TW201945040A - 血液淨化器及其製法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種磷吸附能力較高且能夠安全使用之具有多孔性成形體之血液淨化器。本發明之血液淨化器之特徵在於：其係具有包含無機離子吸附體之多孔性成形體者，且於將該多孔性成形體之含水率設為A，將鬆密度設為B時，滿足B=-0.02A+2.175±0.185(74≦A≦94)之關係，且向該血液淨化器中封入注射用生理鹽液後3個月後及6個月後，該注射用生理鹽液1 mL中之10 μm以上之微粒子數為25個以下，且25 μm以上之微粒子數為3個以下。

Description

血液淨化器及其製法
本發明係關於一種具有包含無機離子吸附體之多孔性成形體之血液淨化器及其製法。更詳細而言，本發明係關於一種磷吸附能力較高且能夠安全使用之具有包含無機離子吸附體之多孔性成形體之血液淨化器及其製法。
若為腎臟正常發揮功能之健全成人，則體內過量之磷主要以尿排出至體外。另一方面，慢性腎功能衰竭患者等腎功能有障礙之腎病患者等無法將過量之磷適當排出至體外，故磷逐漸蓄積於體內，引起高磷血症等疾病。
若高磷血症持續，則引起繼發性副甲狀腺功能亢進症，導致以骨疼痛、變脆、變形、易骨折等症狀為特徵之腎性骨病，於加之併發高鈣血症之情形時，由心血管系統之鈣化所致之心衰竭發病之風險增高。
心血管系統之鈣化為慢性腎功能衰竭等造成之最嚴重之併發症之一，故對慢性腎功能衰竭患者而言，為了防止高磷血症，適當控制體內磷之量非常重要。
對血液透析患者而言，為了以免演變成高磷血症，藉由血液透析、血液過濾透析及血液過濾等透析療法，定期去除並調節蓄積於體內之磷。於透析療法中，一般需要一週3次、1次4小時之治療時間。
然而，於血液透析患者攝取健全成人1天攝取之1000 mg之磷之情形時，通常應自腎臟排出之磷(650 mg)蓄積於體內，1週蓄積多達4550 mg。通常之血液透析中，1次之透析能夠去除800~1000 mg左右之磷，一週3次之透析能夠去除約3000 mg之磷。藉由透析療法可去除之磷之量(3000 mg)未達到1週蓄積之磷之量(4550 mg)，故結果磷蓄積於體內。
又，尤其是作為慢性腎功能衰竭患者之維持透析患者由於喪失磷之主排泄路徑之腎功能，故幾乎喪失磷排出至尿中之功能。於透析療法中，透析液中不包含磷，故可藉由向透析液擴散之現象將磷去除至體外，但實際情況係於現狀之透析時間及透析條件下無法充分排出。
如上所述，僅利用透析療法則磷去除效果不充分，故為了控制磷，除透析療法外，可列舉飲食療法與飲用磷吸附劑之藥物療法，但重要的是評估患者之營養狀態，確認不為低營養狀態後，限制磷之攝取量。

作為磷之控制，於CKD-MBD(Chronic Kidney Disease - Mineral Bone Disorder，伴隨慢性腎臟病之骨礦物質代謝異常)診療指南中，血清磷值為3.5~6.0 mg/dL。
若血清磷值成為3.5 mg/dL以下，則為低磷血症，成為佝僂病或骨軟化症之原因，若血清磷值成為6.0 mg/dL以上，則為高磷血症，成為心血管系統鈣化之原因。
關於抑制磷之攝取量之飲食療法，需兼顧患者之營養狀態，又，亦必須考慮患者本身之嗜好，故難以藉由飲食療法管理體內之磷濃度。
又，於藥物療法中，藉由於每餐前或隨餐服用磷吸附劑經口藥而進行磷濃度之管理，上述磷吸附劑經口藥於消化道內與來自食物之磷酸根離子結合而形成不溶性之磷酸鹽，抑制自腸道吸收磷。然而，於藥物療法中，每餐時之磷吸附劑之飲用量相當多。因此，作為服用磷吸附劑時之副作用，嘔吐、脹感、便秘、藥劑向體內之蓄積等以較高之概率發生，故由於該等，服用適應性非常低(亦據說為50%以下)，利用藥劑管理磷濃度不論對醫生而言抑或對患者而言均處於困難之狀態。
以下之專利文獻1中揭示有藉由使包含磷吸附劑之透析組合物於血液透析治療時之透析液中循環，可使磷吸附劑與血液不直接接觸而有效去除血液中之磷。
又，以下之專利文獻2中揭示有一種血液透析系統，其於體外血液迴路中與血液透析器分開地配設有去除蓄積於血液中之磷之磷吸附劑。
又，以下之專利文獻3中揭示有一種適於可高速吸附去除磷等之吸附劑的多孔性成形體。

然而，該等先前技術之血液淨化器之磷吸附能力較低，且於能夠安全使用之方面並不充分。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2011/125758號
[專利文獻2]日本專利特開2002-102335號公報
[專利文獻3]日本專利第4671419號公報
[發明所欲解決之問題]
鑒於上述先前技術之問題方面，本發明所欲解決之課題為提供一種磷吸附能力較高，且能夠安全使用之具有多孔性成形體之血液淨化器。
[解決問題之技術手段]
本發明者人等為了解決上述問題，進行了銳意研究，反覆進行實驗，結果發現，藉由使多孔性成形體含有磷吸附能力較高之無機離子吸附體，且使多孔性成形體之含水率與鬆密度最適化，進而利用超臨界流體或亞臨界流體洗淨，完全去除由具有該多孔性成形體之血液淨化器所產生之微粒子或微量金屬，可製成血中之磷吸附量高，且能夠安全使用之血液淨化器，從而完成了本發明。
即，本發明如下所述。
[1]一種血液淨化器，其特徵在於：其係具有包含無機離子吸附體之多孔性成形體者，於將該多孔性成形體之含水率設為A，將鬆密度設為B時，滿足B=-0.02A+2.175±0.185(74≦A≦94)之關係，且向該血液淨化器中封入注射用生理鹽液後3個月後及6個月後，該注射用生理鹽液1 mL中之10 μm以上之微粒子數為25個以下，且25 μm以上之微粒子數為3個以下。
[2]如上述[1]記載之血液淨化器，其中上述多孔性成形體包含多孔性成形體形成聚合物、親水性聚合物及無機離子吸附體。
[3]如上述[2]記載之血液淨化器，其中上述多孔性成形體形成聚合物為芳香族聚碸。
[4]如上述[2]或[3]記載之血液淨化器，其中上述親水性聚合物為生物相容性聚合物。
[5]如上述[4]記載之血液淨化器，其中上述生物相容性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮(PVP)系聚合物。
[6]如上述[1]至[4]中任一項記載之血液淨化器，其中上述多孔性成形體經生物相容性聚合物被覆。
[7]如上述[6]記載之血液淨化器，其中上述生物相容性聚合物選自由聚乙烯吡咯啶酮(PVP)系聚合物及聚丙烯酸甲氧基乙酯(PMEA)所組成之群。
[8]如上述[1]至[7]中任一項記載之血液淨化器，其中上述多孔性成形體之血中磷吸附量為2 mg/ml以上。
[9]如上述[1]至[8]中任一項記載之血液淨化器，其中上述無機離子吸附體含有下述式(1)：
MNx On ・mH2 O (1)
{式中，x為0~3，n為1~4，m為0~6，而且M及N為選自由Ti、Zr、Sn、Sc、Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Al、Si、Cr、Co、Ga、Fe、Mn、Ni、V、Ge、Nb及Ta所組成之群中之金屬元素，且互不相同}所表示之至少一種金屬氧化物。
[10]如上述[9]記載之血液淨化器，其中上述金屬氧化物選自下述(a)~(c)群：
(a)水合氧化鈦、水合氧化鋯、水合氧化錫、水合氧化鈰、水合氧化鑭及水合氧化釔；
(b)選自由鈦、鋯、錫、鈰、鑭、釹及釔所組成之群中之至少一種金屬元素與選自由鋁、矽及鐵所組成之群中之至少一種金屬元素之複合金屬氧化物；
(c)活性氧化鋁。
[11]如上述[7]至[10]中任一項記載之血液淨化器之製造方法，其包括如下步驟：於利用超臨界流體或亞臨界流體將上述包含無機離子吸附體之多孔性成形體洗淨後，利用PMEA被覆其表面。
[發明之效果]
本發明之血液淨化器之磷吸附能力較高，且能夠安全使用。
具體而言，本發明之血液淨化器即便於在體外循環治療時血液流速較高之情形時，血液中之磷之選擇性、吸附性亦優異，可不對血液中之其他成分產生影響地排除必要量之血液中之磷。又，可藉由體外循環有效去除血液中之磷，故可不飲用有副作用之磷吸附劑經口藥等而適當管理血液中之磷濃度。
因此，藉由使用本發明之血液淨化器，透析患者即便不服用磷吸附劑經口藥，或服用少量(輔助使用)，亦可不引起透析患者之副作用而適當管理體內血液中之磷濃度。
以下，對本發明之實施形態進行詳細說明。
本實施形態之血液淨化器之特徵在於：其係具有包含無機離子吸附體之多孔性成形體者，於將該多孔性成形體之含水率設為A，將鬆密度設為B時，滿足B=-0.02A+2.175±0.185(74≦A≦94)之關係，且向該血液淨化器中封入注射用生理鹽液後3個月後及6個月後，該注射用生理鹽液1 mL中之10 μm以上之微粒子數為25個以下，且25 μm以上之微粒子數為3個以下。
於本實施形態之血液淨化器之製造中，為了獲得磷吸附能力較高且能夠安全使用之血液淨化器，必須使用於將多孔性成形體之含水率(%)設為A，將鬆密度設為B時，在B=-0.02A+2.175±0.185(74≦A≦94)之範圍之多孔性成形體。偏離該範圍之多孔性成形體之微粒子數變多，或血中之磷吸附量成為低於目標性能之性能。
[多孔性成形體]
本實施形態之多孔性成形體包含無機離子吸附體，較佳為包含多孔性成形體形成聚合物與無機離子吸附體。多孔性成形體較佳為藉由氮氣吸附法測得之細孔直徑1 nm~80 nm之細孔體積之總和相對於該無機離子吸附體之每單位質量為0.05 cm3 /g~0.7 cm3 /g。
於本實施形態中，藉由氮氣吸附法測得之細孔直徑1 nm~80 nm之細孔體積之總和相對於無機離子吸附體之每單位質量為0.05 cm3 /g~0.7 cm3 /g，較佳為0.1 cm3 /g~0.6 cm3 /g，更佳為0.2 cm3 /g~0.5 cm3 /g。
細孔體積係藉由氮氣吸附法測定經冷凍乾燥之多孔性成形體，利用BJH法算出。
於將根據乾燥之多孔性成形體算出之多孔性成形體之每單位質量之細孔體積設為Vb(cm3 /g)，將多孔性成形體之無機離子吸附體擔載量設為Sa(質量%)時，無機離子吸附體之每單位質量之細孔體積之總和Va係藉由下述式(7)：
Va=Vb/Sa×100 (7)
求出。
於將多孔性成形體之乾燥時之質量設為Wa(g)，將灰分之質量設為Wb(g)時，多孔性成形體之無機離子吸附體之擔載量(質量%)Sa係藉由下述式(8)：
Sa=Wb/Wa×100 (8)
求出。
此處，灰分係指於800℃下將多孔性成形體焙燒2小時時之餘物。

藉由氮氣吸附法測定之多孔性成形體之細孔體積成為主要反映多孔性成形體所包含之無機離子吸附體之細孔體積之值，故該值越大，意味著離子擴散至無機離子吸附體內部之效率變高，吸附容量變高。
若無機離子吸附體之每單位質量之細孔體積之總和小於0.05 cm3 /g，則無機離子吸附體之細孔體積較小，吸附容量明顯降低。另一方面，若該值大於0.7 cm3 /g，則無機離子吸附體之鬆密度變高，產生原液漿料之黏度上升，造粒變得困難。
於本實施形態中，藉由氮氣吸附法測得之多孔性成形體之比表面積較佳為50 m2 /g~400 m2 /g，更佳為70 m2 /g~350 m2 /g，進而較佳為100 m2 /g~300 m2 /g。
比表面積係藉由氮氣吸附法測定經冷凍乾燥之多孔性成形體，利用BET(Brunauer-Emmett-Teller，布厄特)法算出。
藉由氮氣吸附法測定之多孔性成形體之比表面積成為主要反映多孔性成形體所包含之無機離子吸附體之比表面積之值，故該值越大，意味著離子之吸附位置增加，吸附容量變高。
若多孔性成形體之比表面積小於50 m2 /g，則無機離子吸附體之吸附位置變少，吸附容量明顯降低。另一方面，若該值大於400 m2 /g，則無機離子吸附體之鬆密度變高，產生原液漿料之黏度上升，造粒變得困難。
於本實施形態中，多孔性成形體所包含之無機離子吸附體之擔載量較佳為30質量%~95質量%，更佳為40質量%~90質量%，進而較佳為50質量%~80質量%。
若上述擔載量未達30質量%，則離子之吸附對象物質與作為吸附基質之無機離子吸附體之接觸頻度容易變得不充分，另一方面，若上述擔載量超過95質量%，則多孔性成形體之強度容易不足。
本實施形態之多孔性成形體較佳為平均粒徑為100 μm~2500 μm，且實質上為球狀粒子之形態，平均粒形更佳為150 μm~2000 μm，進而較佳為200 μm~1500 μm，進而更佳為300 μm~1000 μm。
本實施形態之多孔性成形體較佳為球狀粒子之形態，作為球狀粒子，不僅可為真球狀，亦可為橢圓球狀。
於本實施形態中，平均粒徑意指將多孔性成形體視為球狀，根據藉由雷射光進行繞射之散射光強度之角度分佈求出之球當量徑之中值徑。
若平均粒徑為100 μm以上，則於將多孔性成形體填充至管柱或罐等容器中時壓力損失較小，故適於高速透水處理。另一方面，若平均粒徑為2500 μm以下，則於填充至管柱或罐中時可增大多孔性成形體之表面積，即便以高速進行通液處理亦可確實地吸附離子。
[無機離子吸附體]
本實施形態中之多孔性成形體所含有之或構成其之無機離子吸附體意指顯示離子吸附現象或離子交換現象之無機物質。
作為天然物系之無機離子吸附體，例如可列舉：沸石、蒙脫石等各種礦物性物質等。
作為各種礦物性物質之具體例，可列舉：鋁矽酸鹽中具有單層晶格之高嶺土礦物、2層晶格結構之白雲母、海綠石、鹿沼土、葉蠟石、滑石、3維骨架結構之長石、沸石、蒙脫石等。
作為合成物系之無機離子吸附體，例如可列舉金屬氧化物、多價金屬之鹽及不溶性之含水氧化物等。作為金屬氧化物，包含複合金屬氧化物、複合金屬氫氧化物及金屬之含水氧化物等。
就吸附對象物、尤其是磷之吸附性能之觀點而言，無機離子吸附體較佳為含有下述式(1)
MNx On ・mH2 O (1)
{式中，x為0~3，n為1~4，m為0~6，而且M及N為選自由Ti、Zr、Sn、Sc、Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Al、Si、Cr、Co、Ga、Fe、Mn、Ni、V、Ge、Nb及Ta所組成之群中之金屬元素，且互不相同}所表示之至少一種金屬氧化物。
金屬氧化物可為上述式(1)中之m為0之未含水(未水合)之金屬氧化物，亦可為m為0以外之數值之金屬之含水氧化物(水合金屬氧化物)。
上述式(1)中之x為0以外之數值之情形之金屬氧化物係含有之各金屬元素有規則地均勻分佈於氧化物整體，以金屬氧化物所含有之各金屬元素之組成比定為一定之化學式所表示之複合金屬氧化物。
具體而言，可列舉形成鈣鈦礦結構、尖晶石結構等之鎳鐵氧體(NiFe2 O4 )、鋯之含水亞鐵酸鹽(Zr・Fe2 O4 ・mH2 O，此處，m為0.5~6)等。
無機離子吸附體可含有複數種上述式(1)所表示之金屬氧化物。
就吸附對象物、尤其是磷之吸附性能優異之觀點而言，作為無機離子吸附體之金屬氧化物較佳為選自下述(a)~(c)群：
(a)水合氧化鈦、水合氧化鋯、水合氧化錫、水合氧化鈰、水合氧化鑭及水合氧化釔
(b)選自由鈦、鋯、錫、鈰、鑭、釹及釔所組成之群中之至少一種金屬元素與選自由鋁、矽及鐵所組成之群中之至少一種金屬元素之複合金屬氧化物
(c)活性氧化鋁。
可為選自(a)~(c)群之任一群中之材料，可組合選自(a)~(c)群之任一群中之材料使用，亦可組合(a)~(c)群之各群中之材料使用。於組合使用之情形時，可為選自(a)~(c)群之任一群中之2種以上材料之混合物，亦可為選自(a)~(c)群之2個以上之群中之2種以上材料之混合物。
就廉價且吸附性較高之觀點而言，無機離子吸附體可含有附著有硫酸鋁之活性氧化鋁。
作為無機離子吸附體，除上述式(1)所表示之金屬氧化物以外，就無機離子之吸附性或製造成本之觀點而言，更佳為進一步固溶有除上述M及N以外之金屬元素者。
例如，可列舉鐵固溶於ZrO2 ・mH2 O(m為0以外之數值)所表示之水合氧化鋯中而成者。
作為多價金屬之鹽，例如可列舉下述式(2)：
M2+ (1-p) M3+ p (OH- )(2+p-q) (An- )q/r (2)
{式中，M2+ 為選自由Mg2+ 、Ni2+ 、Zn2+ 、Fe2+ 、Ca2+ 及Cu2+ 所組成之群中之至少一種二價金屬離子，M3+ 為選自由Al3+ 及Fe3+ 所組成之群中之至少一種三價金屬離子，An- 為n價之陰離子，0.1≦p≦0.5，0.1≦q≦0.5，而且r為1或2}所表示之水滑石系化合物。
上述式(2)所表示之水滑石系化合物由於作為無機離子吸附體而言原料廉價、吸附性較高，故而較佳。
作為不溶性之含水氧化物，例如可列舉不溶性之雜多酸鹽及不溶性六氰合鐵酸鹽等。
作為無機離子吸附體，就吸附性能之觀點而言，金屬碳酸鹽具有優異之性能，但就溶出之觀點而言，使用碳酸鹽之情形必須探討用途。
作為金屬碳酸鹽，就可期待與碳酸根離子之離子交換反應之觀點而言，可含有下述式(3)：
Qy Rz (CO3 )s ・tH2 O (3)
{式中，y為1~2，z為0~1，s為1~3，t為0~8，而且，Q及R為選自由Mg、Ca、Sr、Ba、Sc、Mn、Fe、Co、Ni、Ag、Zn、Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb及Lu所組成之群中之金屬元素，且互不相同}所表示之至少一種金屬碳酸鹽。
金屬碳酸鹽可為上述式(3)中之t為0之未含水(未水合)之金屬碳酸鹽，亦可為t為0以外之數值之水合物。
作為無機離子吸附體，就溶出較少，磷、硼、氟及/或砷之吸附性能優異之觀點而言，較佳為選自下述(d)群：
(d)碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鍶、碳酸鋇、碳酸鈧、碳酸錳、碳酸鐵、碳酸鈷、碳酸鎳、碳酸銀、碳酸鋅、碳酸釔、碳酸鑭、碳酸鈰、碳酸鐠、碳酸釹、碳酸釤、碳酸銪、碳酸釓、碳酸鋱、碳酸鏑、碳酸鈥、碳酸鉺、碳酸銩、碳酸鐿及碳酸鎦。

作為金屬碳酸鹽之無機離子吸附機制，由於預想金屬碳酸鹽之溶出、金屬碳酸鹽上之無機離子與金屬離子之再結晶化，故金屬碳酸鹽之溶解度越高，無機離子吸附量越高，可期待優異之吸附性能。同時，由於擔心金屬自無機離子吸附體溶出，故於金屬溶出成為問題之用途之使用中，必須進行充分之探討。
於不阻礙多孔性成形體之功能之範圍內，構成本實施形態中之多孔性成形體之無機離子吸附體可含有因其製造方法等混入之雜質元素。作為有可能混入之雜質元素，例如可列舉：氮(硝酸態、亞硝酸態、銨態)、鈉、鎂、硫、氯、鉀、鈣、銅、鋅、溴、鋇、鉿等。
於不阻礙多孔性成形體之功能之範圍內，構成本實施形態中之多孔性成形體之無機離子吸附體可含有因其製造方法等混入之雜質元素。作為有可能混入之雜質元素，例如可列舉：氮(硝酸態、亞硝酸態、銨態)、鈉、鎂、硫、氯、鉀、鈣、銅、鋅、溴、鋇、鉿等。
向有機液體之置換方法無特別限定，可於使包含水之無機離子吸附體分散至有機液體後進行離心分離、過濾，亦可於藉由壓濾機等進行過濾後使有機液體通入。為了提高置換率，較佳為反覆實施於使無機離子吸附體分散至有機液體後進行過濾之方法。
製造時所含有之水分向有機液體之置換率為50質量%~100質量%即可，較佳為70質量%~100質量%，更佳為80質量%~100質量%。
於將向有機液體之置換率設為Sb(質量%)，將藉由有機液體處理包含水之無機離子吸附體後之濾液之水分率設為Wc(質量%)時，有機液體之置換率係指下述式(4)：
Sb=100-Wc (4)
所表示之值。
藉由有機液體處理後之濾液之水分率係藉由利用卡氏法進行測定而求出。
藉由於將無機離子吸附體所含有之水分置換成有機液體後進行乾燥，可抑制乾燥時之凝集，可增加無機離子吸附體之細孔體積，可增加其吸附容量。
若有機液體之置換率未達50質量%，則乾燥時之凝集抑制效果變低，無機離子吸附體之細孔體積不增加。
[微粒子之去除]
關於本實施形態之血液淨化器，雖然多孔質成形體含有上述無機離子吸附體，但是能夠安全使用，且滿足以下說明之厚生勞動省規定之人工腎臟裝置承認基準。具體而言，關於本實施形態之血液淨化器，向血液淨化器內封入注射用生理鹽液後3個月後及6個月後，上述注射用生理鹽液1 mL中之10 μm以上之微粒子數為25個以下，且25 μm以上之微粒子數為3個以下，進而，溶出物試驗液之吸光度為0.1以下，且該試驗液中不包含膜孔保持劑。
本發明者人等發現，於本實施形態之血液淨化器之製造中，雖然多孔性成形體包含無機離子吸附體，但是藉由利用超臨界流體或亞臨界流體將其洗淨，可完全去除由血液淨化器產生之微粒子。
超臨界流體係指臨界壓力(以下，亦稱為Pc)以上且臨界溫度(以下，亦稱為Tc)以上之條件下之流體。亞臨界流體意指超臨界狀態以外之狀態，且於分別將反應時之壓力、溫度設為P、T時，為0.5＜P/Pc＜1.0且0.5＜T/Tc、或0.5＜P/Pc且0.5＜T/Tc＜1.0之條件之流體。亞臨界流體之較佳之壓力、溫度之範圍為0.6＜P/Pc＜1.0且0.6＜T/Tc、或0.6＜P/Pc且0.6＜T/Tc＜1.0。但是，於流體為水之情形時，成為亞臨界流體之溫度、壓力之範圍可為0.5＜P/Pc＜1.0且0.5＜T/Tc、或0.5＜P/Pc且0.5＜T/Tc＜1.0。此處，溫度表示攝氏，但於Tc或T之任一者為負之情形時，表示亞臨界狀態之式不限於此。
作為超臨界流體或亞臨界流體，可使用水或醇等有機媒體，二氧化碳、氮、氧、氦、氬、空氣等氣體，或該等之混合流體。二氧化碳即便於常溫程度之溫度下亦可為超臨界狀態，就使各種物質良好地溶解之觀點而言最佳。
[多孔性成形體形成聚合物]
可構成本實施形態之血液淨化器所使用之多孔性成形體的多孔性成形體形成聚合物只要為可形成多孔性成形體之聚合物即可，例如可列舉：聚碸系聚合物、聚偏二氟乙烯系聚合物、聚偏二氯乙烯系聚合物、丙烯腈系聚合物、聚甲基丙烯酸甲酯系聚合物、聚醯胺系聚合物、聚醯亞胺系聚合物、纖維素系聚合物、乙烯-乙烯醇共聚物系聚合物、聚芳基醚碸、聚丙烯系聚合物、聚苯乙烯系聚合物、聚碳酸酯系聚合物、多種等。其中芳香族聚碸之熱穩定性、耐酸、耐鹼性及機械強度優異，故較佳。
作為本實施形態中使用之芳香族聚碸，可列舉具有下述式(5)：
-O-Ar-C(CH3 )2 -Ar-O-Ar-SO2 -Ar- (5)
{式中，Ar表示對位上經2取代之苯基}或下述式(6)：
-O-Ar-SO2 -Ar- (6)
{式中，Ar表示對位上經2取代之苯基}所表示之重複單元者。再者，芳香族聚碸之聚合度或分子量無特別限定。

[親水性聚合物]
作為可構成本實施形態之多孔性成形體之親水性聚合物，只要為於水中膨潤但不溶於水之生物相容性聚合物即可，無特別限定，可例示具有單獨之磺酸基、羧基、羰基、酯基、胺基、醯胺基、氰基、羥基、甲氧基、磷酸基、氧乙烯基、亞胺基、醯亞胺基、亞胺基醚基、吡啶基、吡咯啶酮基、咪唑基、四級銨基等或具有複數種上述基之聚合物。
於多孔性成形體形成聚合物為芳香族聚碸之情形時，作為親水性聚合物，最佳為聚乙烯吡咯啶酮(以下，亦稱為PVP)系聚合物。
作為聚乙烯吡咯啶酮系聚合物，可列舉：乙烯基吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚聚合物、乙烯基吡咯啶酮-乙烯基己內醯胺共聚聚合物、乙烯基吡咯啶酮-乙烯醇共聚聚合物等，較佳為包含該等中之至少1種。其中，就與聚碸系聚合物之相容性之觀點而言，適宜使用聚乙烯吡咯啶酮、乙烯基吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚聚合物、乙烯基吡咯啶酮-乙烯基己內醯胺共聚聚合物。

本實施形態之血液淨化器所使用之多孔性成形體較佳為經生物相容性聚合物被覆，該生物相容性聚合物較佳為選自由聚丙烯酸甲氧基乙酯(PMEA)及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)系聚合物所組成之群。
[聚丙烯酸甲氧基乙酯(PMEA)]
關於PMEA之生物相容性(血液相容性)，於田中 賢，使人工臟器之表面生物相容化之材料，BIO INDUSTRY, Vol 20, No. 12, 59 - 70 2003中進行了詳細論述。
其中，為了進行PMEA及其比較，製作側鏈結構不同之丙烯酸酯系聚合物，對使血液循環時之血小板、白血球、補體、凝固系之各種標記物進行評估，結果記載有「與其他高分子相比，PMEA表面之血液成分之活化較輕微。又，PMEA表面之人血小板之黏著數有意義地少，黏著血小板之形態變化較小，故血液相容性優異」。
如此，認為PMEA並非單純因結構中具有酯基，為親水性，故血液相容性良好，吸附於其表面之水分子之狀態對血液相容性產生較大影響。
已知於ATR-IR(Attenuated Total Reflection-infrared absorption，衰減全反射紅外吸收)法中，入射至試樣之波稍微潛入至試樣後進行反射，故可測定該潛入深度區域之紅外吸收，本發明者人等亦發現該ATR-IR法之測定區域與相當於多孔性成形體之表面之「表層」之深度大致相等。即，發現與ATR-IR法之測定區域大致相等之深度區域之血液相容性支配多孔性成形體之血液相容性，藉由使PMEA存在於該區域，可提供具有一定之血液相容性之血液淨化器。藉由將PMEA塗佈於多孔性成形體之表面，亦能夠抑制自長期保管後之血液淨化器產生微粒子。
藉由ATR-IR法之測定區域取決於空氣中之紅外光之波長、入射角、稜鏡之折射率、試樣之折射率等，通常為距離表面1 μm以內之區域。
可藉由多孔性成形體之熱分解氣相層析質譜分析確認PMEA存在於多孔性成形體之表面。於對多孔性成形體之表面之全反射紅外吸收(ATR-IR)測定中，若於紅外吸收曲線之1735 cm-1 附近觀察到波峰，則可推定PMEA之存在，但該附近之波峰亦有可能來自其他物質。因此，藉由進行熱分解氣相層析質譜分析，確認來自PMEA之2-甲氧基乙醇，從而可確認PMEA之存在。
PMEA對溶劑之溶解性為特異性者。例如，PMEA不溶於100%乙醇溶劑，但對於水/乙醇混合溶劑，視其混合比存在溶解區域。而且，關於其溶解區域內之混合比，水之量越多，來自PMEA之波峰(1735 cm-1 附近)之波峰強度越強。
於表面包含PMEA之多孔性成形體中，表面之細孔徑之變化較小，故透水性能之變化不大，製品設計簡單。於本實施形態中，雖然於多孔性成形體之表面具有PMEA，但認為例如於將PMEA塗佈於多孔性成形體之情形時，PMEA以極薄膜狀附著，於幾乎不堵塞細孔之狀態下塗佈多孔性成形體表面。尤其是PMEA由於分子量較小，分子鏈較短，故覆膜之結構不易變厚，不易使多孔性成形體之結構產生變化，故較佳。又，PMEA與其他物質之相容性較高，可均勻地塗佈於多孔性成形體之表面，可提高血液相容性，故較佳。
PMEA之重量平均分子量例如可藉由凝膠滲透層析法(GPC)等測定。
作為於多孔性成形體之表面形成PMEA被覆層之方法，例如適宜使用自填充有多孔性成形體之管柱(容器)之上部使溶解有PMEA之塗佈液流經而進行塗佈之方法等。
[聚乙烯吡咯啶酮(PVP)系聚合物]
聚乙烯吡咯啶酮(PVP)系聚合物無特別限制，適宜使用聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。
[微粒子數、溶出金屬濃度]
透析用途之血液淨化器為了獲得透析型人工腎臟裝置之製造(進口)承認，必須滿足厚生勞動省規定之人工腎臟裝置承認基準。因此，本實施形態之血液淨化器必須滿足人工腎臟裝置承認基準中記載之溶出物試驗之基準。關於本實施形態之血液淨化器，向血液淨化器中封入注射用生理鹽液後3個月後及6個月後，上述鹽液1 mL中之10 μm以上之微粒子數為25個以下，且上述鹽液1 mL中之25 μm以上之微粒子數為3個以下，進而，溶出物試驗液之吸光度為0.1以下。
封入至血液淨化器中之注射用生理鹽液中之微粒子數之測定方法如下所述。
(1)濕式血液淨化器中之測定方法
濕式血液淨化器於即將出貨之前封入溶液(例如，UF(Ultra Filtration，超濾)過濾膜水等)，於溶液中進行放射線殺菌，直接出貨。此種濕式血液淨化器於完全去除溶液後，將10 L之注射用生理鹽液通入至血液淨化器中之多孔性成形體後(於孔性成形體為中空纖維膜之情形時，自膜內表面側過濾至膜外表面側後)，封入新的注射用生理鹽液後，保溫至25℃±1℃，於靜置狀態保管3個月。關於自血液淨化器取樣鹽液，於儘可能自血液淨化器取出全部溶液(填充液)後，加以均勻混合後進行。例如，於用於3個月時間點之測定之取樣後，將剩餘之鹽液放入至原血液淨化器之中進行密封，進而保管3個月，用於6個月時間點之測定。
(2)乾式血液淨化器中之測定方法
於乾式血液淨化器中，多數情況下不於溶液中進行放射線殺菌，多於乾燥狀態下出貨。將10 L之注射用生理鹽液通入至血液淨化器中之多孔性成形體後(於孔性成形體為中空纖維膜之情形時，自膜內表面側過濾至膜外表面側後)，封入新的注射用生理鹽液後，保溫至25℃±1℃，於靜置狀態下保管3個月。關於自血液淨化器取樣鹽液，於儘可能自血液淨化器取出全部溶液(填充液)後，加以均勻混合後進行。例如，於用於3個月時間點之測定之取樣後，將剩餘之鹽液放入至原血液淨化器之中進行密封，進而保管3個月，用於6個月時間點之測定。
取樣之溶液(或填充液)中之微粒子數能夠藉由粒子計數器測定。
[多孔性成形體之磷吸附性能]
本實施形態之多孔性成形體適宜用於透析患者之血液透析中之磷吸附。血液組成分為血漿成分及血球成分，血漿成分包含水91%、蛋白質7%、脂質成分及無機鹽類，於血液中，磷以磷酸根離子存在於血漿成分中。血球成分包含紅血球96%、白血球3%及血小板1%，紅血球之大小為直徑7~8 μm，白血球之大小為直徑5~20 μm，血小板之大小為直徑2~3 μm。
藉由使利用水銀測孔儀測得之多孔性成形體之最頻細孔徑為0.08~0.70 μm，外表面之無機離子吸附體之存在量較多，故即便以高速進行通液處理，亦可確實地吸附磷離子，磷離子向多孔性成形體內部之滲透擴散吸附性亦優異。進而，亦不會由血球成分等之堵塞等導致血液流動性降低。
於本實施形態中，藉由於上述多孔性成形體之表面具有生物相容性聚合物，可作為更適宜之血液處理用磷吸附劑使用。
藉由含有最頻細孔徑為0.08~0.70 μm之多孔性成形體，且於該多孔性成形體之表面具有生物相容性聚合物，從而有選擇性地確實地吸附血液中之磷離子，藉此，回到體內之血中磷濃度幾乎接近於0。認為藉由使幾乎不含有磷之血液返回至體內，磷自細胞內或細胞外向血中之移動變得活躍，再注入(refiling)效應變大。
又，藉由誘發欲補充血中之磷之再注入效應，通常無法排泄之細胞外液、存在於細胞內之磷亦有可排泄之可能性。
藉此，即便透析患者不服用磷吸附劑經口藥，或服用少量(輔助使用)，亦可不引起透析患者之副作用而適當管理體內血液中之磷濃度。
可將容器(管柱)等中填充有多孔性成形體之血液淨化器以串聯、並聯等方式與透析時之透析器前後連接後使用。可將本實施形態之血液淨化器用作磷吸附用血液淨化器，即便於血中之磷濃度較低、空間速度較快之狀態下，無機磷之選擇性與吸附性能亦優異。
就易誘發再注入效應之觀點而言，較佳為於透析器之前後連接本實施形態之血液淨化器使用。
就可期待再注入效應之觀點而言，磷吸附率(%)(吸附血中之磷之比率)較佳為50%以上，更佳為60%以上，適宜為70%以上、80%以上、85%以上、90%以上、95%以上、99%以上。
本實施形態之血液淨化器所使用之多孔性成形體之血中磷吸附量較佳為2 mg/ml以上。
本實施形態之血液淨化器之容器(管柱)之素材無限定，例如可使用聚苯乙烯系聚合物、聚碸系聚合物、聚乙烯系聚合物、聚丙烯系聚合物、聚碳酸酯系聚合物、苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物之類之混合樹脂等。就素材之成本之觀點而言，較佳為使用聚乙烯系聚合物、聚丙烯系聚合物。
[多孔性成形體之製造方法]
其次，對本實施形態之多孔性成形體之製造方法進行詳細說明。
本實施形態之多孔性成形體之製造方法例如包括如下步驟：(1)使無機離子吸附體乾燥；(2)將步驟(1)中獲得之無機離子吸附體粉碎；(3)將步驟(2)中獲得之無機離子吸附體、多孔性成形體形成聚合物之良溶劑、多孔性成形體形成聚合物、及視情形之親水性聚合物(水溶性高分子)混合，製作漿料；(4)使步驟(3)中獲得之漿料成形；及(5)使步驟(4)中獲得之成形品於不良溶劑中凝固。
[步驟(1)：無機離子吸附體之乾燥步驟]
於步驟(1)中，使無機離子吸附體乾燥，獲得粉體。此時，為了抑制乾燥時之凝集，較佳為於將製造時含有之水分置換成有機液體後進行乾燥。作為有機液體，只要具有抑制無機離子吸附體之凝集之效果，則無特別限定，較佳為使用親水性較高之液體。例如可列舉：醇類、酮類、酯類、醚類等。
向有機液體之置換率只要為50質量%~100質量%即可，較佳為70質量%~100質量%，更佳為80質量%~100質量%即可。
向有機液體之置換方法無特別限定，可於使包含水之無機離子吸附體分散於有機液體後進行離心分離、過濾，亦可於藉由壓濾機等進行過濾後使有機液體通入。為了提高置換率，較佳為反覆實施於將無機離子吸附體分散至有機液體後進行過濾之方法。
向有機液體之置換率係藉由利用卡氏法測定濾液之水分率而求出。
藉由於將無機離子吸附體所含有之水分置換成有機液體後進行乾燥，可抑制乾燥時之凝集，可增加無機離子吸附體之細孔體積，可增加其吸附容量。
若有機液體之置換率未達50質量%，則乾燥時之凝集抑制效果變低，不增加無機離子吸附體之細孔體積。
[步驟(2)：無機離子吸附體之粉碎步驟]
於步驟(2)中，將藉由步驟(1)所得之無機離子吸附體之粉末粉碎。作為粉碎之方法，無特別限定，可使用乾式粉碎或濕式粉碎。
乾式粉碎方法無特別限定，可使用錘磨機等衝擊式破碎機、噴射磨機等氣流式粉碎機、球磨機等媒體式粉碎機、輥磨機等壓縮式粉碎機等。
其中，就可使粉碎之無機離子吸附體之粒徑分佈變陡峭之觀點而言，較佳為氣流式粉碎機。
濕式粉碎方法只要為可配合無機離子吸附體及多孔性成形體形成聚合物之良溶劑進行粉碎、混合者，則無特別限定，可使用用於加壓型破壞、機械磨碎、超音波處理等物理破碎方法之機構。
作為粉碎混合機構之具體例，可列舉：發電機軸(generator shaft)型均質機、WARING混合機等混合機、砂磨機、球磨機、粉碎機、珠磨機等媒體攪拌型研磨機、噴射磨機、研缽與杵、石磨機、超音波處理器等。
其中，就粉碎效率較高、連黏度較高者亦可粉碎之觀點而言，較佳為媒體攪拌型研磨機。
用於媒體攪拌型研磨機之球徑無特別限定，較佳為0.1 mm~10 mm。若球徑為0.1 mm以上，則球質量充分，故具有粉碎力，粉碎效率較高，若球徑為10 mm以下，則微粉碎能力優異。
用於媒體攪拌型研磨機之球之材質無特別限定，可列舉：鐵或不鏽鋼等金屬；氧化鋁、氧化鋯等氧化物類；氮化矽、碳化矽等非氧化物類之各種陶瓷等。其中，就耐磨耗性優異、對製品之污染(磨耗物之混入)較少之方面而言，氧化鋯優異。
粉碎後較佳為於無機離子吸附體充分分散於多孔性成形體形成聚合物之良溶劑之狀態下使用過濾器等進行過濾精製。
經粉碎/精製之無機離子吸附體之粒徑為0.001~10 μm，較佳為0.001~2 μm，更佳為0.01~0.1 μm。為了使無機離子吸附體均勻地分散於製膜原液中，粒徑越小越佳。有難以製造未達0.001 μm之均勻之微粒子之傾向。若為超過10 μm之無機離子吸附體，則有難以穩定製造多孔性成形體之傾向。
[步驟(3)：漿料製作步驟]
於步驟(3)中，將藉由步驟(2)所得之無機離子吸附體、多孔性成形體形成聚合物之良溶劑、多孔性成形體形成聚合物、及視情形之水溶性高分子(親水性聚合物)混合，製作漿料。
作為用於步驟(2)及步驟(3)之多孔性成形體形成聚合物之良溶劑，只要為於多孔性成形體之製造條件下，穩定地溶解超過1質量%之多孔性成形體形成聚合物者，則無特別限定，可使用先前公知者。
作為良溶劑，例如可列舉：N-甲基-2吡咯啶酮(NMP)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)等。
良溶劑可僅使用1種，亦可混合2種以上使用。
關於步驟(3)中之多孔性成形體形成聚合物之添加量，較佳為使多孔性成形體形成聚合物/(多孔性成形體形成聚合物+水溶性高分子+多孔性成形體形成聚合物之良溶劑)之比率成為3質量%~40質量%，更佳為4質量%~30質量%。若多孔性成形體形成聚合物之含有率為3質量%以上，則可獲得強度較高之多孔性成形體，若多孔性成形體形成聚合物之含有率為40質量%以下，則可獲得孔隙率高之多孔性成形體。
於步驟(3)中，水溶性高分子未必必須添加，但藉由添加，可均勻獲得包含多孔性成形體之外表面及內部形成三維連續之網狀結構之纖維狀結構體之多孔性成形體，即，孔徑之控制變得容易，可獲得即便以高速進行通液處理亦可確實地吸附離子之多孔性成形體。
步驟(3)中使用之水溶性高分子只要為對多孔性成形體形成聚合物之良溶劑與多孔性成形體形成聚合物具有相容性者，則無特別限定。
作為水溶性高分子，可使用天然高分子、半合成高分子及合成高分子之任一者。
作為天然高分子，例如可列舉：瓜爾膠、刺槐豆膠、角叉菜膠、阿拉伯膠、黃耆膠、果膠、澱粉、糊精、明膠、酪蛋白、膠原蛋白等。
作為半合成高分子，例如可列舉：甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基羥乙基纖維素、羧甲基澱粉、甲基澱粉等。
作為合成高分子，例如可列舉：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯基甲基醚、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸鈉、四乙二醇、三乙二醇等聚乙二醇類等。
其中，就提高無機離子吸附體之擔載性之方面而言，較佳為合成高分子，就提高多孔性之方面而言，更佳為聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙二醇類。
聚乙烯吡咯啶酮(PVP)與聚乙二醇類之質量平均分子量較佳為400~35,000,000，更佳為1,000~1,000,000，進而較佳為2,000~100,000。
若質量平均分子量為400以上，則獲得表面開口性較高之多孔性成形體，若質量平均分子量為35,000,000以下，則成形時之漿料之黏度較低，故有成形變得容易之傾向。
水溶性高分子之質量平均分子量可使水溶性高分子溶解於特定之溶劑，利用凝膠滲透層析法(GPC)分析進行測定。
關於水溶性高分子之添加量，較佳為使水溶性高分子/(水溶性高分子+多孔性成形體形成聚合物+多孔性成形體形成聚合物之良溶劑)之比率成為0.1質量%~40質量%，更佳為0.1質量%~30質量%，進而較佳為0.1質量%~10質量%。
若水溶性高分子之添加量為0.1質量%以上，則可均勻獲得包含多孔性成形體之外表面及內部形成三維連續之網狀結構之纖維狀結構體之多孔性成形體。若水溶性高分子之添加量為40質量%以下，則外表面開口率適當，多孔性成形體之外表面之無機離子吸附體之存在量較多，故可獲得即便以高速進行通液處理亦可確實地吸附離子之多孔性成形體。
[步驟(4)：成形步驟]
於步驟(4)中，使利用步驟(3)所得之漿料(成形用漿料)成形。成形用漿料係多孔性成形體形成聚合物、多孔性成形體形成聚合物之良溶劑、無機離子吸附體、及視需要之水溶性高分子之混合漿料。
本實施形態之多孔性成形體之形態根據使成形用漿料成形之方法，可採用粒子狀、絲狀、片狀、中空纖維狀、圓柱狀、中空圓柱狀等任意之形態。
作為成形為粒子狀、例如球狀粒子之形態之方法，無特別限定，例如可列舉旋轉噴嘴塗佈法等，旋轉噴嘴塗佈法係自設置於旋轉容器之側面之噴嘴使收納於容器中之成形用漿料飛散，形成液滴。藉由旋轉噴嘴塗佈法，可成形為粒度分佈一致之粒子狀之形態。
具體而言，可列舉自1個流體噴嘴或2個流體噴嘴將成形用漿料噴霧並於凝固浴中凝固之方法。
噴嘴之直徑較佳為0.1 mm~10 mm，更佳為0.1 mm~5 mm。若噴嘴之直徑為0.1 mm以上，則液滴容易飛散，若噴嘴之直徑為10 mm以下，則可使粒度分佈均勻。
離心力用離心加速度表示，較佳為5 G~1500 G，更佳為10 G~1000 G，進而較佳為10 G~800 G。
若離心加速度為5 G以上，則液滴容易形成與飛散，若離心加速度為1500 G以下，則成形用漿料不成為絲狀地噴出，可抑制粒度分佈變寬。藉由使粒度分佈較窄，於向管柱填充多孔性成形體時水之流路變得均勻，故具有即便用於超高速透水處理，自透水初期離子(吸附對象物)亦不會漏出(失效)之優點。
作為成形為絲狀或片狀之形態之方法，可列舉自相應形狀之紡絲嘴、模嘴擠出成形用漿料，使其於不良溶劑中凝固之方法。
作為成形中空纖維狀之多孔性成形體之方法，可藉由使用包含環狀孔口之紡絲嘴，而與成形絲狀或片狀之多孔性成形體之方法同樣地進行成形。
作為成形圓柱狀或中空圓柱狀之多孔性成形體之方法，可於自紡絲嘴擠出成形用漿料時，一面切斷一面使其於不良溶劑中凝固，亦可使其凝固成絲狀後，進行切斷。
[步驟(5)：凝固步驟]
於步驟(5)中，使步驟(4)中獲得之促進了凝固之成形品於不良溶劑中凝固，獲得多孔性成形體。
＜不良溶劑＞
作為步驟(5)中之不良溶劑，可使用於步驟(5)之條件下多孔性成形體形成聚合物之溶解度為1質量%以下之溶劑，例如可列舉：水、甲醇及乙醇等醇類、醚類、正己烷、正庚烷等脂肪族烴類等。其中，作為不良溶劑，較佳為水。
於步驟(5)中，自先進行之步驟帶入良溶劑，良溶劑之濃度於凝固步驟開始時與結束時發生變化。因此，可採用預先添加了良溶劑之不良溶劑，較佳為以維持初始濃度之方式一面另外添加水等一面管理濃度而進行凝固步驟。
藉由調整良溶劑之濃度，可控制多孔性成形體之結構(外表面開口率及粒子形狀)。
於不良溶劑為水或多孔性成形體形成聚合物之良溶劑與水之混合物之情形時，於凝固步驟中，多孔性成形體形成聚合物之良溶劑相對於水之含量較佳為0~80質量%，更佳為0~60質量%。
若多孔性成形體形成聚合物之良溶劑之含量為80質量%以下，則獲得多孔性成形體之形狀變良好之效果。
就控制以下說明之藉由離心力使液滴飛散之旋轉容器中之空間部之溫度與濕度之觀點而言，不良溶劑之溫度較佳為40~100℃，更佳為50~100℃，進而較佳為60~100℃。
[多孔性成形體之製造裝置]
於本實施形態中之多孔性成形體為粒子狀之形態之情形時，該製造裝置可具備藉由離心力使液滴飛散之旋轉容器及貯存凝固液之凝固槽，且具備控制機構，該控制機構具有覆蓋旋轉容器與凝固槽之間之空間部分之外罩，控制空間部之溫度與濕度。
藉由離心力使液滴飛散之旋轉容器只要具有將成形用漿料製成球狀之液滴，藉由離心力使其飛散之功能，則不限定於由特定之結構構成，例如可列舉眾所周知之旋轉圓盤及旋轉噴嘴等。
旋轉圓盤係將成形用漿料供給至旋轉圓盤之中心，沿旋轉圓盤之表面使成形用漿料以均勻之厚度展開成膜狀，自圓盤之周緣藉由離心力分裂成滴狀使微小液滴飛散。
旋轉噴嘴係於中空圓盤型之旋轉容器之周壁形成多個貫通孔，或貫通周壁地安裝噴嘴，向旋轉容器內供給成形用漿料，並且使旋轉容器旋轉，此時藉由離心力使成形用漿料自貫通孔或噴嘴噴出而形成液滴。
貯存凝固液之凝固槽只要具有可貯存凝固液之功能，則並不限定於由特定之結構構成，例如可列舉眾所周知之上表面開口之凝固槽、或沿著以包圍旋轉容器之方式配置之筒體之內表面藉由重力使凝固液自然流下之結構之凝固槽等。
上表面開口之凝固槽係使自旋轉容器向水平方向飛散之液滴自然落下，於貯存於上表面開口之凝固槽之凝固液之水面上捕捉液滴之裝置。
沿著以包圍旋轉容器之方式配置之筒體之內表面藉由重力使凝固液自然流下之結構之凝固槽係使凝固液沿著筒體之內表面以圓周方向上大致均等之流量流出，於沿著內表面自然流下之凝固液流中捕捉液滴使其凝固之裝置。
空間部之溫度與濕度之控制機構係具備覆蓋旋轉容器與凝固槽之間之空間部之外罩，控制空間部之溫度與濕度之機構。
覆蓋空間部之外罩只要具有將空間部自外部環境隔離，容易實際控制空間部之溫度及濕度之功能，則不限定於由特定結構構成，例如可採用箱狀、筒狀及傘狀之形狀。
外罩之材質例如可列舉金屬之不鏽鋼或塑膠等。就與外部環境隔離之方面而言，亦可使用公知之隔熱劑進行覆蓋。外罩上可設置一部分開口部而調整溫度及濕度。
空間部之溫度及濕度之控制機構只要具有控制空間部之溫度與濕度之功能即可，不限定於特定之機構，例如可列舉：電加熱器、蒸汽加熱器等加熱機，超音波式加濕器、加熱式加濕器等加濕器。
就結構簡便之方面而言，較佳為對貯存於凝固槽之凝固液進行加溫，利用自凝固液產生之蒸氣控制空間部之溫度與濕度之機構。
以下，對於在多孔性成形體之表面形成生物相容性聚合物之被覆層之方法進行說明。
於本實施形態中，可藉由於多孔性成形體之表面塗佈例如包含PMEA或PVP系聚合物之塗佈液而形成覆膜。此時，例如，PMEA塗佈液滲入至多孔性成形體上形成之細孔內，亦能夠不使多孔質成形體表面之細孔徑大幅變化而使多孔性成形體之細孔表面整體含有PMEA。
作為PMEA塗佈液之溶劑，只要為可不使構成多孔性成形體之多孔性成形體形成聚合物或水溶性高分子等高分子溶解而使PMEA溶解或分散之溶劑，則無特別限定，就步驟之安全性、或於接下來之乾燥步驟中之操作性良好而言，較佳為水或醇水溶液。就沸點、毒性之觀點而言，適宜使用水、乙醇水溶液、甲醇水溶液、異丙醇水溶液等。
作為PVP塗佈液之溶劑，只要為可不使構成多孔性成形體之多孔性成形體形成聚合物或水溶性高分子等高分子溶解而使PVP溶解或分散之溶劑，則無特別限定，就步驟之安全性、或於接下來之乾燥步驟中之操作性良好而言，較佳為水或醇水溶液。就沸點、毒性之觀點而言，適宜使用水、乙醇水溶液、甲醇水溶液、異丙醇水溶液等。
塗佈液之溶劑之種類、溶劑之組成係根據與構成多孔性成形體之高分子之關係適當進行設定。
PMEA塗佈液之PMEA之濃度無限定，例如可設為塗佈液之0.001質量%~1質量%，更佳為0.005質量%~0.2質量%。
塗佈液之塗佈方法無限定，例如可採用如下方法：將多孔性成形體填充至適當之管柱(容器)，自上部使包含PMEA之塗佈液流經，其次，使用壓縮空氣去除多餘之溶液。
其後，利用蒸餾水等進行洗淨，將剩餘之不需要之溶劑置換去除後，進行殺菌，藉此可用作醫療用具。
[實施例]

以下，列舉實施例、比較例進行說明，但本發明並不限定於該等。多孔性成形體之物性、血液淨化器之性能等之測定係如下所述進行實施。本發明之範圍並不僅限定於以下之實施例等，可於其主旨之範圍內進行各種變化後實施。
[鬆密度]
多孔性成形體為粒子狀、圓柱狀、中空圓柱狀等而其形狀較短者係使用量筒等，將1 mL作為1 cm3 ，測定濕潤狀態之多孔性成形體之視體積。其後，於室溫下進行真空乾燥，求出重量，用重量/體積算出鬆密度。
多孔性成形體為絲狀、中空纖維狀、片狀等而其形狀較長者係測定濕潤時之截面面積與長度，根據兩者之積算出體積。其後，於室溫下進行真空乾燥，求出重量，用重量/體積算出鬆密度(g/mL)。藉由對經乾燥之無機離子吸附體之每種平均粒徑預先求出相對多孔性成形體成形用漿料中之無機離子吸附體濃度、多孔性成形體形成聚合物濃度及水溶性高分子濃度的自該漿料獲得之多孔性成形體之鬆密度的關係，能夠調整多孔性成形體之目標鬆密度。以下說明之多孔性成形體之含水率亦能夠同樣地進行調整。
[含水率]
用量筒等精確採取3 mL(3 cm3 )之濕潤狀態之多孔性成形體(珠)，將採取之珠置於不織布上去除表面之水。將去除了表面水之珠放入預先準備之PP(Polypropylene，聚丙烯)試管之中，迅速測定重量G1，其後，於70℃下進行真空乾燥，將達到恆量時之重量設為G2。含水率(%)設為100×(G1-G2)/(G1)之值。

[多孔性成形體之平均粒徑及無機離子吸附體之平均粒徑]
多孔性成形體之平均粒徑及無機離子吸附體之平均粒徑係藉由雷射繞射/散射式粒度分佈測定裝置(HORIBA公司製造之LA-950(商品名))測定。分散媒體使用水。於測定無機離子吸附體使用水合氧化鈰之樣品時，折射率使用氧化鈰之值進行測定。同樣地，於測定無機離子吸附體使用水合氧化鋯之樣品時，折射率使用氧化鋯之值進行測定。

[牛血漿中之磷吸附量]
使用圖1所示之裝置，藉由使用牛血漿之低磷濃度血清進行管柱流動試驗，測定磷吸附量。使用調整為低磷濃度(0.7 mg/dL)程度之牛血漿，於與一般之透析條件(空間速度SV(Space Velocity)=120，4小時透析)同等之條件下測定填充至管柱(容器)之多孔性成形體之磷吸附量(mg-P/mL-Resin(多孔性成形體))。
磷酸根離子濃度係藉由鉬酸直接法測定。
若通液速度為SV120時之磷吸附量為1.5(mg-P/mL-Resin)以上，則判斷為吸附容量較大，作為磷吸附劑良好。
[微粒子數]
使用微粒子計測器(RION公司製造之KL-04)，測定各評估用樣品。測定值廢棄第1次之測定值，自第2次以後測定3次，將其平均值作為正式值。

[實施例1]
將硫酸鈰四水合物(和光純藥(股))2000 g投入至50 L之純水中，使用攪拌翼使其溶解後，以20 ml/min之速度滴加8 M苛性鈉(和光純藥(股))3 L，獲得水合氧化鈰之沈澱物。藉由壓濾機將獲得之沈澱物過濾後，使純水500 L通入進行洗淨，進而使乙醇(和光純藥(股))80 L通入將水合氧化鈰所含有之水分置換成乙醇。此時，採取過濾結束時之濾液10 ml，藉由卡氏水分率計(Mitsubishi Chemical Analytech(股)公司製造之CA-200(商品名))測定水分率，結果，水分率為5質量%，有機液體之置換率為95質量%。將獲得之包含有機液體之水合氧化鈰風乾，獲得乾燥之水合氧化鈰。
使用噴射磨機裝置(Nisshin Engineering(股)公司製造之SJ-100(商品名))，於壓縮氣體壓力0.8 MPa、原料進料速度100 g/hr之條件下將獲得之乾燥水合氧化鈰粉碎，獲得粒徑平均1.2 μm之水合氧化鈰粉末。
添加N-甲基-2吡咯啶酮(NMP，三菱化學(股)製造)214.8 g、粉碎之水合氧化鈰粉末(MOX)146.4 g、及聚醚碸(PES，住友化學(股)製造)39.2 g，於溶解槽中加溫至60℃，使用攪拌翼進行攪拌、溶解，獲得均勻之成形用漿料溶液。
將獲得之成形用漿料供給至側面開有直徑4 mm之噴嘴之圓筒狀旋轉容器之內部，使該容器旋轉，藉由離心力(15 G)自噴嘴形成液滴。於將NMP相對於水之含量為50質量%之凝固液加溫至60℃進行貯存之上表面開口之凝固槽中使液滴著水，使成形用漿料凝固。
進而，於乙醇置換後進行鹼洗淨、分級，獲得球狀之多孔性成形體。
多孔性成形體之粒徑為537 μ，鬆密度為0.45 g/ml-Resin，含水率為83.2%。
[利用超臨界流體進行之洗淨]
藉由包含二氧化碳之超臨界流體(臨界溫度304.1 K，臨界壓力7.38 MPa，ITEC股份有限公司製造之機器)對獲得之多孔性成形體進行1小時洗淨。
[PMEA塗佈]
將獲得之多孔性成形體1 mL填充至圓筒型容器(於底面設置有玻璃過濾器者)。其次，使PMEA(Mn 20,000，Mw/Mn為2.4)0.2 g溶解於乙醇40 g/水60 g之水溶液(100 g)中，製作塗佈液。垂直地固持填充有多孔性成形體之容器，使塗佈液以流速100 mL/min自其上部流經，使塗佈液與多孔性成形體接觸，其後，藉由純水洗淨。
純水洗淨後，藉由0.1 KMpa之空氣吹飛容器內之塗佈液，將模組放入至真空乾燥機內，於35℃下使其真空乾燥15小時，於大氣氛圍下，以25 Kgy實施γ射線殺菌，製作血液淨化器。
[藉由使用牛血漿之低磷濃度血清進行之管柱流動試驗]
設想於透析治療時於透析器之後使用磷吸附器之情形，於是測定透析治療時之透析器出口之血中無機磷濃度為0.2~1.0 mg/dL時之磷吸附量。因此，進行試驗血漿液之磷濃度之調整。
將市售品之牛血清離心分離(3500 rpm，5 min)，製作2000 mL之作為其上清液之血漿。血漿中之磷濃度為10.8 mg/dL。
向獲得之血漿之一半(1000 mL)添加實施例1中獲得之多孔性成形體，於室溫下進行2小時之攪拌處理，離心分離(3500 rpm，5 min)後獲得約950 mL之磷濃度為0之血漿。
將磷濃度為10.8 mg/dL之血漿35 mL與磷濃度為0之血漿465 mL加以混合，實施離心分離(3500 rpm，5 min)，以上清液獲得495 mL之磷濃度0.8 mg/dL之血漿。
如圖1所示，將實施例1所得之血液淨化器組入，將獲得之450 mL之血漿以2 mL/min之流速通入，第一組分為10 mL，其後每1個樣品採取20 mL。通常，平均透析條件係以流速Qb=200 mL/min進行4小時透析，因此成為200 mL×4小時=48000 mL之總血流量，若將血球成分設為Ht=30%，則血漿成為33600 mL之流量。此次設為1/100規模下之實驗，故以340 mL之通液為標準。
血漿流量350 mL下之多孔性成形體之磷吸附量為2.91 mg-P/mL-Resin。
[評估結果]
將獲得之血液淨化器之性能示於以下之表1。其為磷吸附能力較高，微粒子數滿足人工腎臟裝置承認基準之能夠安全使用之血液淨化器。
[實施例2]
添加作為水溶性高分子之聚乙烯吡咯啶酮(PVP，BASF公司製造之K90)31.6 g、119.2 g之MOX、217.6 g之NMP、31.6 g之PES，與實施例1同樣地獲得球狀之多孔性成形體。
將獲得之血液淨化器之性能示於以下之表1。其為磷吸附能力較高，微粒子數滿足人工腎臟裝置承認基準之能夠安全使用之血液淨化器。
[實施例3]
添加6.8 g之PVP、98 g之MOX、267.2 g之二甲基乙醯胺(DMAc，三菱瓦斯化學(股)公司製造)、28 g之聚碸(Amoco Engineering Polymers公司製造之P-1700)，與實施例1同樣地獲得球狀之多孔性成形體。
將獲得之血液淨化器之性能示於以下之表1。其為磷吸附能力較高，微粒子數滿足人工腎臟裝置承認基準之能夠安全使用之血液淨化器。
[實施例4]
添加2.8 g之PVP、147.6 g之MOX、219.2 g之NMP、22 g之PES，與實施例1同樣地獲得球狀之多孔性成形體。
將獲得之血液淨化器之性能示於以下之表1。其為磷吸附能力較高，微粒子數滿足人工腎臟裝置承認基準之能夠安全使用之血液淨化器。
[實施例5]
添加222.4 g之MOX、162.8 g之NMP、14.8 g之PES，與實施例1同樣地獲得球狀之多孔性成形體。
將獲得之血液淨化器之性能示於以下之表1。其為磷吸附能力較高，微粒子數滿足人工腎臟裝置承認基準之能夠安全使用之血液淨化器。
[實施例6]
添加177.6 g之MOX、178 g之NMP、44.4 g之PES，與實施例1同樣地獲得球狀之多孔性成形體。
將獲得之血液淨化器之性能示於以下之表1。其為磷吸附能力較高，微粒子數滿足人工腎臟裝置承認基準之能夠安全使用之血液淨化器。
[實施例7]
添加192 g之MOX、173.2 g之NMP、34.8 g之PES，與實施例1同樣地獲得球狀之多孔性成形體。
將獲得之血液淨化器之性能示於以下之表1。其為磷吸附能力較高，微粒子數滿足人工腎臟裝置承認基準之能夠安全使用之血液淨化器。
[實施例8]
未進行PMEA塗佈，除此以外，與實施例1同樣地製作血液淨化器。將獲得之血液淨化器之性能示於以下之表1。
[比較例1]
添加196.4 g之MOX、166 g之NMP、37.6 g之PES，與實施例1同樣地獲得球狀之多孔性成形體。
將獲得之血液淨化器之性能示於以下之表2。結果，微粒子數較多。
[比較例2]
添加211.6 g之MOX、141.2 g之NMP、47.2 g之PES，與實施例1同樣地獲得多孔性成形體。
將獲得之血液淨化器之性能示於以下之表2。結果，微粒子數較多。
[比較例3]
添加44 g之MOX、216 g之NMP、140 g之PES，與實施例1同樣地獲得球狀之多孔性成形體。
將獲得之血液淨化器之性能示於以下之表2。結果，血中之磷吸附量較低。
[比較例4]
添加176 g之MOX、189.2 g之NMP、34.8 g之PES，與實施例1同樣地獲得球狀之多孔性成形體。
將獲得之血液淨化器之性能示於以下之表2。結果，微粒子數較多。
[比較例5]
添加3.6 g之MOX、236.2 g之NMP、133.2 g之PES，與實施例1同樣地獲得球狀之多孔性成形體。
將獲得之血液淨化器之性能示於以下之表2。結果，血中之磷吸附量較低。
[比較例6]
添加11.2 g之PVP、129.2 g之MOX、224.8 g之NMP、34.8 g之PES，與實施例1同樣地獲得多孔性成形體。
將獲得之血液淨化器之性能示於以下之表2。結果，微粒子數較多。
[比較例7]
添加18 g之PVP、7.2 g之MOX、236.8 g之NMP及18 g之PES，與實施例1同樣地獲得多孔性成形體。
將獲得之血液淨化器之性能示於以下之表2。結果，微粒子數較多，血中之磷吸附量較低。
[比較例8]
添加15.2 g之PVP、46 g之MOX、308 g之NMP、30.8 g之PES，與實施例1同樣地獲得球狀之多孔性成形體。
將獲得之血液淨化器之性能示於以下之表2。結果，微粒子數較多，血中之磷吸附量較低。
[比較例9]
未利用超臨界流體進行洗淨，除此以外，與實施例1同樣地製作血液淨化器。將獲得之血液淨化器之各種特性示於以下之表2。
[表1]
[表2]
[實施例9]
於PMEA塗佈中，使1.0 g之PMEA溶解於甲醇40 g/水60 g之水溶液(100 g)中，製作塗佈液，未利用超臨界流體進行洗淨，除此以外，與實施例2同樣地製作血液淨化器。將獲得之血液淨化器之性能示於以下之表3。其為磷吸附能力較高，微粒子數、金屬溶出滿足人工腎臟裝置承認基準之能夠安全使用之血液淨化器。
[實施例10]
使用水合氧化鋯(第一稀元素公司製造 商品名：R氫氧化鋯)代替MOX，除此以外，與實施例2同樣地製作血液淨化器。將獲得之血液淨化器之性能示於以下之表3。其為磷吸附能力較高，微粒子數、金屬溶出滿足人工腎臟裝置承認基準之能夠安全使用之血液淨化器。
[實施例11]
使用氧化鑭(Nacalai Tesque公司製造)代替MOX，除此以外，與實施例2同樣地製作血液淨化器。將獲得之血液淨化器之性能示於以下之表3。其為磷吸附能力較高，微粒子數、金屬溶出滿足人工腎臟裝置承認基準之能夠安全使用之血液淨化器。
[實施例12]
使用碳酸釹(FUJIFILM Wako Chemical公司製造 商品名：碳酸釹八水合物)代替MOX，除此以外，與實施例2同樣地製作血液淨化器。將獲得之血液淨化器之性能示於以下之表3。其為磷吸附能力較高，微粒子數、金屬溶出滿足人工腎臟裝置承認基準之能夠安全使用之血液淨化器。
[實施例13]
將包含220 g之NMP、200 g之MOX、4 g之PVP、及10 g由丙烯腈91.5重量%、丙烯酸甲酯8.0重量%、甲基丙烯醯基磺酸鈉0.5重量%構成之極限黏度[η]=1.2之共聚物(有機高分子樹脂，PAN(Polyacrylonitrile，聚丙烯腈))的混合溶液用於成形用漿料溶液，除此以外，與實施例1同樣地製作血液淨化器。將獲得之血液淨化器之性能示於以下之表3。其為磷吸附能力較高，微粒子數、金屬溶出滿足人工腎臟裝置承認基準之能夠安全使用之血液淨化器。
[實施例14]
將包含作為有機高分子樹脂之良溶劑之二甲基亞碸(DMSO，關東化學公司製造)160 g、作為有機高分子樹脂之乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH，日本合成化學公司製造 商品名：Soarnol E3803)20 g、PVP 4 g、MOX 200 g之混合溶液用於成形用漿料溶液，除此以外，與實施例1同樣地製作血液淨化器。將獲得之血液淨化器之性能示於以下之表3。其為磷吸附能力較高，微粒子數、金屬溶出滿足人工腎臟裝置承認基準之能夠安全使用之血液淨化器。
[實施例15]
將包含DMSO 220 g、作為有機高分子樹脂之聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA，三菱化學公司製造 商品名：Dianal BR-77)28 g、PVP 32 g、MOX 120 g之混合溶液用於成形用漿料溶液，除此以外，與實施例1同樣地製造血液淨化器。將獲得之血液淨化器之性能示於以下之表3。其為磷吸附能力較高，微粒子數、金屬溶出滿足人工腎臟裝置承認基準之能夠安全使用之血液淨化器。
[表3]
[產業上之可利用性]
本發明之血液淨化器之磷吸附能力較高，且能夠安全使用，故能夠適宜地用於用以定期去除蓄積於體內之磷之療法。
1‧‧‧恆溫槽
2‧‧‧實驗台
3‧‧‧泵
4‧‧‧添加有多孔性吸收體(磷吸收劑)之管柱
5‧‧‧壓力計
6‧‧‧取樣
圖1係本實施形態之血液淨化器之藉由使用牛血漿之低磷濃度血清進行之管柱流動試驗裝置之概要圖。

Claims (11)

  1. 一種血液淨化器，其特徵在於：其係具有包含無機離子吸附體之多孔性成形體者，於將該多孔性成形體之含水率設為A，將鬆密度設為B時，滿足B=-0.02A+2.175±0.185(74≦A≦94)之關係，且向該血液淨化器中封入注射用生理鹽液後3個月後及6個月後，該注射用生理鹽液1 mL中之10 μm以上之微粒子數為25個以下，且25 μm以上之微粒子數為3個以下。
  2. 如請求項1之血液淨化器，其中上述多孔性成形體包含多孔性成形體形成聚合物、親水性聚合物及無機離子吸附體。
  3. 如請求項2之血液淨化器，其中上述多孔性成形體形成聚合物為芳香族聚碸。
  4. 如請求項2或3之血液淨化器，其中上述親水性聚合物為生物相容性聚合物。
  5. 如請求項4之血液淨化器，其中上述生物相容性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮(PVP)系聚合物。
  6. 如請求項1至5中任一項之血液淨化器，其中上述多孔性成形體經生物相容性聚合物被覆。
  7. 如請求項6之血液淨化器，其中上述生物相容性聚合物選自由聚乙烯吡咯啶酮(PVP)系聚合物及聚丙烯酸甲氧基乙酯(PMEA)所組成之群。
  8. 如請求項1至7中任一項之血液淨化器，其中上述多孔性成形體之血中磷吸附量為2 mg/ml以上。
  9. 如請求項1至8中任一項之血液淨化器，其中上述無機離子吸附體含有下述式(1)： MNx On ・mH2 O (1) {式中，x為0~3，n為1~4，m為0~6，而且M及N為選自由Ti、Zr、Sn、Sc、Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Al、Si、Cr、Co、Ga、Fe、Mn、Ni、V、Ge、Nb、及Ta所組成之群中之金屬元素，且互不相同}所表示之至少一種金屬氧化物。
  10. 如請求項9之血液淨化器，其中上述金屬氧化物選自下述(a)~(c)群： (a)水合氧化鈦、水合氧化鋯、水合氧化錫、水合氧化鈰、水合氧化鑭及水合氧化釔； (b)選自由鈦、鋯、錫、鈰、鑭、釹及釔所組成之群中之至少一種金屬元素與選自由鋁、矽及鐵所組成之群中之至少一種金屬元素之複合金屬氧化物； (c)活性氧化鋁。
  11. 如請求項7至10中任一項之血液淨化器之製造方法，其包括如下步驟：於藉由超臨界流體或亞臨界流體將上述包含無機離子吸附體之多孔性成形體洗淨後，利用PMEA被覆其表面。
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