ES2828098T3 - Membrana de fibra hueca porosa - Google Patents
Membrana de fibra hueca porosa Download PDFInfo
- Publication number
- ES2828098T3 ES2828098T3 ES09834934T ES09834934T ES2828098T3 ES 2828098 T3 ES2828098 T3 ES 2828098T3 ES 09834934 T ES09834934 T ES 09834934T ES 09834934 T ES09834934 T ES 09834934T ES 2828098 T3 ES2828098 T3 ES 2828098T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- membrane
- hollow fiber
- fiber membrane
- weight
- liquid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000012528 membrane Substances 0.000 title claims abstract description 479
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 title claims abstract description 210
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 124
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 106
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 83
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims abstract description 39
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims abstract description 38
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 27
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims abstract description 19
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 claims abstract description 11
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims abstract description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 153
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 70
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 70
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 43
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 claims description 23
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 22
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 22
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 18
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 abstract 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 113
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 113
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 99
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 88
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 78
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 51
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 38
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 37
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 description 33
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 30
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 28
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 26
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 description 18
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 14
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 14
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 14
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 13
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- 238000007602 hot air drying Methods 0.000 description 9
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 9
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 9
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 8
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 5
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 4
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 4
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 3
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 2
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 2
- 108010053481 Antifreeze Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RHZGFTNGGQAHIQ-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)ccc1S(c(cc1)ccc1OC)(=O)=O Chemical compound Cc(cc1)ccc1S(c(cc1)ccc1OC)(=O)=O RHZGFTNGGQAHIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 241000702619 Porcine parvovirus Species 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 230000002292 Radical scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012611 container material Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000578 dry spinning Methods 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
- B01D71/06—Organic material
- B01D71/66—Polymers having sulfur in the main chain, with or without nitrogen, oxygen or carbon only
- B01D71/68—Polysulfones; Polyethersulfones
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
- B01D69/08—Hollow fibre membranes
- B01D69/087—Details relating to the spinning process
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2239/00—Aspects relating to filtering material for liquid or gaseous fluids
- B01D2239/12—Special parameters characterising the filtering material
- B01D2239/1233—Fibre diameter
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2239/00—Aspects relating to filtering material for liquid or gaseous fluids
- B01D2239/12—Special parameters characterising the filtering material
- B01D2239/1258—Permeability
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2325/00—Details relating to properties of membranes
- B01D2325/02—Details relating to pores or porosity of the membranes
- B01D2325/021—Pore shapes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2325/00—Details relating to properties of membranes
- B01D2325/02—Details relating to pores or porosity of the membranes
- B01D2325/022—Asymmetric membranes
- B01D2325/023—Dense layer within the membrane
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2325/00—Details relating to properties of membranes
- B01D2325/02—Details relating to pores or porosity of the membranes
- B01D2325/0283—Pore size
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2325/00—Details relating to properties of membranes
- B01D2325/20—Specific permeability or cut-off range
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
- B01D69/02—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor characterised by their properties
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
- B01D69/08—Hollow fibre membranes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
- B01D69/08—Hollow fibre membranes
- B01D69/081—Hollow fibre membranes characterised by the fibre diameter
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Manufacture Of Porous Articles, And Recovery And Treatment Of Waste Products (AREA)
- Artificial Filaments (AREA)
Abstract
Una membrana de fibra hueca porosa que comprende un pared de la membrana que está compuesta de una estructura que no tiene macro-huecos, en donde la región central de la pared de la membrana entre la posición que está al lado de la superficie exterior desde la superficie interior en una distancia correspondiente al 20% del grosor de la pared de la membrana, y la posición que está al lado de la superficie interior desde la superficie exterior en una distancia correspondiente al 20% del grosor de la pared de la membrana, está compuesta por una estructura homogénea, lo que significa que, cuando se observa a simple vista una imagen SEM a 1.000 aumentos, no se puede confirmar la no uniformidad de la estructura, la permeabilidad para el agua pura es de 10 a 300 L/(h.m2.bar) y la permeabilidad para una solución al 0,1% en peso de γ-globulina bovina en una solución salina fisiológica tamponada con fosfato que se puede obtener disolviendo 9,6 g de polvo PBS (-) Dulbecco en agua destilada para obtener el volumen total de 1.000 ml, es del 30 al 100% de la permeabilidad para agua pura, en donde la permeabilidad se mide como se describe en la descripción, y la membrana de fibra hueca contiene un polímero hidrófobo que es un polímero a base de polisulfona, y un polímero hidrófilo, cuya membrana de fibra hueca porosa se caracteriza porque la superficie exterior, como la superficie de filtración corriente debajo de esta, tiene poros circulares, elípticos o en forma de rendija, y la superficie interior, como la superficie de filtración corriente arriba de esta, tiene una estructura de red o una estructura agregada de partículas finas.
Description
DESCRIPCIÓN
Membrana de fibra hueca porosa
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a una membrana de fibra hueca porosa que es adecuada para la separación de partículas finas como virus contenidos en un fluido acuoso como una solución de proteína. Más particularmente, la presente invención se refiere a una membrana de fibra hueca porosa adecuada para la separación de partículas finas como virus a partir de un fluido acuoso que contiene un componente tal como proteína,
la membrana de fibra hueca porosa que comprende una pared de membrana que se compone de una estructura que no tiene macro-huecos,
en donde
la región central de la pared de la membrana entre la posición que está en el lado de la superficie exterior desde la superficie interior en una distancia correspondiente al 20% del grosor de la pared de la membrana y la posición que está al lado de la superficie interior desde la superficie exterior en una distancia correspondiente al 20% del grosor de la pared de la membrana, está compuesta de una estructura homogénea, lo que significa que, cuando se observa una imagen SEM a 1.000 aumentos a simple vista, no se puede confirmar la falta de uniformidad de la estructura,
la permeabilidad para el agua pura es de 10 a 300 L/(h.m2.bar) y la permeabilidad para una solución al 0,1% en peso de Y-globulina bovina en una solución salina fisiológica tamponada con fosfato que se puede obtener disolviendo 9,6 g de polvo de PBS (-) de Dulbecco en agua destilada hasta obtener un volumen total de 1.000 ml, es del 30 al 100% de la permeabilidad del agua pura, y
la membrana de fibra hueca contiene un polímero hidrófobo que es un polímero a base de polisulfona, y un polímero hidrófilo cuya membrana de fibra hueca porosa se caracteriza porque la superficie exterior como la superficie de filtración corriente debajo de esta tiene poros circulares, elípticos o en forma de rendija, y la superficie interior como superficie de filtración corriente arriba de esta es una estructura de red o una estructura de agregado de partículas finas.
Antecedentes de la técnica
Las membranas de fibra hueca para una finalidad de tratamiento de fluidos acuosos se han utilizado ampliamente para uso industrial como microfiltración o ultrafiltración y para uso médico como hemodiálisis, hemofiltración o diafiltración sanguínea. Particularmente en los últimos años ha habido una demanda de una tecnología en la que las sustancias patógenas como los virus se eliminen de una solución de proteína que es un ingrediente útil durante las etapas de fabricación de productos biofarmacéuticos y hemoderivados para mejorar la seguridad.
De acuerdo con el documento 1 no de patente, se dice que es deseable, con respecto a las etapas de eliminación e inactivación de virus en una preparación de plasma fraccionado, lidiar con más de dos etapas diferentes de inactivación y eliminación viral. De acuerdo con la descripción del documento 2 no de patente, se menciona que el LRV a alcanzar como valor objetivo es aproximadamente 4. Además, de acuerdo con el documento 3 no de patente, hay una descripción clara en este documento que dice “Particularmente con respecto a las etapas de eliminación e inactivación de virus, ”es deseable considerar en más de dos etapas diferentes de inactivación y eliminación viral” en “A cerca de las normas que conciernen a la confianza de la seguridad de preparaciones de plasma fraccionado frente a virus” (Despacho N°.1.047 para Fármacos (30 de Agosto, 1999) y, con respecto a los virus específicos, se requiere que la suma de los índices de aclaramiento del virus en las etapas de fabricación (índices de eliminación total del virus) sea 9 o más”. A propósito, el término LRV anterior tiene casi el mismo significado que el índice R de aclaramiento del virus que se menciona a continuación en el documento 1 no de patente.
Índice de aclaramiento del virus R = log ((V1 x T1) / (V2 x T2))
V1 Volumen antes del tratamiento de la etapa
T1 Título de virus antes del tratamiento de la etapa
V2 Volumen después del tratamiento de la etapa
T2 Título de virus después del tratamiento de la etapa
En cuanto a un método para la eliminación/inactivación de virus, hay un tratamiento de calentamiento, un tratamiento óptico como la irradiación de rayos gamma o rayos ultravioleta, un tratamiento químico como un tratamiento de pH bajo, un fraccionamiento por precipitación como fraccionamiento por etanol o fraccionamiento por sulfato amónico, una filtración por membrana, etc. y, en la eliminación de virus de una solución de proteína, es atractivo para la atención pública un método de filtración por membrana que no de como resultado la desnaturalización de la proteína.
Por otro lado, en las etapas de fabricación de biofármacos y hemoderivados, la proteína que es un ingrediente útil se debe permear y recuperar de manera eficaz en consideración de la productividad. Sin embargo, cuando el objeto de la separación y eliminación es un virus de pequeño tamaño como parvovirus, se hace difícil satisfacer simultáneamente tanto la característica de eliminación de virus como la característica de permeabilización de la proteína útil.
En el documento de patente 1, hay una descripción de una membrana porosa hidrófila donde la relación entre una permeabilidad promedio durante 5 minutos desde el inicio de la filtración (permeabilidad de globulina A), una permeabilidad promedio durante 5 minutos desde que transcurrieron 55 minutos a partir del inicio de la filtración (permeabilidad de globulina B), y el tamaño de poro máximo cuando se somete un 3% en peso de inmunoglobulina bovina donde el porcentaje de monómero no es menor del 80% en peso a una filtración de baja presión a 0,3 MPa, se expresa en términos de parámetros. Las características constituyentes de esta membrana son las siguientes.
(1) Tamaño máximo de poro de 10 a 100 nm.
(2) Permeabilidad de globulina A > 0,015 x tamaño máximo de poro (nm) 275
(3) Permeabilidad de globulina B / Permeabilidad de globulina A > 0,2
Ahora bien, como se menciona en las líneas 21 a 27, página 3 de la especificación, el requisito (1) simplemente menciona el tamaño de poro que se necesita para la eliminación de virus infeccioso. El requisito (2) exige que la permeabilidad de la globulina A sea mayor que el valor calculado a partir del tamaño máximo de poro del microporo y, dado que es obvio en una membrana con el fin de eliminar virus de una solución de proteína, cuanto mayor sea la permeabilidad para la solución de proteína mejor se mencionan simplemente las características deseadas. El requisito (3) exige que la permeabilidad para una solución de proteína no disminuya con el paso del tiempo y eso también es una mera descripción de las características deseadas que se demandan en la membrana donde es un objetivo la eliminación del virus en una solución de proteína. Además de lo anterior, hay descripciones en las sub-reivindicaciones para una membrana porosa hidrófila donde la tasa logarítmica de eliminación del parvovirus porcino es 3 o más, para una membrana microporosa hidrófila donde la cantidad acumulada de transmisión durante 3 horas desde el inicio de la filtración cuando se somete a filtración de baja presión a 0,3 Mpa inmunoglobulina bovina al 3% en peso, donde la proporción de monómero no sea inferior al 80%, no es inferior a 50 litros/m2, etc. Sin embargo, simplemente mencionan las características de la membrana con una finalidad de eliminar el virus de una solución de proteína donde el virus se elimina eficazmente y la cantidad de transmisión de la solución de proteína es alta y no dan información útil y específica para un objetivo de obtener una membrana que tiene una alta transmisión de proteínas y una alta eliminación de virus.
También hay una descripción para una membrana finamente porosa que tiene una capa de estructura gruesa y grande, que tiene una gran porosidad, y una capa apretada, que tiene una pequeña porosidad. Sin embargo, para empezar, la discusión hecha aquí es sustancialmente para una membrana de fibra hueca hecha de poli (fluoruro de vinilideno) (de aquí en adelante se abrevia como PVDF) que es capaz de formar una estructura homogénea a través de separación de fases inducida por calor. Por lo tanto, es difícil aplicar directamente dicha técnica, por ejemplo, a una materia prima como una resina de tipo polisulfona que se ha usado ampliamente como un material para la membrana de hemodiálisis debido a su alta capacidad de transmisión de agua.
El documento de patente 2 describe una membrana microporosa que tiene una capa de estructura gruesa, que tiene una gran porosidad, y una capa ajustada, que tiene una pequeña porosidad pero, de nuevo, lo que sustancialmente se predice aquí como un material es PVDF. El PVDF es excelente en términos de resistencia física pero, por otro lado, dado que es un material hidrófobo, es capaz de dar lugar a la adsorción de proteínas, etc. y también a la retención y bloqueo de la membrana, con lo que la tasa de filtración disminuye rápidamente. Con el fin de mejorar tales características indeseables, es necesario hacer hidrófila la membrana pero, generalmente, una membrana en donde el PVDF es un material, se debe modificar a hidrófila mediante un tratamiento posterior después de preparar la membrana. Por lo tanto, en comparación con la resina de polisulfona en la que es habitual convertirla en una membrana en un estado combinado con polímero hidrófilo, existe la desventaja de que da como resultado etapas de fabricación problemáticas.
El documento de patente 3 describe una membrana de ultrafiltración para retener el virus que tiene la LRV inicial de al menos 4,0 a PhiX 174, donde la superficie se hace hidrófila con hidroxialquil celulosa. En la técnica allí descrita, la hidrofilización se lleva a cabo mediante un polímero hidrófilo específico y carece de una aplicabilidad general. Aunque también se ejemplifica una mezcla de polisulfona, etc. con un polímero hidrófilo como polivinilpirrolidona, todavía es inevitable un tratamiento de hidrofilización que use hidroxialquil celulosa. Además, aunque también se permite un tipo de fibra hueca, se predice sustancialmente un tipo de membrana plana y no hay una explicación suficiente para preparar un tipo de membrana de fibra hueca.
Los documentos de patente 4 y 5 describen un método para la eliminación de virus que usa un polímero poroso donde la proporción (Jp/Jw) de la permeabilidad de una solución acuosa al 5% en peso de albúmina sérica humana (Jp) con la permeabilidad para el agua pura (Jw) no es inferior a 1/50. En los documentos de patente 4 y 5, los hechos de que un coeficiente de inhibición del colifago 0X174 no es inferior a 2 y que un coeficiente de inhibición del oro coloidal de 30 nm de tamaño de partícula no es inferior a 1, se mencionaron como las características constitutivas, respectivamente. De todos modos, sin embargo, en las características de membrana mencionadas en el mismo,
simplemente estipulan el límite más bajo de las características deseadas como una membrana para una finalidad de eliminar el virus de una solución de proteína. Por lo tanto, no se proporciona información útil y específica en el mismo para el objetivo de preparar una membrana donde la proteína se transmite en gran medida y el virus se elimina en gran medida. Además, la principal membrana allí descrita usa celulosa como un material y, dado que su resistencia en un estado de humedecerse con agua es baja, es difícil establecer una alta presión para aplicar a la filtración y no es posible lograr una alta permeabilidad.
El documento de patente 6 describe una membrana de fibra hueca porosa macromolecular que tiene una estructura de poro tal que, desde la superficie de la pared interna a la pared interior, la tasa de huecos en el plano disminuye inicialmente y, después de al menos un área mínima, aumenta de nuevo en el área de la pared exterior, y también describe un método para la eliminación de virus en el que se filtra una solución acuosa de proteína usando dicha membrana. Cuando se menciona brevemente la estructura de membrana descrita en esta memoria, se trata de una membrana de fibra hueca donde el tamaño de poro de la pared de la membrana se vuelve del orden de rugoso-densorugoso en la dirección del grosor de membrana. Se ha dicho que es adecuado para la eliminación de virus con alta eficacia y para la recuperación de la proteína con alta eficacia de transmisión sin desnaturalizar la proteína, que exista una estructura inclinada y el tamaño promedio de poro específico. Aunque se ejemplifican varias sustancias macromoleculares como material, es sustancialmente una técnica que usa celulosa regenerada y es difícil de desarrollar ampliamente la técnica descrita en el mismo para muchos materiales. Además, se mencionaron ya las desventajas de un material de celulosa.
El documento WO 2008/156124 A1 se refiere a un método para separar monómeros de inmunoglobulina sometiendo una solución de inmunoglobulina que contiene al menos monómeros de inmunoglobulina y agregados de inmunoglobulina a filtración de flujo cruzado usando una membrana de ultrafiltración.
Los documentos de patente 4 y 5 informan que la agregación de proteína se resuelve mediante la adición de una sal o mediante un tratamiento con DNAsa, por lo que se mejora la tasa de transmisión de proteínas y la permeabilidad de la solución de proteína. Aunque se es capaz de predecir bien que la concentración de sal afecta al estado existente de la proteína y que la eficacia de transmisión se mejora como tal, no se presta atención al hecho de que la concentración de sal afecta a la interacción de la superficie de la membrana con la proteína, por lo que se aumenta o disminuye la eficacia de transmisión.
Documentos de la técnica anterior
Documentos de patente
Documento de patente 1: WO 2004/035180
Documento de patente 2: WO 2003/026779
Documento de patente 3: Solicitud de patente japonesa abierta (JP-A) N°. 2007-136449
Documento de patente 4: Solicitud de patente japonesa abierta (JP-A) N°. 254204/89
Documento de patente 5: Solicitud de patente japonesa abierta (JP-A) N°. 146067/91
Documento de patente 6: Publicación previa a la concesión de patente japonesa (JP-B) N°. 050054/92
Documentos no de patente
Documento no de patente 1: Despacho N°. 1047 para Drugs (30 de Agosto, 1999) (Notificación del Departamento de Seguridad de los Medicamentos, Ministerio de Salud y Bienestar Social al Presidente de la Asociación Japonesa de Productos Sanguíneos).
Documento no de patente 2: PDA Journal of GMP and Validation en Japón, Vol. 7, N°. 1, pág. 44 (2005)
Documento no de patente 3: PDA Journal of GMP and Validation en Japón, Vol. 9, N°. 1, pág. 6 (2007)
Documento no de patente 4: Journal of Membrane Science, 210 (2002), 369-378
Documento no de patente 5: Journal of Membrane Science, 236 (2004), 137-144
Descripción de la Invención
Problema que va a resolver la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar una membrana de fibra hueca porosa donde las sustancias a eliminar, como virus contenidos en una solución, son capaces de separarse y eliminarse de manera eficaz y, al mismo tiempo, las sustancias útiles para recuperar, como las proteínas, son capaces de transmitirse de manera eficaz y la disminución de las características de transmisión de estas con el paso del tiempo es pequeña.
Medios para resolver el problema
Los presentes inventores han llevado a cabo una investigación intensiva para resolver el problema anterior y han sido capaces de resolver el problema después de lo cual se ha logrado la presente invención.
Por lo tanto, la membrana de fibra hueca de la presente invención, determinadas realizaciones preferidas y usos de las estas se caracterizan en las reivindicaciones adjuntas.
Ventajas de la invención
La membrana de fibra hueca porosa de la presente invención se puede utilizar para la separación de virus de una solución de proteína y, en particular, puede eliminar de manera eficaz el virus y, al mismo tiempo, la proteína se transmite de manera eficaz a través de ella y la disminución de la eficacia de transmisión con el paso del tiempo es pequeña y, por consiguiente, se puede utilizar preferiblemente como membrana para la eliminación de sustancias patógenas tales como virus de una solución de proteína que es un componente útil.
Breve descripción de las figuras
La Fig. 1 es un ejemplo de estructura de red
La Fig. 2 es un ejemplo de la estructura agregada de las partículas finas.
La Fig. 3 es un ejemplo de la estructura de poros en forma de puntos.
La Fig. 4 es un ejemplo de la estructura de poros en forma de puntos.
La Fig. 5 es un ejemplo de la estructura de poros en forma de puntos.
La Fig. 6 es un ejemplo de la estructura de poros en forma de rendija.
La Fig. 7 es un ejemplo de la estructura cuando el área central es homogénea. El intervalo mostrado por ambas flechas en el centro de la imagen es la “región central de la membrana”, mientras que los intervalos mostrados por ambas flechas en ambos lados son la región lateral en el plano y la región lateral fuera del plano de la pared de la membrana.
La Fig. 8 es un ejemplo de la estructura donde el área central es sustancialmente homogénea. El intervalo mostrado por ambas flechas en el centro de la imagen es “una región central de la membrana”, mientras que los intervalos mostrados por ambas flechas en ambos lados son la región lateral en el plano y la región lateral fuera del plano de la pared de la membrana.
La Fig. 9 es un ejemplo de la estructura donde la región central no es homogénea. El intervalo mostrado por ambas flechas en el centro de la imagen es “una región central de la membrana”, mientras que los intervalos mostrados por ambas flechas en ambos lados son la región lateral en el plano y la región lateral fuera del plano de la pared de la membrana.
La Fig. 10 es un ejemplo de la estructura donde la región central no es homogénea. El intervalo mostrado por ambas flechas en el centro de la imagen es “una región central de la membrana”, mientras que los intervalos mostrados por ambas flechas en ambos lados son la región lateral en el plano y la región lateral fuera del plano de la pared de la membrana.
La Fig. 11 es un ejemplo de la estructura donde la región central no es homogénea. El intervalo mostrado por ambas flechas en el centro de la imagen es “una región central de la membrana”, mientras que los intervalos mostrados por ambas flechas en ambos lados son la región lateral en el plano y la región lateral fuera del plano de la pared de la membrana.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
La presente invención se ilustrará ahora en detalle mediante la descripción presentada aquí en lo sucesivo.
En la membrana de fibra hueca porosa de la presente invención, la superficie de filtración corriente abajo tiene forma de punto, es decir, poros de forma circular o elípticos o en rendija y la superficie de filtración corriente arriba comprende una estructura de red o una estructura agregada de partículas finas. La expresión que se lee como “tiene poros en forma de puntos o en forma de rendija” significa que, cuando se observó a simple vista la imagen de 10.000 aumentos tomada por un microscopio electrónico de barrido (SEM), la región (parte de poro o parte vacía) en la que no existe parte que constituya la estructura, está presente en círculos, elipses o rendijas donde es un fondo la región (parte sustancial o rellena) en la que existe parte constituyente de la estructura. La “estructura de red” significa una estructura donde la parte sustancial se extiende como una forma de red de una manera tridimensional, mientras que la “estructura agregada de partículas finas” significa una estructura donde están conectadas muchas partes sustanciales granulares ya sea de modo directo o a través de una parte sustancial de tipo mancha. En las Figs. 1 a 6 se muestran ejemplos
específicos de la estructura de superficie. En la presente invención se prefiere que la superficie de filtración corriente abajo sea una estructura como se muestra en las Figs. 3, 4, 5 o 6 y que la superficie de filtración corriente arriba sea una estructura como se muestra en la Fig. 1 o 2.
Se introduce un líquido a filtrar desde la superficie de la membrana corriente arriba hacia el interior de la pared de la membrana. En la membrana de fibra hueca porosa es característico que la superficie de la membrana corriente arriba esté en una estructura tridimensional que comprenda una estructura de red o una estructura agregada de partículas finas y tal estructura logra un efecto tal que las sustancias relativamente grandes a eliminar como contaminantes, sustancia en suspensión, agregado, etc. contenidos en el líquido a filtrar se eliminan de manera eficaz. Dado que tales sustancias a eliminar son eliminadas por la estructura tridimensional, apenas se forma una capa sedimentada en la superficie de la membrana y es posible reducir el decaimiento de la tasa de filtración. El líquido a filtrar pasa por la región central de la membrana y, finalmente, se recupera como un filtrado en la superficie de filtración corriente abajo. Como resultado del hecho de que la superficie de filtración corriente abajo está en estructura de poro en forma de puntos o en forma de rendija, se logra un efecto pantalla de eliminación en la etapa final de la filtración y la sustancia muy fina a eliminar, como virus, es capaz de ser eliminada de manera eficaz. Es probable que, debido al mecanismo como tal, la estructura de membrana de la presente invención sea adecuada para la eliminación eficaz del virus y para la transmisión/recuperación eficaz de la proteína.
En la membrana de fibra hueca porosa de la presente invención, el lado de filtración corriente arriba está en el lumen de la membrana de fibra hueca en vista de la durabilidad frente a la presión aplicada al realizar la filtración, con el fin de filtrar desde el lado interior hacia el lado exterior de la membrana de fibra hueca.
En la membrana de fibra hueca porosa de la presente invención, la región central de la pared de la membrana está compuesta de una estructura homogénea y la pared de la membrana está compuesta de una estructura que no tiene macro-huecos. La “región central de la pared de la membrana” significa una región entre la posición que está en el lado de la superficie exterior de la superficie interior en una distancia correspondiente al 20% del espesor de la pared de la membrana y la posición que está en el lado de la superficie interior de la superficie exterior en una distancia correspondiente al 20% del espesor de la pared de la membrana, y “estructura homogénea” significa que, cuando se observa a simple vista una imagen SEM a 1.000 aumentos, no se puede confirmar la no uniformidad de la estructura. Para ser más específico, la estructura de las Figs. 7 y 8 es lo que se entiende por “la región central de la pared de la membrana tiene estructura homogénea”. En la Fig. 9, la región central está en el orden de rugoso-denso en la dirección de adentro hacia afuera; en la Fig. 10, la región central está en el orden de denso-rugoso-denso en la dirección de adentro hacia afuera; y, en la Fig. 11, los macro-huecos están contenidos en la región central y, además, la estructura rugoso-denso varía de una manera complicada. Todas ellas son las estructuras que no son preferidas en la presente invención. Por cierto, en las Figs. 7 a 11, el intervalo mostrado por ambas flechas en el centro de la imagen es “la región central de la pared de la membrana” y los intervalos mostrados por ambas flechas en ambos lados son la región interior y la región exterior de la pared de la membrana.
La expresión que dice “que tiene macro-huecos” en la presente invención significa que, cuando las imágenes SEM (1.000 aumentos) para las cuales se tomaron cinco campos de las diferentes regiones de la pared de la membrana, se observan a simple vista, no se observa en ningún campo la región del poro donde está claramente eliminada la membrana en forma de círculo, elipse o gota de líquido en comparación con la pared de la membrana homogénea o, en otras palabras, el llamado macro-hueco.
Se prefiere utilizar una membrana homogénea en caso de que el virus se tenga que separar de una solución en la que se deben separar y eliminar de una solución de inmunoglobulina las cosas en las cosas en las que los tamaños no son extremadamente diferentes, son coexistentes, como el virus en un tamaño pequeño. Esto se debe a que, cuando se aplica la estructura homogénea en la dirección del espesor se puede esperar un efecto pseudo-multi-etapa como que esa separación se lleve a cabo de manera repetida en muchas capas. Además, como resultado de la utilización de dicha estructura, si y cuando una parte de la pared de la membrana es deficiente y no se atrapa la sustancia a eliminar en ese lugar, existe una alta posibilidad de detenerse en cualquiera de las paredes de la membrana, por lo que, como una membrana completa, se puede reducir el riesgo de fuga de la sustancia a eliminar. Debido al hecho de que la región central tiene una estructura homogénea, se puede lograr la ventaja como tal y es adecuado eliminar la sustancia, como virus, de una solución de proteína. No se prefiere la existencia de macro-huecos ya que hace que se reduzca la región en la que se puede esperar tal efecto.
La membrana de fibra hueca porosa de la presente invención se caracteriza porque su permeabilidad para el agua pura (de aquí en adelante, se abreviará como flujo de agua pura) es de 10 a 300 L/(h.m2.bar) y su permeabilidad para una solución de Y-globulina bovina al 0,1% en peso pura (de aquí en adelante, se abreviará como flujo yG) es del 30 al 100% de la del agua pura. Por cierto, dado que la expresión “flujo yG es del 30 al 100% de la del agua pura” tiene el mismo significado que “la relación de flujo es del 30 al 100%” cuando la relación del flujo yG al flujo del agua pura se define como “relación de flujo”, se puede adoptar a veces dicha expresión en lo sucesivo. El flujo del agua pura es una indicación para mostrar el tamaño de poro de la membrana porosa. Cuando el flujo del agua pura es menor que el valor anterior, el tamaño de poro se vuelve extremadamente pequeño, por lo que es difícil transmitir de manera eficaz la proteína. Además, dado que la cantidad de agua transmitida es pequeña, la eficiencia para recuperar el filtrado disminuye. Cuando el flujo de agua pura es mayor que el valor anterior, el tamaño de poro se vuelve extremadamente grande, por lo que es difícil separar y eliminar de manera eficaz las sustancias a eliminar, como los
virus. Se prefiere que el flujo del agua pura sea de 40 a 200 L/(h.m2.bar) y más preferido que sea de 70 a 130 L/(h.m2.bar). También, se prefiere que la relación de flujo sea del 60% o más, y más preferida que sea del 85% o más.
Se prefiere que la proteína, que es un componente para recuperar en el filtrado, muestre una alta tasa de transmisión a lo largo de todo el proceso de filtrado. Aunque es difícil decidir de manera incondicional cuánta tasa de transmisión es necesaria en vista del uso, tipo, concentración, etc. de la proteína, generalmente se prefiere que sea del 95% o más. Cuando es inferior al 95%, la pérdida de proteína por filtración aumenta y la productividad disminuye. En una filtración con membrana, existe la posibilidad de una disminución en la tasa de transmisión debido al bloqueo cuando el tiempo de filtración se vuelve largo. En vista de lo anterior, la tasa de transmisión (tasa de retención de la tasa de transmisión) a la tasa de transmisión inicial en el proceso de filtración en la etapa en la que se la filtración lleva a cabo durante un tiempo suficientemente largo, es un índice para mostrar la estabilidad de la transmisión de la proteína con el paso del tiempo. Teniendo en cuenta el hecho de que existe la posibilidad de reducir la tasa de transmisión con el paso del tiempo y que se prefiere que la tasa de retención sea siempre del 90% o más durante todo el proceso de filtración en consideración, se prefiere que la tasa de retención de la tasa de transmisión sea del 95% o más. Aquí, aunque es difícil decidir de manera incondicional el alcance de “la etapa cuando se lleva a cabo la filtración durante un tiempo suficientemente largo” debido al uso, tipo, concentración, etc. de la proteína, será racional decir que la etapa es cuando se alcanza una carga de filtración de al menos la mitad de 50 L/m2 o, en otras palabras, aproximadamente 25 L/m2 porque, en un proceso de separación y eliminación de virus de pequeño tamaño a partir de una solución de proteína, es habitual que la carga máxima de filtración a la membrana se fije en aproximadamente de 50 a 200 L/m2. Además, dado que la tendencia en los últimos años es que la concentración de la solución de proteína a tratar sea mayor con una finalidad de mejorar la productividad, es racional determinar a la concentración de aproximadamente el 1% cuando se debe considerar la propiedad de transmisión de la proteína. Por lo tanto, es una característica preferida cómo una membrana a usar para la filtración de una solución de proteína que, en una solución de proteína al 1%, la tasa de transmisión de la proteína sea del 95% o más y la tasa de retención de la tasa de transmisión en la etapa de la carga de filtración de aproximadamente 25 L/m2 sea del 95% o más.
De acuerdo con la investigación de los presentes inventores, se ha encontrado que se puede adoptar la relación de flujo como un índice para mostrar la estabilidad de la transmisión de la proteína con el paso del tiempo. Por lo tanto, cuando el flujo yG es inferior al 30% del flujo del agua pura, es grande una disminución con el paso del tiempo incluso si la tasa de transmisión de proteína inicial es alta, por lo que la tasa de retención de la tasa de transmisión disminuye. Es habitual que, en la solución de Y-globulina bovina, la permeabilidad disminuya debido a la presencia de Y-globulina que es un soluto. Es probable que la razón por la que el flujo yG sea superior al 100% del flujo del agua pura sea debida a la deficiencia en la estructura de la membrana o a un cambio extremo en la estructura como resultado del contacto con la proteína y cualquiera de ellas no es práctica. Aunque los detalles son ambiguos, puede predecir el siguiente mecanismo. Por lo tanto, en la superficie de la membrana, es probable que el material de la membrana y la proteína afecten a una interacción delicada entre sí. Cuando la interacción entre el material de la membrana y la proteína es leve, la adsorción/desorción de la proteína con/desde la superficie de la membrana es reversible, por lo que se puede despreciar o es muy pequeña la adsorción de la proteína con la superficie de la membrana. El flujo yG medido en dicho entorno de la superficie de la membrana no es significativamente menor en comparación con el flujo del agua pura medido en ausencia de proteína. En tal estado, se puede suprimir la resistencia cuando la proteína pasa a través de la membrana en un grado suficientemente bajo, por lo que es probable que la proteína se transmita de una manera altamente eficaz y estable. Cuando el material de la membrana y la proteína interaccionan fuertemente, la capa de recubrimiento puede formar capas de manera irreversible por lo que es probable que se vuelva grande la resistencia a la transmisión de proteína y la transmisión de proteína disminuya. Por cierto, se determinó el flujo yG en la presente invención en las siguientes condiciones. La temperatura del líquido se ajustó a 25°C.
(1) Una solución donde se disolvió Y-globulina bovina en una solución salina fisiológica tamponada con fosfato (de aquí en adelante se abreviará como PBS) con el fin de lograr una concentración del 0,1% en peso.
(2) Esta solución se introdujo en una membrana de fibra hueca en estado seco y se preparó pasando 1 l del filtrado por m2 de la membrana bajo una presión de filtración de 1,0 bar. Se desechó el filtrado durante la preparación.
(3) Después del tratamiento de preparación se llevó a cabo la filtración a la presión de filtración de 1,0 bar y se midió el tiempo necesario para obtener 2,5 l del filtrado por m2 del área de la membrana.
(4) Se calculó el flujo yG a partir de la presión de filtración, área de la membrana, cantidad de filtrado y tiempo para la filtración.
La superficie de la membrana mencionada anteriormente donde “es débil la interacción de la proteína” se puede defender específicamente una superficie que tiene una característica tal que la conformación de la proteína a penas cambia al entrar en contacto con la proteína y que la proteína a penas se adsorbe con ella. Aunque es difícil decidir de manera incondicional en qué estado y por qué medio se preparará tal membrana, el hecho de que se le dé una propiedad hidrófila suficiente a la misma, será una de las causas importantes. Es posible preparar una superficie de membrana preferida por un medio donde se optimizan la cantidad existente y el estado existente del polímero hidrófilo, lo que se mencionará más adelante.
La membrana de fibra hueca porosa de la presente invención para el tratamiento de un líquido que contiene proteína
se caracteriza preferiblemente por una permeabilidad para una solución al 0,1% en peso de Y-globulina bovina en tampón fosfato 20 mmol/L (de aquí en adelante se abreviará como flujo yG/20 mM-PB) del 30 al 100% de una permeabilidad para una solución al 0,1% en peso de Y-globulina bovina en solución salina fisiológica tamponada con fosfato (de aquí en adelante se abreviará como flujo yG/PBS). Por cierto, dado que la expresión “el flujo yG/20 mM-PB es del 30 al 100% del flujo yG/PBS” tiene el mismo significado que “la relación de flujo es del 30 al 100%” cuando la relación de flujo yG/20 mM-PB al flujo yG/PBS se define como “relación de flujo”, se puede adoptar dicha expresión algunas veces de aquí en adelante. De acuerdo con la investigación de los presentes inventores, se ha encontrado que la relación de flujo puede ser un índice que muestra la estabilidad de la transmisión de la proteína con el paso del tiempo. Por lo tanto, cuando el flujo yG/20 mM-PB es menor que el 30% del flujo yG/PBS, la disminución con el paso del tiempo es grande incluso si la tasa de transmisión de la proteína en la etapa inicial es alta, por lo que la tasa de retención para la tasa de transmisión de la proteína disminuye. En general existe una tendencia a que las proteína como la globulina sea capaz de agregarse cuando la fuerza iónica de una solución es baja y es habitual que la permeabilidad de la membrana para una solución que tiene una baja fuerza iónica sea menor que la permeabilidad de la membrana para una solución que tiene alta fuerza iónica. Es probable que la razón por la que el flujo yG/20 mM-PB sea más del 100% del flujo yG/PBS se deba a la deficiencia en la estructura de la membrana o a un cambio extremo en la estructura como resultado del contacto de la solución de proteína que tiene una fuerza iónica baja y cualquiera de ellas no es práctica.
Aunque son ambiguos los detalles del mecanismo donde se logra la transmisión de la proteína con el paso del tiempo cuando la relación de flujo anterior es alta, se predecirá el siguiente mecanismo. Por lo tanto, en la superficie de la membrana, es probable que exista una interacción delicada (una especie de adsorción/desorción reversible) entre un material de la membrana y la proteína entre sí. En ese momento, el ion contenido en la solución de proteína tiene la acción de despegar la proteína de la superficie de la membrana (un efecto de inclinar el equilibrio entre adsorción y desorción hacia el lado de la desorción). Por consiguiente, existe una tendencia a que a mayor fuerza iónica de la solución de proteína, mayor la supresión de la interacción entre el material de la membrana y la proteína. Cuando lo anterior se menciona de otra forma, es probable que, en el material de la membrana, donde la interacción se reduce incluso al entrar en contacto con la solución de proteína que tiene una fuerza iónica baja, la interacción con la proteína es ligera y tiene una alta compatibilidad. Por lo tanto, es probable que, en la membrana donde la relación de flujo YG/20 mM-PB medido en la condición de baja fuerza iónica con el flujo yG/PBS medido en la condición de alta fuerza iónica sea un valor alto, la interacción con la proteína sea ligera y la resistencia cuando la proteína pasa a través de la membrana esté bien suprimida a la baja, por lo que la proteína se puede transmitir con alta eficacia y estabilidad.
Por cierto, la expresión que dice “tampón fosfato 20 mmol/L” (de aquí en adelante se abreviará como 20 mM-PB) en la presente invención significa un tampón donde la concentración total de sal de ácido fosfórico (PO43-) y/o sal de ácido hidrógeno fosfórico (HPO42-) y/o sal de ácido di hidrógeno fosfórico (H2 PO4-) y/o ácido fosfórico libre (H3 PO4) es 20 mmol/L y se prefiere que su pH sea de 6,0 a 8,0. El término que dice “solución salina fisiológica tamponada con fosfato” (de aquí en adelante se abreviará como PBS) en la presente invención significa una solución salina fisiológica acuosa isotónica a la que se le da una acción tamponadora por un fosfato y su pH se prefiere que sea de 6,5 a 7,5. Se midieron el flujo yG/PBS y el flujo yG/20 mM-PB en la presente invención de acuerdo con las siguientes condiciones de medición. La temperatura del líquido se ajustó a 25°C.
(1) Una solución donde se disolvió Y-globulina bovina en la solución tampón fosfato prescrita con el fin de conseguir la concentración del 0,1% en peso.
(2) Esta solución se introdujo en una membrana de fibra hueca en estado seco y se preparó pasando 20 l del filtrado por m2 de la membrana bajo una presión de filtración de 1,0 bar. Se desechó el filtrado durante la preparación.
(3) Después del tratamiento de preparación se llevó a cabo la filtración a la presión de filtración de 1,0 bar y se midió el tiempo necesario para obtener 2,0 l del filtrado por m2 del área de membrana.
(4) Se calculó la permeabilidad a partir de la presión de filtración, el área de la membrana, la cantidad de filtrado y el tiempo para la filtración.
Se prefiere que el diámetro interior de la membrana de fibra hueca porosa para el tratamiento de un líquido que contiene proteína de acuerdo con la presente invención sea de 100 a 1.000 pm, más preferido que sea de 150 a 800 pm, más preferido que sea de 200 a 400 pm y más preferido que sea de 250 a 300 pm. Además, se prefiere que el grosor de la membrana sea de 10 a 500 pm, más preferido que sea de 20 a 400 pm, más preferido que sea de 50 a 200 pm, y más preferido que sea de 80 a 100 pm. Cuando el diámetro interior es menor que los intervalos anteriores se puede dar el caso donde se vuelva grande la pérdida de presión al pasar el líquido y que la presión de filtración se vuelva no uniforme en la dirección longitudinal de la membrana de fibra hueca si la filtración se realiza desde adentro hacia fuera. Cuando se introduce un líquido a tratar que contiene muchas impurezas y componentes coagulantes, existe la posibilidad de que se produzca un bloqueo del lumen debido a los componentes del líquido a tratar. Cuando el diámetro interior es mayor que los intervalos anteriores, es probable que ocurra aplastamiento, torsión, etc. de la membrana de fibra hueca. Cuando el espesor de la membrana es mayor que los intervalos anteriores, es probable que ocurra aplastamiento, torsión, etc. de la membrana de fibra hueca. Cuando el espesor de la membrana de fibra hueca es mayor que los intervalos anteriores, puede suceder que se vuelva grande la resistencia cuando el líquido a
tratar pasa la pared de la membrana y que la propiedad de transmisión disminuya.
La membrana de fibra hueca porosa de la presente invención contiene un polímero hidrófobo, que es un polímero a base de polisulfona, y un polímero hidrófilo.
Los polímeros a base de polisulfona como PSf y PES que tienen la unidad repetitiva representada por las siguientes [Fórmula 1] y [Fórmula 2] son ventajosos para preparar una membrana que tiene una alta propiedad de transmisión de agua.
Los polímeros a base de polisulfona mencionados anteriormente pueden contener un sustituyente como grupo funcional y un grupo alquilo y el átomo de hidrógeno del esqueleto hidrocarbonado puede estar sustituido por otros átomos o sustituyentes como un halógeno. Se pueden usar solos o mezclando dos o más.
[Fórmula 1]
Con respecto al polímero hidrófilo en la presente invención, se puede ejemplificar polietilén glicol, poli (vinil alcohol), polivinilpirrolidona (de aquí en adelante se abreviará como PVP), y carbohidratos macromoleculares como carboximetil celulosa y almidón. Entre ellos se prefiere PVP en vista de su miscibilidad con unos polímeros a base de polisulfona y su resultado real en el uso como una membrana para el tratamiento de un fluido acuoso. Cada uno de ellos se puede usar solo o se pueden usar dos o más como una mezcla. Preferiblemente se puede usar PVP que tiene un peso molecular promedio ponderado de 10.000 a 1.500.000. Para ser más específicos, preferiblemente se usa PVP que está disponible en BASF en un peso molecular de 9.000 (K17) y luego los de 45.000 (K30), 450.000 (K60), 900.000 (K80) y 1.200.000 (K90).
No existe limitación particular en absoluto para el método de fabricación de la membrana de fibra hueca porosa macromolecular de la presente invención y un ejemplo de este es un método donde el polímero hidrófobo, el polímero hidrófilo, el solvente y el no solvente se disuelven mediante mezcla, se eliminan las espumas de esta, el resultante se usa como una solución de preparación de la membrana junto con un líquido central y se descarga desde la parte en forma de anillo y de la parte central de una boquilla de tubo en orificio al mismo tiempo y luego se introduce en un baño de coagulación a través de una parte de espacio de aire para formar una membrana de fibra hueca (un método de rotación de húmedo y seco) seguido de lavado con agua, enrollado y secado.
Con respecto a un solvente usado para la solución de preparación de la membrana, se pueden usar amplias variedades de este en la medida en que sea un buen solvente para el polímero hidrófobo y el solvente hidrófilo como, por ejemplo, N-metil-2-pirrolidona (de aquí en adelante, se abreviará como NMP), N,N-dimetilformamida (de aquí en adelante, se abreviará como DMF), N,N-dimetilacetamida (de aquí en adelante se abreviará como DMAc), dimetil sulfóxido (de aquí en adelante se abreviará como DMSO) y e-caprolactama. Ya que se usan polímeros a base de polisulfona como PSF o PES como un polímero hidrófobo, se prefiere un solvente aprótico tipo amida como NMP, DMF o DMAc y particularmente se prefiere NMP. El solvente tipo amida en la presente invención quiere decir un solvente que contiene un enlace amida de N-C (= O) en su estructura y el solvente aprótico quiere decir un solvente que no contiene átomo de hidrógeno unido directamente a un heteroátomo distinto del átomo de carbono en su estructura.
Se prefiere añadir un no-solvente para polímeros a la solución de preparación de la membrana. Los ejemplos de nosolvente que se pueden usar incluyen etilén glicol (de aquí en adelante se abreviará como EG), propilén glicol (de aquí en adelante se abreviará como PG), dietilén glicol (de aquí en adelante se abreviará como DEG), trieteilén glicol (de aquí en adelante se abreviará como TEG), polietilén glicol (de aquí en adelante se abreviará como PEG), glicerol y agua y, cuando se usan polímeros a base de polisulfona como PSf o PES como un polímero hidrófobo y se usa PVP como un polímero hidrófilo, se prefiere un éter de poliol como DEG, TEG o PEG y, se prefiere particularmente TEG. En la presente invención, el éter de poliol quiere decir una sustancia que tiene al menos un enlace éter y dos o más grupos hidroxilo en su estructura.
Aunque el mecanismo detallado para ello es ambiguo, es probable que, cuando se usa una solución de preparación de la membrana que usa el solvente y no-solvente como tal, se suprime una separación de fase (coagulación) en una etapa de rotación y es ventajoso formar la estructura de membrana preferida de la presente invención. Para controlar la separación de fase, también son importantes las composiciones del líquido central y del líquido en el baño de coagulación que se mencionarán más adelante.
La relación del solvente al no-solvente en una solución de preparación de la membrana es un factor importante para el control de la fase de separación (coagulación) en una etapa de rotación. Se prefiere que el no-solvente esté en la misma cantidad o en una cantidad un tanto en exceso con el solvente y, para ser más específico, la relación en peso de solvente/no-solvente se prefiere que sea de 25/75 a 50/50, más preferido que sea de 30/70 a 50/50 y más preferido que sea de 35/65 a 50/50. Cuando la cantidad del solvente es menor que eso, es probable que prosiga la coagulación y la estructura de la membrana se vuelva demasiado apretada, por lo que la propiedad de transmisión disminuye. Cuando la cantidad de solvente es mayor que eso, el progreso de la separación de fase se suprime excesivamente, es probable que se generen poros de gran diámetro y existe la posibilidad de que se reduzcan las características de separación y resistencia. Eso no es lo preferido.
Aunque no existe una limitación particular para la concentración del polímero hidrófobo en la solución de preparación de la membrana en la medida en que sea posible la preparación de la membrana a partir de la solución, se prefiere que sea del 10 al 40% en peso, más preferible que sea del 10 al 30% en peso, y más preferible que sea del 15 al 25% en peso. Con el fin de lograr una alta propiedad de transmisión, se prefiere que la concentración del polímero hidrófobo sea baja pero, cuando es extremadamente baja, existe la posibilidad de que se produzca una disminución de la resistencia y el deterioro de las características de separación, por lo que se prefiere que sea del 15 al 25% en peso. Aunque no existe una limitación particular para la cantidad añadida de polímero hidrófilo en la medida en que sea una cantidad suficiente para proporcionar hidrofilicidad a la membrana de fibra hueca y para suprimir la adsorción inespecífica al filtrar la solución a tratar sin causar desventajas para preparar la membrana a partir de la solución de preparación de la membrana, se prefiere que sea del 2 al 15% en peso, más preferible que sea del 2 al 10% en peso, y más preferible que sea del 3 al 8% en peso en términos de la concentración del polímero hidrófilo en la solución de preparación de la membrana. Cuando la cantidad del polímero hidrófilo añadida es menor que eso, existe la posibilidad de que no se proporcione la hidrofilicidad de manera suficiente a la membrana, por lo que la propiedad de retención de las características de la membrana disminuya. Cuando es más que seo, se satura el efecto de proporcionar hidrofilicidad, por lo que la eficacia no es buena. Además, la separación de fase (coagulación) de la solución de preparación de la membrana es capaz de progresar de manera excesiva, por lo que la capacidad de operación se vuelve mala y, además, no es ventajosa para formar la estructura preferida de la membrana de la presente invención.
La solución de preparación de la membrana se puede obtener mezclando el polímero hidrófobo, el polímero hidrófilo, el solvente y el no-solvente seguido de agitación y disolución. Cuando se aplica la temperatura apropiada en ese momento, se puede realizar la disolución de manera eficaz pero, dado que un calentamiento excesivo tiene el riesgo de causar la degradación del polímero, se prefiere que sea de 30 a 100°C y más preferible que sea de 40 a 80°C. Cuando se usa PVP como un polímero hidrófilo, se prefiere que la solución de preparación de la membrana se lleve a cabo junto con el llenado del gas inerte, ya que la PVP tiende a sufrir una degradación oxidativa por el efecto del oxígeno del aire. Ejemplos del gas inerte incluyen nitrógeno y argón y se prefiere el uso de nitrógeno. En ese momento, se prefiere que la concentración de oxígeno residual en un tanque de disolución sea del 3% o menos.
Al preparar la membrana, se prefiere usar una solución de preparación de la membrana de la que se excluyan las materias extrañas de esta, de manera que se evite la generación de defectos en la estructura de la membrana debido a la contaminación de sustancias extrañas en la membrana de fibra hueca. Para ser más específico, es eficaz que, por ejemplo, se use un método donde se usa un material que contiene pocas sustancias extrañas y que la solución de preparación de la membrana se filtre para disminuir las sustancias extrañas. En la presente invención, se prefiere que se filtre una solución de preparación de la membrana a través de un filtro que tenga poros más pequeños que el grosor de la membrana de fibra hueca y luego se expulse por una boquilla. Para ser más específicos, se pasa una solución de preparación de la membrana disuelta de forma uniforme a través de un filtro sinterizado que tiene un tamaño de poro de 10 a 50 pm instalado durante el paso desde el tanque de disolución a la boquilla. Aunque se puede realizar el tratamiento de filtración al menos una vez, se prefiere en vista de la eficacia de filtración y de prolongar la vida del filtro que, cuando se lleva a cabo el tratamiento de filtración en varias etapas, el tamaño de poro de un filtro se hace más pequeño en las últimas etapas. El tamaño de poro del filtro es más preferiblemente de 10 a 45 pm y más preferiblemente de 10 a 40 pm. Cuando el tamaño de poro del filtro es demasiado pequeño, puede suceder que la presión en contra aumente y la productividad disminuya.
La eliminación de espumas de la solución de preparación de la membrana es eficaz para obtener una membrana de
fibra hueca que no tenga defecto. Como un método para suprimir la contaminación de las espumas, es eficaz desespumar la solución de preparación de la membrana. Aunque depende de la viscosidad de la solución de preparación de la membrana, se puede usar, por lo tanto, desespumar dejando reposar o desespumar a vacío. En ese caso, el área interior del tanque de disolución se vacía desde la “presión atmosférica - 100 mm Hg” a la “presión atmosférica - 750 mm Hg” y luego se cierra herméticamente el tanque y después se deja reposar durante 30 a 180 minutos. Esta operación se repite varias veces para realizar el tratamiento antiespumante. Cuando el grado de vaciamiento es demasiado bajo, es posible que se necesite mucho tiempo para el tratamiento ya que se debe aumentar el número de anti-espumantes. Cuando el grado de vaciamiento es demasiado alto, el costo de aumentar el grado de cerramiento hermético del sistema puede ser elevado. Se prefiere que el tiempo total de tratamiento sea de 5 minutos a 5 horas. Cuando el tiempo de tratamiento es demasiado largo, los componentes que constituyen la solución de preparación de la membrana se pueden descomponer y deteriorar debido al efecto de la baja presión. Cuando el tiempo de tratamiento es demasiado corto, el efecto de espumado puede ser insuficiente.
Con respecto a la composición del líquido central usado en la preparación de la membrana de fibra hueca, se prefiere usar un líquido donde el solvente y/o el no-solvente contenido en la solución de preparación de la membrana es/son el (los) principal(es) componente(s). Sin embargo, en el caso en el que solo esté contenido un solvente en la solución de preparación de la membrana, se suprime excesivamente la coagulación en la superficie de la pared del lumen, por lo que no puede dar una estructura de superficie preferida. Por consiguiente, se prefiere usar cualquier líquido mezcla de solvente y no-solvente, no-solvente solamente, un líquido mezcla de solvente y agua, un líquido mezcla de nosolvente y agua, y un líquido mezcla de solvente, no-solvente y agua. La cantidad de componente orgánico contenido en el líquido central se prefiere que sea de 50 a 100% en peso y más preferible que sea de 60 a 100%. Para ser más específico, se prefiere que, en el caso de que el líquido central sea un líquido mezcla de solvente y agua, la cantidad del componente orgánico sea del 50 al 65% en peso; en el caso de que el líquido central sea un líquido mezcla de nosolvente y agua, la cantidad del componente orgánico se logra del 60 al 100% en peso; y, en el caso de que el líquido central sea un líquido mezcla de solvente, no-solvente y agua, se prefiere que se haga la misma que la relación de solvente/no-solvente de la solución de preparación de la membrana seguido de dilución con agua después de lo que la concentración del componente orgánico es del 60 al 95% en peso. Cuando la cantidad del componente orgánico es menor que eso, la coagulación es capaz de continuar y la estructura de membrana se vuelve demasiado apretada, por lo que la propiedad de transmisión disminuye. Cuando la cantidad del componente orgánico es mayor que eso, el progreso de la separación de fase se suprime excesivamente y es probable que se generen poros de gran diámetro, por lo que existe una posibilidad creciente de provocar la disminución de las características de separación y resistencia.
Se prefiere que la composición del líquido de coagulación exterior use un líquido mezcla de agua con el solvente y nosolvente contenidos en una solución de preparación de la membrana. En ese momento, la tasa del solvente al nosolvente contenido en el líquido central es preferiblemente la misma que la tasa de solvente/no-solvente en la solución de preparación de la membrana. Preferiblemente, el solvente y el no-solvente, que son los mismos que los usados para la solución de preparación de la membrana, se mezclan en la misma proporción que en la solución de preparación de la membrana y se le añade agua para diluir. La cantidad de agua en el líquido de coagulación exterior es del 20 al 70% en peso y preferiblemente del 30 al 60% en peso. Cuando la cantidad de agua es más que eso, la coagulación es capaz de continuar y la estructura de la membrana se vuelve más apretada, por lo que la propiedad de transmisión disminuye. Cuando la cantidad de agua es menos que eso, el progreso de la separación de fase se suprime excesivamente y es probable que se formen poros de gran diámetro, por lo que existe una alta posibilidad de dar como resultado la disminución de la característica de separación y de la resistencia. Cuando la temperatura del líquido de coagulación exterior es baja, la coagulación es capaz de continuar y la estructura de la membrana se vuelva demasiado apretada, por lo que la propiedad de transmisión puede disminuir. Cuando es alta, el progreso de la separación de fase se suprime excesivamente y es probable que se formen poros de gran diámetro, por lo que existe una alta posibilidad de dar como resultado la disminución de la característica de separación y de la resistencia. Por consiguiente, la temperatura es de 40 a 70°C y preferiblemente de 45 a 65°C.
Uno de los factores para controlar la estructura de la membrana en la presente invención es la temperatura de la boquilla. Cuando la temperatura de la boquilla es baja, la coagulación es capaz de continuar y la estructura de la membrana se vuelve demasiado apretada, por lo que la propiedad de transmisión disminuye. Cuando es alta, el progreso de separación de fase se suprime excesivamente y es probable que se formen poros de gran diámetro, por lo que existe una alta posibilidad de dar como resultado la disminución de la característica de separación y de la resistencia. Por consiguiente, la temperatura es de 30 a 85°C y preferiblemente de 40 a 75°C.
Un ejemplo del método de fabricación preferido para obtener la membrana de fibra hueca porosa macromolecular de la presente invención es el método de rotación húmedo-y-seco donde se introduce una solución de preparación de la membrana expulsada de una boquilla de tubo en orificio junto con el líquido central a través de una parte de espacio de aire, en un baño de coagulación lleno con un líquido de coagulación exterior para formar una membrana de fibra hueca y el tiempo de retención de la solución de preparación de la membrana expulsada de la boquilla en la parte de espacio de aire puede ser uno de los factores para controlar la estructura de la membrana. Cuando el tiempo de retención es corto, se produce la extinción por el líquido de coagulación exterior bajo el estado donde se suprime el crecimiento de las partículas coaguladas a través de la separación de fase en la parte de espacio de aire, por lo que la superficie exterior se vuelve apretada y la propiedad de transmisión disminuye. Además, existe una tendencia a que la membrana de fibra hueca resultante sea apta para adherirse fuertemente debido al apretamiento de la superficie exterior y eso no es lo preferido. Cuando el tiempo de retención es largo, es probable que se formen poros de gran
diámetro y existe una alta posibilidad de provocar la disminución de la característica de separación y de la resistencia. El intervalo del tiempo de retención preferido en el espacio de aire es de 0,01 a 2 segundos y más preferiblemente de 0,05 a 1 segundo.
La membrana de fibra hueca mencionada anteriormente que se introduce en un baño de coagulación a través de la parte de espacio de aire donde el tiempo de retención es relativamente corto entra en contacto, junto con el progreso de coagulación desde el líquido central, con el líquido de coagulación exterior en un estado tal que se suprime en cierta medida la coagulación desde el exterior. Durante el transcurso del paso a través del líquido de coagulación exterior, termina por completo la coagulación de la membrana y se determina la estructura seguido de la extracción. El tiempo de retención en el baño de coagulación es importante para controlar la estructura de la membrana y, para ser más específico, se prefiere que sea de 1 a 20 segundo(s) y más preferible que sea de 4 a 15 segundos. Cuando el tiempo de retención en el baño de coagulación es más corto que eso, la coagulación es insuficiente, mientras que cuando es más largo que eso, es necesario disminuir la velocidad de preparación de la membrana y hacer que el tamaño del baño de coagulación sea grande, por lo que no son preferidas ambas. Cuando se preparan dos baños de coagulación llenos con las soluciones de coagulación exteriores en la misma composición y a la misma temperatura y una vez que se extrae la membrana de fibra hueca introducida en el primer baño de coagulación seguido por inmersión en el líquido de coagulación exterior del segundo baño de coagulación, se puede preparar una membrana de fibra hueca que tiene características de separación y estructura de membrana preferidas. En ese momento se prefiere que la relación del tiempo de retención en el primer baño de coagulación con el tiempo de retención en el segundo baño de coagulación sea haga desde 2:8 a 5:5, donde el tiempo de retención en el segundo baño de coagulación es un poco más largo. Aunque el mecanismo detallado es ambiguo, existe la posibilidad de que un cambio delicado en la tensión en el momento de extraer y volver a sumergir la membrana de fibra hueca durante el transcurso de su paso a través del líquido de coagulación externo, y también un cambio delicado en el entorno de coagulación debido a la puesta en contacto de la capa de aire durante el transcurso del paso del baño de coagulación exterior da como resultado una influencia favorable sobre este. Con el fin de proporcionar tal delicado cambio de histéresis en el baño de coagulación, el tiempo de retención de la membrana de fibra hueca entre el primer y el segundo baño de coagulación se prefiere que sea de 1 a 15 segundo(s) y más preferible que sea de 4 a 10 segundos. También se prefiere que, entre el primer y el segundo baño de coagulación, se cambie la membrana de fibra hueca en su dirección de funcionamiento usando uno o más rodillos que giran a la misma velocidad y luego se introduzca en el segundo baño de coagulación. Como resultado de llevar esto a cabo como tal, la membrana de fibra hueca de alguna forma se contrae a la vez que de secarse minuciosamente en el aire y, como su velocidad está controlada por los rodillos a la misma velocidad, se produce ahora un cambio delicado en la tensión.
Para fabricar la membrana de fibra hueca porosa de la presente invención, es necesario controlar delicadamente el progreso de coagulación tanto desde las superficies interiores como exteriores y el punto cuidadoso para ello en ese momento es el plegado de la membrana de fibra hueca en el baño de coagulación. En una rotación húmedo-y-seco, es común que una solución de preparación de la membrana se expulse en una dirección de la gravedad desde las boquillas que están normalmente alineadas hacia abajo y se introduzca en un baño de coagulación a través de una parte de espacio de aire y, en el baño de coagulación, se cambia su dirección de movimiento hacia arriba seguido de tirar hacia arriba desde el baño de coagulación, lavar en un baño de lavado con agua y ser enrollada. Dado que la membrana de fibra hueca porosa macromolecular de la presente invención se encuentra en un estado en el que la estructura no está completamente decidida inmediatamente después de entrar en el baño de coagulación, puede dar como resultado un defecto y destrucción de la estructura de la membrana si el cambio en la dirección en el baño de coagulación se realiza demasiado rápido. Par ser más específico, se prefiere un método donde se use una modelo de múltiples puntos y se prefiere que la dirección se cambie de forma gradual en los abundantes puntos.
Aunque no existe una limitación particular para la velocidad de preparación de la membrana (velocidad de rotación) en la medida en que se obtiene una membrana de fibra hueca sin defecto y se asegura la productividad, es preferible de 5 a 40 m/minuto y más preferiblemente de 10 a 30 m/minuto. Cuando la velocidad de rotación es inferior que eso, la productividad puede disminuir. Cuando la velocidad de rotación es mayor que eso, es difícil asegurar las condiciones de rotación anteriormente mencionadas o, particularmente, el tiempo de retención en la parte de espacio de aire y el tiempo de retención en el baño de coagulación.
La membrana de fibra hueca porosa de la presente invención tiene una constitución tal que la superficie de filtración corriente abajo tiene poros en forma de punto o en forma de rendija, que la superficie de filtración corriente arriba comprende una estructura de red o una estructura agregada de partículas finas, que la región central de la pared de la membrana comprende una estructura homogénea y que la pared de la membrana comprende una estructura que no tiene macro-huecos. Con el fin de lograr una estructura característica tal, es importante que, como ya se mencionó, la composición preferida de la solución de preparación de la membrana, la composición del líquido central, la composición del baño de coagulación exterior, los diversos controles de temperatura, el tiempo de retención, etc. se combinen de manera que se optimice la condición de preparación de la membrana.
La membrana de fibra hueca se obtiene a través de una etapa de lavado después de preparar la membrana. Aunque no existe una restricción particular para el método de lavado de la membrana de fibra hueca, se prefiere, en vista del efecto del lavado, la seguridad y la simplicidad de que la membrana de fibra hueca preparada se haga funcionar en un baño de lavado lleno con agua templada en línea y luego se enrolle. La temperatura del agua templada usada en ese momento es preferiblemente de temperatura ambiente a 100°C y más preferiblemente de 30 a 90°C. Cuando la
temperatura es menor que esa, existe una alta posibilidad de que no sea suficiente el efecto del lavado, mientras que, cuando es más alta que esa, no se puede usar el agua como líquido de lavado.
En la membrana de fibra hueca obtenida a través del lavado después de la preparación, se prefiere someterla a un tratamiento de calentamiento con una finalidad de suprimir la característica de la membrana durante el uso y mediante una operación de lavado y también de asegurar la propiedad de retención/estabilización de las características de la membrana y la propiedad de recuperación de las características de la membrana. Cuando se lleva a cabo el tratamiento de calentamiento por medio de la inmersión dentro de agua caliente, se puede también esperar el efecto del lavado y la eliminación del solvente y el no-solvente que permanecen en la membrana de fibra hueca. Con el fin de obtener la membrana de fibra hueca porosa de la presente invención, es un medio preferido que, antes de esta operación de inmersión en agua caliente, se lleve a cabo el envejecimiento durante un tiempo en un estado donde el líquido central se ponga en contacto con el lumen de la fibra hueca. Como resultado de aplicar el envejecimiento como tal, es probable que se optimicen la cantidad y el estado existente del polímero hidrófilo en la membrana por lo que el flujo de agua pura, el flujo yG, el flujo yG/20 mM-PB y el flujo yG/PBS se optimizan. Se prefiere que la concentración del líquido central en esta etapa sea del 10 al 60% en peso en términos de la concentración del componente orgánico, que la temperatura sea de 15 a 30°C y que el tiempo sea de 10 a 180 minutos. Cuando la concentración del componente orgánico es menor que esa, la temperatura es menor que esa y el tiempo es menor que eso, entonces el polímero hidrófilo en exceso es capaz de permanecer y existe una alta posibilidad de dar lugar a inconvenientes como cambios en las características de la membrana con el paso del tiempo y la contaminación del líquido a tratar debido a la elución en el uso real. Cuando la concentración del componente orgánico es mayor que eso, la temperatura es mayor que eso y el tiempo es mayor que eso, existe entonces una alta posibilidad de dar lugar a una disminución de las características de separación y resistencia debido a la destrucción de la estructura de la superficie del lumen y la excesiva extracción del polímero hidrófilo.
Al realizar el envejecimiento mencionado anteriormente, aunque la membrana de fibra hueca de la que se elimina completamente el componente orgánico se puede sumergir nuevamente en una solución acuosa de solvente/nosolvente, es bastante simple y fácil que la composición del líquido central en la etapa de preparación de la membrana se someta a un ajuste fino o se ajuste la condición de lavado en línea, por lo que la concentración del componente orgánico en el líquido central se hace en el intervalo preferido anterior seguido por el envejecimiento en y para la temperatura y tiempo preferido anteriores. Aunque la composición preferida del líquido central ya se menciona, se prefiere considerar en la composición desde tal punto de vista que la concentración del componente orgánico contenido en el líquido central después de la rotación también está dentro del intervalo mencionado anteriormente del 10 al 60% en peso. Con respecto a las condiciones del lavado en línea, se prefiere particularmente que la temperatura sea de 30 a 90°C como ya se mencionó y se prefiere que el tiempo de retención de la membrana de fibra hueca en el baño de lavado con agua sea de 5 a 100 segundos. Para ser más específicos y, por ejemplo, cuando el líquido central era una mezcla de NMP, TEG y agua (su relación de composición en peso = 38,25 : 46,75 : 15), entonces la temperatura en el lavado con agua en línea era de 55°C, el tiempo de retención era de 11 segundos y la concentración del componente orgánico en el líquido central en el lumen de la membrana de fibra hueca resultante era del 35% en peso.
La temperatura del agua caliente usada para el tratamiento de calentamiento de la membrana de fibra hueca después del envejecimiento anterior es de 40 a 100°C, más preferiblemente de 60 a 95°C y el tiempo de tratamiento para ello es de 30 a 90 minutos, más preferiblemente de 40 a 80 minutos y más preferiblemente de 50 a 70 minutos. Cuando la temperatura es más baja que eso y el tiempo de tratamiento es más corto que eso, existe una posibilidad de que la histéresis térmica aplicada a la membrana de fibra hueca sea insuficiente por lo que la propiedad de retención y la estabilidad de las características de la membrana disminuyan y que el efecto del lavado sea insuficiente, por lo que aumentan las cosas eluidas. Cuando la temperatura es más alta que eso y el tiempo de tratamiento es más largo que eso, el agua puede hervir o puede ser necesario un tiempo largo para el tratamiento, por lo que la productividad puede disminuir. Aunque no existe una limitación particular para la relación del baño de la membrana de fibra hueca con el agua caliente siempre que se use el agua caliente en una cantidad en la que la membrana de fibra hueca esté suficientemente sumergida. Sin embargo, el uso de demasiada agua da como resultado la posibilidad de reducir la productividad. Cuando la membrana de fibra hueca se forma en haces de la longitud adecuada y luego se sumerge en agua caliente en un estado vertical durante este tratamiento de calentamiento, el agua caliente es capaz de llegar a la parte del lumen y se prefiere eso en vista del tratamiento de calentamiento y el efecto del lavado.
Se prefiere que la membrana de fibra hueca porosa de la presente invención se trate con agua caliente a alta presión inmediatamente después del tratamiento de calentamiento anterior. Para ser más específico se prefiere colocar en un dispositivo de esterilización por vapor de alta presión en un estado de inmersión en agua y tratar bajo la condición de esterilización por vapor de alta presión convencional que es la temperatura de tratamiento de 120 a 134°C y el tiempo de tratamiento de 20 a 120 minutos. En ese momento, se prefiere que la membrana de fibra hueca anterior, donde termina el tratamiento de calentamiento, se someta rápidamente al tratamiento con agua caliente de alta presión justo en un estado húmedo y justo en el estado de alta temperatura. Aunque el mecanismo detallado para ello es ambiguo, la temperatura de la membrana aumenta por el tratamiento de calentamiento y el tratamiento con agua de alta presión se lleva a cabo más adelante en un estado de “distensión” tal, en donde es probable que se elimine el polímero hidrófilo excesivo y, al mismo tiempo, se optimice el estado existente por lo que se optimizan el flujo de agua pura, el flujo yG, el flujo yG/20 mM-PB y el flujo yG/PBS. Cuando la temperatura de tratamiento es más baja que el intervalo anterior o el tiempo de tratamiento es más corto que eso, la condición de tratamiento es demasiado suave, por lo que la
eliminación del polímero hidrófilo en exceso y la optimización del estado existente son insuficientes y, como resultado, existe una alta posibilidad de provocar los inconvenientes como cambios en las características de la membrana con el paso del tiempo y la contaminación del líquido a tratar debido a la elución en el uso real. Cuando la temperatura de tratamiento es más alta que el intervalo anterior o el tiempo de tratamiento es más largo que eso, la condición de tratamiento es extrema, por lo que existe una alta posibilidad de disminuir las características de separación y la resistencia debido a la destrucción de la estructura de la membrana y también a la extracción excesiva del polímero hidrófilo.
Además del tratamiento de calentamiento anterior y el tratamiento de agua caliente a alta presión, la membrana de fibra hueca porosa para el tratamiento de una solución que contiene proteína de acuerdo con la presente invención se puede irradiar además con rayos radiantes en un estado de estar humedecida con o sumergida en agua. Es probable que, como resultado de dicho tratamiento, una parte del polímero hidrófilo se entrecruce y, al mismo tiempo, se optimice su estado existente y se optimicen el flujo de agua pura, el flujo yG/20 mM-PB y el flujo yG/PBS. En cuanto al rayo radiante, se pueden utilizar, por ejemplo, rayos a, rayos b, rayos y, rayos X, rayos ultravioleta y haz de electrones y, a la vista de los resultados reales en un tratamiento esterilizante y también la facilidad de controlar la dosis, se prefieren los rayos y. Se prefiere que la dosis del rayo radiante sea de 5 a 100 kGy y más preferible que sea de 10 a 50 kGy. Cuando la dosis es menor que eso, el efecto de la irradiación con rayos radiantes es insuficiente mientras que, cuando es mayor que eso, existe la posibilidad de provocar un entrecruzamiento excesivo del polímero hidrófilo o el deterioro del material. Se puede añadir un aditivo al agua para humedecerla o sumergirla en ella en la irradiación con rayos radiantes. Se prefiere como aditivo una sustancia que tiene un efecto oxidante o un efecto de captación de radicales como el sulfito o el alcohol polihídrico. También se prefiere que el agua para humedecer o sumergir se desgasifique para eliminar el oxígeno disuelto o que se selle un gas inerte en el área interior de un recipiente o material de envasado en el que se selle la membrana a someter a la radiación de rayos radiantes. Como resultado de dicho tratamiento, se espera el efecto donde se evita la producción de excesivas especies derivadas de la irradiación de rayos radiantes y se eliminan las especies lo que da como resultado la optimización del grado de entrecruzamiento y el estado existente del polímero hidrófilo y también el efecto donde se evita el deterioro del material o similar. Aunque la cantidad añadida varía dependiendo del tipo de aditivo, es del 0,01 al 1%, y preferiblemente del 0. 01.al 0,1% en el caso del sulfito, y del 0,1 al 40%, y preferiblemente del 1 al 20% en el caso del alcohol polihídrico. Existe la posibilidad de que, cuando la cantidad es menor que eso, se produzca un entrecruzamiento excesivo del polímero hidrófilo y el deterioro del material y, cuando la cantidad es mayor que eso, se produce una inhibición excesiva del efecto por la irradiación de los rayos radiantes.
Cuando está seca la membrana de fibra hueca donde termina la preparación de la membrana, el tratamiento de calentamiento, el tratamiento con agua caliente a alta presión y la irradiación de rayos radiantes, se ha completado finalmente. En cuanto a un método de secado, se puede usar ampliamente un medio usado comúnmente como el secado con aire, el secado al vacío o el secado con aire caliente. Aunque también es utilizable un secado mediante microondas que recientemente se ha usado para el secado, etc. de la membrana para el tratamiento de la sangre, es preferible un secado por aire caliente en vista de que se puede secar de manera eficaz una gran cantidad de membrana de fibra hueca usando un dispositivo simple. Cuando se aplica el tratamiento de calentamiento anterior antes del secado, se pueden suprimir también los cambios en las características de la membrana debidos al secado con aire caliente. Aunque no existe una limitación particular para la temperatura del aire caliente, en el caso del secado por aire caliente es preferiblemente de 40 a 100°C y más preferiblemente de 50 a 80°C. Cuando la temperatura es menor que esa, se necesita mucho tiempo hasta que se seca, mientras que cuando es mayor que esa, se vuelve alto el costo de energía para generar el aire caliente, por lo que no son favorables ninguna de ellas. Se prefiere que la temperatura del aire caliente sea más baja que la temperatura en el tratamiento de calentamiento con agua caliente anterior.
Ejemplos
La eficacia de la presente invención se ilustrará ahora por medio de los siguientes ejemplos, aunque la presente invención no se limita a los mismos. Por cierto, se muestran a continuación los métodos para la evaluación en los siguientes Ejemplos.
1. Preparación del mini-módulo
Se cortó la membrana de fibra hueca en un tamaño de aproximadamente 30 cm y se envolvieron ambos extremos mediante una película de parafina para preparar un manojo de membranas de fibra hueca. Se insertaron ambos extremos de este manojo de membranas de fibra hueca en un tubo (funda) y se solidificaron usando un agente de encapsulamiento de uretano. Se cortaron los extremos para generar un mini-módulo abierto en ambos extremos donde se fijaron ambos extremos con las fundas. Se fijó de manera apropiada el número de membranas de fibra hueca para hacer el área de la superficie interior de 30 a 50 cm2.
2. Preparación del mini-módulo equipado con la carcasa exterior
Se unieron un chip cilíndrico y otro chip cilíndrico que tenía un puerto lateral en un extremo del tubo (aproximadamente 15 cm de longitud) hecho de poli (cloruro de vinilo) y en otro extremo de este, respectivamente. Se insertaron de una a cinco membranas de fibra hueca cortadas en un tamaño de aproximadamente 15 cm en el tubo anterior hecho de poli (cloruro de vinilo) equipado con los chips en ambos extremos y luego las partes de chip en ambos extremos se
cubrieron con un adhesivo de silicona de tal manera que no se obstruya el lumen de la membrana de fibra hueca. Cuando se introduce el líquido desde la parte del chip del extremo hasta el lumen de la membrana de fibra hueca en este mini-módulo equipado con la carcasa exterior, es posible filtrar en la dirección desde el lumen de la membrana de fibra hueca hacia la superficie exterior (filtración desde dentro hacia afuera) y, cuando se introduce el líquido desde el puerto lateral, también es posible filtrar en la dirección desde la pared exterior hacia el lumen (filtración de fuera hacia adentro).
3. Cálculo del área de la membrana
El área de la membrana del módulo se determinó en base al diámetro del interior de la membrana de fibra hueca. El área de la membrana A [m2] se puede calcular mediante la siguiente fórmula [1].
A = n x p x d x L [1]
En la fórmula, n es el número de membranas de fibra hueca, p es la relación de la circunferencia de un círculo con su diámetro, d es el diámetro interior [m] de la membrana de fibra hueca y L es la longitud eficaz [m] de la membrana de fibra hueca en el módulo.
4. Medida del flujo de agua pura
Se conectó un circuito a dos fundas terminales (cada una de ellas se denominará entrada para lumen y salida para lumen) del mini-módulo para que se pudieran medir la presión de entrada del líquido en el mini-módulo y la presión de salida del líquido desde el mini-módulo. Se colocó agua pura en un tanque de presión, se mantuvo a 25°C y se introdujo en la entrada para lumen del mini-módulo junto con el ajuste de la presión de filtración a aproximadamente 1,0 bar usando un regulador para llenar el agua pura en el lumen de la membrana de fibra hueca. Se bloqueó el circuito (lado corriente abajo desde el punto de medida de la presión) conectado a la salida para lumen con unas pinzas para detener el flujo de modo que el agua pura que fluye al interior desde la entrada para lumen del módulo se filtrara por completo. Se envió continuamente agua pura hacia el mini-módulo, la filtración se llevó a cabo durante 30 segundos y se realizó la preparación de la membrana. Se descartó el filtrado durante la etapa de preparación. Después de eso, se recuperó la cantidad de filtrado obtenido desde el exterior de la membrana de fibra hueca en dos minutos y se midió su cantidad. Además, se midió la presión Pi en la entrada para lumen y la presión Po en la salida para lumen durante la filtración y se calculó la diferencia en la presión entre las membranas (TMP) AP mediante la siguiente fórmula [2]
AP = (Pi Po) / 2 [2]
Se calculó el flujo de agua pura [L / (h.m2.bar)] mediante la siguiente fórmula [3] a partir del tiempo de filtrado t [h], TMP AP [bar], área de membrana del mini-módulo A [m2] y la cantidad de filtrado V [L].
Flujo de agua pura = V / t / A / AP [3]
5. Medida del flujo yG
Se disolvió polvo “Nissui” PBS (-) (9,6 g) de Dulbecco disponible comercialmente en Nissui Seiyaku en agua destilada para obtener un volumen total de 1.000 ml, después de lo cual se preparó el PBS. Se disolvió Y-globulina de sangre bovina (Producto N°. G5009) comercialmente disponible en Sigma Aldrich Japón en el tampón anterior para obtener un 0,1% en peso después de lo cual se preparó una solución de Y-globulina bovina al 0,1% en peso. Esta solución Y-globulina bovina al 0,1% en peso se usó para medir el flujo yG mediante el mismo método que en el anterior para la medida del flujo del agua pura.
6. Medida de la tasa de transmisión de la inmunoglobulina
Se conectó un circuito a dos chips terminales (cada uno de ellos se denominará entrada para lumen y salida para lumen) del mini-módulo equipado con una carcasa exterior para que fuera posible la introducción y descarga del líquido en y desde el lumen de la membrana de fibra hueca. Se realizó la presión de entrada del líquido para poder medirla en el lado de entrada del líquido. Se bloqueó el lado de salida del líquido con unas pinzas para detener el flujo de modo que se pudiera filtrar todo el líquido que fluye al interior desde la abertura de entrada para el lumen del módulo. Se disolvió Kenketsu Glovenin I Nichiyaku comercialmente disponible en Takeda Pharmaceutical Company Limited en un líquido de disolución unido a este para obtener la concentración del 5% y esta se diluyó con PBS hasta una cantidad de diez veces, por lo que se preparó una solución de preparación de inmunoglobulina humana al 0,5% para inyección intravenosa (de aquí en adelante, se abreviará como IVIG). Se colocó una IVIG al 0,5% en un tanque de presión, se mantuvo a 25°C y se introdujo en el lumen del mini-módulo equipado con una carcasa exterior junto con el control de la presión mediante un regulador para hacer que la presión de filtración sea de 1,0 bar. El filtrado obtenido del exterior de la membrana de fibra hueca se recuperó del puerto lateral del chip. Se recibió el filtrado cambiando un recipiente siempre que se obtuvieran 2 l de filtrado por m2 de la superficie exterior de la membrana de fibra hueca (cada 2 L/m2 de la cantidad cargada del filtrado). Se calculó la tasa de transmisión de la inmunoglobulina mediante la fórmula de “100 [%] x (concentración de proteína en el filtrado) / (concentración de proteína en el líquido a filtrar)”. Aquí, con respecto a las concentraciones en el líquido a filtrar y en el filtrado, se midió la absorbancia a 280 nm y se calcularon
las concentraciones a partir de una curva de calibración preparada a partir de una solución de inmunoglobulina de concentración conocida.
7. Medida del flujo yG/20 mM-PB
Se disolvió dihidrógeno fosfato potásico comercialmente disponible en Wako Pure Chemicals en agua destilada para preparar una solución de 20 mmol/L. Se disolvió hidrógeno fosfato di potásico disponible en Wako Pure Chemicals en agua destilada para preparar una solución de 20 mmol/L. Se mezclaron soluciones acuosas de di hidrógeno fosfato de potasio (28 partes en volumen) e hidrógeno fosfato di potásico (72 partes en volumen) para preparar un 20 mM-PB. Se disolvió Y-globulina de sangre bovina (Producto N°. G5009) comercialmente disponible en Sigma Aldrich Japón en el tampón anterior para proporcionar un 0,1% en peso, después de lo cual se preparó una solución de Y-globulina bovina en un tampón fosfato 20 mmol/L (de aquí en adelante, se abreviará como yG/20 mM-PB). Se conectó un circuito a dos chips terminales (cada uno de ellos se denominará entrada para lumen y salida para lumen) del mini-módulo equipado con una carcasa exterior para que se hiciera posible la introducción y descarga del líquido en y desde el lumen de la membrana de fibra hueca. Se hizo presión de entrada del líquido para poder medirla en el lado de entrada del líquido. Se bloqueó con unas pinzas el lado de salida del líquido para detener el flujo de modo que se pudiera filtrar todo el líquido que fluyera al interior desde la abertura de entrada para el lumen del módulo. Se colocó yG/20 mM-PB en un tanque de presión, se mantuvo a 25°C y se introdujo en el lumen del mini-módulo equipado con una carcasa exterior junto con el control de la presión usando un regulador para producir una presión de filtración de 1,0 bar. Se recuperó el filtrado obtenido del exterior de la membrana de fibra hueca a partir del puerto lateral del chip. Se suministró YG/20 mM-PB hasta que se obtuvo un filtrado de 20 l por m2 de la membrana de fibra hueca para que se preparara la membrana. Se descartó el filtrado obtenido durante este periodo. Una vez completada la preparación, se suministró YG/20 mM-PB de manera sucesiva con una presión de filtración de 1,0 bar y se midió el tiempo necesario para obtener un filtrado de 2,0 l por m2 del área de la membrana. Se calculó el flujo yG/20 mM-PB mediante la fórmula anterior [3] a partir de la presión de filtración, el área de la membrana, la cantidad de filtrado y el tiempo necesario para la filtración.
8. Flujo yG/PBS
Se disolvió polvo “Nissui” PBS (-) (9,6 g) de Dulbecco comercialmente disponible en Nissui Seiyaku en agua destilada para obtener un volumen total de 1.000 ml, después de lo cual se preparó el PBS. Se disolvió Y-globulina de sangre bovina (Producto N°. G5009) comercialmente disponible en Sigma Aldrich Japón en el tampón anterior para obtener un 0,1% en peso después de lo cual se preparó una solución de Y-globulina bovina.PBS al 0,1% en peso (de aquí en adelante, se abreviará como yG/PBS). Esta yG/PBS se usó para medir el flujo yG/PBS mediante el mismo método que el anterior para la medida del flujo yG/20 mM-PB.
9. Medida de la tasa de transmisión y permeabilidad de la inmunoglobulina para inyección intravenosa.
Se conectó un circuito a dos chips terminales (cada uno de ellos se denominará entrada para lumen y salida para lumen) del mini-módulo equipado con una carcasa exterior para que se hiciera posible la introducción y descarga del líquido en y desde el lumen de la membrana de fibra hueca. Se hizo la presión de entrada del líquido para poder medirla en el lado de la entrada del líquido. El lado de salida del líquido se bloqueó con unas pinzas para detener el flujo de modo que se pudiera filtrar todo el líquido que fluyera al interior desde la abertura de entrada para el lumen del módulo. Se disolvió Kenketsu Glovenin I Nichiyaku comercialmente disponible en Takeda Pharmaceutical Company Limited en un líquido de disolución ligado a este para hacer la concentración al 5% y esta se diluyó con PBS hasta cinco veces con lo cual se preparó una solución de preparación de inmunoglobulina humana al 1,0% para inyección intravenosa (de aquí en adelante, se abreviará como IVIG). Se colocó una IVIG al 1,0% en un tanque de presión, se mantuvo a 25°C y se introdujo en el lumen del mini-módulo equipado con una carcasa exterior junto con el control de la presión usando un regulador para hacer la presión de filtración 1.0 bar. Se recuperó el filtrado obtenido del exterior de la membrana de fibra hueca del puerto lateral del chip. El filtrado se recibió cambiando un recipiente cada vez que se obtuvieron 2 l del filtrado por m2 de la superficie exterior de la membrana de fibra hueca (cada 2 L/m2 de la cantidad cargada del filtrado). La tasa de transmisión de la inmunoglobulina se calculó mediante la fórmula de “100 [%] x (concentración de proteína en el filtrado) / (concentración de proteína en el líquido a filtrar)”. Aquí, con respecto a las concentraciones en el líquido a filtrar y en el filtrado, se midió la absorbancia a 280 nm y se calcularon las concentraciones a partir de una curva de calibración preparada a partir de una solución de inmunoglobulina de concentración conocida. También se calculó la permeabilidad de la IVGV (de aquí en adelante, se abreviará como flujo IVIG) mediante la fórmula anterior [3] a partir de la presión de filtración, el área de la membrana, la cantidad de filtrado y el tiempo necesario para la filtración en el momento de la toma de muestras para cada fracción.
10. Medida del índice de aclaramiento para un bacteriófago 0X174
(1) Preparación de un líquido de fagos para la prueba
Se disolvió albúmina de suero bovino (Producto N°. A2153) comercialmente disponible en Sigma Aldrich Japón en PBS preparado mediante el método ya mencionado para obtener la concentración del 0,1% en peso después de lo cual se obtuvo una solución de BSA al 0,1% en peso (de aquí en adelante, se le dio el nombre de solución de BSA). Se descongeló un líquido almacenado congelado y concentrado que contenía 0 X 174 (título: 1 a 10 x 109 ufp/ml) y se diluyó hasta 100 veces usando la solución de BSA. Además se filtró a través de un filtro de membrana de 0,1 gm de
tamaño de poro para eliminar el componente coagulado, etc. y se usó como un líquido de fagos para la prueba.
(2) Prueba de filtración usando el líquido de fagos para la prueba
Se conectó un circuito a dos chips terminales (cada uno de ellos se denominará entrada para lumen y salida para lumen) del mini-módulo equipado con una carcasa exterior para que se hiciera posible la introducción y la descarga del líquido en y desde el lumen de la membrana de fibra hueca. Se hizo la presión de entrada del líquido para poder medirla en el lado de la entrada del líquido. El lado de salida del líquido se bloqueó con unas pinzas para detener el flujo de modo que se pudiera filtrar todo el líquido que fluyera al interior desde la abertura de entrada para el lumen del módulo. El líquido de fagos para la prueba se colocó en un tanque de presión, se mantuvo a 25°C y se introdujo en el lumen del mini-módulo equipado con una carcasa exterior junto con el control de la presión usando un regulador para producir la presión de filtrado de 1,0 bar. El filtrado obtenido del exterior de la membrana de fibra hueca se recuperó del puerto lateral del chip. Se realizó la filtración hasta que se obtuvieron 50 l del filtrado por m2 de la superficie exterior de la membrana de fibra hueca.
(3) Medida del líquido de fagos para la prueba y el título de fagos del filtrado
Se suspendió Escherichia coli en una solución acuosa de MgSÜ4 10 M para que se tuviera la absorbancia a 660 nm de 4,0 (de aquí en adelante, se denominará como líquido E. coli). Además, se prepararon medio de agar y agar blando y se calentaron a 50°C. Particularmente para el agar blando, se prestó especial atención para mantener su fluidez. Se mezclaron (10 gl) de un líquido donde se diluyó de manera apropiada el líquido de fagos para la prueba con los 50 gl del líquido de E. coli seguido de incubación a 37°C durante 20 minutos después de lo cual el fago infectó a E. coli. Una vez completada la incubación, todo el líquido mezclado se mezcló con 3 ml de agar blando y la cantidad total se desarrolló sobre un medio de agar. Después de que se solidificó completamente el agar blando, se realizó la incubación a 37°C durante 2 a 4 horas. Una vez completada la incubación, se contaron los números de placas en el agar blando y, teniendo en cuenta la tasa de dilución, se calculó el título del líquido de fagos para la prueba (de aquí en adelante, se abreviará como Tpre) [ufp/ml]. El título de fagos del filtrado (de aquí en adelante, se abreviará como Tpost) también se obtuvo por los mismos medios.
(4) Cálculo del índice de aclaramiento de fagos de la membrana de fibra hueca
Se calculó un índice de aclaramiento de la membrana de fibra hueca mediante la siguiente fórmula [4]. En la fórmula, Tpre [ufp/ml] significa el título del líquido de fagos para la prueba introducido en la membrana de fibra hueca para la evaluación y Tpost [ufp/ml] significa el título del filtrado obtenido por filtración del líquido de fagos para la prueba a través de la membrana de fibra hueca para la prueba.
Índice de aclaramiento de fagos [LRV] = logio (Tpre/Tpost) [4]
La presente invención se ilustrará ahora por medio de los ejemplos específicos a continuación.
(Ejemplo 1)
Se mezclaron PES (Sumika Excel (marca comercial registrada) 4800P fabricado por Sumitomo Chemtech)) (20,0 partes en peso), 5,5 partes en peso de PVP fabricado por BASF (Collidon (marca comercial registrada) K90), 33,53 partes en peso de NMP fabricado por Mitsubishi Chemical y 40,97 partes en peso de TEG fabricado por Mitsui Chemical a 60°C durante 3 horas para su disolución, después de lo cual se preparó una solución uniforme. Esta se sometió además a una reducción de la presión a 60°C a presión atmosférica menos 700 mm Hg y, después de eso, se selló inmediatamente el sistema interno herméticamente para que la composición de la solución no cambiara debido a la evaporación del solvente, etc. seguido de dejar estar en reposo durante 4 horas para desespumar y se usó la solución resultante como una solución para preparar la membrana. Esta solución de preparación de la membrana se expulsó desde la parte de forma de anillo de la boquilla de tubo en orificio mientras que se expulsa TEG desde la parte central de este como líquido central y se introdujeron, a través de un espacio de aire de 20 mm, dentro de un baño de coagulación lleno de un líquido de coagulación exterior que comprende 27 partes en peso de NMP, 33 partes en peso de TEG y 40 partes en peso de agua RO. En ese momento, se fijó la temperatura de la boquilla en 66°C mientras que la temperatura del líquido de coagulación exterior se fijó a 46°C. Se prepararon dos baños de coagulación del primer baño de coagulación y del segundo baño de coagulación y, en el primer baño de coagulación, se extrajo la membrana de fibra hueca del mismo cambiando gradualmente la dirección del movimiento de la membrana de fibra hueca usando tres guías en forma de varilla de 12 mm de diámetro. Después de eso, se sometió la membrana de fibra hueca a un recorrido en aire de 2.000 mm cambiando la dirección del recorrido usando tres rodillos y después se introdujo en el segundo baño de coagulación. La membrana de fibra hueca se hizo correr además en el segundo baño de coagulación, se extrajo del segundo baño de coagulación, se hizo correr en la cubeta de lavado para realizar el lavado en línea y se enrolló una máquina de bobinado.
La velocidad de giro fue de 18 m/minuto, la profundidad de inmersión de la membrana de fibra hueca en el primer baño de coagulación fue de 200 mm en términos del área más profunda desde la superficie del líquido, la distancia de recorrido de la membrana de fibra hueca en el primer baño de coagulación fue de 800 mm y la distancia de recorrido de la membrana de fibra hueca en el segundo baño de coagulación fue de 1.200 mm. Se controlaron las cantidades
expulsadas de la solución de preparación de la membrana y del líquido central para hacer que el diámetro interior y el espesor de la membrana de la membrana de fibra hueca fueran aproximadamente de 280 pm y aproximadamente de 80 pm, respectivamente. El tiempo de retención en la parte del espacio de aire, el tiempo de retención en el primer baño de coagulación, que en el segundo baño de coagulación, el tiempo total de retención en ambos baños de coagulación y el tiempo de retención para el recorrido en aire entre el primer y el segundo baño de coagulación de la membrana de fibra hueca calculados a partir las condiciones anteriormente mencionadas fueron 0,067 segundos, 2,67 segundos, 4 segundos, 6,67 segundos y 6,67 segundos, respectivamente. Se llenó la cubeta de lavado con agua caliente a 55°C y se fijó la longitud de recorrido para hacer que el tiempo de retención de la membrana de fibra hueca en la cubeta de lavado fuera de 11 segundos.
La membrana de fibra hueca enrollada se hizo un manojo que comprendía 800 membranas de 35 cm de longitud y se sometió a un tratamiento de calentamiento sumergiéndola en agua RO de 90°C durante 60 minutos en estado vertical. El tiempo transcurrido desde el inicio del enrollado hasta el tratamiento de calentamiento mediante la formación de un manojo se hizo de 10 a 90 minutos. La máquina de bobinado se colocó en un entorno ajustado a 20°C y la temperatura de tratamiento desde su enrollado hasta que se convirtió en un manojo fue a 20°C. La concentración del componente orgánico contenido en el lumen de la membrana de fibra hueca enrollada era del 26% en peso. Por lo tanto, la membrana de fibra hueca se sometió a envejecimiento a 20°C durante 10 a 90 minutos en estado de contacto con el líquido central donde la concentración del componente orgánico era del 26% en peso.
La membrana de fibra hueca donde terminó el tratamiento de calentamiento se sumergió rápidamente, en su estado húmedo, se introdujo inmediatamente en un dispositivo de esterilización por vapor de alta presión lleno de agua templada a 40°C y se sometió a un tratamiento de agua caliente de alta presión bajo la condición de 132°C durante 20 minutos. Después de eso, se llevó a cabo el secado con aire caliente a 50°C durante 10 horas para rendir una membrana de fibra hueca (A) donde el diámetro interior era de 287 pm y el grosor de membrana era de 75 pm. De acuerdo con esta observación bajo un SEM, la membrana de fibra hueca (A) tiene una constitución tal que la superficie de la pared exterior (la superficie de filtración corriente abajo en el caso de que la filtración se realizase de dentro hacia afuera) tenía poros en forma de puntos, la superficie del lumen (la superficie de filtración corriente arriba en el caso de que la filtración se realizase de dentro hacia afuera) estaba en una estructura agregada de partículas finas, la región central de la pared de la membrana estaba en una estructura homogénea y la pared de la membrana tenía una estructura de macro-huecos. Se midieron el flujo de agua pura y el flujo yG de la membrana de fibra hueca (A) mediante el método ya mencionado y se calculó la relación de flujo a partir de los valores de flujo anteriores. Estas características y propiedades de las membranas de fibra hueca (A) se muestran juntas en la Tabla 1.
Se midió la tasa de transmisión de la inmunoglobulina (tasa de transmisión de IVIG) en la membrana de fibra hueca (A) mediante el método ya mencionado. Se determinaron las tasas de transmisión de IVIG en las etapas donde las cantidades de carga de filtración fueron de 2 L/m2, 6 L/m2, 16 L/m2 y 24 L/m2 y se calcularon las “tasas de retención de la tasa de transmisión de IVGV” a partir de la siguiente fórmula y se usaron como un índice de estabilidad de la tasa de transmisión de IVGV con el paso del tiempo.
Tasa de retención de la tasa de transmisión de IVIG [%] = 100 x (tasa de transmisión de IVIG en la etapa donde la cantidad de carga de filtración fue de 24 L/m2) / (tasa de transmisión de IVIG en la etapa donde la cantidad de carga de filtración fue de 2 L/m2)
Se midió un índice de aclaramiento para un bacteriófago 0 X 174 (de aquí en adelante, se abreviará como aclaramiento 0X174) de la membrana de fibra hueca (A) mediante el método ya mencionado. La tasa de transmisión de IVIG, la tasa de retención para la tasa de transmisión de IVIG y el aclaramiento de 0X174 se muestran juntos en la Tabla 2 como la capacidad de transmisión de proteína y las propiedades de eliminación del bacteriófago de la membrana de fibra hueca.
(Ejemplo 2)
Se llevaron a cabo las mismas operaciones que en el Ejemplo 1 excepto que la constitución de la solución de preparación de la membrana se hizo con 20,0 partes en peso de PES (4800P), 6,0 partes en peso de PVP (K90), 33,3 partes en peso de NMP y 40,7 partes en peso de TEG, que el líquido central era un líquido mezcla que comprendía 38,25 partes en peso de NMP, 46,75 partes en peso de TEG y 15 partes en peso de agua RO y que las temperaturas de la boquilla y del baño de coagulación exterior se cambiaron a 56°C y 55°C, respectivamente, por lo que se controlaron las cantidades expulsadas de la solución de preparación de la membrana y del líquido central para hacer que el diámetro interior y el espesor de la membrana fueran de aproximadamente 280 pm y aproximadamente 80 pm, respectivamente, para dar una membrana de fibra hueca (B) en la que el diámetro interior y el grosor de la membrana eran de 274 pm y 86 pm, respectivamente. Por cierto, la concentración del componente orgánico en el líquido central contenido en el lumen de la membrana de fibra hueca (B) en la etapa de enrollado en el proceso de preparación de la membrana era del 35% en peso. Se llevaron a cabo la observación bajo el SEM, la medida del flujo de agua y la medida del flujo yG de la misma manera que en el Ejemplo 1 para calcular la relación de flujo. El resultado se muestra en la Tabla 1. Además, se midieron/calcularon la tasa de transmisión de IVIG, la tasa de retención de la tasa de transmisión de IVIG y el aclaramiento de 0 X 174 de la misma manera que en el Ejemplo 1. El resultado se muestra en la Tabla 2.
(Ejemplo 3)
Se llevaron a cabo las mismas operaciones que en el Ejemplo 1, excepto que la constitución de la solución de preparación de la membrana se hizo con 20,0 partes en peso de PES (4800P), 6,0 partes en peso de PVP (K30), 33,3 partes en peso de NMP y 40,7 partes en peso de TEG, y que las temperaturas de la boquilla y del baño de coagulación exterior se cambiaron a 66°C y 40°C, respectivamente, por lo que se controlaron las cantidades expulsadas de la solución de preparación de la membrana y del líquido central para hacer el diámetro interior y el grosor de la membrana de aproximadamente 280 pm y aproximadamente 120 pm, respectivamente, para dar una membrana de fibra hueca (C) en la que el diámetro interior y el grosor de la membrana fueron de 271 pm y 119 pm, respectivamente. Por cierto, la concentración del componente orgánico en el líquido central contenido en el lumen de la membrana de fibra hueca (C) en la etapa de enrollado en el proceso de preparación de la membrana era del 19% en peso. Se llevaron a cabo la observación con SEM, la medida del flujo de agua y la medida del flujo yG de la misma manera que en el Ejemplo 1 para calcular la relación de flujo. El resultado se muestra en la Tabla 1. Además, se midieron/calcularon la tasa de transmisión de IVIG, la tasa de retención de la tasa de transmisión de IVIG y el aclaramiento de 0X174 de la misma manera que en el Ejemplo 1. El resultado se muestra en la Tabla 2.
(Ejemplo 4)
Se llevaron a cabo las mismas operaciones que en el Ejemplo 1, excepto que la constitución de la solución de preparación de la membrana se hizo con 20,0 partes en peso de PSf (fabricado por Amoco; P-3500), 6,0 partes en peso de PVP (K90), 33,3 partes en peso de NMP y 40,7 partes en peso de TEG, que el líquido central era una líquido mezcla que comprendía 38,25 partes en peso de NMP, 46,75 partes en peso de TEG y 15 partes en peso de agua RO, y que las temperaturas de la boquilla y del baño de coagulación exterior se cambiaron a 55°C y 54°C, respectivamente, por lo que se controlaron las cantidades expulsadas de la solución de preparación de la membrana y del líquido central para hacer el diámetro interior y el grosor de la membrana de aproximadamente 280 pm y aproximadamente 80 pm, respectivamente, para dar una membrana de fibra hueca (D) en la que el diámetro interior y el grosor de la membrana fueron de 282 pm y 84 pm, respectivamente. Por cierto, la concentración del componente orgánico en el líquido central contenido en el lumen de la membrana de fibra hueca (D) en la etapa de enrollado en el proceso de preparación de la membrana era del 33% en peso. Se llevaron a cabo la observación con SEM, la medida del flujo de agua y la medida del flujo yG de la misma manera que en el Ejemplo 1 para calcular la relación de flujo. El resultado se muestra en la Tabla 1. Además, se midieron/calcularon la tasa de transmisión de IVIG, la tasa de retención de la tasa de transmisión de IVIG y el aclaramiento de 0X174 de la misma manera que en el Ejemplo 1. El resultado se muestra en la Tabla 2.
(Ejemplo Comparativo 1)
Se disolvieron PES (4800P) (20,0 partes en peso), 1,0 partes en peso de PVP (K90), 35,5 partes en peso de NMP y 43,45 partes en peso de TEG mediante el mismo método que en el Ejemplo 1 para dar una solución de preparación de la membrana. Esta solución de preparación de la membrana y el líquido central (un líquido mezcla que comprende 36 partes en peso de NMP, 44 partes en peso de TEG y 20 partes en peso de agua RO) se expulsaron de la parte de forma de anillo y de la parte central, respectivamente, de la boquilla de tubo en orificio y se introdujo, a través de un espacio de aire de 20 mm, dentro de un baño de coagulación lleno con un líquido de coagulación exterior que comprendía una mezcla de 27 partes en peso de NMP, 33 partes en peso de TEG y 40 partes en peso de agua RO. En ese momento, la temperatura de la boquilla se fijó a 65°C mientras la temperatura del líquido de coagulación exterior se fijó a 55°C. Se prepararon dos baños de coagulación del primero y del segundo baño de coagulación y, en el primer baño de coagulación, se extrajo una guía en forma de varilla de 12 mm de diámetro cambiando la dirección del movimiento de la membrana de fibra hueca. Después de eso, la membrana de fibra hueca se sometió a un recorrido en aire de 2.000 mm cambiando la dirección del recorrido usando tres rodillos y después se introdujo en el segundo baño de coagulación. La membrana de fibra hueca se hizo además correr en el segundo baño de coagulación, se
extrajo del segundo baño de coagulación, se hizo correr en la cubeta de lavado para realizar el lavado en línea usando y se enrolló usando una máquina de bobinado.
La velocidad de enrollado fue de 18 m/minuto, la profundidad de inmersión de la membrana de fibra hueca en el primer baño de coagulación fue de 250 mm en términos del área más profunda desde la superficie del líquido, la distancia de recorrido de la membrana de fibra hueca en el primer baño de coagulación fue de 800 mm y la distancia de recorrido de la membrana de fibra hueca en el segundo baño de coagulación fue de 1.200 mm. Se controlaron las cantidades expulsadas de la solución de preparación de la membrana y del líquido central para hacer que el diámetro interior y el grosor de la membrana de la membrana de fibra hueca fueran de aproximadamente 280 gm y 120 gm, respectivamente. El tiempo de retención en la parte de espacio de aire, el tiempo de retención en el primer baño de coagulación, que en el segundo baño de coagulación, el tiempo total de retención en ambos baños de coagulación y el tiempo de retención para el recorrido en el aire entre el primer y el segundo baño de coagulación de la membrana de fibra hueca calculados a partir de las condiciones anteriormente mencionadas fueron 0,067 segundos, 2,67 segundos, 4 segundos, 6,67 segundos y 6,67 segundos, respectivamente. Se llenó la cubeta de lavado con agua caliente a 55°C y se fijó la longitud de recorrido para hacer que el tiempo de retención de la membrana de fibra hueca en la cubeta de lavado fuera de 75 segundos.
La membrana de fibra hueca enrollada se hizo un manojo que comprendía 800 membranas de 35 cm de longitud y se sometió a tratamiento de calentamiento sumergiéndola en agua RO de 90°C durante 60 minutos en estado vertical. El tiempo desde el inicio del enrollado hasta el tratamiento de calentamiento mediante la formación de un manojo se hizo de 10 a 90 minutos. La máquina de bobinado se colocó en un entorno fijado a 20°C y la temperatura de tratamiento desde su enrollado hasta que se convirtió en un manojo se hizo a 20°C. La concentración del componente orgánico contenido en el lumen de la membrana de fibra hueca enrollada fue del 1,2% en peso. Así, la membrana de fibra hueca se sometió a envejecimiento a 20°C durante 10 a 90 minutos en el estado de contacto con el líquido central donde la concentración de componente orgánico era del 1,2% en peso.
El secado con aire caliente se llevó a cabo a 50°C durante 10 horas a la membrana de fibra hueca donde finalizó el tratamiento de calentamiento con el fin de dar una membrana de fibra hueca (E) donde el diámetro interior fue de 284 gm y el grosor de la membrana fue de 116 gm. La observación con SEM, la medida del flujo de agua y la medida del flujo yG se llevaron a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 1 para calcular la relación de flujo. El resultado se muestra en la Tabla 1. Además, se midieron/calcularon la tasa de transmisión de IVIG, la tasa de retención de la tasa de transmisión de IVIG y el aclaramiento de 0 X 174 de la misma manera que en el Ejemplo 1. El resultado se muestra en la Tabla 2.
(Ejemplo Comparativo 2)
Se llevó a cabo la misma operación que en el Ejemplo Comparativo 1, excepto que la constitución de la solución de preparación de la membrana se cambió a 19,0 partes en peso de PES (4800P), 2,0 partes en peso de PVP (K90), 35,55 partes en peso de NMP y 43,45 partes en peso de TEG, y que se controlaron las cantidades expulsadas de la solución de preparación de la membrana y del líquido central para hacer que el diámetro interior y el grosor de la membrana se hicieran de aproximadamente 280 gm y aproximadamente 140 gm, respectivamente, después de lo cual se preparó una membrana de fibra hueca (F) donde el diámetro interior era de 80 gm y el grosor de la membrana era de 144 gm. Por cierto, la concentración del componente orgánico en el líquido central contenido en el lumen de la membrana de fibra hueca (F) en la etapa de enrollado en el proceso de preparación de la membrana era del 1,8% en peso. La observación con SEM, la medida del flujo de agua y la medida del flujo yG se llevaron a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 1 para calcular la relación de flujo. El resultado se muestra en la Tabla 1. Además, se midieron/calcularon la tasa de transmisión de IVIG, la tasa de retención de la tasa de transmisión de IVIG y el aclaramiento de 0X174 de la misma manera que en el Ejemplo 1. El resultado se muestra en la Tabla 2.
(Ejemplo Comparativo 3)
Se llevó a cabo la misma operación que en el Ejemplo Comparativo 1, excepto que la constitución de la solución de preparación de la membrana se cambió a 20,0 partes en peso de PES (4800P), 3,0 partes en peso de PVP (K30), 34,65 partes en peso de NMP y 42,35 partes en peso de TEG, que el líquido central era un líquido mezcla que comprendía 20 partes en peso de NMP y 80 partes en peso de TEG y que las temperaturas de la boquilla y del baño de coagulación exterior se cambiaron a 68°C y 40°C, respectivamente, por lo que se controlaron las cantidades expulsadas de la solución de preparación de la membrana y del líquido central para que el diámetro interior y el grosor de la membrana se hicieran de aproximadamente 280 gm y aproximadamente 120 gm, respectivamente, después de lo cual se preparó una membrana de fibra hueca (G) donde el diámetro interior era de 279 gm y el grosor de la membrana era de 125 gm. Por cierto, la concentración del componente orgánico en el líquido central contenido en el lumen de la membrana de fibra hueca (G) en la etapa de enrollado en el proceso de preparación de la membrana fue del 2,6% en peso. La observación con SEM, la medida del flujo de agua y la medida del flujo yG se llevaron a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 1 para calcular la relación de flujo. El resultado se muestra en la Tabla 1. Además, se midieron/calcularon la tasa de transmisión de IVIG, la tasa de retención de la tasa de transmisión de IVIG y el aclaramiento de 0X174 de la misma manera que en el Ejemplo 1. El resultado se muestra en la Tabla 2.
(Ejemplo Comparativo 4)
Se usó la membrana de fibra hueca (B) preparada en el Ejemplo 2 y se filtró desde el interior hacia el exterior (desde la superficie de la pared exterior a la superficie del lumen) después de lo cual se midieron/calcularon la tasa de transmisión de IVIG, la tasa de retención de la tasa de transmisión de IVIG y el aclaramiento de 0X174. El resultado se muestra en la Tabla 2.
Como será evidente a partir del resultado de la tasa de transmisión de IVIG, la tasa de retención de la tasa de transmisión de IVIG y el aclaramiento de 0X174, la proteína se transmite de manera eficaz, es pequeña una disminución en la tasa de transmisión de esta con el paso del tiempo y se logra una eficacia suficiente de eliminación del bacteriófago al mismo tiempo en la membrana de fibra hueca porosa de la presente invención. Es probable que la estructura específica de la membrana, el valor del flujo de agua pura y la relación de flujo que son característicos en al presente invención contribuyan como tal al logro de las excelentes características. Por otro lado, cualquiera de las propiedades para la transmisión de proteínas y la eliminación del bacteriófagos no es suficiente en el caso de que no se satisfagan algunas de las características constitutivas de la estructura específica de la membrana, el valor del flujo de agua pura y la relación de flujo, como se verá a partir del resultado de los Ejemplos Comparativos.
(Ejemplo 5)
Se mezclaron PES (Sumika Excel (marca comercial registrada) 4800P fabricado por Sumitomo Chemtech)) (20,0 partes en peso), 6 partes en peso de PVP fabricado por BASF (Collidon (marca comercial registrada) K90), 33,3 partes en peso de NMP fabricado por Mitsubishi Chemical y 40,7 partes en peso de TEG fabricado por Mitsui Chemical, a 50°C durante 3 horas para disolverse, después de lo cual se preparó una solución uniforme. Esta se sometió adicionalmente a una reducción de presión a 60°C a presión atmosférica menos 700 mm Hg y, después de eso, se selló de manera hermética inmediatamente el sistema interno para que la composición de la solución no cambiara debido a la evaporación del solvente, etc. seguido de dejar reposar durante 4 horas para desespumar y la solución resultante se usó como una solución para preparar la membrana. Esta solución de preparación de la membrana se expulsó de la parte de forma de anillo de la boquilla de tubo en orificio mientras se expulsaba un líquido mezcla de 38,25 partes en peso de NMP, 46,75 partes en peso de TEG y 15 partes en peso de agua RO desde de la parte central de esta como líquido central y se introdujeron, a través de un espacio de aire de 20 mm, dentro de un baño de coagulación lleno con un líquido de coagulación exterior que comprendía 26,1 partes en peso de NMP, 31,9 partes en peso de TEG y 42 partes en peso de agua RO. En ese momento, se fijó la temperatura de la boquilla a 55°C mientras que la temperatura del líquido de coagulación exterior se fijó a 55°C. Se prepararon dos baños de coagulación del primer baño de coagulación y del segundo baño de coagulación y, en el primer baño de coagulación, se extrajo de este la membrana de fibra hueca cambiando gradualmente la dirección del movimiento de la membrana de fibra hueca usando tres guías en forma de varilla de 12 mm de diámetro. Después de eso, la membrana de fibra hueca se sometió a un recorrido en aire de 2.000 mm cambiando la dirección de recorrido usando tres rodillos y después se introdujo en el segundo baño de coagulación. La membrana de fibra hueca se hizo además correr en el segundo baño de coagulación, se extrajo del segundo baño de coagulación, se hizo correr en la cubeta de lavado para realizar el lavado en línea y se enrolló usando una máquina de bobinado.
La velocidad de enrollado fue de 18 m/minuto, la profundidad de inmersión de la membrana de fibra hueca en el primer baño de coagulación fue de 200 mm en términos del área más profunda desde la superficie del líquido, la distancia de recorrido de la membrana de fibra hueca en el primer baño de coagulación fue de 800 mm y la distancia de recorrido de la membrana de fibra hueca en el segundo baño de coagulación fue de 1.200 mm. Se controlaron las cantidades expulsadas de la solución de preparación de la membrana y del líquido central para hacer el diámetro interior y el grosor de la membrana de la membrana de fibra hueca de aproximadamente 280 gm y de aproximadamente 80 gm, respectivamente. El tiempo de retención en la parte de espacio de aire, el tiempo de retención en el primer baño de coagulación, que en el segundo baño de coagulación, el tiempo total de retención en ambos baños de coagulación y el tiempo de retención para el recorrido en el aire entre el primer y el segundo baño de coagulación de la membrana de fibra hueca calculados a partir de las condiciones anteriormente mencionadas fueron 0,067 segundos, 2,67 segundos, 4 segundos, 6,67 segundos y 6,67 segundos, respectivamente. Se llenó la cubeta de lavado con agua caliente a 55°C y se fijó la longitud de recorrido para hacer que el tiempo de retención de la membrana de fibra hueca en la cubeta de lavado fuera de 11 segundos.
La membrana de fibra hueca enrollada se hizo un manojo que comprendía 800 membranas de 35 cm de longitud y se sometió a tratamiento de calentamiento sumergiéndola en agua RO de 85°C durante 60 minutos en estado vertical. El tiempo desde el inicio del enrollado hasta el tratamiento de calentamiento a través de la formación de un manojo se hizo de 10 a 90 minutos. La máquina de bobinado se colocó en un entorno fijado a 20°C y la temperatura de tratamiento desde su enrollado hasta que se convirtió en un manojo se hizo a 20°C. La concentración del componente orgánico contenido en el lumen de la membrana de fibra hueca enrollada fue del 37% en peso. Así, la membrana de fibra hueca se sometió a envejecimiento a 20°C durante 10 a 90 minutos en el estado de contacto con el líquido central donde la concentración de componente orgánico era del 37% en peso.
La membrana de fibra hueca donde terminó el tratamiento de calentamiento se sumergió rápidamente, en estado húmedo, en agua caliente a 40°C que se llenó en un dispositivo esterilizador de vapor a alta presión y se sometió a un tratamiento de agua caliente a alta presión bajo la condición de 132°C durante 20 minutos. Después de eso, se
llevó a cabo el secado con aire caliente a 502C durante 10 horas. Se preparó una solución acuosa de glucosa (al 1% en peso) en una bolsa de aluminio laminado y se selló el manojo de membrana de fibra hueca en un estado sumergido y se irradió con rayos y de 20 kGy. La membrana de fibra hueca para la que se completó la irradiación de rayos y se lavó con agua y se sometió a secado con aire caliente a 50°C durante 10 horas para dar una membrana de fibra hueca (H) donde el diámetro interior era de 275 gm y el grosor de la membrana era de 85 gm. De acuerdo con la observación bajo un SEM (véanse los párrafos [0021] y [0024]), la membrana de fibra hueca (H) tiene una constitución tal que la superficie de la pared exterior (la superficie de filtración corriente abajo en el caso de que la filtración se realice desde adentro hacia afuera) tiene unos poros en forma de puntos, la superficie del lumen (la superficie de filtración corriente arriba en el caso de que la filtración se realice desde adentro hacia afuera) estaba en una estructura de red, la región central de la pared de la membrana estaba una estructura homogénea y la pared de la membrana estaba una estructura libre de macro-huecos. Se midieron el flujo de agua pura, el flujo yG/20 mM-PB, el flujo yG/PBS de la membrana de fibra hueca (H) mediante el método ya mencionado y se calculó la relación de flujo. Estas características y propiedades de las membranas de fibra hueca (H) se muestran juntas en la Tabla 3.
Se midió a tasa de transmisión de la inmunoglobulina (tasa de transmisión de IVIG) en la membrana de fibra hueca (H) mediante el método ya mencionado. Se determinaron las tasas de transmisión de IVIG en las etapas donde las cantidades de carga de filtración eran de 2 L/m2, 20 L/m2, 24 L/m2, 28 L/m2 y 30 L/m2 y se calculó la “tasa de retención de la tasa de transmisión de IVIG” a partir de la fórmula siguiente y se usó como un índice para la estabilidad de la tasa de transmisión de IVIG con el paso del tiempo.
Tasa de retención de la tasa de transmisión de IVIG [%] = 100 X (tasa de transmisión de IVIG en la etapa donde la cantidad de carga de filtración era de 30 L/m2) / (tasa de transmisión de IVIG en la etapa donde la cantidad de carga de filtración era de 2 L/m2)
Se midió la permeabilidad de la inmunoglobulina (flujo IVIG) en la membrana de fibra hueca (H) mediante el método ya mencionado. Se determinó el flujo de IVIG en las etapas donde las cantidades de carga de filtración eran de 2 L/m2, 20 L/m2, 24 L/m2, 28 L/m2 y 30 L/m2 y se calcularon las “tasas de retención del flujo de IVIG” a partir de la fórmula siguiente y se usó como un índice para la estabilidad del flujo de IVIG con el paso del tiempo.
Tasa de retención del flujo de IVIG [%] = 100 X (flujo de IVIG en la etapa donde la cantidad de carga de filtración era de 30 L/m2) / (flujo de IVIG en la etapa donde la cantidad de carga de filtración era de 2 L/m2)
Se midió un índice de aclaramiento para el bacteriófago 0 X174 de la membrana de fibra hueca (H) (de aquí en adelante se abreviará como aclaramiento 0 X 174) mediante el método ya mencionado. Se muestran juntos en la Tabla 4 la tasa de transmisión de IVIG, la tasa de retención para la tasa de transmisión de IVIG, el flujo de IVIG, la tasa de retención del flujo de IVIG y el aclaramiento de 0X174 como la capacidad de transmisión de proteínas y las propiedades de eliminación de bacteriófagos de la membrana de fibra hueca.
(Ejemplo 6)
Se llevaron a cabo las mismas operaciones que en el Ejemplo 1, excepto que la temperatura de la boquilla, la longitud del espacio de aire y la temperatura del baño de coagulación exterior se cambiaron a 57°C, 10 mm y 63°C, respectivamente, por lo que se controlaron las cantidades expulsadas de la solución de preparación de la membrana y del líquido central para hacer el diámetro interior y el grosor de la membrana de aproximadamente 280 gm y de aproximadamente 80 gm, respectivamente, para dar una membrana de fibra hueca (I) en la que el diámetro interior y el grosor de la membrana eran de 276 gm y 88 gm, respectivamente. Dado que se acortó la longitud del espacio de aire, el tiempo de retención en la parte de espacio de aire se convirtió en 0,033 segundos. Por cierto, la concentración del componente orgánico en el líquido central contenido en el lumen de la membrana de fibra hueca (I) en la etapa de enrollado en el proceso de preparación de la membrana fue del 33% en peso. La observación bajo el SEM, la medida del flujo de agua, la medida del flujo yG/20 mM-PB y la medida del flujo yG/PBS se realizaron de la misma manera que en el Ejemplo 1 para calcular la relación de flujo. El resultado se muestra en la Tabla 3. Además, se midieron/calcularon la tasa de transmisión de IVIG, la tasa de retención de la tasa de transmisión de IVIG, el flujo de IVIG, la tasa de retención del flujo de IVIG y el aclaramiento de 0 X 174 de la misma manera que en el Ejemplo 1. El resultado se muestra en la Tabla 4.
(Ejemplo 7)
Se llevaron a cabo las mismas operaciones que en el Ejemplo 1, excepto que la constitución de la solución de preparación de la membrana se hizo con 20,0 partes en peso de PSf (fabricado por Amoco; P-3500), 6,0 partes en peso de PVP (K90), 33,3 partes en peso de NMP y 40,7 partes en peso de TEG, que el líquido central era un líquido mezcla que comprendía 38,25 partes en peso de NMP, 46,75 partes en peso de TEG y 15 partes en peso de agua RO y que la temperatura de la boquilla y del baño de coagulación exterior se cambiaron a 56°C y 55°C, respectivamente, por lo que se controlaron las cantidades expulsadas de la solución de preparación de la membrana y del líquido central para hacer el diámetro interior y el grosor de la membrana de aproximadamente 280 gm y aproximadamente 80 gm, respectivamente, para dar una membrana de fibra hueca (J) en la que el diámetro interior y el grosor de la membrana eran de 280 gm y de 83 gm, respectivamente. Por cierto, la concentración del componente orgánico en el líquido central contenido en el lumen de la membrana de fibra hueca (J) en la etapa de enrollado en el proceso de preparación de la membrana fue del 32% en peso. La observación bajo el SEM, la medida del flujo de agua, la medida del flujo yG/20 mM-PB y la medida del flujo yG/PBS se llevaron a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 1 para calcular la relación de flujo. El resultado se muestra en la Tabla 3. Además, se midieron/calcularon la tasa de transmisión de IVIG, la tasa de retención de la tasa de transmisión de IVIG, el flujo de IVIG, la tasa de retención del flujo de IVIG y el aclaramiento de 0X174 de la misma manera que en el Ejemplo 1. El resultado se muestra en la Tabla 4.
(Ejemplo Comparativo 5)
Se disolvieron PES (4800P) (20,0 partes en peso), 1,0 partes en peso de PVP (K90), 35,5 partes en peso de NMP y 43,45 partes en peso de TEG mediante el mismo método que en el Ejemplo 1, después de lo cual se preparó una solución de preparación de la membrana. Esta solución de preparación de la membrana se expulsó desde la parte en forma de anillo de la boquilla de tubo en orificio mientras se expulsaba un líquido mezcla que comprendía 36 partes en peso de NMP, 44 partes en peso de TEG y 20 partes en peso de agua RO desde de la parte central de esta como líquido central y se introdujeron, a través de un espacio de aire de 20 mm, dentro de un baño de coagulación lleno con un líquido de coagulación exterior que comprendía 26,1 partes en peso de NMP, 31,9 partes en peso de TEG y 42 partes en peso de agua RO. En ese momento, se fijó la temperatura de la boquilla a 65°C mientras que la temperatura del líquido de coagulación exterior se fijó a 55°C. Se prepararon dos baños de coagulación del primer baño de coagulación y del segundo baño de coagulación y, en el primer baño de coagulación, se extrajo de este la membrana de fibra hueca cambiando gradualmente la dirección del movimiento de la membrana de fibra hueca usando una guía en forma de varilla de 12 mm de diámetro. Después de eso, la membrana de fibra hueca se sometió a un recorrido en aire de 2.000 mm cambiando la dirección de recorrido usando tres rodillos y después se introdujo en el segundo baño de coagulación. La membrana de fibra hueca se hizo además correr en el segundo baño de coagulación, se extrajo del segundo baño de coagulación, se hizo correr en la cubeta de lavado para realizar el lavado en línea y se enrolló usando una máquina de bobinado.
La velocidad de enrollado fue de 18 m/minuto, la profundidad de inmersión de la membrana de fibra hueca en el primer baño de coagulación fue de 250 mm en términos del área más profunda desde la superficie del líquido, la distancia de recorrido de la membrana de fibra hueca en el primer baño de coagulación fue de 800 mm y la distancia de recorrido de la membrana de fibra hueca en el segundo baño de coagulación fue de 1.200 mm. Se controlaron las cantidades expulsadas de la solución de preparación de la membrana y del líquido central para hacer el diámetro interior y el grosor de la membrana de la membrana de fibra hueca de aproximadamente 280 gm y de aproximadamente 120 gm, respectivamente. El tiempo de retención en la parte de espacio de aire, el tiempo de retención en el primer baño de coagulación, que en el segundo baño de coagulación, el tiempo total de retención en ambos baños de coagulación y el tiempo de retención para el recorrido en el aire entre el primer y el segundo baño de coagulación de la membrana de fibra hueca calculados a partir de las condiciones anteriormente mencionadas fueron 0,067 segundos, 2,67 segundos, 4 segundos, 6,67 segundos y 6,67 segundos, respectivamente. Se llenó la cubeta de lavado con agua caliente a 55°C y se fijó la longitud de recorrido para hacer que el tiempo de retención de la membrana de fibra hueca
en la cubeta de lavado fuera de 75 segundos.
La membrana de fibra hueca enrollada se hizo un manojo que comprendía 800 membranas de 35 cm de longitud y se sometió a un tratamiento de calentamiento sumergiéndola en agua RO de 85°C durante 60 minutos en estado vertical. El tiempo desde el inicio del enrollado hasta el tratamiento de calentamiento a través de la formación de un manojo se hizo de 10 a 90 minutos. La máquina de bobinado se colocó en un entorno fijado a 20°C y la temperatura de tratamiento desde su enrollado hasta que se convirtió en un manojo se hizo a 20°C. La concentración del componente orgánico contenido en el lumen de la membrana de fibra hueca enrollada era del 1,3% en peso. Así, la membrana de fibra hueca se sometió a envejecimiento a 20°C durante 10 a 90 minutos en el estado de contacto con el líquido central donde la concentración de componente orgánico era del 1,3% en peso.
La membrana de fibra hueca donde terminó el tratamiento de calentamiento se sumergió rápidamente, en estado húmedo, en agua caliente a 40°C que se llenó en un dispositivo esterilizador de vapor a alta presión y se sometió a un tratamiento de agua caliente a alta presión bajo la condición de 132°C durante 20 minutos. Después de eso, se llevó a cabo el secado con aire caliente a 50°C durante 10 horas para dar una membrana de fibra hueca (K) donde el diámetro interior era de 282 gm y el grosor de la membrana era de 115 gm. La observación bajo el SEM, la medida del flujo de agua pura, la medida del flujo yG/20 mM-PB y el flujo yG/PBS se llevaron a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 1 para calcular la relación de flujo. El resultado se muestra en la Tabla 3. Además, se midieron/calcularon la tasa de transmisión de IVIG, la tasa de retención de la tasa de transmisión de IVIG, el flujo de IVIG, la tasa de retención del flujo de IVIG y el aclaramiento de 0X174 de la misma manera que en el Ejemplo 1. El resultado se muestra en la Tabla 4.
(Ejemplo Comparativo 6)
Se llevaron a cabo las mismas operaciones que en el Ejemplo Comparativo 1, excepto que la constitución de la solución de preparación de la membrana se hizo con 19,0 partes en peso de PES (4800P), 2,0 partes en peso de PVP (K90), 35,55 partes en peso de NMP y 43,45 partes en peso de TEG, que se controlaron las cantidades expulsadas de la solución de preparación de la membrana y del líquido central para hacer el diámetro interior y el grosor de la membrana de aproximadamente de 280 gm y de aproximadamente 140 gm, respectivamente, para dar una membrana de fibra hueca (L) en la que el diámetro interior y el grosor de la membrana fueran 278 gm y 140 gm, respectivamente. Por cierto, la concentración del componente orgánico en el líquido central contenido en el lumen de la membrana de fibra hueca (L) en la etapa de enrollado en el proceso de preparación de la membrana fue del 1,6% en peso. La observación bajo el SEM, la medida del flujo de agua, la medida del flujo yG/20 mM-PB y la medida del flujo yG/PBS se llevaron a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 1 para calcular la relación de flujo. El resultado se muestra en la Tabla 3. Además, se midieron/calcularon la tasa de transmisión de IVIG, la tasa de retención de la tasa de transmisión de IVIG, el flujo IVIG, la tasa de retención del flujo de IVIG y el aclaramiento de 0X 174 de la misma manera que en el Ejemplo 1. El resultado se muestra en la Tabla 4.
(Ejemplo Comparativo 7)
Se llevaron a cabo las mismas operaciones que en el Ejemplo Comparativo 1, excepto que la constitución de la solución de preparación de la membrana se hizo con 20,0 partes en peso de PES (4800P), 3,0 partes en peso de PVP (K30), 34,65 partes en peso de NMP y 42,35 partes en peso de TEG, que el líquido central era un líquido mezcla que comprendía 20 partes en peso de NMP y 80 partes en peso de TEG y que las temperaturas de la boquilla y del baño de coagulación exterior se cambiaron a 68°C y 40°C, respectivamente, por lo que se controlaron las cantidades expulsadas de la solución de preparación de la membrana y del líquido central para hacer el diámetro interior y el grosor de la membrana de aproximadamente 280 gm y de aproximadamente 120 gm, respectivamente para dar una membrana de fibra hueca (M) en la que el diámetro interior y el grosor de la membrana fueran 278 gm, y 123 gm, respectivamente. Por cierto, la concentración del componente orgánico en el líquido central contenido en el lumen de la membrana de fibra hueca (M) en la etapa de enrollado en el proceso de preparación de la membrana fue del 2,5% en peso. La observación bajo el SEM, la medida del flujo de agua, la medida del flujo yG/20 mM-PB y la medida del flujo yG/PBS se llevaron a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 1 para calcular la relación de flujo. El resultado se muestra en la Tabla 3. Además, se midieron/calcularon la tasa de transmisión de IVIG, la tasa de retención de la tasa de transmisión de IVIG, el flujo IVIG, la tasa de retención del flujo de IVIG y el aclaramiento de 0 X 174 de la misma manera que en el Ejemplo 1. El resultado se muestra en la Tabla 4.
(Ejemplo Comparativo 8)
La membrana de fibra hueca (H) preparada en el Ejemplo 1 se usó y se filtró desde afuera hacia adentro (desde la superficie de la pared exterior hacia la superficie del lumen), después de lo cual se midieron/calcularon la tasa de transmisión de IVIG, la tasa de retención de la tasa de transmisión de IVIG, el flujo IVIG, la tasa de retención del flujo de IVIG y el aclaramiento de 0X174. El resultado se muestra en la Tabla 4.
Como resultará aparente a partir del resultado de la tasa de transmisión de IVIG, la tasa de retención de la tasa de transmisión de IVIG, el flujo de IVIG, la tasa de retención del flujo de IVIG y el aclaramiento de 0X174, la proteína es permeabilizada de manera eficaz, es pequeña una disminución en la tasa de transmisión y el flujo de esta con el paso del tiempo y, al mismo tiempo, se logra una eficacia suficiente de eliminación de bacteriófagos en la membrana de
fibra hueca porosa para el tratamiento de un líquido que contiene proteína de la presente invención. Es probable que la estructura específica de la membrana, el valor del flujo del agua pura y la relación de flujo que son característicos en la presente invención contribuyan como tal al logro de las excelentes características. Por otro lado, no es suficiente cualquiera de las propiedades de la transmisión de proteínas y de la eliminación de bacteriófagos en el caso de que no se satisfagan alguna de las características constitutivas de la estructura específica de la membrana, el valor del flujo de agua pura y la relación de flujo, como será evidente a partir del resultado de los Ejemplos Comparativos.
Aplicabilidad Industrial
La membrana de fibra hueca porosa de la presente invención tiene ventajas tales que puede separar y eliminar de manera eficaz las sustancias a eliminar como virus de partícula pequeña contenidos en una solución y, al mismo tiempo, sustancias a recuperar útiles como proteínas que se pueden permeabilizar de manera eficaz y son pequeñas sus tasas de transmisión y de permeabilidad de la solución con el paso del tiempo. Es particularmente útil para la eliminación de virus de una solución de proteína y contribuye enormemente en la industria.
Claims (6)
1. Una membrana de fibra hueca porosa que comprende un pared de la membrana que está compuesta de una estructura que no tiene macro-huecos,
en donde
la región central de la pared de la membrana entre la posición que está al lado de la superficie exterior desde la superficie interior en una distancia correspondiente al 20% del grosor de la pared de la membrana, y la posición que está al lado de la superficie interior desde la superficie exterior en una distancia correspondiente al 20% del grosor de la pared de la membrana, está compuesta por una estructura homogénea, lo que significa que, cuando se observa a simple vista una imagen SEM a 1.000 aumentos, no se puede confirmar la no uniformidad de la estructura, la permeabilidad para el agua pura es de 10 a 300 L/(h.m2.bar) y la permeabilidad para una solución al 0,1% en peso de Y-globulina bovina en una solución salina fisiológica tamponada con fosfato que se puede obtener disolviendo 9,6 g de polvo PBS (-) Dulbecco en agua destilada para obtener el volumen total de 1.000 ml, es del 30 al 100% de la permeabilidad para agua pura, en donde la permeabilidad se mide como se describe en la descripción, y la membrana de fibra hueca contiene un polímero hidrófobo que es un polímero a base de polisulfona, y un polímero hidrófilo,
cuya membrana de fibra hueca porosa se caracteriza porque
la superficie exterior, como la superficie de filtración corriente debajo de esta, tiene poros circulares, elípticos o en forma de rendija, y la superficie interior, como la superficie de filtración corriente arriba de esta, tiene una estructura de red o una estructura agregada de partículas finas.
2. La membrana de fibra hueca porosa de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el diámetro interior es de 200 a 400 pm y el grosor de la pared de la membrana es de 50 a 200 pm.
3. La membrana de fibra hueca porosa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque el polímero hidrófilo es polivinilpirrolidona.
4. La membrana de fibra hueca porosa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la permeabilidad para una solución al 0,1% de Y-globulina bovina en un tampón fosfato 20 mmol/L, en donde la concentración total de la sal de ácido fosfórico (PO43-) y/o la sal de ácido hidrogeno fosfórico (HPO42-) y/o la sal de ácido di hidrógeno fosfórico (H2 PO4-) y/o ácido fosfórico libre (H3 PO4) es de 20 mmol/L, es del 30 al 100% de la permeabilidad para una solución al 0,1% en peso de Y-globulina bovina en una solución salina fisiológica tamponada con fosfato que se puede obtener disolviendo 9,6 g de polvo PBS (-) Dulbecco en agua destilada para obtener el volumen total de 1.000 ml.
5. Uso de la membrana de fibra hueca porosa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para el tratamiento de un líquido que contiene proteína.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5 para la separación de virus de una solución de proteína.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2008329579 | 2008-12-25 | ||
| JP2009155133 | 2009-06-30 | ||
| PCT/JP2009/071416 WO2010074136A1 (ja) | 2008-12-25 | 2009-12-24 | 多孔質中空糸膜およびタンパク質含有液処理用多孔質中空糸膜 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2828098T3 true ES2828098T3 (es) | 2021-05-25 |
Family
ID=42287743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES09834934T Active ES2828098T3 (es) | 2008-12-25 | 2009-12-24 | Membrana de fibra hueca porosa |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9795932B2 (es) |
| EP (1) | EP2377599B1 (es) |
| JP (1) | JP5207150B2 (es) |
| DK (1) | DK2377599T3 (es) |
| ES (1) | ES2828098T3 (es) |
| PT (1) | PT2377599T (es) |
| WO (1) | WO2010074136A1 (es) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5609116B2 (ja) * | 2008-02-21 | 2014-10-22 | 東洋紡株式会社 | 耐ファウリング性に優れる中空糸型限外ろ過膜 |
| CN102131569B (zh) * | 2008-08-20 | 2015-06-03 | 可隆工业株式会社 | 多孔膜及其制备方法 |
| WO2013012024A1 (ja) * | 2011-07-21 | 2013-01-24 | 東洋紡株式会社 | 多孔質中空糸膜 |
| JP5835659B2 (ja) * | 2011-09-29 | 2015-12-24 | 東洋紡株式会社 | タンパク質含有液処理用多孔質中空糸膜 |
| JP6201553B2 (ja) * | 2012-09-11 | 2017-09-27 | 東レ株式会社 | 多孔質膜、多孔質膜を内蔵する浄水器および多孔質膜の製造方法 |
| US9003228B2 (en) | 2012-12-07 | 2015-04-07 | International Business Machines Corporation | Consistency of data in persistent memory |
| EP2769761A1 (en) * | 2013-02-25 | 2014-08-27 | Gambro Lundia AB | Virus filter |
| US20170361285A1 (en) * | 2015-01-16 | 2017-12-21 | Asahi Kasei Medical Co., Ltd. | Porous hollow fiber membrane |
| JP6205097B2 (ja) * | 2015-07-04 | 2017-09-27 | 永嶋 良一 | 成形体の製造方法 |
| KR101902631B1 (ko) * | 2016-09-27 | 2018-09-28 | 롯데케미칼 주식회사 | 중공사막 및 이의 제조방법 |
| KR102637391B1 (ko) * | 2019-03-29 | 2024-02-15 | 아사히 가세이 메디컬 가부시키가이샤 | 다공질막 |
| US11975292B2 (en) * | 2019-09-18 | 2024-05-07 | Panasonic Intellectual Property Management Co., Ltd. | Ion permeable membrane |
| CN110627864A (zh) * | 2019-11-07 | 2019-12-31 | 重庆大学 | 一种细胞组分自动提取方法 |
| CN111518161A (zh) * | 2020-06-02 | 2020-08-11 | 英文特生物技术(北京)有限公司 | 一种柱式法从细胞中分离蛋白质的方法 |
| CN114452844B (zh) * | 2022-01-29 | 2023-12-29 | 杭州科百特过滤器材有限公司 | 一种用于生物大分子纯化的pes中空纤维膜及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0611328B2 (ja) | 1984-10-11 | 1994-02-16 | 株式会社クラレ | 生理活性物質を固定した多孔性中空繊維を使用した液の処理方法 |
| JP2542572B2 (ja) * | 1985-11-15 | 1996-10-09 | 日機装 株式会社 | 中空繊維 |
| US4808315A (en) | 1986-04-28 | 1989-02-28 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Porous hollow fiber membrane and a method for the removal of a virus by using the same |
| JPH01254204A (ja) | 1988-04-01 | 1989-10-11 | Asahi Chem Ind Co Ltd | ウイルス除去方法 |
| JPH03146067A (ja) | 1989-11-02 | 1991-06-21 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 血漿濾過方法 |
| US5340480A (en) * | 1992-04-29 | 1994-08-23 | Kuraray Co., Ltd. | Polysulfone-based hollow fiber membrane and process for manufacturing the same |
| JPH10243999A (ja) * | 1997-03-07 | 1998-09-14 | Asahi Medical Co Ltd | ポリスルホン系血液透析膜 |
| WO1998052683A1 (fr) * | 1997-05-19 | 1998-11-26 | Asahi Medical Co., Ltd. | Membrane hemocathartique en fibres creuses a base de polysulfone et ses procedes de production |
| JP4024041B2 (ja) * | 1999-08-20 | 2007-12-19 | 旭化成メディカル株式会社 | 生理活性物質溶液用濾過膜 |
| CA2456170C (en) | 2001-08-01 | 2007-09-25 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Multilayer microporous membrane |
| KR100668573B1 (ko) * | 2002-10-18 | 2007-01-16 | 아사히 카세이 메디칼 가부시키가이샤 | 친수성 미다공막 |
| JP4093134B2 (ja) * | 2003-08-22 | 2008-06-04 | 東洋紡績株式会社 | 中空糸型血液浄化膜 |
| DE102004008220B4 (de) * | 2004-02-19 | 2006-01-12 | Membrana Gmbh | High-Flux Dialysemembran mit verbessertem Trennverhalten |
| JP3642065B1 (ja) * | 2004-03-22 | 2005-04-27 | 東洋紡績株式会社 | 選択透過性分離膜および選択透過性分離膜の製造方法 |
| JP2006187768A (ja) * | 2004-12-09 | 2006-07-20 | Toray Ind Inc | ポリスルホン系中空糸膜の製造方法およびそれを用いた医療用途モジュールの製造方法。 |
| JP4940576B2 (ja) * | 2005-06-10 | 2012-05-30 | 東洋紡績株式会社 | 中空糸膜および血液浄化器 |
| US20070084788A1 (en) | 2005-10-14 | 2007-04-19 | Millipore Corporation | Ultrafiltration membranes and methods of making and use of ultrafiltration membranes |
| JP2007215569A (ja) * | 2006-02-14 | 2007-08-30 | Asahi Kasei Medical Co Ltd | 血漿成分分離器及び二重濾過血液浄化装置 |
| JP5218044B2 (ja) * | 2006-03-09 | 2013-06-26 | 東洋紡株式会社 | 性能安定性に優れた中空糸膜および血液浄化器および中空糸膜の製造方法 |
| WO2007125943A1 (ja) * | 2006-04-26 | 2007-11-08 | Toyo Boseki Kabushiki Kaisha | 高分子多孔質中空糸膜 |
| JP2008082728A (ja) * | 2006-09-26 | 2008-04-10 | Toray Ind Inc | 生体成分分画方法および分画装置 |
| EP2383031B1 (en) * | 2006-10-18 | 2016-05-25 | Gambro Lundia AB | Use of a hollow fibre membrane in microdialysis |
| JP5332230B2 (ja) | 2007-02-22 | 2013-11-06 | 東レ株式会社 | 血液処理カラム |
| WO2008156124A1 (ja) * | 2007-06-19 | 2008-12-24 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | 免疫グロブリン１量体の分離方法 |
| US8741600B2 (en) * | 2007-06-19 | 2014-06-03 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Method for separation of immunoglobulin monomers |
-
2009
- 2009-12-24 DK DK09834934.3T patent/DK2377599T3/da active
- 2009-12-24 WO PCT/JP2009/071416 patent/WO2010074136A1/ja active Application Filing
- 2009-12-24 PT PT98349343T patent/PT2377599T/pt unknown
- 2009-12-24 US US13/142,125 patent/US9795932B2/en active Active
- 2009-12-24 JP JP2010544118A patent/JP5207150B2/ja active Active
- 2009-12-24 ES ES09834934T patent/ES2828098T3/es active Active
- 2009-12-24 EP EP09834934.3A patent/EP2377599B1/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK2377599T3 (da) | 2020-12-07 |
| EP2377599A1 (en) | 2011-10-19 |
| EP2377599B1 (en) | 2020-09-02 |
| WO2010074136A1 (ja) | 2010-07-01 |
| US20110259816A1 (en) | 2011-10-27 |
| EP2377599A4 (en) | 2013-05-01 |
| JPWO2010074136A1 (ja) | 2012-06-21 |
| JP5207150B2 (ja) | 2013-06-12 |
| US9795932B2 (en) | 2017-10-24 |
| PT2377599T (pt) | 2020-11-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2828098T3 (es) | Membrana de fibra hueca porosa | |
| ES2955113T3 (es) | Membrana porosa de fibra hueca | |
| US9492794B2 (en) | Porous hollow fiber membrane for treatment of protein-containing liquid | |
| ES2528291T3 (es) | Membranas con rendimiento mejorado | |
| JP4453248B2 (ja) | 中空糸膜および中空糸膜モジュールの製造方法 | |
| CN108602026B (zh) | 去除病毒的膜及去除病毒的膜的制造方法 | |
| JP5835659B2 (ja) | タンパク質含有液処理用多孔質中空糸膜 | |
| JP2010233999A (ja) | 血液浄化器 | |
| JP4873665B2 (ja) | 血液浄化用中空糸膜 | |
| JP2007054470A (ja) | 血液浄化用中空糸膜およびその製造方法 | |
| JP3334705B2 (ja) | ポリスルホン系選択透過性中空糸膜 | |
| JP5481379B2 (ja) | 血液浄化器の製造方法及び血液浄化器 | |
| JP5226587B2 (ja) | 高性能血液浄化器 | |
| JP4678063B2 (ja) | 中空糸膜モジュール |