WO2021245075A1 - Hohlfasermembran für die abtrennung von blutplasma aus blut - Google Patents

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PCT/EP2021/064666
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Dietmar Hansel
Michael Paul
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Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh
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Definitions

  • the subject of the invention relates to a hollow fiber membrane for separating blood plasma from blood.
  • Such hollow fiber membranes are used in extracorporeal blood treatment therapy for patients.
  • the invention also relates to a method for producing such hollow fiber membranes.
  • Hollow fiber membranes are used, among other things, in the therapy of extracorporeal blood treatment in order to separate blood plasma from the blood of patients and to treat it with suitable forms of treatment. Such hollow fiber membranes are therefore also referred to as plasma membranes.
  • the therapeutic procedure for separating blood plasma from blood is known as plasmapheresis.
  • plasmapheresis stands for a medical procedure for extracting blood plasma from blood.
  • non-specific plasmapheresis the entire blood plasma is separated from the cellular blood components. From a therapeutic point of view, a non-specific separation of blood plasma from blood requires a fluid balance, e.g. a substitution with a plasma expander during the procedure and / or an addition of fresh plasma to the patient.
  • Selective plasmapheresis takes place, for example, as part of the therapy of autoimmune diseases.
  • Selective hollow fiber membranes which only separate part of the plasma proteins in the blood plasma, are used here.
  • Cascade filtration which is used in therapeutic procedures, should also be mentioned in this context.
  • the blood plasma can initially be separated non-specifically from the blood in a first filtration and selective further plasma proteins can be separated from the separated blood plasma in a second filtration stage.
  • blood plasma is understood to mean the non-cellular parts of the blood.
  • Human blood plasma consists of approx. 90% water and 10% of substances dissolved in it, in particular also plasma proteins contained in it (eg albumins, lipoproteins, immunoglobulins, fibrinogen).
  • Blood plasma is more viscous than water due to its plasma protein content.
  • the plasma viscosity is essentially determined by the high molecular weight proteins immunoglobulins and fibrinogen.
  • the proportion of blood plasma in the blood volume is around 55% by volume, and the proportion of cellular blood components is accordingly around 45% by volume.
  • blood is taken from a patient as part of an extracorporeal blood treatment and passed through a hollow fiber membrane filter via an extracorporeal blood circuit.
  • the plasma is separated in the hollow fiber membrane filter on suitable hollow fiber membranes by filtration.
  • the blood plasma is transported by convective transport (i.e. by a pressure difference) across the membrane wall of the hollow fiber membranes and separated.
  • blood is introduced into the hollow fiber membrane filter and, as a rule, flows through the lumina of the hollow fiber membrane.
  • the blood plasma is transported across the membrane wall, with cellular components of the blood being retained by the membrane wall.
  • the hollow fiber membranes provided for plasma separation must therefore meet a specific requirement profile in order to enable therapeutic plasma separation, as described here.
  • the pores of the plasma membrane are designed so that the components, i.e. the plasma proteins, of the plasma can pass through the membrane.
  • high molecular weight plasma proteins such as. B. the "Low Density Lipoprotein” (LDL) with a molecular weight of approx. 2.7 MDa
  • LDL Low Density Lipoprotein
  • the membrane wall of the hollow fiber membrane must be able to pass, whereby blood cells are held back due to the size of the pores.
  • Hollow fiber membranes for the separation of blood plasma from blood therefore differ from known hollow fiber membranes which are used in hemodialysis in terms of their pore size.
  • these hollow fiber membranes for extracorporeal blood treatment are designed in such a way that albumin with a molecular weight of approx. 66 kDa is almost completely retained by the hollow fiber membranes.
  • the pore size of the selective layer of the membrane is designed as large as possible relative to the cellular components of the blood, so that the cellular components are excluded from a membrane transition, whereas the plasma proteins can pass through the membrane wall.
  • the separation of blood plasma from blood by hollow fiber membranes is regularly accompanied by a disadvantageous occurrence of hemolysis. It is assumed that the membrane structure, caused by the large pores of the hollow fiber membranes, in connection with the transmembrane pressure difference necessary for the filtration, acts mechanically on the blood cells, thereby causing cell damage and in particular destroying red blood cells.
  • the occurrence of hemolysis reactions during plasma separation is problematic from a therapeutic point of view.
  • the separated blood plasma is contaminated with hemoglobin and cell fragments, so that in case of doubt the separated blood plasma cannot be used for further therapeutic steps.
  • DE 10 2007 019 051 B3 discloses a two-layer hollow fiber membrane produced by coextrusion from two spinning masses for the separation of blood plasma from blood.
  • the hollow fiber membrane is characterized by a coarse-meshed selective blood contact layer and a porous support layer.
  • a first aspect was the task of providing a hollow fiber membrane for the separation of blood plasma from blood which has a reduced hemolysis activity.
  • the object was to find a method with which such hollow fiber membranes can be produced for plasma separation.
  • the underlying problem is solved by a hollow fiber membrane having the features of claim 1.
  • the subclaims 2 to 9 represent advantageous embodiments.
  • a sterile hollow fiber membrane filter having the features according to claim 15.
  • a first aspect of the present invention relates to a hollow fiber membrane for separating blood plasma from blood, having a blood contact layer and a support layer, each having a hydrophobic and a hydrophilic polymer and vitamin E, in particular an ⁇ -tocopherol or a tocotrienol, the vitamin E, in particular the ⁇ -tocopherol or the tocotrienol, is present in a proportion of 0.005 to 0.25% by weight based on the total weight of the hollow fiber membrane, characterized in that the hollow fiber membrane has a sieving coefficient for albumin, determined according to DIN EN ISO 8637- 3: 2018, from 50 to 100%, or characterized in that the hollow fiber membrane has a sieving coefficient for immunoglobulin M, determined according to DIN EN ISO 8637-3: 2018, of 50 to 100%, or characterized in that the hollow fiber membrane has a Has sieving coefficients for low density lipoprotein, determined according to DIN EN ISO 8637-3: 2018, from 80 to 100%.
  • the hollow fiber membrane according to the invention has an advantageously lower hemolysis activity and is therefore in particular superior to a comparable hollow fiber membrane that does not contain vitamin E.
  • the hollow fiber membrane according to the invention advantageously also shows a reduced tendency towards blood coagulation and an improved property in terms of reducing the triglyceride concentration and is therefore also superior to comparable hollow fiber membranes without vitamin E.
  • Triglycerides are preferentially adsorbed on surfaces that are not sufficiently hydrophilic and thus permanently worsen the permeation and selection properties of the filter in the course of the therapy.
  • the proportion of vitamin E in the hollow fiber membrane causes the polyvinylpyrrolidone to be fixed on the membrane surface and thus an improved, ie reduced hemolysis activity in large-pore hollow fiber membranes, which are intended for the separation of blood plasma from blood.
  • large-pored is understood to mean hollow fiber membranes which have the mentioned sieving coefficients for albumin, or immunoglobulin M (IgM), or low density lipoprotein (LDL).
  • the openings in the surface of the blood contact layer can preferably have a width of 0.1 to 10 ⁇ m in order to achieve effective separation effect of blood plasma from blood.
  • these openings are so large that blood cells penetrate into the openings in the membrane surface of the hollow fiber membrane during a process for separating blood plasma from blood and can be burst by the process-related transmembrane pressure difference.
  • fewer blood cells penetrate into the openings in the membrane surface in the case of the hollow fiber membranes according to the invention, so that, as a result, a reduced hemolysis activity of the hollow fiber membrane is also observed.
  • the proportion of vitamin E, in particular ⁇ -tocopherol or tocotrienol, in the hollow fiber membrane is 0.01 to 0.15% by weight, more preferably 0.03 to 0.1% by weight, based on the total weight of the hollow fiber membrane .
  • the term “sieving coefficient for albumin” is understood to mean the permeability of the hollow fiber membrane for albumin, determined in accordance with DIN EN ISO 8637-3: 2018.
  • Albumin is a plasma protein with a molecular weight of 66 kDa. According to this embodiment, it is possible to separate a proportion of plasma proteins from blood or, in the course of a cascade filtration, a selective region of the blood plasma proteins from blood plasma.
  • the hollow fiber membrane preferably has a sieving coefficient for albumin of 60 to 100%, more preferably 70 to 100%.
  • the term “sieving coefficient for immunoglobulin M” in the context of the present application is understood to mean the permeability of the hollow fiber membrane for immunoglobulin M (IgM), determined according to the DIN EN ISO 8637-3: 2018 method.
  • IgM is a plasma protein with a molecular weight of 950 kDa. According to this embodiment it is possible to separate a proportion of plasma proteins from blood or in the course of a cascade filtration from blood plasma which have a larger specific molecular weight range of the blood plasma proteins.
  • a hollow fiber membrane constructed in this way can be used in certain forms of therapy, for example specific plasmapheresis, which require the separation of blood plasma according to predetermined molecular weight ranges.
  • the hollow fiber membrane preferably has a sieving coefficient for IgM of 60 to 100%, more preferably 70 to 100%.
  • the term “sieving coefficient for low density lipoprotein” is understood in the sense of the present application as the permeability of the hollow fiber membrane for low density lipoprotein (LDL), determined according to the method DI N EN ISO 8637-3: 2018. LDL is a plasma protein with a molecular weight of 2,700 kDa. According to this embodiment, it is possible to separate the entire proportion of the plasma proteins from blood in a separation process, for example unspecific plasmapheresis. A hollow fiber membrane designed in this way can be used in forms of therapy which require the entire separation of blood plasma from blood.
  • the hollow fiber membrane preferably has a sieving coefficient for LDL of 80 to 100%, more preferably 90 to 100%.
  • a "blood contact layer” is understood to mean a layer of the hollow fiber membrane and, in an extracorporeal blood treatment, represents a layer exposed to the patient's blood.
  • the blood contact layer advantageously has a thickness of 1 ⁇ m to 15 ⁇ m, preferably 2 to 10 ⁇ m, more preferably 3 to 6 ⁇ m, and its porous structure is geared towards enabling an effective separation of blood plasma from blood.
  • the size of the pores in the blood contact layer can preferably be 0.1 to 10 ⁇ m.
  • a “support layer” is understood to mean a layer which gives the hollow fiber membrane the necessary mechanical stability in order to be able to be further processed into hollow fiber membrane filters and in sterilization processes.
  • the thickness of the support layer is preferably 25 to 79 ⁇ m, or 30 to 77 ⁇ m or 34 to 74 ⁇ m.
  • the pore structures of the blood contact layer and the support layer are preferably different. More preferably, the pores of the blood contact layer are smaller than those of the support layer.
  • the different pore structure can be selectively adjusted via the manufacturing process of the hollow fiber membranes in the nonsolvent-induced phase inversion process, for example through a “dry-wet” spinning process. A temperature-induced phase inversion process is also conceivable.
  • hydrophobic polymer M is understood to mean a polymer that has a solubility in water of less than 0.1 g / l.
  • hydrophobic polymers polysulfone (PSU), Polyether sulfone (PES), polyphenyl sulfone, copolymers containing sulfone groups, polyetherimide (PEI), polyamide (PA), polycarbonate (PC), polystyrene (PS), polymethyl methacrylate (PMMA), polyacrylonitrile (PAN), polyimide (PI), and polyurethane (PU) ) be used.
  • a “hydrophilic polymer M” is understood to mean a polymer that has a solubility in water of at least 1 g / l.
  • polyvinylpyrrolidone (PVP) or polyethylene glycol and their copolymers can be used as hydrophilic polymers.
  • the term “solubility in water M ” means that the hydrophobic / hydrophilic polymer is dissolved in water and results in a visually clear solution without clouding, sol gel formation or precipitation in the visible wavelength range of light or precipitation can be observed.
  • vitamin E is understood in the sense of the present application as a collective term for fat-soluble substances with antioxidant effects. In particular, the term subsumes the frequently occurring vitamin E forms tocopherol, tocotrienols, tocomonoenol (T1) and MDT (marine derived tocopherols).
  • the invention is characterized in that the hollow fiber membrane consists of at least two coextruded layers, one of the at least two coextruded layers forming a blood contact layer and the other of the at least two coextruded layers forming a support layer.
  • the hollow fiber membrane consists of at least two coextruded layers, one of the at least two coextruded layers forming a blood contact layer and the other of the at least two coextruded layers forming a support layer.
  • the layer thickness, composition and pore properties of the blood contact layer and the support layer can be worked out differently.
  • the embodiment offers the advantage that the blood contact layer is optimized with regard to the hemolysis activity, while the support layer is advantageously designed with regard to the mechanical stability, in particular also the sterilization resistance of the hollow fiber membrane.
  • the invention is characterized in that the blood contact layer the inner layer and the support layer represent the outer layer of the hollow fiber membrane.
  • the blood contact layer can be configured particularly precisely with regard to the separation behavior.
  • the invention is characterized in that the hydrophobic polymer comprises or consists of polysulfone, and / or that the hydrophilic polymer comprises or consists of polyvinylpyrrolidone.
  • the polymer “polysulfone” is understood to mean a polymer that has a sulfone group in the main or side chain of the polymer.
  • polysulfone is understood as a generic term for all polymers which contain sulfone groups. Typical representatives of materials based on polysulfone are polysulfone (PSU), polyethersulfone (PES), polyphenyl sulfone and copolymers containing sulfone groups. Polysulfone materials have proven to be superior to other materials in the manufacture of blood treatment membranes because they are steam sterilizable and have good hemocompatibility properties.
  • the hollow fiber membrane is characterized in that the polyvinylpyrrolidone content in the hollow fiber membrane is 4 to 9% by weight, preferably 5-8%, more preferably 5-7%.
  • the polyvinylpyrrolidone content of the hollow fiber membrane makes it hydrophilic for blood.
  • hydrophilic hollow fiber membrane means that the hollow fiber membrane can be completely wetted by blood without having to use hydrophilizing methods beforehand, for example pressure rinsing of the hollow fiber membranes with water.
  • the wettability of the hollow fiber membrane with blood enables an effective separation of blood plasma or parts of blood plasma in the plasma separation process.
  • polyvinylpyrroldon is understood to mean a polymer that has repeating units of vinylpyrrolidone or derivatives thereof.
  • PVP is a water-soluble polymer and improves the hemocompatibility of hollow fiber membranes made of polysulfone, since it hydrophilizes the hydrophobic polysulfone material and thus makes it easier for blood to wet it.
  • Further comonomers can be added to the vinyl pyrrolidone, for example vinyl acetate polymers. These copolymers have the advantage that they form particularly stable hydrogels.
  • the hollow fiber membrane is characterized in that it has an internal diameter of 250 to 400 ⁇ m, preferably 280 to 380 ⁇ m, more preferably 300 to 360 ⁇ m. If the inside diameter is too small, the transmembrane pressure and thus the tendency to hemolysis increases too much; if the inside diameter is too large, the filtration performance drops too much.
  • the hollow fiber membrane is characterized in that the one wall thickness is 40 to 80 ⁇ m. The wall thickness results in an advantageous strength of the hollow fiber membrane. Too great a wall thickness greater than approx. 80 ⁇ m has a disadvantageous effect on the filtration properties of the hollow fiber membrane.
  • Advantageous wall thicknesses are 50 to 70 ⁇ m, more preferably 60 to 70 ⁇ m.
  • the hollow fiber membrane is characterized in that the blood contact layer in a layer near the surface, determined by XPS measurement, has a polyvinylpyrrolidone content of 30 to 60% by weight, preferably from 35 to 55% by weight, more preferably from 40 to 50% by weight.
  • the polyvinylpyrrolidone content in a layer of the blood contact layer close to the surface can be adjusted in the production of the hollow fiber membrane by the ratio of the hydrophobic polymer, preferably PSU, and the hydrophilic polymer, preferably PVP, in the spinning mass.
  • the composition of the spinning mass from which the blood contact layer results is selected such that there is a higher proportion of PVP than the support layer. It is assumed that the proportion of vitamin E in the spinning mass, which forms the blood contact layer in the hollow fiber membrane, fixes the PVP in a layer near the surface during the manufacturing process of the hollow fiber membrane and thus a high proportion of PVP in the blood contact layer, in particular the layer near the surface Blood contact layer, results. Electron microscope images according to FIG. 4 and FIG. 5 showed that fewer blood cells penetrate into the openings of the blood contact layer in a hollow fiber membrane according to the invention than in a comparison hollow fiber membrane which does not contain vitamin E.
  • the hollow fiber membrane is characterized in that the near-surface layer of the hollow fiber membrane opposite the blood contact layer, determined by XPS measurement, has a polyvinylpyrrolidone content of 25 to 50% by weight, preferably of 30 to 45% by weight, more preferably from 30 to 40% by weight. This embodiment ensures that only a reduced adsorption of the plasma constituents takes place on the surface opposite the blood contact side.
  • the hollow fiber membrane is characterized in that the difference in the PVP content in% by weight between the near-surface layer of the blood contact side and the near-surface layer of the surface of the hollow fiber membrane opposite the blood contact side , determined by XPS measurement, has a value of at least 5% by weight, preferably at least 7%, more preferably at least 10% by weight.
  • This embodiment has a particularly low total adsorption of blood and plasma components.
  • the hollow fiber membrane is characterized in that the blood contact layer forms an inner layer of the hollow fiber membrane.
  • Such an embodiment further reduces the tendency to hemolysis compared to an embodiment in which the blood contact layer forms an outer layer of the hollow fiber membrane.
  • such an embodiment is less prone to residual blood accumulations in the filter after the therapy has ended.
  • the hollow fiber membrane is characterized in that the layer thickness of the blood contact layer is 1 to 15 ⁇ m. Due to its high porosity, the layer thickness of the blood contact layer makes little contribution to the mechanical stability of the hollow fiber membrane. The layer thickness of the blood contact layer should therefore not be too great compared to the support layer in order not to impair the strength of the hollow fiber membrane.
  • the invention relates to a method for producing the hollow fiber membrane according to the invention, the method having the following method steps:
  • a spinning mass A comprising 15 to 25% by weight of a hydrophobic polymer, 4 to 8% by weight of a hydrophilic polymer, 0.2 to 2% of a polar protic substance and 0.001 to 0.05% by weight of vitamin E, in particular a- Tocopherol or tocotrienol, 83.799 to 64.95% by weight of a polar aprotic solvent,
  • a spinning mass B comprising 8 to 12% by weight of a hydrophobic polymer, 3 to 7.5% by weight of a hydrophilic polymer, 0001 to 0.05% by weight of vitamin E, in particular an ⁇ -tocopherol or tocotrienol, 88.999 to 81 , 95% by weight of a polar aprotic solvent,
  • an internal precipitant comprising 70 to 90% by weight of a polar aprotic solvent and 10 to 30% by weight of a polar protic mixed liquid
  • the manufacturing process is based on what is known as a “dry-wet” spinning process.
  • a spinning mass is extruded through a spinneret, passed through a dry precipitation gap and then introduced into a precipitation bath.
  • a “Fällspalf” denotes a vertical section between the outlet opening of the spinneret and the felling bath, through which the extruded spinning thread passes before it is introduced into the felling bath.
  • a “spinning mass” is understood to be a homogeneous polymer solution.
  • a “spun thread” is understood to mean the spinning mass extruded from the nozzle which has not yet formed a final membrane structure.
  • the spinning process takes place by coextrusion of two spinning masses and an internal precipitant.
  • the spinning mass A forms the support layer in the hollow fiber membrane.
  • the spinning mass B forms the blood contact layer in the hollow fiber membrane.
  • the composition of the spinning masses A and B and the composition of the inner precipitant as well as the selection of the spinning parameters such as temperature control of the spinning material, temperature control of the spinneret, spinning speed, height of the precipitation gap determine the porous properties of the hollow fiber membrane.
  • a “polar aprotic” solvent is understood to mean a solvent that dissolves the hydrophobic and hydrophilic polymer in the spinning mass, but has only a low CH acidity.
  • polar aprotic solvents are dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAc) and N-methylpyrrolidone (NMP).
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMF dimethylformamide
  • DMAc dimethylacetamide
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • a “polar protic substance” is understood to mean a CH-acidic substance.
  • Preferred representatives are water, ethanol or methanol.
  • the falling bath temperature is set to 50 to 80.degree. C., in particular 60 to 70.degree.
  • the temperature control of the felling bath enables the setting of an atmospheric humidity in the felling gap, so that the formation of pores on the outside of the spun thread is supported.
  • the precipitation bath preferably consists of aqueous solutions; water with a content of less than 5% by weight of one of the aprotic polar solvents mentioned is particularly preferred.
  • the proportion of the individual components in the spinning mass determines the viscosity of the spinning mass.
  • the viscosity of the spinning mass solution A is 7000 to 18000 mPa ⁇ s, in particular 9000 to 14000 mPa ⁇ s.
  • the spinning mass solution A typically contains 15 to 25% by weight, preferably 18 to 23% by weight, more preferably 19 to 21% by weight of a hydrophobic polymer, in particular polysulfone (PSU), 4 to 8% by weight, preferably 5 to 7 % By weight, more preferably 5 to 6% by weight of a hydrophilic polymer, in particular polyvinylpyrrolidone (PVP), 0.02 to 2% by weight, preferably 0.5 to 1.5% by weight, more preferably 0.8 to 1 , 2% by weight of a polar protic substance, preferably water, 0.001 to 0.05% by weight, preferably 0.005 to 0.03% by weight, more preferably 0.008 to 0.02% by weight of vitamin E, in particular ⁇ -tocopherol or tocotrienol , and 80.799 to 64.95% by weight, or 76.495 to 64.95% by weight, or 75.192 to 64.95% by weight of a polar aprotic solvent, preferably DMAc.
  • PSU poly
  • PSU 17.5 to 22.5% by weight of PSU, 5 to 8% by weight of PVP, 0.008 to 0.02% by weight of vitamin E, in particular ⁇ -tocopherol or tocotrienol, the remainder up to 100% by weight is DMAc .
  • the viscosity of the spinning mass solution A was determined by means of a rotation viscometer (VT 550 from Haake, Germany) at 40 ° C. at level r.2 (6 rpm) with a rotating body “MV1 (MV- DIN) ”from Haake (shear rate 7.7 / s).
  • the viscosity of the spinning mass solution B is preferably less than 1000 mPa ⁇ s and contains 8 to 12% by weight, preferably 9 to 11% by weight, more preferably 9.5 to 10.5% by weight of a hydrophobic polymer, preferably PSU, 3 to 7.5% by weight, preferably 4.5 to 7% by weight, more preferably 5 to 6% by weight of a hydrophilic polymer, preferably PVP, 0.001 to 0.05% by weight, preferably 0.005 to 0.03 %
  • PVP hydrophilic polymer
  • 0.001 to 0.05% by weight preferably 0.005 to 0.03 %
  • vitamin E in particular ⁇ -tocopherol or tocotrienol and 88.999 to 81.95% by weight
  • 86.495% by weight, or 85.492% by weight of a polar aprotic solvent preferred DMAc. 9 to 10% by weight of PSU, 5 to 6% by weight of PVP, 0.008 to 0.02% by weight of vitamin E, in particular
  • the viscosity of the spinning mass solution B was determined by means of a rotation viscometer (VT 550 from Haake, Germany) at 40 ° C. at level r.3 (30 rpm) with a rotating body “MV1 (MV- DIN) ”from Haake (shear rate 38.7 / s).
  • the different viscosity of the two spinning masses A and B causes a different porosity in the two coextruded layers.
  • the support layer of the hollow fiber membrane results from the spinning mass A, and the blood contact layer of the hollow fiber membrane results from the spinning mass B.
  • the thickness of the membrane wall and the inner diameter of the hollow fiber membrane can be varied.
  • the thickness of the membrane wall of the hollow fiber membrane according to the invention is typically 40 to 80 ⁇ m, preferably 50 to 70 ⁇ m, more preferably 60 to 70 ⁇ m.
  • an inner precipitant having or consisting of 70 to 90 wt.%, Preferably 75 to 85 wt.%, More preferably 78 to 82 wt.% Of a polar aprotic solvent, preferably DMAc and 10 to 30%, preferably 25 to 15% by weight, more preferably 22 to 18% by weight, of a polar mixed liquid, preferably water, results in the desired porous structure of layer B by means of the method according to the invention.
  • a "polar protic mixed liquid is a CH acidic liquid, preferably water, ethanol or methanol.
  • the method is characterized in that the spinning masses A and B are tempered to 60 to 80 ° C, preferably 65 to 75 ° C and / or the inner precipitant to 50 to 70 ° C, preferably 55 to 65 ° C is tempered.
  • the speed of membrane formation in the spinning process is influenced by the spinning speed.
  • the spinning speed is 300 to 500 mm per second, preferably 350 to 480 mm per second, more preferably 380 to 430 mm per second.
  • the "spinning speed" indicates the speed at which the spinning thread is passed through the felling gap. Furthermore, the height of the felling gap has an influence on the membrane formation in the spinning process.
  • the precipitation gap in the process according to the invention is 5 to 80 mm, preferably 10 to 50 mm, more preferably 15 to 40 mm.
  • rinsing processes for the hollow fiber membrane are connected to the spinning process.
  • the precipitated hollow fiber membrane is passed through several rinsing baths and rinsed in the process.
  • the temperature of the rinsing baths is typically in the range of 60 up to 80 ° C.
  • the hollow fiber membrane is freed from solvent and from excess PVP, which is not fixed in the hollow fiber membrane after the precipitation.
  • the hollow fiber membrane is freed from this part of the polyvinylpyrrolidone as far as possible, since otherwise PVP that can be eluted from the hollow fiber membrane can get into the bloodstream in a therapeutic treatment.
  • the hollow fiber membrane is dried. This takes place preferably at 90 to 160.degree. C., preferably at 100 to 150.degree. C., more preferably at 120 to 140.degree.
  • the method is characterized in that the hydrophobic polymer of the spinning mass A comprises or consists of polysulfone, and / or that the hydrophilic polymer of the spinning mass A comprises or consists of polyvinylpyrrolidone, and / or that the polar protic substance of the spinning mass A comprises or consists of water, and / or that the polar aprotic solvent of the spinning mass A is dimethyl sulfoxide,
  • the method is characterized in that the internal precipitant does not have a hydrophilic polymer.
  • a high concentration of the hydrophilic polymer, such as PVP in a near-surface layer of the blood contact layer can be produced by the method according to the invention without a corresponding hydrophilic polymer, such as PVP, having to be added to the inner precipitant.
  • hollow fiber membranes are sterilized following their manufacture.
  • hollow fiber membrane filters are built up from the hollow fiber membranes.
  • the construction of hollow fiber membrane filters is known to the person skilled in the art and is not explained further here in detail. In this context, reference is also made to the description of the method contained herein, in which the construction of experimental hollow fiber membrane filters is described.
  • the method used in the present case for sterilizing the hollow fiber membrane filters according to the invention is also known in the prior art.
  • the sterilization of a hollow fiber membrane described here was carried out according to the method described in detail in DE102016224627 A1.
  • the invention in a third aspect, relates to a sterile hollow fiber membrane filter comprising a plurality of hollow fiber membrane filters according to the first aspect of the invention or produced by a method according to the second aspect of the invention, wherein the hollow fiber membrane filter has been sterilized by a steam sterilization method.
  • hollow fiber membranes For the construction of a hollow fiber membrane filter to be examined, hollow fiber membranes with an inner diameter of 330 ⁇ m and a wall thickness of 65 ⁇ m are used.
  • the hollow fiber membranes are bundled and potted at the ends in the housing of the hollow fiber membrane filter with a hardenable potting material so that a first space is created that encompasses the interior of the hollow fiber membrane (“blood side”) and a second space (“filtrate side”) is created that contains the Includes space between the hollow fiber membranes.
  • Polyurethane from BASF (Elastogran) (polyol C6947 and isocyanate 136 20) is used as the potting material.
  • the housing diameter, the potting height at the bundle ends and the active length of the hollow fiber membrane match those of the commercially available plasma filters “plasmaFlux P1” and “plasmaFlux P2” from Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Germany.
  • An active length of a hollow fiber membrane is to be understood as the length of the hollow fiber membrane without potting, which is available for determining the permeation properties such as sieving coefficient, hemocompatibility data and ultrafiltration coefficient.
  • the active membrane area of the investigated hollow fiber membrane filters resulting from the active hollow fiber membrane length is 0.3 and 0.6 m 2 in two different embodiments.
  • the filter is steam sterilized in accordance with DE102016224627.
  • the hollow fiber membranes to be examined are examined in a hollow fiber membrane filter in an apparatus which is shown schematically in FIG.
  • the apparatus 1-1 comprises a hollow fiber membrane filter to be examined for plasma separation 1-2, with a structure as described in method 1.
  • the apparatus also has a hose system 1-3, a hose pump 1-4, a point for taking blood samples 1-5, a reservoir for blood 1-6, a pressure sensor 1-7 at the blood outlet 1-8 of the hollow fiber membrane filter 1-2 and a pressure sensor 1-9 at the blood inlet 1-10 of the hollow fiber membrane filter 1-2.
  • 113 ml of the heparinized blood as described above were used to carry out the determination.
  • the blood was conveyed through the hose system 1-3 (material: PVC, manufacturer Fresenius Medical Care, Germany) through the hollow fiber membrane filter 1-2 with the aid of the hose pump 1-4 (manufacturer: Fresenius Medical Care, Germany) through the apparatus 1-1 .
  • a new hose system was used for each measurement.
  • the entire apparatus 1-1 was rinsed for 30 minutes with a 0.9% (w / v) physiological saline solution before the measurement.
  • the rinsing solution is displaced and discharged with blood at low pump speed, which is introduced into the apparatus, until the apparatus is filled with pure blood or the filtrate side of the hollow fiber membrane filter is filled with plasma.
  • the volume filled with blood was 113 ml.
  • the displaced solution was discarded.
  • the filtered blood plasma is discharged from the hollow fiber membrane filter and added back to the blood downstream of the blood outlet 1-8 of the hollow fiber membrane filter 1-2.
  • the exposure test is carried out at 37 ° C., for example in an incubator (Memmert, Germany), over a predetermined period of time. Included at the start of the measurement and after the predetermined time, samples are taken at the point for taking blood samples 1-5.
  • the pressure at the blood outlet 1-8 and at the blood inlet 1-10 is measured in order to ensure a constant course of the conditions while the determination is being carried out. If significant changes in pressure occur, the measurement must be discarded.
  • the blood was fed at a rate of 200 ml / min. pumped through the apparatus.
  • TMP transmembrane pressure
  • the analysis data are determined with the K-4500 device from Symex (blood count determination) according to the electrical resistance measurement principle.
  • a capillary suitable for erythrocytes and platelets is used in a measuring unit of the device.
  • the transducers and electrodes are immersed in an electrically conductive liquid so that a constant electrical current can flow between the inner and outer electrodes.
  • the electrically non-conductive platelets are sucked through the opening of the transducer. If a cell passes through it, it displaces the dilution solution. Since the electrical resistance of the cell is higher than that of the dilution solution, a voltage change proportional to the change in resistance occurs.
  • the increase in voltage is proportional to the cell volume, so that a distinction can also be made between erythrocytes and platelets.
  • the determined platelet count is a measure of the blood coagulation that occurs on the blood contact layer of the hollow fiber membrane.
  • a high adsorptive loss Platelets increase the tendency to coagulate and thus the tendency to form blockages in the filter.
  • Blood plasma samples which were taken at predetermined times before and after the exposure test are evaluated.
  • the HGB is measured using the Sodium Lauryl Sulphate Method (SLS).
  • SLS Sodium Lauryl Sulphate Method
  • the hemoglobin concentration in an HGB cuvette is determined at a wavelength of 555 nm.
  • an EVOLUTION 210 spectrophotometer (Thermo Fisher Scientific, Dreieich) with a 7-fold cuvette holder in the "free hemoglobin" measurement method is used.
  • Disposable cuvettes 1.5 ml, semi-micro PMMA from Brand, Giessen, Germany, are used.
  • the hemoglobin comes from blood cells, especially the erythrocytes, which are destroyed during the separation of the blood plasma.
  • the determined hemoglobin value is a measure of the hemolytic activity of the hollow fiber membrane examined. The lower the determined hemoglobin value, the lower the hemolytic activity of the hollow fiber membrane. Free hemoglobin is a measure of the destruction of red blood cells.
  • triglyceride concentration in the blood is determined. The percentage loss of triglycerides is determined from the difference.
  • the triglyceride concentration is determined by the following method: A whole blood sample is drawn into a 1.2 ml Li-heparin monovette (Ref. No. 06.1666.001 from Sarstedt, Nümbrecht) and centrifuged for 10 minutes at 4000 revolutions. The blood plasma is transferred to a sample vessel. The triglyceride is converted and made available for a color reaction. Using lipoprotein lipase, the Wahlefeld method leads to glycerol in complete hydrolysis with subsequent oxidation to dihydroxyacetone phosphate and hydrogen peroxide.
  • the resulting hydrogen peroxide forms a red dye, which can be determined photometrically proportional to the triglyceride, under the catalytic action of the peroxidase with 4-aminophenazone and 4-chlorophenol in an end-point reaction according to T rinder.
  • the Cobas analyzer is used for this INTEGRA 400 plus (Roche Diagnostic, Mannheim, Germany) using the "TRIGL” method.
  • the method can be used to calculate the decrease in the concentration of triglycerides in mg / dl after the exposure time.
  • the pumping speed is increased until a desired transmembrane pressure (TMP) is established.
  • TMP transmembrane pressure
  • a TMP of 130 mmHg was set; in the case of the exemplary embodiment described below, a TMP of 183 mmHg was set.
  • the experiment is then interrupted and the filter is washed with isotonic saline solution.
  • Individual hollow fiber membranes are removed from the hollow fiber membrane filter.
  • the removed hollow fiber membranes are opened so that the inner surface of the hollow fiber membranes is exposed and can be examined with the scanning electron microscope. Scanning electron microscopy is carried out at an accelerating voltage of 5 kV and a magnification of 3000 times.
  • a qualitative description of the penetration behavior of the erythrocytes into the membrane is carried out.
  • the content of polyvinylpyrrolidone in a layer of the blood contact layer near the surface was determined with the aid of photoelectron spectroscopy (XPS or ESCA).
  • XPS photoelectron spectroscopy
  • This method is used to determine the proportion of polyvinylpyrrolidone in a layer of 5 to 10 nm adjacent to the surface of the blood contact layer of the hollow fiber membrane.
  • This layer which is examined with the aid of the XPS method, is referred to in the context of the present application as a “layer close to the surface. To examine the layer near the surface, predetermined measurement conditions are set for this.
  • a hollow fiber membrane is cut lengthways with the help of a scalpel, so that the inner surface of the hollow fiber membrane, which in this case represents the surface of the blood contact layer is exposed.
  • This sample is fixed on a sample plate and brought into the sample space. The following measurement conditions are specified:
  • Excitation radiation monochromatic X-ray radiation, Al Ka, 75 W diameter of the sample spot: 200 pm Pass energy: 30 eV
  • the charge was compensated with the help of a flood gun.
  • the XPS measurements were carried out at Nanoanalytics in Munster, Germany.
  • the content of PVP in the layer near the surface was determined with the aid of the values determined in atomic% of nitrogen (N) and sulfur (S) using formula 4.
  • N nitrogen
  • S sulfur
  • the known molecular weights of the repeating unit in PVP and polysulfone are used.
  • PVP content [in% by weight] 100 * (N * 111) / (N * 111 + S * 442)
  • Formula 4 applies to the use of bisphenol A-based polysulfone.
  • the molecular weight of the repeating unit containing the sulfur must be taken and derived.
  • the proportion of the sulfur-containing recurring unit in the copolymer must be taken into account.
  • the PVP content in the layer near the surface is carried out on three hollow fiber membrane samples and the mean value of these measurements is calculated.
  • a hollow fiber membrane filter as described according to method 1 is used. Human whole blood based on the DIN EN ISO 8637-3: 2018 standard is used for the measurement. An apparatus according to FIG. 2 is used to measure the LDL sieving coefficient. Before starting the measurement the system is filled with 2 l of physiological saline solution and rinsed with complete deaeration. The hollow fiber membrane filter 2-2 is emptied on the filtrate side after the rinsing process, while the blood outlet 2-3 must be closed. The filtrate is collected in the measuring mode at the lower filtrate outlet 2-4. Human whole blood of the following composition is used for the measurement:
  • the blood side of the hollow fiber membrane filter 2-2 is filled with human whole blood; the first 200 ml are discarded to avoid dilution effects.
  • the whole blood is then circulated in the apparatus 2-1.
  • the filtrate pump 2-5 is switched on so that blood plasma passes over to the filtrate side.
  • the pressures are recorded, the samples are taken at sampling points 2-10 (blood inlet) and 2-20 (filtrate) and the respective concentrations of LDL and IgM and albumin are determined.
  • the automatic analysis device "Cobas Integra 400 plus" from Roche Diagnostic is used with the corresponding specified method.
  • the sieving coefficient S is calculated according to formula 5: 100 [%]
  • TMP transmembrane pressure
  • Exemplary embodiment production of a hollow fiber membrane according to the invention
  • a spinning mass A For the production of a hollow fiber membrane according to the invention, a spinning mass A, a spinning mass B and an inner precipitation medium are provided.
  • the spinning mass A is made by mixing 20% by weight of polysulfone (Solvay Udel 3500. LCD), 6% by weight of polyvinylpyrrolidone (ISP, PVP K90), 1% by weight of water, 0.01% by weight of vitamin E and 72 , 99% by weight of dimethylacetamide (DMAc).
  • the spinning mass B is produced by mixing 10% by weight of polysulfone, 5.5% by weight of polyvinylpyrrolidone, 0.01% by weight of vitamin E and 84.49% by weight of DMAc.
  • the spinning masses are tempered to 72 ° C and carefully degassed until they are constant. Constancy is achieved when no more gas bubbles appear for a period of one hour.
  • the spinning masses are tempered to 70 ° C for the spinning process.
  • the inner precipitant consists of 80% by weight of DMAc and 20% by weight of water.
  • the precipitant is tempered to 60 ° C for the spinning process.
  • a spinneret was used as described in DE10211051.
  • the inner precipitant, spinning mass A and spinning mass B were coextruded through the spinneret to form a spun thread.
  • the precipitant was extruded through the central bore of the spinneret.
  • the spinning mass B was extruded through the first concentric annular gap which surrounds the central bore of the spinneret.
  • the spinning mass A was extruded through the second concentric annular gap which surrounds the first concentric annular gap and the central bore.
  • the gap width of the Annular gaps and the diameter of the central bore are selected so that a hollow fiber membrane with the geometric dimensions described herein can be obtained.
  • the spinning block and thus the spinneret were heated to 60 ° C. for the spinning process.
  • the extruded filament was passed through a felling gap of 20 mm at a spinning speed of 400 mm per second.
  • the temperature of the precipitation bath (water) was 65 ° C.
  • the hollow fiber membrane obtained by precipitation in a precipitation bath is rinsed in 6 water baths and dried at 130 ° C. for 10 minutes.
  • the hollow fiber membrane has an inner diameter of 330 ⁇ m, the wall thickness was 65 ⁇ m, the layer thickness of the selective inner layer obtained from the spinning mass B, which also represents the blood contact layer, was 4 ⁇ m.
  • the hollow fiber membrane is reeled up and bundled and processed into hollow fiber membrane bundles with 1296 or 2592 hollow fiber membranes.
  • the spinning mass A and the spinning mass B were provided without vitamin E.
  • the proportion of DMAc in spinning mass A was accordingly 73% by weight
  • the proportion of DMAc in spinning mass B was 85% by weight.
  • the respective proportions of PSU, PVP and water in the spinning masses A and B were retained. All other parameters of the hollow fiber membrane production of the exemplary embodiment were also retained.
  • Example 1 and Comparative Example 1 were processed into hollow fiber membrane filters with the structure described according to Method 1 and also sterilized by steam sterilization as in the exemplary embodiment.
  • the hollow fiber membranes of the example and the comparative example were examined according to the methods described above.
  • the results are given in Table 1: Table 1
  • Table 1 The total content of PVP in the hollow fiber membrane of the exemplary embodiment is significantly higher than in the comparative example.
  • the values relating to the drop in the triglyceride concentration, the thrombocyte concentration in the hemolysis test and the free hemoglobin in the exemplary embodiment are significantly improved compared with the comparative example. Based on the results, it is clear that the hollow fiber membrane manufactured according to the exemplary embodiment has a lower hemolysis activity and a lower tendency to adsorb thrombocytes and triglycerides than the hollow fiber membrane manufactured according to the comparative example.
  • FIG. 3 shows a cross section through a hollow fiber membrane according to the comparative example, which was subjected to a hemolysis test.
  • the support layer 3-1 and the blood contact layer 3-2 can be seen.
  • the blood cells adhering to the hemolysis attempt can be seen on the blood contact layer.
  • the blood cells to be recognized are erythrocytes.
  • FIG. 3 also shows that some of the blood cells have penetrated the blood contact layer.
  • FIG. 4 shows a cross section through a hollow fiber membrane produced according to the exemplary embodiment, which was subjected to a hemolysis test.
  • the support layer 4-1 and the blood contact layer 4-2 can be seen in FIG. Furthermore, as in FIG. 4, the blood cells adhering to the surface of the blood contact layer from the hemolysis test can be seen. In contrast to FIG. 3, however, no blood cells can be seen in FIG. 4 which have penetrated into the blood contact layer 4-2.
  • the process of penetration of blood cells into the blood contact layer does not take place in the hollow fiber membranes according to the invention to the same extent as in the hollow fiber membrane of the comparative example. It is assumed that this process of penetration of the blood cells into the blood contact layer is decisive for the destruction of the blood cells and that the hemolytic activity of large-pored hollow fiber membranes, as used in plasmapheresis, is based to a significant extent on this process.

Abstract

Beschrieben wird eine Hohlfasermembran, zur Abtrennung von Blutplasma aus Blut, aufweisend eine Blutkontaktschicht und eine Stützschicht jeweils aufweisend ein hydrophobes Polymer, ein hydrophiles Polymer und Vitamin E, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Hohlfasermembran zur Bereitstellung einer Hohlfasermembran. Die Hohlfasermembran zeichnet sich durch eine verringerte Hämolyseaktivität auf, so dass die Hohlfasermembran vorteilhaft in Plasmaphereseverfahren verwendet werden kann.

Description

HOHLFASERMEMBRAN FÜR DIE ABTRENNUNG VON BLUTPLASMA AUS BLUT
THEMA DER ERFINDUNG
[0001] Das Thema der Erfindung betrifft eine Hohlfasermembran zur Abtrennung von Blutplasma aus Blut. Derartige Hohlfasermembranen werden in der extrakorporalen Blutbehandlungstherapie von Patienten angewendet. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung solcher Holfasermembranen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
[0002] Hohlfasermembranen werden unter anderem in der Therapie der extrakorporalen Blutbehandlung verwendet, um Blutplasma aus dem Blut von Patienten abzutrennen und mit geeigneten Behandlungsformen zu behandeln. Derartige Hohlfasermembranen werden daher auch als Plasmamembranen bezeichnet. Das therapeutische Verfahren zur Abtrennung von Blutplasma aus Blut wird als Plasmapherese bezeichnet. Der Begriff Plasmapherese steht dabei für ein medizinisches Verfahren zur Entnahme von Blutplasma aus Blut.
[0003] Es wird dabei zwischen mehreren Plasmaphereseverfahren unterschieden. Bei der unspezifischen Plasmapherese wir das komplette Blutplasma von den zellulären Blutbestandteilen abgetrennt. Aus therapeutischer Sicht erfordert eine unspezifische Abtrennung von Blutplasma aus Blut einen Flüssigkeitsausgleich, z.B. eine Substitution mit einem Plasmaexpander während des Verfahrens und/ oder eine Frischplasmazugabe zum Patienten.
[0004] Eine selektive Plasmapherese erfolgt z.B. im Rahmen der Therapie von Autoimmunerkrankungen. Hierbei werden selektive Hohlfasermembranen, die nur einen Teil der im Blutplasma befindlichen Plasmaproteine abtrennen, verwendet. In diesem Zusammenhang ist auch die Kaskadenfiltration zu nennen, die in therapeutischen Verfahren angewendet wird. Hierbei können zunächst unspezifisch in einer ersten Filtration das Blutplasma vom Blut und in einer zweiten Filtrationsstufe aus dem abgetrennten Blutplasma selektive weitere Plasmaproteine abgetrennt werden. [0005] Im Allgemeinen werden unter dem Begriff Blutplasma die nicht-zellulären Anteile des Blutes verstanden. Humanes Blutplasma besteht zu ca. 90% aus Wasser und zu 10% aus darin gelösten Substanzen, insbesondere auch darin kolloidal enthaltenen Plasmaproteinen (z.B. Albumine, Lipoproteine, Immunglobuline, Fibrinogen). Blutplasma ist durch den Gehalt an Plasmaproteinen viskoser als Wasser. Die Plasmaviskosität wird dabei im Wesentlichen durch die hochmolekularen Proteine Immunglobuline und Fibrinogen bestimmt. Der Anteil des Blutplasmas am Blutvolumen beträgt etwa 55 vol.%, der Anteil der zellulären Blutbestandteile dementsprechend ca. 45 vol.%.
[0006] In angewandten Plasmaphereseverfahren wird einem Patienten im Rahmen einer extrakorporalen Blutbehandlung Blut entnommen und über einen extrakorporalen Blutkreislauf durch einen Hohlfasermembranfilter geleitet. Die Plasmaabtrennung erfolgt in dem Hohlfasermembranfilter an dafür geeigneten Hohlfasermembranen durch Filtration. Dabei wird das Blutplasma durch konvektiven Transport (d.h. durch einen Druckunterschied) über die Membranwand der Hohlfasermembranen hinweg transportiert und abgetrennt. Dafür wird Blut in den Hohlfasermembranfilter eingeleitet und im Regelfall durch die Lumina der Hohlfasermembranen geströmt. Durch die apparativ eingestellte transmembrane Druckdifferenz wird das Blutplasma über die Membranwand transportiert, wobei zelluläre Bestandteile des Bluts von der Membranwand zurückgehalten werden.
[0007] Die für die Plasmaabtrennung vorgesehenen Hohlfasermembranen müssen daher ein spezifisches Anforderungsprofil erfüllen, um eine therapeutische Plasmaabtrennung, wie hier geschildert, zu ermöglichen. Die Poren der Plasmamembranen sind so beschaffen, dass die Bestandteile, also die Plasmaproteine, des Plasmas die Membran passieren können. Insbesondere besteht dabei gemäß bestimmten Therapieformen die Anforderung, dass auch hochmolekulare Plasmaproteine, wie z. B. das „Low Density Lipoprotein“ (LDL) mit einem Molekulargewicht von ca. 2,7 MDa, die Membranwand der Hohlfasermembran passieren können müssen, wobei Blutzellen aufgrund der Größe der Poren aber zurückgehalten werden. Für spezifische Plasmaphereseverfahren kann es auch vorgesehen sein, dass nicht sämtliche Plasmaproteine des Blutplasmas die Membranwand passieren können, sondern nur ein Teil der Plasmaproteine, die in einem niedrigeren Molekulargewichtsbereich liegen. [0008] Hohlfasermembranen für die Blutplasmaabtrennung aus Blut unterscheiden sich daher von bekannten Hohlfasermembranen, die in der Hämodialyse eingesetzt werden, durch ihre Porengröße. In der Therapie der extrakorporalen Hämodialyse ist es insbesondere erforderlich, niedrigmolekulare und mittelmolekulare Metaboliten aus dem Blut von Patienten abzutrennen. Jedoch sind diese Hohlfasermembranen für die extrakorporale Blutbehandlung so beschaffen, dass Albumin mit einem Molekulargewicht von ca. 66 kDa nahezu vollständig von den Hohlfasermembranen zurückgehalten wird. Im Gegensatz dazu ist es für die Plasmaabtrennung erforderlich, dass die Porengröße der selektiven Schicht der Membran relativ zu den zellulären Bestandteilen des Bluts möglichst groß ausgestaltet ist, so dass die zellulären Bestandteile von einem Membranübergang ausgeschlossen werden, wohingegen die Plasmaproteine die Membranwand passieren können.
[0009] Die Abtrennung von Blutplasma aus Blut durch Hohlfasermembranen wird regelmäßig von einem nachteiligen Auftreten von Hämolyse begleitet. Es wird vermutet, dass die Membranstruktur, bedingt durch die großen Poren der Hohlfasermembranen, in Verbindung, mit der für die Filtration notwendigen transmembranen Druckdifferenz mechanisch auf die Blutzellen einwirkt, dadurch Zellschädigungen hervorruft und insbesondere rote Blutkörperchen zerstört. Das Auftreten von Hämolysereaktionen während der Plasmaabtrennung ist aus therapeutischer Sicht problematisch. Insbesondere wird das abgetrennte Blutplasma mit Hämoglobin und Zellfragmenten kontaminiert, so dass im Zweifelsfall das abgetrennte Blutplasma nicht für weitere therapeutische Schritte verwendet werden kann.
[0010] Die DE 10 2007 019 051 B3 offenbart eine zweischichtige durch Coextrusion aus zwei Spinnmassen hergestellte Hohlfasermembran für die Abtrennung von Blutplasma aus Blut. Die Hohlfasermembran zeichnet sich durch eine grobmaschige selektive Blutkontaktschicht und eine poröse Stützschicht aus.
[0011] Die DE 10 2017 201 630 A1 beschreibt die Herstellung einer Hohlfasermembran für die Blutbehandlung durch Extrusion einer Spinnmasse, wobei die Spinnmasse einen Anteil an Vitamin E enthält und das innere Fällmittel einen Anteil eines hydrophilen Polymers aufweist. AUFGABE DER ERFINDUNG
[0012] Im Lichte der vorab beschriebenen Probleme bestand in einem ersten Aspekt die Aufgabe, eine Hohlfasermembran für die Abtrennung von Blutplasma aus Blut bereitzustellen, die eine verringerte Hämolyseaktivität aufweist.
[0013] In einem zweiten Aspekt bestand die Aufgabe darin, ein Verfahren zu finden, mit dem derartige Hohlfasermembranen zur Plasmaabtrennung hergestellt werden können.
[0014] Ein dritter Aspekt der zugrundeliegenden Problemstellung lag in der Bereitstellung eines sterilen Hohlfasermembranfilters für die Abtrennung von Blutplasma aus Blut, der eine so geringe Hämolyseaktivität aufweist, dass er vorteilhaft in Plasmaphereseverfahren verwendet werden kann.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
[0015] In einem ersten Aspekt der Erfindung wird das zugrundeliegende Problem durch eine Hohlfasermembran mit den Merkmalen von Anspruch 1 gelöst. Die Unteransprüche 2 bis 9 stellen vorteilhafte Ausführungsformen dar.
[0016] In einem zweiten Aspekt der Erfindung wird das zugrundeliegende Problem durch ein Verfahren mit den Merkmalen nach Anspruch 10 gelöst. Die Unteransprüche 11 bis 14 stellen vorteilhafte Ausführungsformen des Verfahrens dar.
[0017] In einem dritten Aspekt wird das zugrundeliegende Problem durch einen sterilen Hohlfasermembranfilter mit den Merkmalen nach Anspruch 15 gelöst. DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
[0018] Ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Hohlfasermembran zur Abtrennung von Blutplasma aus Blut, aufweisend eine Blutkontaktschicht und eine Stützschicht, jeweils aufweisend ein hydrophobes und ein hydrophiles Polymer und Vitamin E, insbesondere ein a-Tocopherol oder ein Tocotrienol, wobei das Vitamin E, insbesondere das a-Tocopherol oder das Tocotrienol, in einem Anteil von 0,005 bis 0,25 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht der Holfasermembran vorhanden ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlfasermembran einen Siebkoeffizienten für Albumin, bestimmt nach DIN EN ISO 8637-3:2018, von 50 bis 100% aufweist, oder dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlfasermembran einen Siebkoeffizienten für Immunglobulin M, bestimmt nach DIN EN ISO 8637-3:2018, von 50 bis 100% aufweist, oder dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlfasermembran einen Siebkoeffizienten für Low Density Lipoprotein, bestimmt nach DIN EN ISO 8637-3:2018, von 80 bis 100% aufweist.
[0019] Die erfindungsgemäße Hohlfasermembran weist eine vorteilhaft geringere Hämolyseaktivität auf und ist insbesondere damit einer vergleichbaren Hohlfasermembran, die kein Vitamin E enthält, überlegen. Zusätzlich zeigt die erfindungsgemäße Hohlfasermembran vorteilhaft auch eine verringerte Neigung zur Blutkoagulation und eine verbesserte Eigenschaft in der Verringerung der Triglyzeridkonzentration und ist damit ebenfalls gegenüber vergleichbaren Hohlfasermembranen ohne Vitamin E überlegen. Triglyceride werden auf nicht ausreichend hydrophilen Oberflächen bevorzugt adsorbiert und verschlechtern dadurch im Verlauf der Therapie die Permeations- und Selektionseigenschaften des Filters nachhaltig.
[0020] Es wird vermutet, dass der Anteil des Vitamin E in der Hohlfasermembran eine Fixierung des Polyvinylpyrrolidons an der Membranoberfläche bewirkt und somit eine verbesserte, d.h. verringerte Hämolyseaktivität bei großporigen Hohlfasermembranen, die für die Abtrennung von Blutplasma aus Blut vorgesehen sind, bewirkt. Unter dem Begriff „großporig“ werden in diesem Zusammenhang Hohlfasermembranen verstanden, die die genannten Siebkoeffizienten für Albumin, oder Immunglobulin M (IgM), oder Low Density Lipoprotein (LDL) aufweisen. Bevorzugt können die Öffnungen der Oberfläche der Blutkontaktschicht eine Weite von 0,1 bis 10 pm aufweisen, um eine effektive Abtrennung von Blutplasma aus Blut zu bewirken. Diese Öffnungen sind in Ausführungsbeispielen des Standes der T echnik so groß, dass während eines Abtrennverfahrens von Blutplasma aus Blut Blutzellen in die Öffnungen der Membranoberfläche der Hohlfasermembran eindringen und durch den verfahrensbedingten transmembranen Druckunterschied zum Zerbersten gebracht werden können. Wie durch rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen festgestellt wurde, dringen bei den erfindungsgemäßen Hohlfasermembranen weniger Blutzellen in die Öffnungen der Membranoberfläche ein, so dass in Folge auch eine verringerte Hämolyseaktivität der Hohlfasermembran beobachtet wird. In vorteilhaften Ausführungsformen beträgt der Anteil an Vitamin E, insbesondere a- Tocopherol oder Tocotrienol, in der Hohlfasermembran 0,01 bis 0,15 Gew.- %, weiter bevorzugt 0,03 bis 0,1 Gew. % bezogen auf das Gesamtgewicht der Holfasermembran.
[0021] Unter dem Begriff „Siebkoeffizient für Albumin“ wird in Sinne der vorliegenden Anmeldung die Durchlässigkeit der Hohlfasermembran für Albumin, bestimmt nach DIN EN ISO 8637-3:2018, verstanden. Albumin ist ein Plasmaprotein mit einem Molekulargewicht von 66 kDa. Gemäß dieser Ausführungsform ist es möglich, einen Anteil an Plasmaproteinen aus Blut oder im Zuge einer Kaskadenfiltration einen selektiven Bereich der Blutplasmaproteine aus Blutplasma abzutrennen. Die Hohlfasermembran weist vorzugsweise einen Siebkoeffizienten für Albumin von 60 bis 100%, weiter vorzugsweise von 70 bis 100%, auf.
[0022] Unter dem Begriff „Siebkoeffizient für Immunglobulin M“ wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung die Durchlässigkeit der Hohlfasermembran für Immunglobulin M (IgM), bestimmt nach der Methode DIN EN ISO 8637-3:2018, verstanden. IgM ist ein Plasmaprotein mit einem Molekulargewicht von 950 kDa. Gemäß dieser Ausführungsform ist es möglich, einen Anteil an Plasmaproteinen aus Blut oder im Zuge einer Kaskadenfiltration aus Blutplasma abzutrennen, die einen größeren bestimmten Molekulargewichtsbereich der Blutplasmaproteine aufweisen. Eine derart ausgebildete Hohlfasermembran kann in bestimmten Therapieformen, z.B. der spezifischen Plasmapherese, angewendet werden, die eine Abtrennung von Blutplasma nach vorbestimmten Molekulargewichtsbereichen erfordern. Die Hohlfasermembran weist vorzugsweise einen Siebkoeffizienten für IgM von 60 bis 100%, weiter vorzugsweise von 70 bis 100 %, auf. [0023] Unter dem Begriff „Siebkoeffizient für Low Density Lipoprotein“ wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung die Durchlässigkeit der Hohlfasermembran für Low Density Lipoprotein (LDL), bestimmt nach der Methode Dl N EN ISO 8637-3:2018, verstanden. LDL ist ein Plasmaprotein mit einem Molekulargewicht von 2.700 kDa. Gemäß dieser Ausführungsform ist es möglich, den gesamten Anteil der Plasmaproteine aus Blut in einem Abtrennverfahren, z.B. der unspezifischen Plasmapherese, abzutrennen. Eine derart ausgebildete Hohlfasermembran kann in Therapieformen angewendet werden, die eine gesamte Abtrennung von Blutplasma aus Blut erfordern. Die Hohlfasermembran weist vorzugsweise einen Siebkoeffizienten für LDL von 80 bis 100 %, weiter vorzugsweise von 90 bis 100%, auf.
[0024] Unter einer „Blutkontaktschichf wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung eine Schicht der Hohlfasermembran verstanden und stellt in einer extrakorporalen Blutbehandlung eine zum Patientenblut exponierte Schicht dar. Vorteilhafterweise weist die Blutkontaktschicht eine Dicke von 1 pm bis 15 pm, vorzugsweise 2 bis 10 pm, weiter vorzugsweise 3 bis 6 pm, auf und ist in ihrer porösen Struktur darauf ausgerichtet, eine effektive Abtrennung von Blutplasma aus Blut zu ermöglichen. Bevorzugt kann die Größe der Poren in der Blutkontaktschicht 0,1 bis 10 pm betragen. Unter einer „Stützschichf wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung eine Schicht verstanden, die der Hohlfasermembran die nötige mechanische Stabilität verleiht, um zu Hohlfasermembranfiltern und in Sterilisationsvorgängen weiterverarbeitet werden zu können. Die Dicke der Stützschicht beträgt vorzugsweise 25 bis 79 pm, oder 30 bis 77 pm oder 34 bis 74 pm. Bevorzugt sind die Porenstrukturen der Blutkontaktschicht und der Stützschicht unterschiedlich. Weiter bevorzugt sind die Poren der Blutkontaktschicht kleiner als die der Stützschicht. Die unterschiedliche Porenstruktur kann über die Herstellverfahren der Hohlfasermembranen im Nichtlösungsmittel- induzierten Phaseninversionsverfahren beispielsweise durch ein„dry-wet“ Spinnverfahren selektiv eingestellt werden. Denkbar ist auch ein temperaturinduziertes Phaseninversionsverfahren.
[0025] Unter einem „hydrophoben Polymer M wird bezüglich der vorliegenden Anmeldung ein Polymer verstanden, dass eine Löslichkeit in Wasser von weniger als 0,1 g/l aufweist. Im Sinne der vorliegenden Erfindung können als hydrophobe Polymere Polysulfon (PSU), Polyethersulfon (PES), Polyphenylsulfon, Copolymere enthaltend Sulfongruppen, Polyetherimid (PEI), Polyamid (PA), Polycarbonat (PC), Polystyrol (PS), Polymethylmethacrylat (PMMA), Polyacrylnitril (PAN), Polyimid (PI), und Polyurethan (PU) verwendet werden. Unter einem „hydrophilen Polymer M wird bezüglich der vorliegenden Anmeldung ein Polymer verstanden, dass eine Löslichkeit in Wasser von mindestens 1 g/l aufweist. Im Sinne der vorliegenden Erfindung können als hydrophile Polymere insbesondere Polyvinyllpyrrolidon (PVP) oder Polyethylenglykol und deren Copolymere verwendet werden. Unter dem Begriff „Löslichkeit in Wasser M wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung verstanden, dass das hydrophobe/ hydrophile Polymer in Wasser gelöst ist und eine nach Augenschein optisch klare Lösung ergibt, ohne dass im sichtbaren Wellenlängenbereich von Licht Trübungen, Sol Gel-Bildungen, Ausfällungen oder Niederschlagsbildung zu beobachten sind.
[0026] Der Begriff „Vitamin E“ wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung als Sammelbegriff für fettlösliche Substanzen mit antioxidativer Wrkungen verstanden. Insbesondere subsummiert der Begriff die häufig vorkommenden Vitamin-E-Formen Tocopherol, Tocotrienole, Tocomonoenol (T1) und MDT (marine derived tocopherols).
[0027] In einer Ausführungsform gemäß dem ersten Aspekt ist die Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlfasermembran aus wenigstens zwei coextrudierten Schichten besteht, wobei eine der wenigstens zwei coextrudierten Schichten eine Blutkontaktschicht bildet, und die andere der wenigstens zwei coextrudierten Schichten eine Stützschicht bildet. Gemäß dieser Ausführung ist es möglich, die Hohlfasermembran zweischichtig aufzubauen und dadurch die einzelnen Schichten hinsichtlich ihrer Funktion als Blutkontaktschicht und als Stützschicht verbessert auszuarbeiten. Insbesondere können Schichtdicke, Zusammensetzung und Porenbeschaffenheit der Blutkontaktschicht und der Stützschicht unterschiedlich ausgearbeitet sein. Die Ausführungsform bietet den Vorteil, dass die Blutkontaktschicht hinsichtlich der Hämolyseaktivität optimiert ist, während die Stützschicht hinsichtlich der mechanischen Stabilität, insbesondere auch der Sterilisationsfestigkeit der Hohlfasermembran, vorteilhaft ausgebildet ist.
[0028] In einer Ausführungsform gemäß dem ersten Aspekt und der vorgenannten Ausführungsform ist die Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass die Blutkontaktschicht die Innenschicht und die Stützschicht die Außenschicht der Hohlfasermembran darstellen. Durch eine derartige Ausführungsform kann die Blutkontaktschicht besonders präzise hinsichtlich des Trennverhaltens ausgestaltet werden. [0029] In einer weiteren Ausführungsform gemäß dem ersten Aspekt ist die Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass das hydrophobe Polymer Polysulfon aufweist oder daraus besteht, und/ oder dass das hydrophile Polymer Polyvinylpyrrolidon aufweist oder daraus besteht. Unter dem Polymer „Polysulfon“ wird nach der vorliegenden Begrifflichkeit ein Polymer verstanden, dass eine Sulfongruppe in der Haupt- oder Nebenkette des Polymers aufweist. Der Begriff Polysulfon (PSU) wird im Rahmen dieser Anmeldung als generischer Begriff für alle Polymere verstanden, die Sulfongruppen enthalten. Typische Vertreter von Materialien auf Polysufonbasis sind Polysulfon (PSU), Polyethersulfon (PES), Polyphenylsulfon und Copolymere enthaltend Sulfongruppen. Polysulfonmaterialien haben sich in der Herstellung von Blutbehandlungsmembranen gegenüber anderen Materialien als überlegen erwiesen, da sie dampfsterilisierbar sind und gute Eigenschaften hinsichtlich der Hämokompatibilität aufweisen.
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Polyethersulfon (PES)
[0030] In einer weiteren Ausführungsform gemäß dem ersten Aspekt ist die Hohlfasermembran dadurch gekennzeichnet, dass der Polyvinylpyrrolidongehalt in der Hohlfasermembran 4 bis 9 Gew. %, bevorzugt 5-8%, weiter bevorzugt 5-7% beträgt. Die Hohlfasermembran weist durch den Polyvinylpyrrolidongehalt eine für Blut hydrophilen Charakter auf. In diesem Zusammenhang bedeutet der Begriff „hydrophile Hohlfasermembran“ , dass die Hohlfasermembran vollständig von Blut benetzt werden kann, ohne dass zuvor hydrophilisierende Verfahren, z.B. Druckspülen der Hohlfasermembranen mit Wasser, angewendet werden müssen. Eine leichte
Benetzbarkeit der Hohlfasermembran mit Blut ermöglicht eine effektive Abtrennung von Blutplasma oder Teilen von Blutplasma im Plasmaabtrennverfahren.
[0031] Unter dem Polymer „Polyvinylpyrroldon“ wird ein Polymer verstanden, dass Wiederholungseinheiten von Vinylpyrrolidon oder Derivaten davon aufweist. PVP ist ein wasserlösliches Polymer und bewirkt eine Verbesserung der Hämokompatibilität von Hohlfasermembranen aus Polysulfon, da es das hydrophobe Polysulfonmaterial hydrophilisiert und dadurch besser für Blut benetzbar macht. Dem Vinylpyrrolidon können weitere Co-monomere zugefügt sein, beispielsweise Vinylacetatpolymere. Diese Co- Polymere haben den Vorteil, dass sie besonders stabile Hydrogele ausbilden.
Überraschenderweise zeigte sich, dass die Hämolyseneigung besonders deutlich verringert ist, wenn der PVP- Gehalt derart hoch eingestellt ist.
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Polyvinylpyrrolidon (PVP)
[0032] In einer weiteren Ausführungsform gemäß dem ersten Aspekt ist die Hohlfasermembran dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Innendurchmesser von 250 bis 400 pm aufweist, bevorzugt 280 bis 380 pm, weiter bevorzugt 300 bis 360 pm. Bei zu geringen Innendurchmessern steigt der Transmembrandruck und dadurch die Tendenz zur Hämolyse zu stark an, bei zu großen Innendurchmessern sinkt die Filtrationsleistung zu stark. [0033] In einer weiteren Ausführungsform gemäß dem ersten Aspekt oder einer der vorgenannten Ausführungsformen des ersten Aspekts ist die Hohlfasermembran dadurch gekennzeichnet, dass die eine Wandstärke 40 bis 80 pm beträgt. Die Wandstärke bedingt eine vorteilhafte Festigkeit der Hohlfasermembran. Eine zu große Wandstärke größer als ca. 80 pm wirkt sich nachteilig auf die Filtrationseigenschaften der Hohlfasermembran aus. Vorteilhafte Wandstärken betragen 50 bis 70 pm, weiter bevorzugt 60 bis 70pm.
[0034] In einer weiteren Ausführungsform gemäß wenigstens einer der vorgenannten Ausführungsformen des ersten Aspekts ist die Hohlfasermembran dadurch gekennzeichnet, dass die Blutkontaktschicht in einer oberflächennahen Schicht, bestimmt durch XPS-Messung, einen Polyvinylpyrrolidongehalt von 30 bis 60 Gew.%, bevorzugt von 35 bis 55 Gew.%, weiter bevorzugt von 40 bis 50 Gew.%, aufweist. Der Polyvinylpyrrolidongehalt in einer oberflächennahen Schicht der Blutkontaktschicht kann in der Herstellung der Hohlfasermembran durch das vorgelegte Verhältnis des hydrophoben Polymers, vorzugsweise PSU, und des hydrophilen Polymers, vorzugsweise PVP, in der Spinnmasse eingestellt werden. In einer Ausführungsform ist die Zusammensetzung der Spinnmasse, aus der die Blutkontaktschicht resultiert, so gewählt, dass gegenüber der Stützschicht ein höherer Anteil von PVP vorliegt. Es wird vermutet, dass der Anteil an Vitamin E in der Spinnmasse, die in der Hohlfasermembran die Blutkontaktschicht bildet, das PVP in einer oberflächennahen Schicht während des Herstellprozesses der Hohlfasermembran fixiert und somit ein hoher Anteil an PVP in der Blutkontaktschicht, insbesondere der oberflächennahen Schicht der Blutkontaktschicht, resultiert. Durch elektronenmikroskopische Aufnahmen gemäß Figur 4 und Figur 5 wurde festgestellt, dass bei einer erfindungsgemäßen Hohlfasermembran weniger Blutzellen in die Öffnungen der Blutkontaktschicht eindringen als bei einer Vergleichs- Hohlfasermembran, die kein Vitamin E aufweist. Die überraschend unterschiedlichen Befunde korrelieren mit der beobachteten geringeren Hämolyseaktivität der erfindungsgemäßen Hohlfasermembran gegenüber einer Vergleichs-Hohlfasermembran. Offensichtlich ist das Eindringen von Blutzellen in die Öffnungen der Blutkontaktschicht eine entscheidende Ursache der Hämolyse, die an Hohlfasermembranen für die Abtrennung von Blutplasma von Blut beobachtet werden. [0035] In einer weiteren Ausführungsform gemäß wenigstens einer der vorgenannten Ausführungsformen des ersten Aspekts ist die Hohlfasermembran dadurch gekennzeichnet, dass die der Blutkontaktschicht gegenüberliegende oberflächennahen Schicht der Hohlfasermembran, bestimmt durch XPS-Messung, einen Polyvinylpyrrolidongehalt von 25 bis 50 Gew.%, bevorzugt von 30 bis 45 Gew.%, weiter bevorzugt von 30 bis 40 Gew.%, aufweist. Diese Ausführungsform stellt sicher, dass auch auf der der Blutkontaktseite gegenüberliegenden Oberfläche nur eine verringerte Adsorption der Plasmabestandteile stattfindet.
[0036] In einer weiteren Ausführungsform gemäß wenigstens einer der vorgenannten Ausführungsformen des ersten Aspekts ist die Hohlfasermembran dadurch gekennzeichnet, dass die Differenz der PVP- Gehalte in Gew.% zwischen der oberflächennahen Schicht der Blutkontaktseite und der oberflächennahen Schicht der der Blutkontaktseite gegenüberliegende Oberfläche der Hohlfasermembran, bestimmt durch XPS-Messung, einen Wert von mindestens 5 Gew.%, bevorzugt mindestens 7%, weiter bevorzugt mindestens 10 Gew.%, aufweist. Diese Ausführungsform weist eine besonders niedrige Gesamtadsorption von Blut- und Plasmabestandteilen auf.
[0037] In einer weiteren Ausführungsform ist die Hohlfasermembran dadurch gekennzeichnet, dass die Blutkontaktschicht eine Innenschicht der Hohlfasermembran bildet. Eine solche Ausführungsform verringert die Hämolyseneigung gegenüber einer Ausführungsform, bei der die Blutkontaktschicht eine Außenschicht der Hohlfasermembran bildet, weiter. Außerdem neigt eine solche Ausführungsform weniger zu Restblutansammlungen im Filter nach Beendigung der Therapie.
[0038] In einer weiteren Ausführungsform gemäß dem ersten Aspekt ist die Hohlfasermembran dadurch gekennzeichnet, dass die Schichtdicke der Blutkontaktschicht 1 bis 15 pm beträgt. Die Schichtdicke der Blutkontaktschicht trägt aufgrund ihrer hohen Porosität nur wenig zur mechanischen Stabilität der Hohlfasermembran bei. Die Schichtdicke der Blutkontaktschicht sollte daher im Vergleich zur Stützschicht nicht zu groß sein, um die Festigkeit der Hohlfasermembran nicht zu beeinträchtigen. [0039] In einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Hohlfasermembran, wobei das Verfahren die folgenden Verfahrensschritte aufweist:
Bereitstellen einer Spinnmasse A aufweisend 15 bis 25 Gew. % eines hydrophoben Polymers, 4 bis 8 Gew. % eines hydrophilen Polymers, 0,2 bis 2% einer polar protischen Substanz und 0,001 bis 0,05 Gew. % Vitamin E, insbesondere a-Tocopherol oder Tocotrienol, 83,799 bis 64,95 Gew. % eines polar aprotischen Lösungsmittels,
Bereitstellen einer Spinnmasse B, aufweisend 8 bis 12 Gew. % eines hydrophoben Polymers, 3 bis 7,5 Gew. % eines hydrophilen Polymers, 0001 bis 0,05 Gew. % Vitamin E, insbesondere ein a-Tocopherol oder Tocotrienol, 88,999 bis 81 ,95 Gew.% eines polar aprotischen Lösungsmittels,
Bereitstellen eines inneren Fällmittels aufweisend 70 bis 90 Gew. % eines polar aprotischen Lösungsmittels und 10 bis 30 Gew.% einer polar protischen Mischflüssigkeit,
Coextrudieren der Spinnmasse A, der Spinnmasse B und des inneren Fällmittels durch eine Spinndüse zu einem Spinnfaden, wobei das innere Fällmittel durch eine zentrale Bohrung der Spinndüse extrudiert wird, die Spinnmasse B durch einen ersten konzentrischen Ringspalt extrudiert wird, der die zentrale Bohrung umgibt, die Spinnmasse A durch einen zweiten konzentrischen Ringspalt extrudiert wird, der den ersten konzentrischen Ringspalt und die zentrale Bohrung der Spinndüse umgibt,
Durchleiten des Spinnfadens durch einen Fällspalt,
Einleiten des Spinnfadens in ein Fällbad und
Ausfällen des Spinnfadens zu einer Hohlfasermembran.
[0040] Das Herstellverfahren erfolgt nach einem sogenannten „dry-wet“ Spinnverfahren. In einem „dry-wet“ Verfahren wird eine Spinnmasse über eine Spinndüse extrudiert, durch einen trockenen Fällspalt geführt und nachfolgend in ein Fällbad eingeleitet. Unter einem „Fällspalf wird ein senkrechter Abschnitt zwischen Austrittsöffnung der Spinndüse und Fällbad bezeichnet, den der extrudierte Spinnfaden durchläuft, bevor er in das Fällbad eingeleitet wird. Unter einer „Spinnmasse“ wird eine homogene Polymerlösung verstanden. Unter einem „Spinnfaden“ wird die aus der Düse extrudierte Spinnmasse verstanden, die noch keine endgültige Membranstruktur ausgebildet hat. In der vorliegenden erfindungsgemäßen Herstellung der Hohlfasermembran erfolgt der Spinnvorgang durch Coextrusion zweier Spinnmassen und eines inneren Fällmittels. Die Spinnmasse A bildet in der Hohlfasermembran die Stützschicht. Die Spinnmasse B bildet in der Hohlfasermembran die Blutkontaktschicht. Die Zusammensetzung der Spinnmassen A und B und die Zusammensetzung des inneren Fällmittels sowie die Auswahl der Spinnparameter wie Temperierung der Spinnmasse, Temperierung der Spinndüse, Spinngeschwindigkeit, Höhe des Fällspalts bedingen die porösen Eigenschaften der Hohlfasermembran. Unter einem „polar aprotischen“ Lösungsmittel wird in diesem Zusammenhang ein Lösungsmittel verstanden, das das hydrophobe und das hydrophile Polymer in der Spinnmasse löst, dabei aber nur eine geringe CH-Acidität aufweist. Typische Vertreter polar aprotischer Lösungsmittel sind Dimethylsulfoxid, (DMSO), Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMAc) und N-Methylpyrrolidon (NMP). Unter einer „polar protischen Substanz“ wird eine CH-acide Substanz verstanden. Bevorzugte Vertreter sind Wasser, Ethanol oder Methanol.
[0041] Die Fallbadtemperatur wird auf 50 bis 80 °C, insbesondere auf 60 bis 70 °C eingestellt. Die Temperierung des Fällbades ermöglicht die Einstellung einer Atmosphärenfeuchtigkeit im Fällspalt, so dass die Porenbildung an der Außenseite des Spinnfadens unterstützt wird. Das Fällbad besteht bevorzugt aus wässrigen Lösungen, besonders bevorzugt ist Wasser mit einem Gehalt von weniger als 5 Gew. % eines der genannten aprotischen polaren Lösungsmittels.
[0042] Der Anteil der einzelnen Bestandteile in der Spinnmasse bedingt die Viskosität der Spinnmasse. Die Viskosität der Spinnmasselösung A beträgt 7000 bis 18000 mPa-s, insbesondere 9000 bis 14000 mPa-s. Dabei enthält die Spinnmasselösung A typischerweise 15 bis 25 Gew.%, vorzugsweise 18 bis 23 Gew.%, weiter vorzugsweise 19 bis 21 Gew.% eines hydrophoben Polymers, insbesondere Polysulfons (PSU), 4 bis 8 Gew.%, vorzugsweise 5 bis 7 Gew.%, weiter vorzugsweise 5 bis 6 Gew.% eines hydrophilen Polymers, insbesondere Polyvinylpyrrolidons (PVP), 0,02 bis 2 Gew.%, vorzugsweise 0,5 bis 1 ,5 Gew.%, weiter vorzugsweise 0,8 bis 1 ,2 Gew.% einer polar protischen Substanz, bevorzugt Wasser, 0,001 bis 0,05 Gew.%, vorzugsweise 0,005 bis 0,03 Gew.%, weiter vorzugsweise 0,008 bis 0,02 Gew.% Vitamin E, insbesondere a- Tocopherol oderTocotrienol, und 80,799 bis 64,95 Gew.%, oder 76,495 bis 64,95 Gew.%, oder 75,192 bis 64,95 Gew.% eines polar aprotischen Lösungsmittels, bevorzugt DMAc. Bevorzugt sind z.B. 17,5 bis 22,5 Gew.% PSU, 5 bis 8 Gew.% PVP, 0,008 bis 0,02 Gew.% Vitamin E, insbesondere a-Tocopherol oder Tocotrienol, der Rest bis 100 Gew.% ist DMAc.
[0043] Die Bestimmung der Viskosität der Spinnmasselösung A erfolgte mittels eines Rotationsviskosimeters (VT 550 der Fa. Haake, Deutschland), bei 40° C bei der Stufe r.2 (6 U/min.) mit einem Drehkörper „MV1 (MV-DIN)“ der Fa. Haake (Schergeschwindigkeit 7,7/s).
[0044] Die Viskosität der Spinnmasselösung B beträgt bevorzugt weniger als 1000 mPa-s und enthält 8 bis 12 Gew.%, bevorzugt 9 bis 11 Gew.%, weiter bevorzugt 9,5 bis 10,5 Gew.% eines hydrophoben Polymers, bevorzugt PSU, 3 bis 7,5 Gew.%, bevorzugt 4,5 bis 7 Gew.%, weiter bevorzugt 5 bis 6 Gew% eines hydrophilen Polymers, bevorzugt PVP, 0,001 bis 0,05 Gew.%, vorzugsweise 0,005 bis 0,03 Gew.%, weiter vorzugsweise 0,008 bis 0,02 Gew.% Vitamin E, insbesondere a-Tocopherol oder Tocotrienol und 88,999 bis 81 ,95 Gew.%, oder 86,495 Gew.%, oder 85,492 Gew.% eines polar aprotischen Lösungsmittels, bevorzugt DMAc. Bevorzugt sind 9 bis 10 Gew. % PSU, 5 bis 6 Gew.% PVP, 0,008 bis 0,02 Gew.% Vitamin E, insbesondere a-Tocopherol oder Tocotrienol, der Rest bis 100 Gew.% ist DMAC.
[0045] Die Bestimmung der Viskosität der Spinnmasselösung B erfolgte mittels eines Rotationsviskosimeters (VT 550 der Fa. Haake, Deutschland), bei 40° C bei der Stufe r.3 (30 U/min.) mit einem Drehkörper „MV1 (MV-DIN)“ der Fa. Haake (Schergeschwindigkeit 38,7/s).
[0046] Die unterschiedliche Viskosität der beiden Spinnmassen A und B bewirkt eine unterschiedliche Porosität in den beiden koextrudierten Lagen. Aus der Spinnmasse A resultiert die Stützschicht der Hohlfasermembran, aus der Spinnmasse B resultiert die Blutkontaktschicht der Hohlfasermembran. [0047] In Bezug auf die Viskosität der Spinnmasselösung B sollte diese typischerweise nicht unterhalb 300 mPa-s liegen, da ansonsten die Spinnmasse B nicht mehr gleichmäßig extrudiert werden kann.
[0048] Im Rahmen der Erfindung kann die Dicke der Membranwand und der Innendurchmesser der Hohlfasermembran variiert werden. Die Dicke der Membranwand der erfindungsgemäßen Hohlfasermembran beträgt typischerweise 40 bis 80 pm, bevorzugt 50 bis 70 pm, weiter bevorzugt 60 bis 70 pm.
[0049] Mit einem inneren Fällmittel aufweisend oder bestehend aus 70 bis 90 Gew.%, bevorzugt 75 bis 85 Gew.%, weiter bevorzugt 78 bis 82 Gew.% eines polar aprotischen Lösungsmittels, bevorzugt DMAc und 10 bis 30%, bevorzugt 25 bis 15 Gew.%, weiter bevorzugt 22 bis 18 Gew.% einer polaren Mischflüssigkeit, bevorzugt Wasser, entsteht mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens die gewünschte porige Struktur der Schicht B. Bei einer „polaren protischen Mischflüssigkeif handelt es sich im Sinne der vorliegenden Erfindung um eine CH-acide Flüssigkeit, bevorzugt Wasser, Ethanol oder Methanol.
[0050] In einer Ausführung gemäß dem zweiten Aspekt ist das Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass die Spinnmassen A und B auf 60 bis 80°C, vorzugsweise 65 bis 75°C temperiert werden und/ oder das innere Fällmittel auf 50 bis 70°C, vorzugsweise 55 bis 65°C temperiert wird.
[0051] Die Geschwindigkeit der Membranbildung im Spinnprozess wird durch die Spinngeschwindigkeit beeinflusst. Die Spinngeschwindigkeit beträgt 300 bis 500 mm pro Sekunde, bevorzugt 350 bis 480 mm pro Sekunde, weiter bevorzugt 380 bis 430 mm pro Sekunde. Die „Spinngeschwindigkeif gibt die Geschwindigkeit an, mit der der Spinnfaden durch den Fällspalt geleitet wird. Weiterhin hat die Höhe des Fällspalts einen Einfluss auf die Membranbildung im Spinnprozess. Der Fällspalt beträgt im erfindungsgemäßen Verfahren 5 bis 80 mm, bevorzugt 10 bis 50 mm weiter bevorzugt 15 bis 40 mm.
[0052] Weiterhin sind an den Spinnprozess Spülprozesse der Hohlfasermembran angeschlossen. Die ausgefällte Hohlfasermembran wird durch mehrere Spülbäder geleitet und dabei gespült. Die Temperatur der Spülbäder liegt typischerweise im Bereich von 60 bis 80°C. In den Spülbädern wird die Hohlfasermembran von Lösemittel und von überschüssigem PVP, das nach der Ausfällung nicht in der Hohlfasermembran fixiert ist, befreit. Die Hohlfasermembran wird so weit wie möglich von diesem Teil des Polyvinylpyrrolidons befreit, da ansonsten aus der Hohlfasermembran eluierbares PVP in einer therapeutischen Behandlung in den Blutkreislauf gelangen kann.
[0053] Im Anschluss an den Spülprozess wird die Hohlfasermembran getrocknet. Dies geschieht bevorzugterweise bei 90 bis 160 °C, bevorzugt bei 100 bis 150°C, weiter bevorzugt bei 120 bis 140°C.
[0054] In einer weiteren Ausführungsform gemäß dem zweiten Aspekt ist das Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass das hydrophobe Polymer der Spinnmasse A Polysulfon aufweist oder daraus besteht, und/ oder, dass das hydrophile Polymer der Spinnmasse A Polyvinylpyrrolidon aufweist oder daraus besteht, und/ oder dass die polar protische Substanz der Spinnmasse A Wasser aufweist oder daraus besteht, und/ oder dass das polar aprotische Lösungsmittel der Spinnmasse A Dimethylsulfoxid,
Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Mischungen davon aufweist oder daraus besteht, und/ oder dass das hydrophobe Polymer der Spinnmasse B Polysulfon aufweist oder daraus besteht, und/ oder dass das hydrophile Polymer der Spinnmasse B Polyvinylpyrrolidon aufweist oder daraus besteht, und/ oder dass das polar aprotische Lösungsmittel der Spinnmasse B Dimethylsulfoxid,
Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Mischungen davon aufweist oder daraus besteht, und/ oder dass die polar protische Mischflüssigkeit des inneren Fällmittels Wasser aufweist oder daraus besteht. [0055] In einer weiteren Ausführungsform gemäß dem zweiten Aspekt ist das Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass das innere Fällmittel kein hydrophiles Polymer aufweist. Überraschenderweise wurde festgestellt, dass eine hohe Konzentration des hydrophilen Polymers, wie z.B. PVP, in einer oberflächennahen Schicht der Blutkontaktschicht nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden kann, ohne dass dem inneren Fällmittel ein entsprechendes hydrophiles Polymer, wie z.B. PVP, zugegeben werden muss.
[0056] Die Hohlfasermembranen werden im Anschluss an ihre Herstellung sterilisiert. Dabei werden aus den Hohlfasermembranen zunächst Hohlfasermembranfilter aufgebaut. Der Aufbau von Hohlfasermembranfiltern ist dem Fachmann bekannt und wird hier im Einzelnen nicht weiter ausgeführt. Es wird in diesem Zusammenhang auch auf die hierin enthaltene Methodenbeschreibung verwiesen, in der der Aufbau von Versuchs- Hohlfasermembranfiltern beschrieben ist.
[0057] Die vorliegend verwendete Methode zur Sterilisation der erfindungsgemäßen Hohlfasermembranfilter ist im Stand der Technik ebenfalls bekannt. Die Sterilisation einer vorliegend beschriebenen Hohlfasermembran wurde nach dem in der DE102016224627 A1 detailliert beschrieben Verfahren durchgeführt.
[0058] In einem dritten Aspekt betrifft die Erfindung einen sterilen Hohlfasermembranfilter aufweisend eine Vielzahl von Hohlfasermembranfiltern gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung oder hergestellt nach einem Verfahren gemäß dem zweiten Aspekt der Erfindung, wobei der Hohlfasermembranfilter durch ein Dampfsterilisationsverfahren sterilisiert wurde.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG ANHAND DER FIGUREN
METHODEN
Im Folgenden werden die Methoden zur Charakterisierung der erfindungsgemäßen Hohlfasermembranen und der vergleichenden Hohlfasermembranen beschrieben.
1. Aufbau eines Hohlfasermembranfilters
[0059] Für den Aufbau eines zu untersuchenden Hohlfasermembranfilters werden Hohlfasermembranen mit einem Innendurchmesser von 330 gm und einer Wandstärke von 65 gm verwendet. Die Hohlfasermembranen werden gebündelt und an den Enden im Gehäuse des Hohlfasermembranfilters mit einem aushärtbaren Vergussmaterial so vergossen, dass ein erster Raum entsteht, der das Innere der Hohlfasermembranen umfasst („Blutseite“), und ein zweiter Raum („Filtratseite“) entsteht, der den Raum zwischen den Hohlfasermembranen umfasst. Als Vergussmaterial wird Polyurethan der Fa. BASF (Elastogran) (Polyol C6947 und Isocyanat 136 20) verwendet. Der Gehäusedurchmesser, die Vergusshöhe an den Bündelenden und die aktive Länge der Hohlfasermembran stimmen mit dem im Handel erhältlichen Plasmafilter „plasmaFlux P1“ und „plasmaFlux P2“ der Firma Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Deutschland überein. Unter einer aktiven Länge einer Hohlfasermembran ist die Länge der Hohlfasermembran ohne Verguss zu verstehen, die für die Bestimmung der Permeationseigenschaften wie Siebkoeffizient, Hemokompatibilitätsdaten und Ultrafiltrationskoeffizient zur Verfügung steht. Die aus der aktiven Hohlfasermembranlänge resultierende aktive Membranfläche der untersuchten Hohlfasermembranfilter beträgt in zwei unterschiedlichen Ausführungsformen 0,3 bzw. 0,6 m2 Der Filter wird gemäß der DE102016224627 dampfsterilisiert.
2. Messmethode zur Bestimmung des Polyvinylpyrrolidongehalts in der Hohlfasermembran
[0060] Einem sterilen Hohlfasermembranfilter, wie unter Methode 1 beschrieben, werden 1 g der Membran entnommen und in einem Isothermengenerator (Fa. Porotec, Hofheim/ Ts, Deutschland) plaziert. Die Messung wird bei 0% rel. Luftfeuchte gestartet, wobei bis zur Gewichtskonstanz gewartet wird. Danach wird die Luftfeuchtigkeit in 10% Schritten erhöht, wobei jeweils bis zur Gewichtskonstanz gewartet wird, bis die rel. Luftfeuchte von 60 % erreicht wird. Die Messung wird bei 25°C und bei 40°C durchgeführt. [0061] Für die Bestimmung des PVP-Gehalts wurde zum Vergleich die Wasseraufnahme an einem Granulat des in den Ausführungsbeispielen eingesetzten Polysulfon bzw. an dem eingesetzten PVP- Pulver bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben:
Figure imgf000022_0001
Die Bestimmung des PVP-Gehalts einer Hohlfasermembranprobe, die bei einer Versuchstemperatur von 25 °C untersucht wird, erfolgt nach Formel 1 :
Wass er auf nähme (%)bei 25 °C — 0,55%
C (PVP) = 24,80%
Formel 1 Die Bestimmung des PVP-Gehalts einer Hohlfasermembranprobe, die bei einer Versuchstemperatur von 40 °C untersucht wird, erfolgt nach Formel 2:
Wasser auf nähme (%)bei 40 °C — 0,54%
C (PVP) = 20,70%
Formel 2 3. Exposition von Testblut (Hämolyseversuch)
[0062] Für die Bestimmung der Hemokompatibilität der untersuchten
Hohlfasermembranen wird humanes Testblut in Kontakt mit den untersuchten Hohlfasermembranen gebracht. Als Hämokompatibilität werden in diesem
Zusammenhang die Hämolyse- und die Adsorptionseigenschaften (Triglycerid- und Thrombozytenadsorption) der untersuchten Hohlfasermembranen verstanden. Dazu wird gesunden Blutspendern, welche keine Medikamente einnehmen, die die Koagulation des Blutes oder die Eigenschaften der Blutplättchen beeinflussen könnten, 500 ml humanes Vollblut mit einer 17G (1 ,5 mm) Nadel entnommen. Das entnommene Blut wird wie folgt beschrieben heparinisiert. In einem Blutbeutel werden 750 IU Heparin, verdünnt in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung, vorgelegt. Das Vollblut wird zu der vorgelegten Heparinlösung zugegeben und vermischt, so dass eine Heparinkonzentration von 1 ,5 IU pro ml der Mischung vorliegt. Innerhalb von 30 min nach der Blutspende wird die Methode zur Bestimmung der Hemokompatibilität der untersuchten Hohlfasermembranen gestartet.
[0063] Die zu untersuchenden Hohlfasermembranen werden in einem Hohlfasermembranfilter in einer Apparatur, die in Figur 1 schematisch dargestellt ist, untersucht. Gemäß Figur 1 umfasst die Apparatur 1-1 einen zu untersuchenden Hohlfasermembranfilter für die Plasmaabtrennung 1-2, mit einem wie in Methode 1 beschriebenen Aufbau. Weiterhin weist die Apparatur ein Schlauchsystem 1-3 auf, eine Schlauchpumpe 1-4, eine Stelle zur Entnahme von Blutproben 1-5, ein Reservoir für Blut 1-6, einen Drucksensor 1-7 am Blutauslass 1-8 des Hohlfasermembranfilters 1-2 und einen Drucksensor 1-9 am Bluteinlass 1-10 des Hohlfasermembranfilters 1-2. Für die Durchführung der Bestimmung wurden 113 ml des wie vorab beschriebenen heparinisierten Blutes verwendet. Das Blut wurde durch das Schlauchsystem 1-3 (Material: PVC, Hersteller Fresenius Medical Care, Deutschland) durch den Hohlfasermembranfilter 1-2 mit Hilfe der Schlauchpumpe 1-4 (Hersteller: Fresenius Medical Care, Deutschland) durch die Apparatur 1-1 gefördert. Für jede Messung wurde ein neues Schlauchsystem verwendet. Die gesamte Apparatur 1 -1 wurde vor der Messung für 30 min. mit einer 0,9%igen (w/v) physiologischen Kochsalzlösung gespült. Zur Befüllung der Apparatur mit Blut wird die Spüllösung bei geringer Pumpendrehzahl mit Blut, das in die Apparatur eingeleitet wird, verdrängt und abgeleitet, bis die Apparatur mit reinem Blut bzw. die Filtratseite des Hohlfasermembranfilters mit Plasma befüllt war. Die Füllmenge mit Blut betrug 113 ml. Die verdrängte Lösung wurde verworfen.
[0064] Das filtrierte Blutplasma wird aus dem Hohlfasermembranfilter ausgeleitet und stromabwärts des Blutauslasses 1-8 des Hohlfasermembranfilters 1-2 dem Blut wieder zugegeben. Die Durchführung des Expositionsversuchs erfolgt bei 37°C, z.B. in einem Brutschrank (Fa. Memmert, Deutschland), über einen vorbestimmten Zeitraum. Dabei werden zu Messbeginn und nach der vorbestimmten Zeit Proben an der Stelle zur Entnahme von Blutproben 1-5 entnommen. Der Druck am Blutauslass 1-8 und am Bluteinlass 1-10 wird gemessen, um einen gleichbleibenden Verlauf der Bedingungen während der Durchführung der Bestimmung sicherzustellen. Beim Auftreten von signifikanten Druckänderungen muss die Messung verworfen werden. Das Blut wurde mit einer Förderrate von 200 ml/min. durch die Apparatur gepumpt.
4. Messmethode zur Bestimmung des Transmembrandruckes während eines Filtrationsversuches
[0065] Der Transmembrandruck (TMP) wird gemäß der in Figur 1 gezeigten Manometer P1 , P2 und P3 ermittelt. Dabei wird Formel 3 angewendet:
Figure imgf000024_0001
Formel 3
5 Messmethode zur Bestimmung der Thrombozytenkonzentration im Blut
[0066] Für die Bestimmung der Thrombozytenkonzentration im Blut werden Blutproben, die vor und nach dem Expositionsversuch zu vorbestimmten Zeiten entnommen wurden, ausgewertet. Die Analysedaten werden mit dem Gerät K-4500 der Fa. Symex (Blutbildbestimmung) nach dem elektrischen Widerstandsmessprinzip ermittelt. Dabei wird in einer Messeinheit des Gerätes eine für Erythrozyten und Thrombozyten geeignete Kapillare verwendet. Die Messwandler und Elektroden werden in eine elektrisch leitende Flüssigkeit getaucht, so dass ein konstanter elektrischer Strom zwischen der inneren und äußeren Elektrode fließen kann. Die elektrisch nichtleitenden Thrombozyten werden durch die Öffnung des Messwandlers gesaugt. Tritt eine Zelle hindurch, so verdrängt sie die Verdünnungslösung. Da der elektrische Wderstand der Zelle höher ist als der der Verdünnungslösung, tritt eine zur Wderstandsänderung proportionale Spannungsänderung ein. Der Spannungsanstieg ist proportional zum Zellvolumen, so dass auch eine Unterscheidung in Erythrozyten und Thrombozyten gelingt. Die ermittelte Thrombozytenzahl ist ein Maß für die eintretende Blutkoagulation, die an der Blutkontaktschicht der Hohlfasermembran auftritt. Ein hoher adsorptiver Verlust an Thrombozyten erhöht die Koagulationsneigung und damit die Neigung der Bildung von Verstopfungen im Filter.
6. Messmethode zur Bestimmung des Hämoglobinwertes (HGB)
[0067] Es werden Blutplasmaproben, die vor und nach dem Expositionsversuch zu vorbestimmten Zeiten entnommen wurden, ausgewertet. Der HGB wird nach der Sodiumlaurylsulfatmethode (SLS) gemessen. Bei einer Wellenlänge von 555 nm wird die Hämoglobinkonzentration in einer HGB-Küvette bestimmt. Dazu wird ein Spektralphotometer EVOLUTION 210 (Thermo Fisher Scientific, Dreieich) mit einem 7- fach-Küvettenhalter in der Messmethode „freies Hämoglobin“ verwendet. Es finden Einmal- Küvetten 1 ,5 ml, Halbmikro PMMA der Fa. Brand, Gießen, Deutschland, Verwendung. Das Hämoglobin stammt aus Blutzellen, insbesondere den Erythrozyten, die während der Abtrennung des Blutplasmas zerstört werden. Der ermittelte Hämoglobinwert ist ein Maß für die Hämolyseaktivität der untersuchten Hohlfasermembran. Je niedriger der festgestellte Hämoglobinwert ist, desto geringer ist die Hämolyseaktivität der Hohlfasermembran. Das freie Hämoglobin ist ein Maß für die Zerstörung der roten Blutkörperchen.
7. Messmethode zur Bestimmung der Triglyceridkonzentration
[0068] Es werden Blutproben, die vor und nach dem Expositionsversuch zu vorbestimmten Zeiten entnommen wurden, ausgewertet und die Triglyceridkonzentration im Blut bestimmt. Aus der Differenz wird der prozentuale Trigyceridverlust ermittelt. Die Triglyceridkonzentration wird nach der folgenden Methode bestimmt: Eine Vollblutprobe wird in eine 1 ,2 ml Li-Heparin-Monovette (Ref. Nr. 06.1666.001 der Fa. Sarstedt, Nümbrecht) gezogen und 10 min. bei 4000 Umdrehungen zentrifugiert. Das Blutplasma wird in ein Probengefäß überführt. Das Triglycerid wird umgesetzt und einer Farbreaktion zugänglich gemacht. Die Methode nach Wahlefeld führt unter Verwendung von Lipoproteinlipase in vollständiger Hydrolyse zu Glycerin mit anschließender Oxidation zu Dihydroxyacetonphosphat und Wasserstoffperoxid. Das entstandene Wasserstoffperoxid bildet unter katalytischer Wrkung der Peroxidase mit 4-Aminophenazon und 4- Chlorphenol in einer Endpunktreaktion nach T rinder einen roten Farbstoff, der proportional zur Triglycerid photometrisch bestimmt werden kann. Dazu findet das Analysegerät Cobas INTEGRA 400 plus (Roche Diagnostic, Mannheim, Deutschland) mit der Methode „TRIGL“ Verwendung.
Mit Hilfe der Methode kann der Konzentrationsabfall der Triglyceride in mg/dl nach der Expositionszeit berechnet werden.
8. Messmethode zur Bestimmung der Erythrozyten auf der Membranoberfläche mittels Rasterelektronenmikroskopie
[0069] Zum Ende eines Expositionsversuches wird die Pumpgeschwindigkeit so lange erhöht, bis sich ein gewünschter Transmembrandruck (TMP) einstellt. Im Fall des nachfolgend beschriebenen Vergleichsbeispiels einer Hohlfasermembran wurde ein TMP von 130 mmHg eingestellt, im Fall des nachfolgend beschriebenen Ausführungsbeispiels wurde ein TMP von 183 mmHg eingestellt. Danach wird der Versuch unterbrochen und der Filter mit isotonischer Kochsalzlösung gewaschen. Es werden dem Hohlfasermembranfilter einzelne Hohlfasermembranen entnommen. Die entnommenen Hohlfasermembranen werden geöffnet, so dass die innere Oberfläche der Hohlfasermembranen freiliegt und mit dem Rasterelektronenmikroskop untersucht werden kann. Rasterelektronenmikroskopie wird bei einer Beschleunigungsspannung von 5 kV und einer 3000-fachen Vergrößerung durchgeführt. Es wird eine qualitative Beschreibung des Eindringverhaltens der Erythrozyten in die Membran durchgeführt.
9. Messmethode zur Bestimmung von Polyvinylpyrrolidon in einer oberflächennahen Schicht (XPS)
[0070] Der Gehalt des Polyvinylpyrrolidons in einer oberflächennahen Schicht der Blutkontaktschicht wurde mit Hilfe der Photoelektronenspektroskopie (XPS oder ESCA) bestimmt. Mit Hilfe dieser Methode wird der Anteil des Polyvinylpyrrolidons in einer Schicht von 5 bis 10 nm benachbart zur Oberfläche der Blutkontaktschicht der Hohlfasermembran bestimmt. Diese Schicht, die mit Hilfe der XPS-Methode untersucht wird, wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung als „oberflächennahe Schicht bezeichnet. Zur Untersuchung der oberflächennahen Schicht werden dafür vorbestimmte Messbedingungen eingestellt.
[0071] Die Methode wird im Nachfolgenden erklärt. Eine Hohlfasermembran wird mit Hilfe eines Skalpells längs aufgetrennt, so dass die innere Oberfläche der Hohlfasermembran, die in diesem Fall die Oberfläche der Blutkontaktschicht darstellt, freiliegt. Diese Probe wird auf einem Probenteller fixiert und in den Probenraum verbracht. Die folgenden Messbedingungen sind festgelegt:
Apparat: Thermo VG Scientific, Typ K-Alpha
Anregungsstrahlung: monochromatische Röntgenstrahlung, AI Ka, 75 W Durchmesser des Probenflecks: 200pm Passenergie: 30 eV
Winkel zwischen Quelle und Analysator: 54°
Spektrale Auflösung für ein Ag3d- Signal: 0,48 eV:
Angelegtes Vakuum: 108 mbar
Die Aufladung wurde mit Hilfe einer Flood-Gun kompensiert.
Die XPS- Messungen wurden bei der Fa. Nanoanalytics in Münster, Deutschland durchgeführt. Der Gehalt an PVP in der oberflächennahen Schicht wurde mit Hilfe der ermittelten Werte in Atom % von Stickstoff (N) und Schwefel (S) durch Formel 4 ermittelt. Hierzu werden die bekannten Molekulargewichte der Wederholungseinheit in PVP und Polysulfon herangezogen.
Gehalt des PVP [in Gew- %] = 100 * (N*111)/(N*111+ S*442)
Formel 4
Formel 4 ist gültig für die Verwendung von Polysulfon auf Bisphenol-A- Basis.
Für andere Polysulfone muss das Molekulargewicht der Wederholungseinheit, die den Schwefel enthält, herangezogen und abgeleitet werden. Bei Copolymeren muss der Anteil der schwefelhaltigen Wederholungseinheit im Copolymer berücksichtigt werden.
Der PVP- Gehalt in der oberflächennahen Schicht wird bei drei Hohlfasermembranproben durchgeführt und der Mittelwert dieser Messungen berechnet.
10. Methode zur Bestimmung des Albumins, IgM, LDL - Siebkoeffizienten
[0072] Zur Bestimmung des LDL-Siebkoeffizienten wird ein wie nach Methode 1 beschriebener Hohlfasermembranfilter verwendet. Zur Messung wird Humanvollblut in Anlehnung an die Norm DIN EN ISO 8637-3:2018 verwendet. Für die Messung des LDL Siebkoeffizienten wird eine Apparatur gemäß Fig. 2 verwendet. Vor Beginn der Messung wird das System unter vollständiger Entlüftung mit 2 I physiologischer Kochsalzlösung gefüllt und gespült. Der Hohlfasermembranfilter 2-2 wird nach dem Spülvorgang auf der Filtratseite entleert, dabei muss der Blutausgang 2-3 geschlossen werden. Das Filtrat wird im Messmodus am unteren Filtratausgang 2-4 gesammelt. Für die Messung wird humanes Vollblut der folgenden Zusammensetzung verwendet:
Hämatokritwert (HKT) in %: 40 +/- 2 Totalprotein (TP) in %: 6 +/- 0,5 Triglyceride (mg/ dL): 200-300
Es finden die folgenden Messbedingungen Verwendung:
Figure imgf000028_0002
Nach dem Spülvorgang wird die Blutseite des Hohlfasermembranfilters 2-2 mit humanem Vollblut gefüllt, zur Vermeidung von Verdünnungseffekten werden die ersten 200 ml verworfen. Dann wird das Vollblut in der Apparatur 2-1 zirkuliert. Nach 10 min wird die Filtratpumpe 2-5 zugeschaltet, so dass Blutplasma auf die Filtratseite Übertritt. Nach einer weiteren Zirkulationszeit unter Filtratanfall von 30 min. werden die Drücke protokolliert, die Proben an den Probeentnahmestellen 2-10 (Bluteingang) und 2-20 (Filtrat) entnommen und die jeweiligen Konzentrationen von LDL und IgM und Albumin bestimmt. Dazu wird das automatische Analysengerät „Cobas Integra 400 plus“ der Fa. Roche Diagnostic mit der entsprechenden vorgegebenen Methode verwendet.
Der Siebkoeffizient S wird nach Formel 5 berechnet: 100 [%]
Figure imgf000028_0001
Formel 5 CF = Konzentration des Analyten im Filtrat
Cein = Konzentration des Analyten im Blut am Filtereingang
Der Transmembrandruck (TMP) wird nach Formel 6 ermittelt:
Figure imgf000029_0001
Formel 6
BEISPIELE
Ausführungsbeispiel: Herstellung einer erfindungsgemäßen Hohlfasermembran
[0073] Für die Herstellung einer erfindungsgemäßen Hohlfasermembran wird eine Spinnmasse A, eine Spinnmasse B und ein inneres Fällmedium bereitgestellt. Die Spinnmasse A wird durch Mischen von 20 Gew. % Polysulfon (Fa. Solvay Udel 3500. LCD), 6 Gew. % Polyvinylpyrrolidon (ISP, PVP K90), 1 Gew. % Wasser, 0,01 Gew. % Vitamin E und 72,99 Gew. % Dimethylacetamid (DMAc) hergestellt. Die Spinnmasse B wird durch Mischen von 10 Gew. % Polysulfon, 5,5 Gew. % Polyvinylpyrrolidon, 0,01 Gew. % Vitamin E und 84,49 Gew. % DMAc hergestellt. Die Spinnmassen werden auf 72 °C temperiert und währenddessen sorgfältig bis zur Konstanz entgast. Die Konstanz ist erreicht, wenn über einen Zeitraum von einer Stunde keine Gasbläschen mehr auftreten. Für den Spinnprozess werden die Spinnmassen auf 70°C temperiert.
Das innere Fällmittel besteht zu 80 Gew. % aus DMAc und zu 20 Gew. % aus Wasser. Für den Spinnprozess wird das Fällmittel auf 60°C temperiert.
Es wurde eine Spinndüse verwendet, wie sie in der DE10211051 beschrieben ist. Für den Spinnprozess wurden das innere Fällmittel, Spinnmasse A und Spinnmasse B durch die Spinndüse zu einem Spinnfaden coextrudiert. Das Fällmittel wurde durch die zentrale Bohrung der Spinndüse extrudiert. Die Spinnmasse B wurde durch den ersten konzentrischen Ringspalt extrudiert, der die zentrale Bohrung der Spinndüse umgibt. Die Spinnmasse A wurde durch den zweiten konzentrischen Ringspalt extrudiert, der den ersten konzentrischen Ringspalt und die zentrale Bohrung umgibt. Die Spaltweite der Ringspalte und der Durchmesser der zentralen Bohrung sind so gewählt, dass eine Hohlfasermembran mit den hierin beschriebenen geometrischen Maßen erhalten werden kann.
Der Spinnblock und damit die Spinndüse wurden für den Spinnprozess auf 60°C temperiert. Der extrudierte Spinnfaden wurde durch einen Fällspalt von 20 mm bei einer Spinngeschwindigkeit von 400 mm pro Sekunde geführt. Die Temperatur des Fällbades (Wasser) betrug 65°C.
Die durch Ausfällung im Fällbad erhaltene Hohlfasermembran wird in 6 Wasserbädern gespült und bei 130°C für 10 Minuten getrocknet. Die Hohlfasermembran hat einen Innendurchmesser von 330 pm, die Wandstärke betrug 65 pm, die Schichtdicke der aus der Spinnmasse B erhaltenen selektiven Innenschicht, die auch die Blutkontaktschicht darstellt, betrug 4pm. Die Hohlfasermembran wird aufgehaspelt und gebündelt und zu Hohlfasermembranbündel mit 1296 bzw. 2592 Hohlfasermembranen verarbeitet.
Vergleichsbeispiel: Herstellung einer Hohlfasermembran
[0074] Gegenüber der Herstellung des Ausführungsbeispiels wurden die Spinnmasse A und die Spinnmasse B ohne Vitamin E bereitgestellt. Der Anteil von DMAc in der Spinnmassse A betrug demzufolge 73 Gew. %, der Anteil von DMAc in der Spinnmasse B betrug 85 Gew. %. Die jeweiligen Anteile von PSU, PVP und Wasser in den Spinnmassen A und B wurden beibehalten. Alle weiteren Parameter der Hohlfasermembranherstellung des Ausführungsbeispiels wurden ebenfalls beibehalten.
Die Hohlfasermembranen aus Beispiel 1 und Vergleichsbeispiel 1 wurden zu Hohlfasermembranfiltern, mit dem gemäß Methode 1 beschriebenen Aufbau verarbeitet und ebenfalls durch Dampfsterilisation wie im Ausführungsbeispiel sterilisiert.
Ergebnisse
[0075] Die Hohlfasermembranen des Beispiels und des Vergleichsbeispiel wurden gemäß den vorab beschriebenen Methoden untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 wiedergegeben: Tabelle 1
Figure imgf000031_0001
Der Gesamtgehalt an PVP in der Hohlfasermembran des Ausführungsbeispiels ist gegenüber dem Vergleichsbeispiel deutlich erhöht. Weiterhin sind die Werte bezüglich des Abfalls der Triglyceridkonzentration, derThrombocytenkonzentration im Hämolyseversuch und dem freien Hämoglobin beim Ausführungsbeispiel gegenüber dem Vergleichsbeispiel deutlich verbessert. Basierend auf den Ergebnissen ist deutlich, dass die nach dem Ausführungsbeispiel gearbeitete Hohlfasermembran eine geringere Hämolyseaktivität sowie eine geringere Neigung zur Thrombozyten- und Triglyceridadsorption aufweist als die nach dem Vergleichsbeispiel gearbeitete Hohlfasermembran.
[0076] Diese Ergebnisse werden auch durch rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen bestätigt, die nach dem Hämolyseversuch an Hohlfasermembranen des Ausführungsbeispiels bzw. des Vergleichsbeispiels durchgeführt wurden. Figur 3 zeigt einen Querschnitt durch eine Hohlfasermembran gemäß Vergleichsbeispiel, die einem Hämolyseversuch unterzogen wurde. In der Figur sind die Stützschicht 3-1 und die Blutkontaktschicht 3-2 zu erkennen. An der Blutkontaktschicht sind die aus dem Hämolyseversuch anhaftenden Blutzellen zu sehen. Bei den zu erkennenden Blutzellen handelt es sich um Erythrozyten. Die Figur 3 zeigt weiterhin, dass ein Teil der Blutzellen in die Blutkontaktschicht eingedrungen ist. [0077] Figur 4 zeigt einen Querschnitt durch eine gemäß dem Ausführungsbeispiel hergestellte Hohlfasermembran, die einem Hämolyseversuch unterzogen wurde. In Figur 4 sind die Stützschicht 4-1 und die Blutkontaktschicht 4-2 zu erkennen. Weiterhin sind wie in Figur 4 die aus dem Hämolyseversuch an der Oberfläche der Blutkontaktschicht anhaftenden Blutzellen zu sehen. Im Gegensatz zu Figur 3 sind in Figur 4 jedoch keine Blutzellen zu erkennen, die in die Blutkontaktschicht 4-2 eingedrungen sind. Offensichtlich findet der Vorgang des Eindringens von Blutzellen in die Blutkontaktschicht bei den erfindungsgemäßen Hohlfasermembranen nicht in dem ausgeprägten Maße statt wie bei der Hohlfasermembran des Vergleichsbeispiels. Es wird vermutet, dass dieser Vorgang des Eindringens der Blutzellen in die Blutkontaktschicht maßgeblich für die Zerstörung der Blutzellen ist und dass die Hämolyseaktivität großporiger Hohlfasermembranen, wie sie in der Plasmapherese Verwendung finden, zu einem signifikanten Teil auf diesem Vorgang beruhen.

Claims

ANSPRÜCHE
1. Hohlfasermembran für die Abtrennung von Blutplasma aus Blut, aufweisend eine Blutkontaktschicht und eine Stützschicht, jeweils aufweisend ein hydrophobes Polymer, ein hydrophiles Polymer und Vitamin E, insbesondere ein a-Tocopherol oder ein Tocotrienol, wobei das Vitamin E, insbesondere das a-Tocopherol oder das Tocotrienol, in einem Anteil von 0,005 bis 0,25 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht der Holfasermembran vorhanden ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlfasermembran einen Siebkoeffizienten für Albumin, bestimmt nach DIN EN ISO 8637-3:2018, von 50 bis 100% aufweist, oder dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlfasermembran einen Siebkoeffizienten für Immunglobulin M, bestimmt nach DIN EN ISO 8637-3:2018, von 50 bis 100% aufweist, oder dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlfasermembran einen Siebkoeffizienten für Low Density Lipoprotein, bestimmt nach DIN EN ISO 8637-3:2018, von 80 bis 100%, bevorzugt 90-100% aufweist.
2. Hohlfasermembran nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlfasermembran aus wenigstens zwei koextrudierten Schichten besteht, wobei eine der wenigstens zwei koextrudierten Schichten die Blutkontaktschicht bildet und die andere der wenigstens zwei koextrudierten Schichten die Stützschicht bildet.
3. Hohlfasermembran nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das hydrophobe Polymer Polysulfon aufweist oder daraus besteht, und/oder dass das hydrophile Polymer Polyvinylpyrrolidon aufweist, oder daraus besteht.
4. Hohlfasermembran nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Polyvinylpyrrolidongehalt bezogen auf das Gesamtgewicht der Hohlfasermembran 4 bis 9 Gew. %, bevorzugt 5-8%, weiter bevorzugt 5-7%, beträgt.
5. Hohlfasermembran nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlfasermembran einen Durchmesser von 250 bis 400 pm aufweist.
6. Hohlfasermembran nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlfasermembran eine Wandstärke von 40 bis 80 pm aufweist.
7. Hohlfasermembran nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Blutkontaktschicht in einer oberflächennahen Schicht, bestimmt durch XPS Messung, einen Polyvinylpyrrolidongehalt von 30 bis 60 Gew. %, bevorzugt von 35 bis 55 Gew.%, weiter bevorzugt von 40 bis 50 Gew.%, aufweist.
8. Hohlfasermembran nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Blutkontaktschicht eine Innenschicht der Hohlfasermembran bildet.
9. Hohlfasermembran nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Schichtdicke der Blutkontaktschicht 1 bis 15 pm beträgt.
10. Verfahren zur Herstellung einer Hohlfasermembran nach einem der Ansprüche 2 bis 9, aufweisend die Verfahrensschritte:
Bereitstellen einer Spinnmasse A aufweisend 15 bis 25 Gew.% eines hydrophoben Polymers, 4 bis 8 Gew.% eines hydrophilen Polymers, 0,2 bis 2 Gew.% einer polar protischen Substanz und 0,001 bis 0,05 Gew.% Vitamin E, insbesondere a- Tocopherol oder Tocotrienol, 80,799 bis 64,95 Gew.% eines polar aprotischen Lösungsmittels,
Bereitstellen einer Spinnmasse B, aufweisend 8 bis 12 Gew.% eines hydrophoben Polymers, 3 bis 7,5 Gew.% eines hydrophilen Polymers, 0,001 bis 0,05 Gew.% Vitamin E, insbesondere ein a-Tocopherol oder Tocotrienol, 88,999 bis 81,95 Gew.% eines polar aprotischen Lösungsmittels, Bereitstellen eines inneren Fällmittels aufweisend 70 bis 90 Gew.% eines polar aprotischen Lösungsmittels und 10 bis 30 Gew.% einer polar protischen Mischflüssigkeit,
Coextrudieren der Spinnmasse A, der Spinnmasse B und des inneren Fällmittels durch eine Spinndüse zu einem Spinnfaden, wobei das innere Fällmittel durch eine zentrale Bohrung der Spinndüse extrudiert wird, die Spinnmasse B durch einen ersten konzentrischen Ringspalt extrudiert wird, der die zentrale Bohrung umgibt, die Spinnmasse A durch einen zweiten konzentrischen Ringspalt extrudiert wird, der den ersten konzentrischen Ringspalt und die zentrale Bohrung der Spinndüse umgibt,
Durchleiten des Spinnfadens durch einen Fällspalt,
Einleiten des Spinnfadens in ein Fällbad und
Ausfällen des Spinnfadens zu einer Hohlfasermembran.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Spinnmassen A und B auf 60 bis 80°C temperiert werden und/ oder das innere Fällmittel auf 50 bis 60°C temperiert wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Fällspalt 5 bis 80 mm beträgt und/oder die Spinngeschwindigkeit 300 bis 500 mm/s beträgt.
13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass das hydrophobe Polymer der Spinnmasse A Polysulfon aufweist oder daraus besteht und/ oder, dass das hydrophile Polymer der Spinnmasse A Polyvinylpyrrolidon aufweist oder daraus besteht und/ oder, dass die polar protische Substanz der Spinnmasse A Wasser aufweist oder daraus besteht und/ oder, dass das polar aprotische Lösungsmittel der Spinnmasse A Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Mischungen davon aufweist oder daraus besteht und/oder, dass das hydrophobe Polymer der Spinnmasse B Polysulfon aufweist oder daraus besteht und/ oder, dass das hydrophile Polymer der Spinnmasse B Polyvinylpyrrolidon aufweist oder daraus besteht und/ oder, dass das polar aprotische Lösungsmittel der Spinnmasse B Dimethylsulfoxid,
Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Mischungen davon aufweist oder daraus besteht und/ oder, dass die polar protische Mischflüssigkeit des inneren Fällmittels Wasser aufweist oder daraus besteht.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das innere Fällmittel kein hydrophiles Polymer aufweist.
15. Steriler Hohlfasermembranfilter, aufweisend eine Vielzahl von Hohlfasermembranfiltern nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder hergestellt nach einem der Ansprüche 10 bis 14, wobei der Hohlfasermembranfilter durch ein Dampfsterilisationsverfahren sterilisiert wurde.
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