评价。结果示于表2。
(实施例3)
第1覆盖步骤中,使用PEI(LUPASOL(注册商标) P;BASF公司制)),除此之外,实施与实施例1相同的操作。
在此,将未实施季铵化步骤而实施了第2覆盖步骤的PET网记作样品7,将使用乙基溴实施了季铵化步骤的PET网记作样品8,将使用戊基溴实施了季铵化步骤的PET网记作样品9。
通过STEM分析覆盖材料的平均厚度的结果是,样品7~9的覆盖材料的平均厚度分别达到81nm、85nm、79nm。此外,针对样品7~9,使用后述评价1~8中记载的方法,进行性能评价。结果示于表2。
(比较例1)
第1覆盖步骤中,使用PEI(平均分子量约600;和光纯药工业株式会社制)、或PEI(LUPASOL(注册商标) SK;BASF公司制),除此之外,实施与实施例1的样品2相同的操作。
在此,将用PEI(平均分子量约600;和光纯药工业株式会社制)实施了第1覆盖步骤的PET网记作样品10,将用PEI(LUPASOL(注册商标) SK;BASF公司制)实施了第1覆盖步骤的PET网记作样品11。
通过STEM分析覆盖材料的平均厚度的结果是,样品10和11的覆盖材料的平均厚度分别达到10nm以下和11nm。此外,针对样品10和11,使用后述评价1~8中记载的方法,进行性能评价。结果示于表2。
(比较例2)
进行与实施例3相同的操作,实施第1覆盖步骤之后,将PET网浸渍于0.5重量%DMT-MM、0.5重量%PAA(和光纯药工业株式会社制)的水溶液中,在30℃下反应2小时(第1追加步骤)。除去反应后的水溶液,用碳酸钠水溶液、蒸馏水洗涤。
进一步,将PET网浸渍于0.5重量%DMT-MM、5.0重量%PEI的水溶液中,在30℃下反应2小时(第2追加步骤)。除去反应后的水溶液,用蒸馏水洗涤。进行与实施例1相同的操作,使用乙基溴实施季铵化步骤之后,实施第2覆盖步骤。
在此,将用PEI(LUPASOL(注册商标) P;BASF公司制))实施了第2追加步骤的PET网记作样品12。
通过STEM分析覆盖材料的平均厚度的结果是,样品12的覆盖材料的平均厚度达到533nm。此外,针对样品12,使用后述评价1~8中记载的方法,进行性能评价。结果示于表2。
(比较例3)
进行与实施例3相同的操作,实施第1覆盖步骤之后,将PET网浸渍于0.5重量%DMT-MM、0.5重量%PAA(和光纯药工业株式会社制)的水溶液中,在30℃下反应2小时(第1追加步骤)。除去反应后的水溶液,用碳酸钠水溶液、蒸馏水洗涤。
进一步,将PET网浸渍于0.5重量%DMT-MM、5.0重量%PEI的水溶液中,在30℃下反应2小时(第2追加步骤)。除去反应后的水溶液,用蒸馏水洗涤。
进一步,将PET网浸渍于0.5重量%DMT-MM、0.5重量%PAA(和光纯药工业株式会社制)的水溶液中,在30℃下反应2小时(第3追加步骤)。除去反应后的水溶液,用碳酸钠水溶液、蒸馏水洗涤。
进一步,将PET网浸渍于0.5重量%DMT-MM、5.0重量%PEI的水溶液中,在30℃下反应2小时(第4追加步骤)。除去反应后的水溶液,用蒸馏水洗涤。进行与实施例1相同的操作,使用乙基溴实施季铵化步骤之后,实施第2覆盖步骤。
在此,将用PEI(LUPASOL(注册商标) P;BASF公司制)实施了第2追加步骤和第4追加步骤的PET网记作样品13。
通过STEM分析覆盖材料的平均厚度的结果是,样品13的覆盖材料的平均厚度达到821nm。此外,针对样品13,使用后述评价1~8中记载的方法,进行性能评价。结果示于表2。
(比较例4)
将PET网浸渍于5%PEI的水溶液中,照射5kGy的γ射线(JS-8500型钴60γ射线照射装置;Nordion International Inc.制),使其共价键合(第1覆盖步骤)。除去反应后的水溶液,用Tritop-X100(Sigma-Aldrich制)、生理盐水、蒸馏水洗涤。进行与实施例1相同的操作,使用乙基溴实施季铵化步骤之后,实施第2覆盖步骤。
在此,将用PEI(平均分子量约10000;和光纯药工业株式会社制)实施了第1覆盖步骤的PET网记作样品14,将用PEI(LUPASOL(注册商标) P;BASF公司制)实施了第1覆盖步骤的PET网记作样品15。
通过STEM分析覆盖材料的平均厚度的结果是,样品14和15的覆盖材料的平均厚度分别达到13nm和14nm。此外,针对样品14和15,使用后述评价1~8中记载的方法,进行性能评价。结果示于表2。
(比较例5)
将PET网浸渍于5%PEI的水溶液中,在80℃下加热2小时,使PEI通过氨解反应共价键合于PET网(第1覆盖步骤)。除去反应后的水溶液,用蒸馏水洗涤。进行与实施例1相同的操作,使用乙基溴实施季铵化步骤之后,实施第2覆盖步骤。
在此,将用PEI(平均分子量约10000;和光纯药工业株式会社制)实施了第1覆盖步骤的PET网记作样品16,将用PEI(LUPASOL(注册商标) P;BASF公司制)实施了第1覆盖步骤的PET网记作样品17。
通过STEM分析覆盖材料的平均厚度的结果是,样品16和17的覆盖材料的平均厚度均达到10nm以下。此外,针对样品16和17,使用后述评价1~8中记载的方法,进行性能评价。结果示于表2。
(评价1:生理盐水洗涤后的基于抗Xa因子活性的表面量)
参考“Test Team(注册商标)肝素S”(Sekisui Medical Co., Ltd.制)的试剂盒的操作流程,制作标准曲线。具体而言,向Eiken管中添加肝素标准液200μL,在37℃下培育6分钟。添加Xa因子液200μL,混和后,在37℃下培育30秒。添加升温至37℃的底物液(S-2222溶液)200μL,混和后在37℃下培育3分钟。添加反应终止液300μL并混和。向微孔板中添加300μL,用酶标仪(MTP-300;Corona Electric Co., Ltd.制)测定405nm的吸光度,按照Test Team(注册商标) 肝素S的试剂盒的操作流程制作标准曲线。接着,将覆盖了覆盖材料的抗血栓性材料(例如PET网)裁切为横向宽度0.5cm、纵向宽度0.5cm的尺寸,使用生理盐水,在37℃下洗涤30分钟。参考“Test Team(注册商标)肝素S”(Sekisui Medical Co., Ltd.制)的操作流程,使样品反应。具体而言,将生理盐水洗涤后的样品投入Eiken管中,添加人正常血浆20μL、缓冲液160μL、抗凝血酶III液20μL,混和后在37℃下培育6分钟。添加Xa因子溶液200μL,混和后,在37℃下培育30秒。添加升温至37℃的底物液200μL,混和后在37℃下培育3分钟。添加反应终止液300μL并混和。将反应停止后的溶液分装至Eppendorf管中。此时,移除样品。向微孔板中添加300μL,用酶标仪(MTP-300;Corona Electric Co., Ltd.制)测定405nm的吸光度,按照Test Team 肝素S的操作流程算出基于抗Xa因子活性的表面量。表面量越高越好,优选为40mIU/cm2以上、更优选为50mIU/cm2以上、进一步更优选为60mIU/cm2以上。此外,通过动物实验评价覆盖了覆盖材料的抗血栓性材料的性能的结果发现,用生理盐水洗涤30分钟后的表面量优选为40mIU/cm2以上。因此,如果用生理盐水洗涤30分钟后的基于抗Xa因子活性的表面量为40mIU/cm2以上,则判定为表面量多(○),如果低于40mIU/cm2,则判定为表面量少(×)。
(评价2:人血浆洗涤后的基于抗Xa因子活性的表面量)
将覆盖了覆盖材料的抗血栓性材料(例如PET网)裁切为横向宽度1cm、纵向宽度1cm的尺寸,使用人血浆(Cosmo Bio Co., Ltd.制)500μL,在37℃下洗涤6小时。其后,按照上述评价1的方法,算出在抗血栓性材料的表面上残留的具有抗凝固活性的化合物的量。通过动物实验评价覆盖了覆盖材料的抗血栓性材料的性能的结果发现,残留表面量优选低于40mIU/cm2。因此,如果在人血浆中洗涤6小时后的基于抗Xa因子活性的残留表面量低于40mIU/cm2,则判定为(○),如果为40mIU/cm2以上,则判定为(×)。
(评价3:基于抗Xa因子活性的总负载量)
将覆盖了覆盖材料的抗血栓性材料(例如PET网)裁切为横向宽度1cm、纵向宽度1cm的尺寸,在人血浆500μL中在37℃下浸渍24小时,使具有抗凝固活性的化合物溶出。使用“TestTeam(注册商标) 肝素S”(Sekisui Medical Co., Ltd.制),算出基于抗Xa因子活性的溶出至人血浆中的具有抗凝固活性的化合物的量。接着,将浸渍于人血浆中24小时后的PET网裁切为横向宽度0.5cm、纵向宽度0.5cm的尺寸,使用生理盐水,在37℃下洗涤30分钟。其后,按照上述评价1的方法,算出在抗血栓性材料的表面上残留的具有抗凝固活性的化合物的表面量。将通过抗Xa因子活性测定的全部溶出量与在抗血栓性材料的表面上残留的表面量的总计量记作总负载量。如果总负载量过多,则基材表面的微细结构被破坏,另一方面,如果过低,则难以得到目标的抗血栓性。此外,如果总负载量过多,则存在肝素溶出后露出的阳离子表面会促进血栓形成的担忧。进一步,通过动物实验评价覆盖了覆盖材料的抗血栓性材料的性能的结果发现,总负载量优选为50~1000mIU/cm2。因此,将总负载量达到50~1000mIU/cm2的情况判定为(○),将低于50mIU/cm2或大于1000mIU/cm2的情况判定为(×)。
(评价4:通过XPS进行的表面分析)
将覆盖了覆盖材料的抗血栓性材料(例如PET网)裁切为横向宽度1cm、纵向宽度1cm的尺寸,在下述条件下实施XPS测定,从而算出抗血栓性材料的表面中的氮原子相对于全部原子的存在量的存在比率。
[测定条件]
装置:ESCALAB220iXL(VG Scientific公司制)
激发X射线:单色AlKα1,2射线(1486.6eV)
X射线直径:1mm
X电子逃逸角度 :90°(检测器相对于抗血栓性材料的表面的倾斜度)。
在此所称的抗血栓性材料的表面将XPS的测定条件中的X电子逃逸角度、即检测器相对于抗血栓性材料的表面的倾斜度设为90°而测定时所检测到的测定表面起至10nm为止的深度。
(评价5:拉伸试验)
将覆盖了覆盖材料的抗血栓性材料(例如PET网)裁切为横向宽度1cm、纵向宽度4cm的尺寸,在下述条件下实施拉伸试验,从而评价基材的最大应力。
[测定条件]
装置:拉伸试验机TENSILON RTE-1210(Orientec Co., Ltd.制)
测力传感器:500N
试样初始长度 :10mm
拉伸速度 :5mm/分钟。
如下述式10所示那样,由通过拉伸试验机评价的最大载重和基材的截面积,求出基材的最大应力。
被上述覆盖材料覆盖的基材的最大应力(MPa) = 最大载重(N)/被上述覆盖材料覆盖的基材的截面积(mm2) ···式10。
应予说明,基材的截面积在通过扫描型电子显微镜(Hitachi High-TechnologiesCorporation制)测定在1cm横向宽度中存在的纤维根数后,如下述式11所示那样算出。
被上述覆盖材料覆盖的基材的截面积(mm2) = 13.5×13.5×3.14×80(根)/1000000···式11。
如果最大应力低,则基材脆弱化。有可能对医疗器械的性能造成影响,因此如果被上述覆盖材料覆盖的聚酯系聚合物的基材的最大应力为350MPa以上则判定为(○),如果低于350MPa则判定为(×)。
(评价6:通过STEM进行的厚度分析)
使用覆盖了覆盖材料的抗血栓性材料(例如PET网),分析覆盖材料的平均厚度。在下述条件下,使用STEM-EDX法分析观测到源自覆盖材料的硫原子的厚度,使用STEM-EELS法分析观测到源自覆盖材料的氮原子的厚度。在此所称的平均厚度是指至少3处的平均值。
[测定条件]
装置:场发射型透射电子显微镜JEM-2100F(JEOL公司制)
EELS检测器:GIF Tridiem(GATAN公司制)
EDX检测器:JED-2300T(JEOL公司制)
图像获取:Digital Micrograph(GATAN公司制)
试样制备:超薄切片法(悬挂于铜制微栅上,包埋树脂使用丙烯酸系树脂)
加速电压:200kV
束直径:直径0.7nm
能量分辨率 :约1.0eV FWHM。
如果覆盖材料的厚度过厚,则破坏基材表面的微细结构,对医疗器械的性能造成影响。另一方面,如果过薄,则无法得到目标的抗血栓性。此外,如果覆盖材料的厚度过厚,则具有抗凝固活性的化合物溶出之后,因阳离子性聚合物露出而导致存在促进血栓形成的担忧。此外,通过动物实验评价覆盖了覆盖材料的抗血栓性材料的性能的结果发现,覆盖材料的平均厚度优选为15~400nm。因此,将观测到硫原子的平均厚度与观测到氮原子的平均厚度分别达到15~400nm的情况判定为(○),将观察到任一原子的平均厚度低于15nm或大于400nm的情况判定为(×)。
(评价7:使用游离血栓捕获器具的动物实验)
使用覆盖了覆盖材料的PET网(直径:27μm,纤维间距离:100μm)制作游离血栓捕捉器具,通过动物实验评价抗血栓性。在不给药肝素的严苛条件下,在比格犬(雄,体重10~12kg)的颈总动脉中放置游离血栓捕捉器具,通过超声和造影剂确认血流。在游离血栓捕捉器具的PET网上形成血栓,测定完全无法确认到与游离血栓捕捉器具相比更末梢的血流的平均闭塞时间。在此所称的平均闭塞时间是指至少3次的平均值。平均闭塞时间为20分钟以上时,记作具有高抗血栓性(○),低于20分钟时,记作抗血栓性不充分(×)。应予说明,常规临床中,在给药抗凝固药(肝素等)的条件下使用游离血栓捕获器具,并且在手术为20分钟左右的导管治疗中使用,因此只要在不给药肝素的严苛条件下闭塞时间为20分钟以上,则可以认为能够在临床中使用,故而判断为○。
(评价8:使用人工血管的动物实验)
参考P.C.Begovac等人的文献(Eur Vasc Endovasc Surg 25, 432-437 2003)等,向犬颈动脉移植覆盖了覆盖材料的PET制的人工血管(内径:3mm,长度:3cm),评价抗血栓性和细胞粘附性。从移植2天前起,经口给药100mg/天的阿司匹林、50mg/天的双嘧达莫。至28天后摘出人工血管之日为止,每日给药。将肝素以100IU/kg静脉给药,用止血钳切断血流后,将血管修剪5mm。通过端端缝合,将人工血管移植于颈总动脉。移植后,每7日实施超声检查,观察人工血管的通畅状况。如下述式12所示那样,算出28天后的通畅率。
通畅率(%) = Nt(根)×100/移植的人工血管的根数(根) ···式12
Nt:至28日后仍通畅的人工血管的根数(根)。
此外,针对至28日后仍通畅的人工血管,在摘出后实施病理组织学检查,评价内皮细胞的覆盖率。如下述式13所示那样,算出内皮细胞的覆盖率。
内皮细胞的覆盖率(%) = Lt(cm)×100/人工血管的全长(cm) ···式13
Lt:内皮细胞移入的长度(cm)。
28日后的平均的通畅率为60%以上、且1个月后的平均的内皮细胞的覆盖率为40%
上述情况记作具有高抗血栓性和细胞粘附性(○),除此之外的情况记作抗血栓性或细胞粘附性不充分(×)。
[表2]
。
(实施例4)
将作为基材的PET网(直径:27μm,纤维间距离:100μm)浸渍于0.6重量%高锰酸钾(和光纯药工业株式会社制)、0.6mol/L硫酸(和光纯药工业株式会社制)的水溶液中,在60℃下反应24小时,对PET网进行水解和氧化(水解和氧化的步骤)。除去反应后的水溶液,用盐酸(和光纯药工业株式会社制)和蒸馏水洗涤。
接着,将PET网浸渍于0.5重量%DMT-MM(和光纯药工业株式会社制)、5.0重量%PEI(LUPASOL(注册商标) P;BASF公司制,重均分子量750000)的水溶液中,在50℃下反应2小时,使PEI通过缩合反应共价键合于PET网。除去反应后的水溶液,用蒸馏水洗涤。
进一步,将PET网浸渍于乙基溴(和光纯药工业株式会社制)的1重量%甲醇水溶液中,在35℃下反应1小时后,升温至50℃从而反应4小时,将共价键合于PET网的表面上的PEI季铵化(季铵化步骤)。除去反应后的水溶液,用甲醇、蒸馏水洗涤。
PEI的缩合反应后的基材中的正电荷官能团相对于负电荷官能团的存在比率为24。此外,具有正电荷官能团的聚合物共价键合之后的基材的负电荷官能团的存在量相对于具有正电荷官能团的聚合物共价键合之前的基材的负电荷官能团的存在量的比率为21%。结果示于表3。
最后,浸渍于0.75重量%肝素钠(Organon API公司制)、0.1mol/L氯化钠的水溶液(pH=4)中,在70℃下反应6小时,与PEI离子键合。除去反应后的水溶液,用蒸馏水洗涤。
针对所得样品,实施浸渍于生理盐水30分钟后的基于抗Xa因子活性的表面量的测定评价(评价9)。结果示于表3。如表3所示,基于抗Xa因子活性的表面量为113mIU/cm2,具有抗血栓性,此外,溶血毒性评价(评价10)也为非溶血性(-)。进一步,如表3所示,前述使用游离血栓捕获器具的动物实验(评价7)中,呈现具有高抗血栓性(○),使用人工血管的动物实验(评价8)中,呈现具有抗血栓性或高抗血栓性和细胞粘附性(○)。
(实施例5)
首先,通过与实施例4相同的操作,对PET网进行水解和氧化。接着,将PEI水溶液的浓度变更为2.5重量%,使PEI与基材共价键合,使用乙基溴实施季铵化步骤后,通过与实施例4相同的操作,使肝素与PEI离子键合。
PEI的缩合反应后的基材中的正电荷官能团相对于负电荷官能团的存在比率为23。此外,具有正电荷官能团的聚合物共价键合之后的基材的负电荷官能团的存在量相对于具有正电荷官能团的聚合物共价键合之前的基材的负电荷官能团的存在量的比率为19%。结果示于表3。
针对所得样品,实施浸渍于生理盐水30分钟后的基于抗Xa因子活性的表面量的测定评价(评价9)。结果示于表3。如表3所示,基于抗Xa因子活性的表面量为103mIU/cm2,具有抗血栓性,此外,溶血毒性评价(评价10)也为非溶血性(-)。进一步,如表3所示,前述使用游离血栓捕获器具的动物实验(评价7)中,呈现具有高抗血栓性(○),使用人工血管的动物实验(评价8)中,呈现具有抗血栓性或高抗血栓性和细胞粘附性(○)。
(实施例6)
首先,通过与实施例4相同的操作,对PET网进行水解和氧化。接着,将PEI水溶液的浓度变更为1.5重量%,使PEI与基材共价键合,使用乙基溴实施季铵化步骤后,通过与实施例4相同的操作,使肝素与PEI离子键合。
PEI的缩合反应后的基材中的正电荷官能团相对于负电荷官能团的存在比率为15。此外,具有正电荷官能团的聚合物共价键合之后的基材的负电荷官能团的存在量相对于具有正电荷官能团的聚合物共价键合之前的基材的负电荷官能团的存在量的比率为21%。结果示于表3。
针对所得样品,实施浸渍于生理盐水30分钟后的基于抗Xa因子活性的表面量的测定评价(评价9)。结果示于表3。如表3所示,基于抗Xa因子活性的表面量为75mIU/cm2,具有抗血栓性,此外,溶血毒性评价(评价10)也为非溶血性(-)。进一步,如表3所示,前述使用游离血栓捕获器具的动物实验(评价7)中,呈现具有高抗血栓性(○),使用人工血管的动物实验(评价8)中,呈现具有抗血栓性或高抗血栓性和细胞粘附性(○)。
(实施例7)
首先,进行与实施例4相同的操作,将硫酸水溶液的浓度变更为0.1mol/L,实施水解和氧化的步骤。接着,使用0.5重量%DMT-MM、5.0重量%PEI(LUPASOL(注册商标) P;BASF公司制,重均分子量750000),进行与实施例4相同的操作,使PEI与基材共价键合,使用乙基溴实施季铵化步骤后,通过与实施例4相同的操作,使肝素与PEI离子键合。
PEI的缩合反应后的基材中的正电荷官能团相对于负电荷官能团的存在比率为20。此外,具有正电荷官能团的聚合物共价键合之后的基材的负电荷官能团的存在量相对于具有正电荷官能团的聚合物共价键合之前的基材的负电荷官能团的存在量的比率为19%。结果示于表3。
针对所得样品,实施浸渍于生理盐水30分钟后的基于抗Xa因子活性的表面量的测定评价。结果示于表3。如表3所示,基于抗Xa因子活性的表面量为100mIU/cm2,具有抗血栓性,此外,溶血毒性评价(评价10)也为非溶血性(-)。进一步,如表3所示,前述使用游离血栓捕获器具的动物实验(评价7)中,呈现具有高抗血栓性(○),使用人工血管的动物实验(评价8)中,呈现具有抗血栓性或高抗血栓性和细胞粘附性(○)。
(实施例8)
首先,通过与实施例7相同的操作,对PET网进行水解和氧化。接着,将PEI水溶液的浓度变更为2.0重量%,进行与实施例4相同的操作,使PEI与基材共价键合,使用乙基溴实施季铵化步骤后,通过与实施例4相同的操作,使肝素与PEI离子键合。
PEI的缩合反应后的基材中的正电荷官能团相对于负电荷官能团的存在比率为12。此外,具有正电荷官能团的聚合物共价键合之后的基材的负电荷官能团的存在量相对于具有正电荷官能团的聚合物共价键合之前的基材的负电荷官能团的存在量的比率为20%。结果示于表3。
针对所得样品,实施浸渍于生理盐水30分钟后的基于抗Xa因子活性的表面量的测定评价。结果示于表3。如表3所示,基于抗Xa因子活性的表面量为97mIU/cm2,具有抗血栓性,此外,溶血毒性评价(评价10)也为非溶血性(-)。进一步,如表3所示,前述使用游离血栓捕获器具的动物实验(评价7)中,呈现具有高抗血栓性(○),使用人工血管的动物实验(评价8)中,呈现具有抗血栓性或高抗血栓性和细胞粘附性(○)。
(实施例9)
首先,进行与实施例4相同的操作,将高锰酸钾的浓度变更为3.0重量%,将硫酸水溶液的浓度变更为0.1mol/L,将反应时间变更为3小时,实施对PET网进行水解和氧化的步骤。接着,使用0.5重量%DMT-MM、5.0重量%PEI(和光纯药株式会社制,重均分子量10000),进行与实施例4相同的操作,使PEI与基材共价键合,使用乙基溴实施季铵化步骤后,通过与实施例4相同的操作,使肝素与PEI离子键合。
PEI的缩合反应后的基材中的正电荷官能团相对于负电荷官能团的存在比率为10。此外,具有正电荷官能团的聚合物共价键合之后的基材的负电荷官能团的存在量相对于具有正电荷官能团的聚合物共价键合之前的基材的负电荷官能团的存在量的比率为24%。结果示于表3。
针对所得样品,实施浸渍于生理盐水30分钟后的基于抗Xa因子活性的表面量的测定评价。结果示于表3。如表3所示,基于抗Xa因子活性的表面量为71mIU/cm2,具有抗血栓性,此外,溶血毒性评价(评价10)也为非溶血性(-)。进一步,如表3所示,前述使用游离血栓捕获器具的动物实验(评价7)中,呈现具有高抗血栓性(○),使用人工血管的动物实验(评价8)中,呈现具有抗血栓性或高抗血栓性和细胞粘附性(○)。
(比较例6)
首先,进行与实施例9相同的操作,对PET网进行水解和氧化后,通过0.5重量%DMT-MM(和光纯药工业株式会社制)、5.0重量%PEI(LUPASOL(注册商标) P;BASF公司制,重均分子量750000),使PEI与基材共价键合。
使PEI与基材共价键合后,将PET网浸渍于0.5重量%DMT-MM、40重量%丁二酸酐(和光纯药工业株式会社制)的二甲基乙酰胺中,在50℃下反应17小时(第1追加步骤)。除去反应后的溶液,用甲醇、蒸馏水洗涤。进一步,将PET网浸渍于0.5重量%DMT-MM、5.0重量%PEI的水溶液中,在30℃下反应2小时(第2追加步骤)。除去反应后的水溶液,用蒸馏水洗涤。进行与实施例4相同的操作,使用乙基溴实施季铵化步骤后,通过与实施例4相同的操作,使肝素与PEI离子键合。
PEI的缩合反应后的基材中的正电荷官能团相对于负电荷官能团的存在比率为40。此外,具有正电荷官能团的聚合物共价键合之后的基材的负电荷官能团的存在量相对于具有正电荷官能团的聚合物共价键合之前的基材的负电荷官能团的存在量的比率为5%。结果示于表3。
针对所得样品,实施浸渍于生理盐水30分钟后的基于抗Xa因子活性的表面量的测定评价(评价9)。结果示于表3。如表3所示,基于抗Xa因子活性的表面量为181mIU/cm2,具有抗血栓性,此外,溶血毒性评价(评价10)也为非溶血性(-)。进一步,如表3所示,前述使用游离血栓捕获器具的动物实验(评价7)中,呈现抗血栓性不充分(×),使用人工血管的动物实验(评价8)中,呈现抗血栓性或细胞粘附性不充分(×)。
(比较例7)
进行与比较例6相同的操作,使PEI与基材共价键合后,将PET网浸渍于0.5重量%DMT-MM、0.5重量%PAA(和光纯药工业株式会社制,重均分子量5000)的水溶液中,在30℃下反应2小时(第1追加步骤)。除去反应后的水溶液,用碳酸钠水溶液、蒸馏水洗涤。
进一步,将PET网浸渍于0.5重量%DMT-MM、5.0重量%PEI(LUPASOL(注册商标) P;BASF公司制,重均分子量750000)的水溶液中,在30℃下反应2小时(第2追加步骤)。除去反应后的水溶液,用蒸馏水洗涤。进行与实施例4相同的操作,使用乙基溴实施季铵化步骤后,通过与实施例4相同的操作,使肝素与PEI离子键合。
PEI的缩合反应后的基材中的正电荷官能团相对于负电荷官能团的存在比率为121。此外,具有正电荷官能团的聚合物共价键合之后的基材的负电荷官能团的存在量相对于具有正电荷官能团的聚合物共价键合之前的基材的负电荷官能团的存在量的比率为5%。
针对所得样品,实施浸渍于生理盐水30分钟后的基于抗Xa因子活性的表面量的测定评价(评价9)。结果示于表3。如表3所示,基于抗Xa因子活性的表面量为173mIU/cm2,具有抗血栓性,此外,溶血毒性评价(评价10)也为非溶血性(-)。进一步,如表3所示,前述使用游离血栓捕获器具的动物实验(评价7)中,呈现抗血栓性不充分(×),使用人工血管的动物实验(评价8)中,呈现抗血栓性或细胞粘附性不充分(×)。
(比较例8)
进行与比较例7相同的操作,将PAA的重均分子量变更为1000000,实施第1追加步骤。接着,进行与比较例7相同的操作,在实施使用PEI的第2追加步骤、使用乙基溴实施季铵化步骤后,通过与实施例4相同的操作,使肝素与PEI离子键合。
PEI的缩合反应后的基材中的正电荷官能团相对于负电荷官能团的存在比率为180。此外,具有正电荷官能团的聚合物共价键合之后的基材的负电荷官能团的存在量相对于具有正电荷官能团的聚合物共价键合之前的基材的负电荷官能团的存在量的比率为2%。结果示于表3。
针对所得样品,实施浸渍于生理盐水30分钟后的基于抗Xa因子活性的表面量的测定评价(评价9)。结果示于表3。如表3所示,基于抗Xa因子活性的表面量为181mIU/cm2,具有抗血栓性,此外,溶血毒性评价(评价10)也为非溶血性(-)。进一步,如表3所示,前述使用游离血栓捕获器具的动物实验(评价7)中,呈现抗血栓性不充分(×),使用人工血管的动物实验(评价8)中,呈现抗血栓性或细胞粘附性不充分(×)。
(比较例9)
首先,进行与实施例7相同的操作,对PET网进行水解和氧化后,使用0.5重量%DMT-MM、0.5重量%PEI(LUPASOL(注册商标) P;BASF公司制,重均分子量750000),使PEI与基材共价键合,使用乙基溴实施季铵化步骤后,通过与实施例3相同的操作,使肝素与PEI离子键合。
PEI的缩合反应后的基材中的正电荷官能团相对于负电荷官能团的存在比率为6。此外,具有正电荷官能团的聚合物共价键合之后的基材的负电荷官能团的存在量相对于具有正电荷官能团的聚合物共价键合之前的基材的负电荷官能团的存在量的比率为19%。结果示于表3。
针对所得样品,实施浸渍于生理盐水30分钟后的基于抗Xa因子活性的表面量的测定评价(评价9)。结果示于表3。如表3所示,基于抗Xa因子活性的表面量为38mIU/cm2,示出不具有抗血栓性。此外,溶血毒性评价(评价10)为非溶血性(-)。进一步,如表3所示,前述使用游离血栓捕获器具的动物实验(评价7)中,呈现抗血栓性不充分(×),使用人工血管的动物实验(评价8)中,呈现抗血栓性或细胞粘附性不充分(×)。
(比较例10)
进行与实施例9相同的操作,对PET网进行水解和氧化后,使PEI与基材离子键合而不添加DMT-MM,使用乙基溴实施季铵化步骤后,通过与实施例4相同的操作,使肝素与PEI离子键合。
PEI的缩合反应后的基材中的正电荷官能团相对于负电荷官能团的存在比率为9。此外,具有正电荷官能团的聚合物共价键合之后的基材的负电荷官能团的存在量相对于具有正电荷官能团的聚合物共价键合之前的基材的负电荷官能团的存在量的比率为26%。结果示于表3。
针对所得样品,实施浸渍于生理盐水30分钟后的基于抗Xa因子活性的表面量的测定评价(评价9)。结果示于表3。如表3所示,基于抗Xa因子活性的表面量为36mIU/cm2,示出不具有抗血栓性。此外,溶血毒性评价(评价10)为非溶血性(-)。进一步,如表3所示,前述使用游离血栓捕获器具的动物实验(评价7)中,呈现抗血栓性不充分(×),使用人工血管的动物实验(评价8)中,呈现抗血栓性或细胞粘附性不充分(×)。
(比较例11)
进行与实施例9相同的操作,对PET网进行水解和氧化后,使用0.5重量%DMT-MM、0.5重量%PEI(和光纯药制,重均分子量600),使PEI与基材共价键合,使用乙基溴实施季铵化步骤后,通过与实施例4相同的操作,使肝素与PEI离子键合。
PEI的缩合反应后的基材中的正电荷官能团相对于负电荷官能团的存在比率为7。此外,具有正电荷官能团的聚合物共价键合之后的基材的负电荷官能团的存在量相对于具有正电荷官能团的聚合物共价键合之前的基材的负电荷官能团的存在量的比率为26%。结果示于表3。
针对所得样品,实施浸渍于生理盐水30分钟后的基于抗Xa因子活性的表面量的测定评价(评价9)。结果示于表3。如表3所示,基于抗Xa因子活性的表面量为34mIU/cm2,示出不具有抗血栓性。此外,溶血毒性评价(评价10)为非溶血性(-)。进一步,如表3所示,前述使用游离血栓捕获器具的动物实验(评价7)中,呈现抗血栓性不充分(×),使用人工血管的动物实验(评价8)中,呈现抗血栓性或细胞粘附性不充分(×)。
(比较例12)
进行与实施例9相同的操作,对PET网进行水解和氧化后,使用0.5重量%DMT-MM、0.5重量%PEI(和光纯药制,重均分子量2000000),使PEI与基材共价键合,使用乙基溴实施季铵化步骤后,通过与实施例4相同的操作,使肝素与PEI离子键合。
PEI的缩合反应后的基材中的正电荷官能团相对于负电荷官能团的存在比率为5。此外,具有正电荷官能团的聚合物共价键合之后的基材的负电荷官能团的存在量相对于具有正电荷官能团的聚合物共价键合之前的基材的负电荷官能团的存在量的比率为31%。结果示于表3。
针对所得样品,实施浸渍于生理盐水30分钟后的基于抗Xa因子活性的表面量的测定评价(评价9)。结果示于表3。如表3所示,基于抗Xa因子活性的表面量为28mIU/cm2,示出不具有抗血栓性。此外,溶血毒性评价(评价10)为非溶血性(-)。进一步,如表3所示,前述使用游离血栓捕获器具的动物实验(评价7)中,呈现抗血栓性不充分(×),使用人工血管的动物实验(评价8)中,呈现抗血栓性或细胞粘附性不充分(×)。
(比较例13)
进行与比较例8相同的操作,实施使用PEI的第2追加步骤后,再次使用重均分子量1000000的PAA实施第3追加步骤,制成基材。接着,进行与实施例9相同的操作,在实施使用PEI的第4追加步骤、使用乙基溴实施季铵化步骤后,通过与实施例4相同的操作,使肝素与PEI离子键合。
PEI的缩合反应后的基材中的正电荷官能团相对于负电荷官能团的存在比率为244。此外,具有正电荷官能团的聚合物共价键合之后的基材的负电荷官能团的存在量相对于具有正电荷官能团的聚合物共价键合之前的基材的负电荷官能团的存在量的比率为2%。结果示于表3。
针对所得样品,实施浸渍于生理盐水30分钟后的基于抗Xa因子活性的表面量的测定评价(评价9)。结果示于表3。如表3所示,基于抗Xa因子活性的表面量为160mIU/cm2,但基材中的正电荷官能团相对于负电荷官能团的存在比率高,因此溶血毒性评价(评价10)具有轻度的溶血性(+)。进一步,如表3所示,前述使用游离血栓捕获器具的动物实验(评价7)中,呈现抗血栓性不充分(×),使用人工血管的动物实验(评价8)中,呈现抗血栓性或细胞粘附性不充分(×)。
针对本发明的材料具有的抗血栓性,基于抗Xa因子活性的表面量评价方法和溶血毒性的评价方法示于如下。
(评价9:基于抗Xa因子活性的表面量)
将抗血栓性材料(例如PET网)裁切为0.5cm×0.5cm的尺寸,使用生理盐水,在37℃下洗涤30分钟。使洗涤后的PET网按照“Test Team(注册商标) 肝素S”(Sekisui Medical Co.,Ltd.制)的操作流程进行反应,用酶标仪(MTP-300;Corona Electric Co., Ltd.制)测定405nm的吸光度,按照Test Team 肝素S的操作流程,算出基于抗Xa因子活性的表面量。表面量越高越好,优选为40mIU/cm2以上、更优选为80mIU/cm2以上。
(评价10:溶血毒性评价)
以沿着装有玻璃珠的锥形瓶的壁面的方式加入人新鲜血液。在手掌上,在水平方向上以画圆的方式以约1秒2次的间隔震荡约5分钟,制备脱纤维血。将抗血栓性材料(例如PET网)裁切为1.0×2.0cm的尺寸,用生理盐水在37℃下洗涤30分钟后,加入2mL的微型管中。向加入了网的微型管中,添加用生理盐水稀释50倍的脱纤维血1mL,在37℃下培育4小时。培育后,在750G下离心分离5分钟。采集上清液,测定576nm下的UV吸收。如果根据上述式9算出的值为大于2的值、即具有溶血性,则判定为(+),如果为2以下的值、即为非溶血性,则判定为(-)。没有溶血毒性为佳,优选为非溶血性。
[表3]
。
工业实用性
本发明的抗血栓性材料可以在医疗领域中用于需要长期持久的高抗血栓性的医疗器材(医疗器械和医疗器具)。
Claims (9)
1.抗血栓性材料,其具备覆盖材料、和表面被该覆盖材料覆盖的基材,所述覆盖材料包含阳离子性聚合物、以及含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物,所述阳离子性聚合物包含选自亚烷基亚胺、乙烯基胺、烯丙基胺、赖氨酸、精蛋白和二烯丙基二甲基氯化铵中的化合物作为构成单体,
所述阳离子性聚合物与所述基材共价键合,
所述含硫原子且具有抗凝固活性的阴离子性化合物与所述阳离子性聚合物离子键合,
所述覆盖材料的平均厚度为15~400nm。
2.根据权利要求1所述的抗血栓性材料,其中,由抗Xa因子活性算出的所述覆盖材料中包含的具有抗凝固活性的阴离子性化合物的总量为50~1000mIU/cm2。
3.根据权利要求1或2所述的抗血栓性材料,其中,表面处的通过X射线光电子能谱法(XPS)测定的氮原子相对于全部原子的存在量的存在比率为6.5~9.5原子数%。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的抗血栓性材料,其中,所述阳离子性聚合物的重均分子量为10000~1000000。
5.根据权利要求1~4中任一项所述的抗血栓性材料,其中,所述基材为聚酯系聚合物,所述抗血栓性材料的最大应力为350MPa以上。
6.根据权利要求1~5中任一项所述的抗血栓性材料,其中,所述阳离子性聚合物具有正电荷官能团,且所述基材具有负电荷官能团,
所述正电荷官能团相对于所述负电荷官能团的存在比率为8.0~30。
7.根据权利要求1~6中任一项所述的抗血栓性材料,其中,所述阳离子性聚合物共价键合之后的所述基材的负电荷官能团的存在量相对于所述阳离子性聚合物共价键合之前的所述基材的负电荷官能团的存在量的比率为25%以下。
8.根据权利要求1~7中任一项所述的抗血栓性材料,其具有细胞粘附性。
9.医疗器材,其具有权利要求1~8中任一项所述的抗血栓性材料。
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