KR102637391B1 - 다공질막 - Google Patents

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아사히 가세이 메디컬 가부시키가이샤
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Abstract

다공질막의 제조시에 막끼리 고착하는 현상(막고착)이 저감된 다공질막을 제공하는 것을 과제로 한다. 상기 과제는, 소수성 고분자와 친수성 고분자를 포함하는 다공질막으로서, 비행시간형 2차 이온 질량 분석법(TOF-SIMS)에 의해 상기 다공질막의 표면을 측정한 경우의, 상기 소수성 고분자 유래의 이온의 카운트수에 대한 상기 친수성 고분자 유래의 이온의 카운트수의 비의 평균값 T가 1.0≤T인 상기 다공질막에 의해 해결할 수 있다.

Description

다공질막
본 발명은, 다공질막, 다공질막의 제조 방법 및 막고착 저감 방법에 관한 것이다.
최근, 부작용이 적은 점 및 치료 효과가 높은 점에 의해, 의약품으로서 혈장 분획 제제 및 바이오 의약품을 이용한 치료가 확대되고 있다. 그러나, 혈장 분획 제제는 인간 혈액 유래인 점, 바이오 의약품은 동물 세포 유래인 점에서, 바이러스 등의 병원성 물질이 의약품에 혼입될 위험이 존재한다.
의약품에 대한 바이러스 혼입을 막기 위해, 바이러스의 제거 또는 불활화가 반드시 행해지고 있다. 바이러스의 제거 또는 불활화법으로서, 가열 처리, 광학적 처리 및 화학 약품 처리 등을 들 수 있다. 단백질의 변성, 바이러스의 불활화 효율 및 화학 약품의 혼입 등의 문제 때문에, 바이러스의 열적 및 화학적인 성질에 상관없이, 모든 바이러스에 유효한 막여과 방법이 주목받고 있다.
제거 또는 불활화해야 할 바이러스로는, 직경 25∼30 nm의 폴리오바이러스나, 가장 작은 바이러스로서 직경 18∼24 nm의 파보바이러스를 들 수 있고, 비교적 큰 바이러스로는 직경 80∼100 nm의 HIV 바이러스를 들 수 있다. 최근, 특히 파보바이러스 등의 작은 바이러스의 제거에 대한 요구가 높아지고 있다.
바이러스 제거막에 요구되는 제1 성능은 안전성이다. 안전성으로서, 혈장 분획 제제 및 바이오 의약품에 바이러스 등의 병원성 물질을 혼입시키지 않는 안전성과, 바이러스 제거막으로부터의 용출물 등의 이물을 혼입시키지 않는 안전성을 들 수 있다.
바이러스 등의 병원성 물질을 혼입시키지 않는 안전성으로서, 바이러스 제거막에 의해 바이러스를 충분히 제거하는 것이 중요해진다. 비특허문헌 1에는, 마우스 미소 바이러스나 돼지 파보바이러스의 목표로 해야 할 클리어런스(LRV)는, 4로 되어 있다.
또한, 용출물 등의 이물을 혼입시키지 않는 안전성으로서, 바이러스 제거막으로부터 용출물을 나오지 않게 하는 것이 중요해진다.
바이러스 제거막에 요구되는 제2 성능은 생산성이다. 생산성이란, 5 nm 사이즈의 알부민 및 10 nm 사이즈의 글로불린 등의 단백질을 효율적으로 회수하는 것이다.
특허문헌 1에서는, 소수성 고분자와 비수용성의 고분자를 함유하는 다공질막을 이용한 바이러스 제거 방법이 개시되어 있다.
특허문헌 2에서는, 열유기 상분리법에 의해 제막된 폴리불화비닐리덴(PVDF)으로 이루어진 막에 그래프트 중합법에 의해 표면이 친수화된 바이러스 제거막이 개시되어 있다.
특허문헌 1: 국제 공개 제2016/031834호 특허문헌 2: 국제 공개 제2004/035180호
비특허문헌 1: PDA Journal of GMP and Validation in Japan, Vol.7, No.1, p.44(2005)
본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 다공질막의 제조시에 막끼리 고착하는 현상(본 명세서에서 「막고착」이라고 함)이 저감된 다공질막을 제공하는 것에 있다. 또 다른 과제는, 다공질막의 제조시에 발생하는 막고착을 저감하는 방법을 제공하는 것에 있다. 또한, 다공질 중공사막의 제조시에 발생하는 막고착(이하, 다공질 중공사막에서의 막고착을 「실고착」이라고 하는 경우가 있음)이 저감된 다공질 중공사막을 제공하는 것, 다공질 중공사막의 제조시에 발생하는 막고착을 저감하는 방법을 제공하는 것도 본 발명의 과제로서 들 수 있다.
본 발명자는, 특허문헌 1에 개시되는 방법에 의해 다공질막을 제조한 경우, 특히 다공질막의 코팅에 의한 친수화 후에 막끼리 고착하는 막고착이 생긴다고 하는 문제점을 발견했다. 막을 이용하여 막모듈을 제조할 때 막끼리 막고착이 생기면, 그 제조 공정에서 막끼리 당겨서 박리하는 작업이 발생하여, 막모듈의 제조 효율이 나빠질 뿐만 아니라, 당겨서 박리하는 작업에 의해 막을 손상하는 결과, 그 성능을 저하시키는 리스크가 있는 것을 본 발명자는 처음으로 알게 되었다. 특히 다공질막이 중공사막인 경우에는, 다공질 중공사막을 다발화하여 행하는 다공질 중공사막의 코팅에 의한 친수화 후에 다공질 중공사막끼리 고착되는 막고착이 생겨, 그 문제가 현저해지는 것을 발견했다. 이와 같이 본 발명자는, 다공질막에 관해 종래 알려지지 않은 친수화 후의 막고착 발생을 저감하는 신규 과제를 발견하고, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 이하에 나타내는 바와 같은 특정한 구성을 취하는 것에 의해, 막고착이 저감된 다공질막을 취득할 수 있는 것을 발견하여 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명으로는 이하를 들 수 있다.
〔1〕소수성 고분자와 친수성 고분자를 포함하는 다공질막으로서,
비행시간형 2차 이온 질량 분석법(TOF-SIMS)에 의해 상기 다공질막의 표면을 측정한 경우의, 상기 소수성 고분자 유래의 이온의 카운트수에 대한 상기 친수성 고분자 유래의 이온의 카운트수의 비의 평균값 T가 1.0≤T인 상기 다공질막.
〔2〕상기 소수성 고분자 유래의 이온이 C6H4O(m/z=92)인 상기 〔1〕에 기재된 다공질막.
〔3〕상기 친수성 고분자 유래의 이온이 C4H5O2(m/z=85)인 상기 〔1〕 또는 〔2〕에 기재된 다공질막.
〔4〕상기 친수성 고분자가 비수용성의 친수성 고분자인 상기 〔1〕∼〔3〕 중 어느 한 항에 기재된 다공질막.
〔5〕상기 친수성 고분자가 전기적으로 중성인 상기 〔1〕∼〔4〕 중 어느 한 항에 기재된 다공질막.
〔6〕상기 친수성 고분자가 메타크릴레이트계 고분자인 상기 〔1〕∼〔5〕 중 어느 한 항에 기재된 다공질막.
〔7〕상기 메타크릴레이트계 고분자가 폴리히드록시에틸메타크릴레이트인 상기 〔6〕에 기재된 다공질막.
〔8〕상기 소수성 고분자가 폴리술폰계 고분자인 상기 〔1〕∼〔7〕 중 어느 한 항에 기재된 다공질막.
〔9〕상기 폴리술폰계 고분자가 폴리에테르술폰인 상기 〔8〕에 기재된 다공질막.
〔10〕버블 포인트가 1.4∼2.0 MPa인 상기 〔1〕∼〔9〕 중 어느 한 항에 기재된 다공질막.
〔11〕순수의 투수량이 150∼500 L/hr·㎡·bar인 상기 〔1〕∼〔10〕 중 어느 한 항에 기재된 다공질막.
〔12〕바이러스 제거용의 상기 〔1〕∼〔11〕 중 어느 한 항에 기재된 다공질막.
〔13〕바이러스의 대수 제거율(LRV)이 4 이상인 상기 〔1〕∼〔12〕 중 어느 한 항에 기재된 다공질막.
〔14〕상기 친수성 고분자가, 상기 소수성 고분자를 포함하는 기재막에 코팅되어 있는 상기 〔1〕∼〔13〕 중 어느 한 항에 기재된 다공질막.
〔15〕상기 친수성 고분자의 함량이 상기 소수성 고분자에 대하여 5∼20 중량%인 상기 〔1〕∼〔14〕 중 어느 한 항에 기재된 다공질막.
〔16〕소수성 고분자와 친수성 고분자를 포함하는 다공질막의 제조 방법으로서, 이하의 공정을 포함하는 방법:
소수성 고분자를 포함하는 기재막을 친수성 고분자로 친수화하여, 친수화된 다공질막을 얻는 친수화 공정; 및
친수화된 다공질막을,
비행시간형 2차 이온 질량 분석법(TOF-SIMS)에 의해 다공질막의 표면을 측정한 경우의, 상기 소수성 고분자 유래의 이온의 카운트수에 대한 상기 친수성 고분자 유래의 이온의 카운트수의 비의 평균값 T가 1.0≤T가 되도록
처리하는 조절 공정.
〔17〕소수성 고분자를 포함하는 기재막을 친수화한 후의 막고착을 저감하는 방법으로서, 이하의 공정을 포함하는 방법:
소수성 고분자를 포함하는 기재막을 친수성 고분자로 친수화하여, 친수화된 다공질막을 얻는 친수화 공정; 및
친수화된 다공질막을,
비행시간형 2차 이온 질량 분석법(TOF-SIMS)에 의해 다공질막의 표면을 측정한 경우의, 상기 소수성 고분자 유래의 이온의 카운트수에 대한 상기 친수성 고분자 유래의 이온의 카운트수의 비의 평균값 T가 1.0≤T가 되도록
처리하는 조절 공정.
〔18〕상기 조절 공정이, 상기 친수화된 다공질막을 세정 및/또는 고압 열수 처리하는 것을 포함하는 상기 〔16〕 또는 〔17〕에 기재된 방법.
〔19〕상기 친수화 공정이, 상기 기재막을 다발화하여 친수화 처리를 행하는 공정을 포함하는 상기 〔16〕∼〔18〕 중 어느 한 항에 기재된 방법.
〔20〕적어도 막의 여과 하류 부위에 치밀층을 가지며,
세공의 평균 구멍 직경이 여과 하류 부위로부터 여과 상류 부위로 갈수록 커지는 경사형 비대칭 구조를 가지며, 및
치밀층으로부터 조대층으로의 평균 구멍 직경의 경사 지수가 0.5∼12.0인 상기 〔1〕∼〔15〕 중 어느 한 항에 기재된 다공질막.
〔21〕상기 치밀층에서의 10 nm 이하의 구멍의 존재 비율이 8.0% 이하인 상기 〔20〕에 기재된 다공질막.
〔22〕상기 치밀층에서의 구멍 직경의 표준편차/평균 구멍 직경의 값이 0.85 이하인 상기 〔20〕 또는 〔21〕에 기재된 다공질막.
〔23〕상기 치밀층에서의 10 nm 초과 20 nm 이하의 구멍의 존재 비율이 20.0% 이상 35.0% 이하인 상기 〔20〕∼〔22〕 중 어느 한 항에 기재된 다공질막.
〔24〕상기 치밀층에서의 공극률이 30.0% 이상 45.0% 이하인 상기 〔20〕∼〔23〕 중 어느 한 항에 기재된 다공질막.
〔25〕상기 치밀층의 두께가 1∼8 ㎛인 상기 〔20〕∼〔24〕 중 어느 한 항에 기재된 다공질막.
본 발명에 의하면, 다공질막의 제조시의 막고착이 저감된 다공질막이 제공된다. 이것에 의해, 막모듈을 효율적으로 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 다공질막의 성능의 저하를 방지할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시하기 위한 형태(이하, 「실시형태」라고 하는 경우가 있음)에 관해 설명한다. 본 발명은, 이하의 실시형태에 한정되는 것이 아니라, 그 요지의 범위 내에서 다양하게 변형하여 실시할 수 있다. 또한, 이하에 나타내는 실시형태는, 본 발명의 기술적 사상을 구체화하기 위한 방법 등을 예시하는 것이며, 이들 예시에 한정되는 것이 아니다.
<다공질막>
하나의 실시형태에 있어서, 다공질막은, 소수성 고분자와 친수성 고분자를 함유하고, 비행시간형 2차 이온 질량 분석법(TOF-SIMS)에 의해 상기 다공질막의 표면을 측정한 경우의, 상기 소수성 고분자 유래의 이온의 카운트수에 대한 상기 친수성 고분자 유래의 이온의 카운트수의 비의 평균값 T가 1.0≤T이다.
하나의 실시형태에 있어서, 다공질막으로는, 다공질막의 상기 평균값 T를 적절한 값으로 설정하는 것에 의해 막고착이 개선되는 다공질막이라면 특별히 한정되지 않지만, 평막 또는 중공사막이 예시된다. 막고착 개선 정도의 관점에서는 중공사막이 바람직하다. 중공사막의 경우, 막의 표면으로는 내표면과 외표면을 갖지만, 외표면의 평균값 T가 1.0≤T를 만족시키면 된다. 평막의 경우, 2개의 표면 중 어느 한쪽의 표면에서의 평균값 T가 본 발명의 값을 나타내면 되지만, 평막의 2개의 표면이 모두 본 발명의 값을 나타내는 것이 바람직하다.
본 실시형태의 다공질막에서는, 제조시의 막고착이 저감된다. 이것에 의해, 막모듈을 효율적으로 제조할 수 있을 뿐 아니라, 다공질막의 성능 저하를 방지할 수 있다. 또한, 하나의 실시형태에 있어서, 다공질막에서는, 여과 중의 단백질의 흡착에 의한 경시적인 플럭스(Flux) 저하가 억제된다. 또한, 하나의 실시형태에 있어서, 다공질막은 높은 바이러스 제거 성능을 갖는다.
본 실시형태의 다공질막은, 소수성 고분자와 친수성 고분자를 함유한다. 소수성 고분자와 친수성 고분자를 함유하는 다공질막이라면 특별히 한정되지 않지만, 소수성 고분자와 친수성 고분자가 블렌드되어 제막되어도 좋고, 상기 블렌드 제막된 막(블렌드막)이 친수성 고분자로 더 피복되어도 좋다. 또한, 소수성 고분자로 이루어진 기재막이, 예컨대 코팅이나 그래프트에 의해 친수성 고분자로 친수화된 막도 다공질막에 포함된다.
본 명세서에 있어서, 소수성 고분자란, 고분자의 필름 상에 PBS(닛스이 제약사에서 시판하고 있는 둘베코 PBS(-) 분말 「닛스이」 9.6 g을 물에 용해시켜 전량을 1 L로 한 것)를 접촉시켰을 때의 접촉각이 90도를 초과하는 상기 고분자를 의미한다.
하나의 실시형태에 있어서, 소수성 고분자로는, 소수성의 고분자라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 폴리올레핀, 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리에스테르, 폴리케톤, 폴리불화비닐리덴(PVDF), 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리아크릴로니트릴 또는 폴리술폰계 고분자를 들 수 있다. 높은 제막성, 막구조 제어의 관점에서, 폴리술폰계 고분자가 바람직하다.
소수성 고분자는, 단독으로 사용해도 좋고 2종 이상 혼합하여 사용해도 좋다.
폴리술폰계 고분자란, 하기 식 1로 표시되는 반복 단위를 갖는 폴리술폰(PSf) 또는 하기 식 2로 표시되는 반복 단위를 갖는 폴리에테르술폰(PES)이 예시되고, 제막성의 관점에서는 폴리에테르술폰이 바람직하다.
식 1:
Figure 112021108758118-pct00001
식 2:
Figure 112021108758118-pct00002
폴리술폰계 고분자로는, 식 1이나 식 2의 구조에 있어서, 작용기나 알킬기 등의 치환기를 포함해도 좋고, 탄화수소 골격의 수소 원자는 할로겐 등의 다른 원자나 치환기로 치환되어 있어도 좋다.
폴리술폰계 고분자는, 단독으로 사용해도 좋고 2종 이상 혼합하여 사용해도 좋다.
하나의 실시형태에 있어서, 다공질막은 친수성 고분자를 함유한다.
하나의 실시형태에 있어서, 단백질의 흡착으로 막이 막히는 것에 의한 여과 속도의 급격한 저하를 방지하는 관점에서, 다공질막은, 소수성 고분자를 함유하는 기재막의 세공 표면에 친수성 고분자가 존재하는 것에 의해 친수화되어도 좋다. 상기 기재막은 소수성 고분자를 함유하는, 코팅 또는 그래프트 또는 가교의 대상이 되는 막을 의미한다. 상기 기재막은 친수성 고분자를 포함하고 있어도 좋다. 예컨대 블렌드막이 기재막이 되는 경우도 있다.
기재막의 친수화 방법으로는, 소수성 고분자로 이루어진 기재막 제막 후의 코팅, 그래프트 반응 또는 가교 반응 등을 들 수 있다. 또한, 소수성 고분자와 친수성 고분자의 블렌드 제막 후에, 코팅, 그래프트 반응, 가교 반응 등에 의해, 블렌드막이 친수성 고분자로 피복되어도 좋다.
본 명세서에 있어서, 친수성 고분자란, 고분자의 필름 상에 PBS(닛스이 제약사에서 시판하고 있는 둘베코 PBS(-) 분말 「닛스이」 9.6 g을 물에 용해시켜 전량을 1 L로 한 것)를 접촉시켰을 때의 접촉각이 90도 이하가 되는 상기 고분자를 의미한다.
상기 접촉각은 60도 이하가 바람직하고, 40도 이하가 보다 바람직하다. 접촉각이 60도 이하인 친수성 고분자를 함유하는 경우에는, 다공질막이 물에 젖기 쉽고, 접촉각이 40도 이하인 친수성 고분자를 함유하는 경우에는, 물에 젖기 쉬워지는 경향이 한층 더 현저하다.
접촉각이란, 상기 필름 표면에 물방울을 떨어뜨렸을 때에, 상기 필름과 물방울 표면이 이루는 각도를 의미하며, JIS R3257로 정의된다.
하나의 실시형태에 있어서, 친수성 고분자로는, 비수용성의 친수성 고분자가 예시된다. 비수용성이란, 유효막 면적 3 ㎠이 되도록 조립된 막모듈을, 2.0 bar의 정압 데드엔드 여과에 의해 25℃의 순수를 100 mL 여과한 경우에, 용출률이 0.1% 이하인 것을 의미한다.
용출률은 이하의 방법에 의해 산출한다.
25℃의 순수를 100 mL 여과하여 얻어진 여과액을 회수하여 농축한다. 얻어진 농축액을 이용하여, 전유기 탄소계 TOC-L(시마즈 제작소사 제조)로 탄소량을 측정하여, 막으로부터의 용출률을 산출한다.
본 명세서에 있어서, 비수용성의 친수성 고분자란, 상기 접촉각과 용출률을 만족시키는 물질이다. 비수용성의 친수성 고분자에는, 물질 자체가 비수용성인 친수성 고분자에 더하여, 수용성의 친수성 고분자라 하더라도 제조 공정에서 비수용화된 친수성 고분자도 포함된다. 즉, 수용성의 친수성 고분자라 하더라도, 상기 접촉각을 만족시키는 물질이며, 제조 공정에서 비수용화됨으로써 막모듈을 조립한 후의 정압 데드엔드 여과에서 상기 용출률을 만족시키는 것이라면, 본 실시형태에서의 비수용성의 친수성 고분자에 포함된다. 수용성의 친수성 고분자를 막의 제조 과정에서 비수용화한 비수용성의 친수성 고분자로는, 예컨대, 소수성 고분자의 기재막에, 측쇄에 아지드기를 갖는 모노머와 2-메타크릴로일옥시에틸포스포릴콜린 등의 친수성 모노머를 공중합시킨 수용성의 친수성 고분자를 코팅한 후 열처리하는 것에 의해, 기재막에 수용성의 친수성 고분자를 공유 결합시킴으로써 수용성의 친수성 고분자를 비수용화한 것이어도 좋다. 또한, 소수성 고분자의 기재막에 대하여, 2-히드록시알킬아크릴레이트 등의 친수성 모노머를 그래프트 중합시켜도 좋다.
친수성 고분자는, 용질인 단백질의 흡착을 방지하는 관점에서, 전기적으로 중성인 것이 바람직하다.
본 실시형태에 있어서는, 전기적으로 중성이란, 분자 내에 하전을 갖지 않거나, 또는, 분자 내의 양이온과 음이온이 등량인 것을 말한다.
친수성 고분자로는, 예컨대 비닐계 폴리머를 들 수 있다.
비닐계 폴리머로는, 예컨대 히드록시에틸메타크릴레이트, 히드록시프로필메타크릴레이트, 디히드록시에틸메타크릴레이트, 디에틸렌글리콜메타크릴레이트, 트리에틸렌글리콜메타크릴레이트, 폴리에틸렌글리콜메타크릴레이트, 비닐피롤리돈, 아크릴아미드, 디메틸아크릴아미드, 글루콕시옥시에틸메타크릴레이트, 3-술포프로필메타크릴옥시에틸디메틸암모늄베타인, 2-메타크릴로일옥시에틸포스포릴콜린, 1-카르복시디메틸메타크릴로일옥시에틸메탄암모늄 등의 호모폴리머; 스티렌, 에틸렌, 프로필렌, 프로필메타크릴레이트, 부틸메타크릴레이트, 에틸헥실메타크릴레이트, 옥타데실메타크릴레이트, 벤질메타크릴레이트, 메톡시에틸메타크릴레이트 등의 소수성 모노머와, 히드록시에틸메타크릴레이트, 히드록시프로필메타크릴레이트, 디히드록시에틸메타크릴레이트, 디에틸렌글리콜메타크릴레이트, 트리에틸렌글리콜메타크릴레이트, 폴리에틸렌글리콜메타크릴레이트, 비닐피롤리돈, 아크릴아미드, 디메틸아크릴아미드, 글루콕시옥시에틸메타크릴레이트, 3-술포프로필메타크릴옥시에틸디메틸암모늄베타인, 2-메타크릴로일옥시에틸포스포릴콜린, 1-카르복시디메틸메타크릴로일옥시에틸메탄암모늄 등의 친수성 모노머의 랜덤 공중합체, 그래프트형 공중합체 및 블록형 공중합체 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메타크릴레이트계 고분자이며, 보다 바람직하게는 폴리히드록시에틸메타크릴레이트이다.
또한, 비닐계 폴리머로는, 예컨대 디메틸아미노에틸메타크릴레이트, 디에틸아미노에틸메타크릴레이트 등의 양이온성 모노머와, 아크릴산, 메타크릴산, 비닐술폰산, 술포프로필메타크릴레이트, 포스포옥시에틸메타크릴레이트 등의 음이온성 모노머와, 상기 소수성 모노머의 공중합체 등을 들 수 있고, 음이온성 모노머와 양이온성 모노머를 전기적으로 중성이 되도록 등량 함유하는 폴리머이어도 좋다.
친수성 고분자로는, 다당류인 셀룰로오스 등이나, 그의 유도체인 셀룰로오스트리아세테이트 등도 예시된다. 또한, 다당류 또는 그의 유도체로서, 히드록시알킬셀룰로오스 등이 가교 처리된 것도 포함된다.
친수성 고분자로는, 폴리에틸렌글리콜 및 그의 유도체이어도 좋고, 에틸렌글리콜과 상기 소수성 모노머의 블록 공중합체나, 에틸렌글리콜과, 프로필렌글리콜, 에틸벤질글리콜 등의 랜덤 공중합체, 블록 공중합체이어도 좋다. 또한, 폴리에틸렌글리콜 및 상기 공중합체의 한쪽 말단 또는 양쪽 말단이 소수기로 치환되고, 비수용화되어 있어도 좋다.
폴리에틸렌글리콜의 한쪽 말단 또는 양쪽 말단이 소수기로 치환된 화합물로는, α,ω-디벤질폴리에틸렌글리콜, α,ω-디도데실폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있고, 또한, 폴리에틸렌글리콜과 분자 내의 양쪽 말단에 할로겐기를 갖는 디클로로디페닐술폰 등의 소수성 모노머와의 공중합체 등이어도 좋다.
친수성 고분자로는, 축합 중합에 의해 얻어지는, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리에테르술폰 등의 주쇄 중의 수소 원자가 친수기로 치환되어 친수화된 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리에테르술폰 등도 예시된다. 친수화된 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리에테르술폰 등으로는, 주쇄 중의 수소 원자가, 음이온기, 양이온기로 치환되어 있어도 좋고, 음이온기, 양이온기가 등량인 것이어도 좋다.
친수성 고분자로는, 비스페놀 A형, 노볼락형 에폭시 수지의 에폭시기가 개환된 것이나, 에폭시기에 비닐 폴리머나 폴리에틸렌글리콜 등이 도입된 것이어도 좋다.
또한, 실란 커플링된 것이어도 좋다.
친수성 고분자는, 단독으로 사용해도 좋고 2종 이상 혼합하여 사용해도 좋다.
친수성 고분자로는, 제조 용이성의 관점에서, 히드록시에틸메타크릴레이트, 히드록시프로필메타크릴레이트, 디히드록시에틸메타크릴레이트의 호모폴리머; 3-술포프로필메타크릴옥시에틸디메틸암모늄베타인, 2-메타크릴로일옥시에틸포스포릴콜린, 1-카르복시디메틸메타크릴로일옥시에틸메탄암모늄 등의 친수성 모노머와, 부틸메타크릴레이트, 에틸헥실메타크릴레이트의 소수성 모노머의 랜덤 공중합체가 바람직하고, 친수성 고분자를 코트할 때의 코트액의 용매의 선택 용이성, 코트액 중에서의 분산성 및 조작성의 관점에서, 히드록시에틸메타크릴레이트, 히드록시프로필메타크릴레이트의 호모폴리머; 3-술포프로필메타크릴옥시에틸디메틸암모늄베타인, 2-메타크릴로일옥시에틸포스포릴콜린 등의 친수성 모노머와, 부틸메타크릴레이트, 에틸헥실메타크릴레이트 등의 소수성 모노머의 랜덤 공중합체가 보다 바람직하다.
친수성 고분자의 함량으로는, 다공질막의 제조시의 막고착이 발생하지 않는다면 특별히 한정되지 않지만, 투수 성능 또는 바이러스 제거 성능의 관점에서, 소수성 고분자에 대하여, 하한값으로서 5 중량% 이상이 예시되며, 다른 양태로서 6 중량% 이상이 예시되고, 다른 양태로서 7 중량% 이상이 예시되고, 또 다른 양태로서 8 중량% 이상이 예시되고, 또 다른 양태로서 9 중량% 이상이 예시되고, 또 다른 양태로서 10 중량% 이상이 예시된다. 또한, 소수성 고분자에 대하여, 상한값으로서 20 중량% 이하가 예시되고, 다른 양태로서 19 중량% 이하가 예시되고, 또 다른 양태로서 18 중량% 이하가 예시되고, 또 다른 양태로서 17 중량% 이하가 예시되고, 또 다른 양태로서 16 중량% 이하가 예시되고, 또 다른 양태로서 15 중량% 이하가 예시되고, 또 다른 양태로서 14 중량% 이하가 예시된다. 코팅에 의해 친수화된 다공질막에서의, 소수성 고분자에 대한 친수성 고분자의 비율(=친수성 고분자의 중량/소수성 고분자의 중량×100)을 코트율이라고 부르는 경우가 있다. 또, 코트율의 계산식에서의 「친수성 고분자의 중량」이란, 기재막에 코트된 친수성 고분자의 중량이고, 소수성 고분자와 친수성 고분자의 블렌드 제막시에 기재막에 포함된 친수성 고분자의 중량은 포함되지 않는다.
본 실시형태의 다공질막, 혹은, 본 실시형태에서의 기재막은, 친수성 고분자와 소수성 고분자가 블렌드 제막된 것이어도 좋다.
블렌드 제막에 이용되는 친수성 고분자는 양용매에 소수성 고분자와 상용하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 친수성 고분자로는, 폴리비닐피롤리돈 또는 비닐피롤리돈을 함유하는 공중합체가 바람직하다.
폴리비닐피롤리돈으로는, 구체적으로는, BASF사에서 시판하고 있는 LUVITEC(상품명) K60, K80, K85, K90 등을 들 수 있고, LUVITEC(상품명) K80, K85, K90이 바람직하다.
비닐피롤리돈을 함유하는 공중합체로는, 소수성 고분자와의 상용성이나, 단백질의 막표면에 대한 상호 작용의 억제의 관점에서, 비닐피롤리돈과 아세트산비닐의 공중합체가 바람직하다.
비닐피롤리돈과 아세트산비닐의 공중합비는, 단백질의 막표면에 대한 흡착이나 폴리술폰계 고분자와의 막 중에서의 상호 작용의 관점에서, 6:4 내지 9:1이 바람직하다.
비닐피롤리돈과 아세트산비닐의 공중합체로는, 구체적으로는, BASF사에서 시판하고 있는 LUVISKOL(상품명) VA64, VA73 등을 들 수 있다.
친수성 고분자는, 단독으로 사용해도 좋고 2종 이상을 혼합하여 사용해도 좋다.
하나의 실시형태에 있어서, 여과 중의 막으로부터의 이물의 용출을 억제한다는 관점에서, 블렌드 제막시에 수용성의 친수성 고분자를 사용한 경우는, 블렌드 제막 후 열수로 세정하는 것이 바람직하다. 세정에 의해, 소수 고분자와의 얽힘이 불충분한 친수성 고분자가 막 중에서 제거되어, 여과 중의 용출이 억제된다.
열수에 의한 세정으로서, 고압 열수 처리, 코트 후의 온수 처리를 행해도 좋다.
하나의 실시형태에 있어서, 다공질막은, 비행시간형 2차 이온 질량 분석법(TOF-SIMS)에 의해 막의 표면을 측정한 경우의 소수성 고분자 유래의 이온의 카운트수에 대한 친수성 고분자 유래의 이온의 카운트수의 비의 평균값 T가 1.0≤T인 것이 예시된다.
평균값 T가 1.0 이상이면, 막고착이 저감된다. 막고착이 저감되는 메커니즘으로는, 예컨대, 소수성 고분자가 폴리술폰계 고분자이고 친수성 고분자가 메타크릴레이트계 고분자인 경우, 평균값 T가 1.0 이상이면, 평균값 T가 1.0 미만인 경우와 비교하여, 많은 메타크릴레이트계 고분자의 수산기가 막의 보다 표면측에 배치된 상태가 되고, 상기 표면측을 향한 수산기에 공기 중의 물 분자가 결합하여, 표면에 물 분자의 층이 형성됨으로써 막끼리의 고착 또는 폴리머끼리의 얽힘이 회피되고 있는 것을 예로서 들 수 있다.
평균값 T는, 「이온의 카운트수의 비의 측정」으로서 실시예에 기재된 방법에 의해 측정된다.
카운트하는 소수성 고분자 유래의 이온으로서, 상기 소수성 고분자를 가장 잘 나타내는 이온을 선택하고, 이것을 검출 이온으로 하여 스펙트럼을 검출한다. 예컨대, 폴리에테르술폰의 경우는 C6H4O(m/z=92)를, PVDF의 경우는 C3F(m/z=55)나 C4F(m/z=67)를 검출 이온으로서 사용할 수 있다. 주목하는 이온의 선택 기준으로는, 막을 구성하는 다른 성분과 중복되지 않는 이온인 것, 물질의 특징을 반영하고 있는 이온인 것을 들 수 있다.
카운트하는 친수성 고분자 유래의 이온으로서, 상기 친수성 고분자를 가장 잘 나타내는 이온을 선택하고, 이것을 검출 이온으로 하여 검출한다. 예컨대, 폴리히드록시에틸메타크릴레이트의 경우는 C4H5O2(m/z=85)를, 폴리비닐피롤리돈의 경우는 C4H6NO(m/z=84)를, 폴리비닐아세트산의 경우는 C2H3O2(m/z=59)를 검출 이온으로서 사용할 수 있다.
하나의 실시형태에 있어서, 평균값 T는, 제막시의 막고착이 저감되는 값이라면 특별히 한정되지 않지만, 상한으로서 7.0 이하가 예시되고, 6.0 이하가 예시되고, 5.0 이하가 예시되고, 4.0 이하가 예시되고, 3.0 이하가 예시되고, 2.0 이하가 예시되고, 하한으로서 1.0 이상이 예시되고, 1.5 이상이 예시되고, 2.0 이상이 예시되고, 2.5 이상이 예시된다.
하나의 실시형태에 있어서, 다공질막은, 제조시의 막고착이 저감되어 있다. 특히 다공질막의 친수화 처리 후의 막고착이 저감되어 있다. 막고착 저감의 정도로는 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 막모듈 제조시에, 막을 당겨서 박리하는 공정이 불필요할 정도로 막고착이 저감되어 있다면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, 다발화하여 친수화한 막다발 중에서, 막다발을 구성하는 막의 4%를 저항 없이 채취 가능한 경우에는, 막고착이 저감되어 있다고 판단할 수 있다.
하나의 실시형태에 있어서, 다공질막은 경사형 비대칭 구조를 갖는다. 경사형 비대칭 구조란, 세공의 평균 구멍 직경이 막의 여과 하류 부위로부터 여과 상류 부위로 갈수록 커지는 구조이지만, 막두께 방향에 있어서, 여과 하류 부위로부터 여과 상류 부위로 갈수록 커지는 전체적인 경향을 갖고 있으면 되며, 구조 불균일이나 측정 오차에 기인하는 평균 구멍 직경의 국소적인 다소의 역전이 있어도 좋다. 치밀층으로부터 조대층으로의 평균 구멍 직경의 경사 지수는 0.5∼12.0이다.
본 명세서에 있어서, 다공질막의 내표면측에 통액하는 경우, 내표면으로부터 막두께 10%까지의 범위가 여과 상류 부위이며, 외표면으로부터 막두께 10%까지의 범위가 여과 하류 부위가 된다.
본 명세서에 있어서, 다공질막에 있어서, 평균 구멍 직경이 50 nm 이하인 시야를 치밀층으로 정의하고, 평균 구멍 직경이 50 nm 초과인 시야를 조대층으로 정의한다.
본 명세서에 있어서, 다공질막의 치밀층과 조대층은, 막단면을 주사형 전자 현미경(SEM)에 의해 촬영함으로써 결정된다. 예컨대, 촬영 배율을 50,000배로 설정하고, 막단면의 임의의 부위에 있어서 막두께 방향에 대하여 수평으로 시야를 설정한다. 설정한 하나의 시야에서의 촬상 후, 막두께 방향에 대하여 수평으로 촬상 시야를 이동하여, 다음 시야를 촬상한다. 이 촬영 조작을 반복하여, 간극 없이 막단면의 사진을 촬영하고, 얻어진 사진을 결합함으로써 1장의 막단면 사진을 얻는다. 이 단면 사진에 있어서, (막두께 방향에 대하여 수직 방향으로 2 ㎛)×(막두께 방향의 여과 하류면으로부터 여과 상류면측 방향으로 1 ㎛)의 범위에서의 평균 구멍 직경을 여과 하류면으로부터 여과 상류면측 방향으로 1 ㎛마다 산출한다.
본 명세서에 있어서, 평균 구멍 직경의 산출 방법은, 화상 해석을 이용한 방법으로 산출한다. 구체적으로는, Media Cybernetics사 제조의 Image-pro plus를 이용하여 공공부와 실부의 2치화 처리를 행한다. 명도를 기준으로 공공부와 실부를 식별하고, 식별할 수 없는 부분이나 노이즈를 프리핸드 툴로 보정한다. 공공부의 윤곽이 되는 에지 부분이나, 공공부의 안쪽에 관찰되는 다공 구조는 공공부로서 식별한다. 2치화 처리 후, 공공/1개의 면적값을 진원으로 가정하여 구멍 직경을 산출한다. 모든 구멍마다 실시하여, 1 ㎛×2 ㎛의 범위마다 평균 구멍 직경을 산출해 나간다. 또, 시야의 단부에서 중단된 공공부에 관해서도 카운트하는 것으로 한다.
본 명세서에 있어서, 치밀층으로부터 조대층으로의 평균 구멍 직경의 경사 지수는, 치밀층으로 정의된 제1 시야와 이것에 인접하는 조대층으로 정의된 제2 시야에 기초하여 산출된다. 평균 구멍 직경이 50 nm 이하인 치밀층으로 정의된 시야로부터 평균 구멍 직경이 50 nm 초과인 조대층으로 정의된 시야로 이행하는 개소가 출현한다. 이 인접한 치밀층과 조대층의 시야를 이용하여 경사 지수를 산출한다. 구체적으로는, 하기 식에 의해, 치밀층으로부터 조대층으로의 평균 구멍 직경의 경사 지수를 산출할 수 있다.
치밀층으로부터 조대층으로의 평균 구멍 직경의 경사 지수(nm/㎛)=(조대층(제2 시야)의 평균 구멍 직경(nm)-치밀층(제1 시야)의 평균 구멍 직경(nm))/1(㎛)
하나의 실시형태에 있어서, 다공질막은 치밀층과 조대층을 갖는다. 하나의 실시형태에 있어서, 다공질막은, 치밀층에 대하여 여과 상류면측에 조대층을 갖고 있고, 치밀층과 조대층은 인접해 있다.
하나의 실시형태에 있어서, 다공질막은, 내표면 부위에 조대층을 가지며, 외표면 부위에 치밀층을 갖는다. 이 때, 내표면 부위가 여과 상류 부위이며, 외표면 부위가 여과 하류 부위이다.
하나의 실시형태에 있어서, 치밀층은, 적어도 여과 하류 부위에 존재한다면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, 여과 하류 부위에 치밀층의 시점이 있고, 여과 하류 부위를 여과 상류면측으로 넘은 위치에 치밀층의 종점이 있어도 좋다.
하나의 실시형태에 있어서, 치밀층의 두께로는, 바이러스를 제거할 수 있는 두께라면 특별히 한정되지 않지만, 1∼10 ㎛이 예시되고, 다른 양태로서 1∼8 ㎛이 예시되고, 다른 양태로서 2∼8 ㎛이 예시된다.
하나의 실시형태에 있어서, 다공질막은, 치밀층에서의 10 nm 이하의 세공의 존재 비율(%)이 8.0% 이하인 것이 바람직하고, 5.0% 이하인 것이 보다 바람직하다.
치밀층에서의 10 nm 이하의 세공의 존재 비율(%)은, 상기 SEM 화상의 해석으로부터, 하기 식으로 산출한 값인, 치밀층으로 정의한 전체 시야의 평균을 말한다.
(치밀층으로 정의한 하나의 시야에서의 구멍 직경이 10 nm 이하인 세공의 총 수/동일 시야에서의 세공의 총 수)×100
하나의 실시형태에 있어서, 다공질막은, 치밀층에서의 10 nm 초과 20 nm 이하인 세공의 존재 비율(%)이 20.0% 이상 35.0% 이하인 것이 바람직하다.
치밀층에서의 10 nm 초과 20 nm 이하의 세공의 존재 비율(%)은, 상기 SEM 화상의 해석으로부터, 하기 식으로 산출한 값인, 치밀층으로 정의한 전체 시야의 평균을 말한다.
(치밀층으로 정의한 하나의 시야에서의 구멍 직경이 10 nm 초과 20 nm 이하인 세공의 총 수/동일 시야에서의 세공의 총 수)×100
하나의 실시형태에 있어서, 다공질막은, 치밀층에서의 공극률(%)이 30.0% 이상 45.0% 이하인 것이 바람직하다.
치밀층에서의 공극률(%)은, 상기 SEM 화상의 해석으로부터, 하기에서 산출한 값인, 치밀층으로 정의한 전체 시야의 평균을 말한다.
(치밀층으로 정의한 하나의 시야에서의 구멍의 총 면적/동일 시야의 면적)×100
바이러스 제거 성능을 유지하면서, 고효율의 단백질 회수를 실현시키기 위해서는, 치밀층에서의 구멍 직경의 표준편차/평균 구멍 직경이 작은 것도 중요하다. 치밀층에서의 구멍 직경의 표준편차/평균 구멍 직경이 작은 경우, 과도하게 큰 구멍과 과도하게 작은 구멍의 존재량이 적은 것을 의미한다. 본 발명자들의 검토에 의해, 바이러스 제거 성능을 유지하면서, 단백질 단량체가 치밀층으로 구멍을 폐색시키는 것을 억제하여, 고효율의 단백질 회수를 실현시키기 위해서는, 치밀층에서의 구멍 직경의 표준편차/평균 구멍 직경은 0.85 이하인 것이 바람직하고, 0.70 이하인 것이 보다 바람직하다.
하나의 실시형태에 있어서, 다공질막은, 단백질 용액을 여과하기 위해 사용할 수 있다. 구체적으로는, 예컨대 단백질 용액 중에 포함되는 바이러스를 여과하는 것에 의해 제거할 수 있다. 그 경우, 순수의 투수량은 단백질 용액의 여과 속도 플럭스의 기준이 된다. 단백질 용액은 순수에 비해 용액의 점도가 높아지므로 순수의 투수량보다 낮아지지만, 순수의 투수량이 높을수록 단백질 용액의 여과 속도는 높아진다. 따라서, 하나의 실시형태에 있어서, 다공질막은, 순수의 투수량을 높게 함으로써, 보다 고효율의 단백질의 회수를 실현시킬 수 있는 단백질 처리용 막으로 할 수 있다.
바이러스 제거막에서의 바이러스 제거 기구는 다음과 같이 생각되고 있다. 바이러스를 포함한 용액은 투과 방향에 대하여 수직인 바이러스 포착면이 몇 층이나 겹쳐진 바이러스 제거층을 투과한다. 이 면 중의 구멍의 크기에는 반드시 분포가 존재하고, 바이러스의 사이즈보다 작은 구멍의 부분에서 바이러스가 포착된다. 이 때, 하나의 면에서의 바이러스 포착률은 낮지만, 이 면이 몇 층이나 겹쳐짐으로써, 높은 바이러스 제거 성능이 실현된다. 예컨대, 하나의 면에서의 바이러스 포착률이 20％라 하더라도, 이 면이 50층 겹쳐짐으로써, 전체로서의 바이러스 포착률은 99.999％가 된다. 평균 구멍 직경이 50 nm 이하인 영역에서 다수의 바이러스가 포착된다.
하나의 실시형태에 있어서, 단백질 처리용 막의 순수의 투수량은 150∼500 L/hr·㎡·bar가 바람직하다.
순수의 투수량이 150 L/hr·㎡·bar 이상인 것에 의해, 고효율의 단백질의 회수를 실현할 수 있다. 또한, 순수의 투수량은 500 L/hr·㎡·bar 이하인 것에 의해, 지속적인 바이러스 제거 성능을 발휘시킬 수 있다.
본 명세서에 있어서, 순수의 투수량은 「투수량 측정」으로서 실시예에 기재된 방법에 의해 측정된다.
하나의 실시형태에 있어서, 다공질막이 친수성 고분자에 의해 친수화된 소수성 고분자로 구성되는 것은, 전술한 방법에 의해 실현할 수 있다.
본 실시형태에 있어서, 버블 포인트(BP)는, 하이드로플루오로에테르에 함침시킨 막의 여과 상류면으로부터 공기로 압력을 가했을 때에, 여과 하류면측으로부터 기포가 발생할 때의 압력을 의미한다. 용매를 함침한 막에 공기를 투과시킬 때, 작은 직경의 구멍일수록 높은 인가압으로 투과한다. 공기가 최초로 투과했을 때의 압력을 평가함으로써, 막의 최대 구멍 직경을 평가할 수 있다.
버블 포인트와 최대 구멍 직경의 관계를 이하에 나타낸다.
DBP = 4γ·cosθ/BP
여기서 DBP는 최대 구멍 직경을, γ는 용매의 표면장력(N/m)을, cosθ은 용매와 막의 접촉각(-)을, BP는 버블 포인트(MPa)를 나타낸다.
다공질막의 파보바이러스 클리어런스는, 바이러스 제거막으로서 이용하는 경우에는, LRV로서 4 이상이 바람직하고, 5 이상인 것이 보다 바람직하다. 파보바이러스로서, 실제의 정제 공정 중에 혼입되는 바이러스에 근사한 것, 조작의 간편성으로부터 돼지 파보바이러스(PPV)인 것이 바람직하다.
막의 최대 구멍 직경은 LRV와 상관이 있고, 버블 포인트가 높을수록 바이러스 제거 성능이 높아지지만, 유용 성분인 단백질의 투과성을 유지하면서, 바이러스 제거 성능을 발휘하기 위해서는, 또한, 순수의 투수량을 제어하는 관점에서, 버블 포인트가 1.40∼2.00 MPa인 것이 바람직하고, 1.40∼1.80 MPa인 것이 보다 바람직하고, 1.50∼1.80 MPa가 더욱 바람직하고, 1.60∼1.80 MPa가 더욱 바람직하다.
본 실시형태에 있어서, 버블 포인트는 「버블 포인트 측정」으로서 실시예에 기재된 방법에 의해 측정된다.
파보바이러스 클리어런스는, 「돼지 파보바이러스 클리어런스 측정」으로서 실시예에 기재된 방법에 의해 측정된다.
<다공질막의 제조 방법 및 막고착 저감 방법>
하나의 실시형태는, 소수성 고분자와 친수성 고분자를 포함하는 다공질막의 제조 방법으로서, 이하의 공정:
소수성 고분자를 포함하는 기재막을 친수성 고분자로 친수화하여, 친수화된 다공질막을 얻는 친수화 공정; 및
친수화된 다공질막을,
비행시간형 2차 이온 질량 분석법(TOF-SIMS)에 의해 다공질막의 표면을 측정한 경우의, 상기 소수성 고분자 유래의 이온의 카운트수에 대한 상기 친수성 고분자 유래의 이온의 카운트수의 비의 평균값 T가 1.0≤T가 되도록
처리하는 조절 공정
을 포함하는 방법에 관한 것이다.
하나의 실시형태는, 소수성 고분자를 포함하는 기재막을 친수화한 후의 막고착을 저감하는 방법으로서, 이하의 공정:
소수성 고분자를 포함하는 기재막을 친수성 고분자로 친수화하여, 친수화된 다공질막을 얻는 친수화 공정; 및
친수화된 다공질막을,
비행시간형 2차 이온 질량 분석법(TOF-SIMS)에 의해 다공질막의 표면을 측정한 경우의, 상기 소수성 고분자 유래의 이온의 카운트수에 대한 상기 친수성 고분자 유래의 이온의 카운트수의 비의 평균값 T가 1.0≤T가 되도록,
처리하는 조절 공정
을 포함하는 방법에 관한 것이다.
하나의 실시형태에 있어서, 상기 친수화 공정은, 하기에 설명하는 기재막의 코트 공정이다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 조절 공정은, 하기에 설명하는 코트된 기재막에 대한 세정 공정 및/또는 고압 열수 처리 공정이다. 세정 공정 및 고압 열수 처리 공정은, 어느 한쪽만을 실시해도 좋고, 양쪽을 모두 실시해도 좋다.
이하, 다공질막의 제조 방법 및 막고착 저감 방법의 구체예에 관해 설명한다.
하나의 실시형태에 있어서, 다공질막은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 이하와 같이 하여 제조할 수 있고, 동시에 막고착을 저감할 수도 있다. 소수성 고분자로서, 폴리술폰계 고분자를 이용한 경우를 예로 이하에 설명한다.
예컨대, 중공사막의 경우는, 폴리술폰계 고분자, 용매, 비용매를 혼합 용해하고, 탈포한 것을 제막 원액으로 하고, 심액(芯液)과 함께 이중관 노즐(방사구금(紡口))의 고리형부, 중심부로부터 동시에 토출하고, 공주부(空走部)를 거쳐 응고욕으로 유도하여 막을 형성한다. 얻어진 막을, 수세 후 권취하고, 중공부 내 액배출, 열처리, 건조시킨다. 그 후, 친수화 처리시킨다.
또한, 평막의 경우는, 예컨대, 폴리술폰계 고분자, 용매, 비용매를 혼합 용해하고, 탈포한 것을 제막 원액으로 하고, 당업계에 공지된 전형적인 프로세스에 의해 제막된다. 하나의 전형적인 프로세스에 있어서는, 제막 원액을 지지체 상에 캐스트하고, 캐스트한 막을 비용매에 도입하여 상분리를 일으키게 한다. 이어서 그 막을, 그 폴리머에 대하여 비용매인 것(예컨대 물, 알콜 또는 이들의 혼합물) 중에 넣고, 용매를 제거하고, 막을 건조시킴으로써 다공질막을 얻을 수 있다. 그 후, 얻어진 막을 친수화 처리한다.
제막 원액에 사용되는 용매는, N-메틸-2-피롤리돈(NMP), N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMAc), 디메틸술폭시드, ε-카프로락탐 등, 폴리술폰계 고분자의 양용매라면 널리 사용할 수 있지만, NMP, DMF, DMAc 등의 아미드계 용매가 바람직하고, NMP가 보다 바람직하다.
제막 원액에는 비용매를 첨가하는 것이 바람직하다. 제막 원액에 사용되는 비용매로는, 글리세린, 물, 디올 화합물 등을 들 수 있고, 디올 화합물이 바람직하다.
디올 화합물이란, 분자의 양쪽 말단에 수산기를 갖는 화합물이고, 디올 화합물로는, 하기 식 3으로 표시되고, 반복 단위 n이 1 이상인 에틸렌글리콜 구조를 갖는 화합물이 바람직하다.
디올 화합물로는, 디에틸렌글리콜(DEG), 트리에틸렌글리콜(TriEG), 테트라에틸렌글리콜(TetraEG), 폴리에틸렌글리콜(PEG) 등을 들 수 있고, DEG, TriEG, TetraEG가 바람직하고, TriEG가 보다 바람직하다.
식 3:
Figure 112021108758118-pct00003
상세한 기구는 불명확하지만, 제막 원액 중에 비용매를 첨가함으로써 제막 원액의 점도가 올라가, 응고액 중에서의 용매, 비용매의 확산 속도를 억제시킴으로써, 응고를 제어하고, 다공질막으로서 바람직한 구조 제어를 하기 쉬워져, 원하는 구조 형성에 적합하다.
제막 원액 중의 용매/비용매의 비는, 질량비로 20/80∼80/20이 바람직하다.
제막 원액 중의 폴리술폰계 고분자의 농도는, 막강도나 투과 성능의 관점에서, 15∼35 질량％가 바람직하고, 20∼30 질량％가 보다 바람직하다.
제막 원액은, 폴리술폰계 고분자, 양용매, 비용매를 일정 온도에서, 교반하면서 용해함으로써 얻어진다. 3차 이하의 질소를 함유하는 화합물(NMP, DMF, DMAc)은 공기 중에서 산화되고, 온도를 가하면 더욱 산화가 진행되기 쉬워지므로, 용해할 때의 온도는 80℃ 이하가 바람직하다. 또한, 제막 원액의 조제는 불활성 기체 분위기하 혹은 진공하에 행하는 것이 바람직하다. 불활성 기체로는, 질소, 아르곤 등을 들 수 있고, 생산 비용의 관점에서 질소가 바람직하다.
제막 후의 결함의 형성 억제의 관점이나, 중공사막의 경우는, 방사 중의 실끊김 방지의 관점에서, 제막 원액을 탈포하는 것이 바람직하다.
탈포 공정은, 이하와 같이 하여 행할 수 있다. 완전히 용해된 제막 원액이 들어 있는 탱크 내를 2 kPa까지 감압하고, 1시간 이상 정치한다. 이 조작을 7회 이상 반복한다. 탈포 효율을 높이기 위해, 탈포 중에 용액을 교반해도 좋다.
(중공사막의 제조 방법)
전술한 제막 원액을 이용하여, 이하의 공정을 거쳐 중공사막을 제막한다.
제막 원액은, 방사구금으로부터 토출되기 전까지 이물을 제거하는 것이 바람직하다. 이물을 제거함으로써, 방사 중의 실끊김 방지나, 막의 구조 제어를 행할 수 있다. 제막 원액 탱크의 패킹 등으로부터의 이물의 혼입을 방지하기 위해서도, 제막 원액이 방사구금으로부터 토출되기 전에 필터를 설치하는 것이 바람직하다. 구멍 직경이 상이한 필터를 다단으로 설치해도 좋고, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 제막 원액 탱크에 가까운 쪽으로부터, 순서대로 구멍 직경 30 ㎛의 메시 필터, 구멍 직경 10 ㎛의 메시 필터를 설치하는 것이 적합하다.
제막시에 사용되는 심액의 조성은, 제막 원액, 응고액에 사용되는 양용매와 동일한 성분을 사용하는 것이 바람직하다.
예컨대, 제막 원액의 용매로서 NMP, 응고액의 양용매/비용매로서 NMP/물을 사용했다면, 심액은 NMP와 물로 구성되는 것이 바람직하다.
심액 중의 용매의 양이 많아지면, 응고의 진행을 느리게 하여, 막구조 형성을 천천히 진행시키는 효과가 있고, 물이 많아지면, 응고의 진행을 빠르게 하는 효과가 있다. 응고의 진행을 적절하게 진행시켜, 막구조를 제어하여 다공질 중공사막의 바람직한 막구조를 얻기 위해서는, 심액 중의 양용매/물의 비율을 질량비로 60/40∼80/20으로 하는 것이 바람직하다.
방사구금 온도는, 적당한 구멍 직경으로 하기 위해 25∼50℃가 바람직하다.
제막 원액은 방사구금로부터 토출된 후, 공주부를 거쳐 응고욕에 도입된다. 공주부의 체류 시간은 0.02∼1.0초가 바람직하다. 체류 시간을 0.02초 이상으로 함으로써, 응고욕 도입까지의 응고를 충분하게 하고, 적절한 구멍 직경으로 할 수 있다. 체류 시간을 1초 이하로 함으로써, 응고가 과도하게 진행되는 것을 방지하고, 응고욕에서의 정밀한 막구조 제어를 가능하게 할 수 있다.
또한, 공주부는 밀폐되어 있는 것이 바람직하다. 상세한 기구는 불명확하지만, 공주부를 밀폐함으로써, 공주부에 물 및 양용매의 증기 분위기가 형성되고, 제막 원액이 응고욕에 도입되기 전에, 상분리가 느리게 진행되기 때문에, 과도하게 작은 구멍의 형성이 억제되고, 구멍 직경의 CV값도 작아지는 것으로 생각된다.
방사 속도는, 결함이 없는 막이 얻어지는 조건이라면 특별히 제한되지 않지만, 응고욕 중에서의 막과 응고욕의 액교환을 느리게 하고, 막구조 제어를 행하기 위해서는, 가능한 한 느린 쪽이 바람직하다. 따라서, 생산성이나 용매 교환의 관점에서, 바람직하게는 4∼15 m/min이다.
드래프트비란 인취 속도와 방사구금로부터의 제막 원액 토출 선속도의 비이다. 드래프트비가 높다는 것은, 방사구금로부터 토출되고 나서의 연신비가 높은 것을 의미한다.
일반적으로, 습식 상분리법으로 제막될 때, 제막 원액이 공주부를 거쳐 응고욕을 나왔을 때에, 대부분의 막구조가 결정된다. 막 내부는, 고분자쇄가 얽힘으로써 형성되는 실부와 고분자가 존재하지 않는 공공부로 구성된다. 상세한 기구는 불명확하지만, 응고가 완료되기 전에 막이 과도하게 연신되면, 다시 말해서, 고분자쇄가 얽히기 전에 과도하게 연신되면, 고분자쇄의 얽힘이 인열되고, 공공부가 연결됨으로써, 과도하게 큰 구멍이 형성되거나, 공공부가 분할됨으로써, 과도하게 작은 구멍이 형성된다. 과도하게 큰 구멍은 바이러스 누설의 원인이 되고, 과도하게 작은 구멍은 눈막힘의 원인이 된다.
구조 제어의 관점에서, 드래프트비는 최대한 작게 하는 것이 바람직하지만, 드래프트비는 1.1∼6이 바람직하고, 1.1∼4가 보다 바람직하다.
제막 원액은 필터, 방사구금을 지나, 공주부에서 적당하게 응고된 후, 응고액에 도입된다. 상세한 기구는 불명확하지만, 방사 속도를 느리게 함으로써, 막 외표면과 응고액의 계면에 형성되는 경계막이 두꺼워지고, 이 계면에서의 액교환이 느리게 행해짐으로써, 방사 속도가 빠를 때와 비교하여 응고가 느리게 진행되기 때문에, 치밀층으로부터 조대층으로의 평균 구멍 직경의 경사도 완만해지는 것으로 생각된다.
양용매는 응고를 느리게 하는 효과가 있고, 물은 응고를 빠르게 하는 효과가 있기 때문에, 응고를 적절한 속도로 진행시켜, 적당한 치밀층의 두께로 하고, 바람직한 구멍 직경의 막을 얻기 위해, 응고액 조성으로서, 양용매/물의 비는 질량비로 50/50∼5/95가 바람직하다.
응고욕 온도는, 구멍 직경 제어의 관점에서 10∼40℃가 바람직하다.
응고욕으로부터 끌어 올려진 막은 온수로 세정된다.
수세 공정에서는, 양용매와 비용매를 확실하게 제거하는 것이 바람직하다. 막이 용매를 포함한 채로 건조되면, 건조 중에 막 내에서 용매가 농축되고, 폴리술폰계 고분자가 용해 또는 팽윤됨으로써, 막구조를 변화시킬 가능성이 있다.
제거해야 할 용매, 비용매의 확산 속도를 높이고, 수세 효율을 높이기 위해, 온수의 온도는 50℃ 이상인 것이 바람직하다.
충분히 수세를 행하기 위해, 막의 수세욕 중의 체류 시간은 10∼300초가 바람직하다.
수세욕으로부터 끌어 올려진 막은 권취기로 릴에 권취된다. 이 때, 막을 공기 중에서 권취하면, 막은 서서히 건조되어 가고, 약간이지만 막은 수축되는 경우가 있다. 동일한 막구조로 하여, 균일한 막으로 하기 위해, 막은 수중에서 권취되는 것이 바람직하다.
릴에 권취된 막은, 양쪽 단부를 절단하고, 다발로 하여, 풀리지 않도록 지지체에 파지된다. 그리고, 파지된 막은, 입자 제거 공정에서 통액 세정된다.
릴에 권취된 상태의 막의 중공부에는, 백탁된 액이 잔존하고 있다. 이 액 중에는, 나노미터 내지 마이크로미터 사이즈의 폴리술폰계 고분자의 입자가 부유하고 있다. 이 백탁액을 제거하지 않고 막을 건조시키면, 이 미립자가 막의 구멍을 막아, 막성능이 저하되는 경우가 있기 때문에, 입자 제거 공정에 있어서 중공부 내액을 제거하는 것이 바람직하다.
물침지 공정에서는, 막 중에 포함되는 양용매, 비용매가 확산에 의해 제거된다.
물침지 공정에서의 물의 온도는 10∼30℃이 바람직하고, 침지 시간은 30∼120분이 바람직하다.
침지하는 물은 여러번 교환하는 것이 바람직하다.
권취된 막은 고압 열수 처리를 하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 막을 완전히 물에 침지시킨 상태에서, 고압 증기 멸균기에 넣고, 120℃ 이상에서 2∼6시간 처리하는 것이 바람직하다. 상세한 기구는 불명확하지만, 고압 열수 처리에 의해, 막 중에 미세하게 잔존하는 용매, 비용매가 완전히 제거될 뿐만 아니라, 치밀층 영역에서의 폴리술폰계 고분자의 얽힘, 존재 상태가 최적화된다.
고압 열수 처리된 막을 건조시킴으로써 폴리술폰계 고분자로 이루어진 기재막이 완성된다. 건조 방법은 바람 건조, 감압 건조, 열풍 건조 등 특별히 제한되지 않지만, 건조 중에 막이 수축되지 않도록, 막의 양쪽 단부가 고정된 상태로 건조되는 것이 바람직하다.
하나의 실시형태에 있어서, 기재막은 코트 공정을 거쳐 다공질 중공사막이 된다.
예컨대, 코팅에 의해 친수화 처리시키는 경우에는, 코트 공정은, 기재막의 코트액에 대한 침지 공정, 침지된 기재막으로부터 잉여의 코트액을 탈액하기 위한 탈액 공정, 탈액된 기재막의 건조 공정으로 이루어진다. 또한, 건조 공정 전후에 막을 세정하는 공정을 마련해도 좋다.
침지 공정에 있어서, 기재막은 다발의 상태로 친수성 고분자 용액에 침지된다. 코트액의 용매는 친수성 고분자의 양용매이며, 폴리술폰계 고분자의 빈용매라면 특별히 제한되지 않지만, 알콜이 바람직하다.
코트액 중의 친수성 고분자의 농도는, 친수성 고분자에 의해 기재막의 구멍 표면을 충분히 피복시켜, 여과중인 단백질의 흡착에 의한 경시적인 플럭스 저하를 억제하는 관점에서 하한값으로는 0.5 질량% 이상이 바람직하고, 상한값으로는 막고착이 저감된다면 특별히 한정은 되지 않지만, 20.0 질량% 이하가 바람직하고, 적절한 두께로 피복시키고, 구멍 직경이 지나치게 작아져 플럭스가 저하되는 것을 방지하는 관점에서 10.0 질량% 이하가 바람직하다.
코트액에 대한 기재막의 침지 시간은 1∼72시간이 예시되고, 1∼24시간이 바람직하다.
소정 시간, 코트액에 침지된 기재막은, 탈액 공정에 있어서, 막의 중공부 및 외주에 부착되어 있는 여분의 코트액이 탈액된다. 탈액 방법은 원심 분리법, 흡인 탈액법 등의 탈액 방법이면 되며, 잔존하는 코트액을 효율적으로 제거하기 위해서는, 원심 조작시의 원심력을 10 G 이상, 원심 조작 시간을 10 min 이상으로 하는 것이 바람직하고, 원심 분리 이외의 방법의 경우는, 전술한 원심 분리법과 동일한 정도의 제거 효율이 얻어지는 탈액 조건으로 하는 것이 바람직하다.
탈액 공정에서는 제거할 수 없던 코트액을 제거하기 위해, 탈액 공정 후에 세정 공정을 추가해도 좋다. 세정 공정을 실시함으로써, 평균값 T를 조절할 수 있고, 구체적으로는 평균값 T를 크게 할 수 있다.
세정액은 폴리술폰계 고분자의 빈용매라면 특별히 한정되지 않지만, 알콜 수용액이 바람직하고, 메탄올 수용액이 보다 바람직하다. 수용액의 알콜 농도는, 막에 부착되어 있는 친수성 고분자의 박리의 관점에서, 0∼25%가 바람직하다.
세정 공정의 시간은, 원하는 평균값 T에 도달할 때까지 적절하게 조절하면 된다. 또한, 세정 공정은, 원하는 평균값 T에 도달할 때까지 복수회 실시해도 좋다.
세정액에 의해 세정된 중공사막은, 탈액 공정에 있어서, 막의 중공부 및 외주에 부착되어 있는 여분의 세정액이 탈액된다. 탈액 방법은 원심 분리법, 흡인 탈액법 등의 탈액 방법이면 되며, 잔존하는 친수성 고분자를 효율적으로 제거하기 위해서는, 원심 조작시의 원심력을 10 G 이상, 원심 조작 시간을 10 min 이상으로 하는 것이 바람직하고, 원심 분리 이외의 방법의 경우는, 전술한 원심 분리법과 동일한 정도의 제거 효율이 얻어지는 탈액 조건으로 하는 것이 바람직하다.
탈액된 막을 건조시키는 것에 의해, 본 실시형태의 다공질 중공사막을 얻을 수 있다. 건조 방법은 특별히 한정되지 않지만, 가장 효율적이기 위해서 진공 건조가 바람직하다.
막모듈로의 가공의 용이함에서, 다공질 중공사막의 내경은 200∼400 ㎛인 것이 바람직하고, 막두께는, 상한으로는 200 ㎛ 이하가 예시되고, 다른 양태로서 150 ㎛ 이하가 예시되고, 또 다른 양태로서 100 ㎛ 이하가 예시되고, 또 다른 양태로서 80 ㎛ 이하가 예시되고, 하한으로는, 20 ㎛ 이상이 예시되고, 다른 양태로서 30 ㎛ 이상이 예시되고, 또 다른 양태로서 40 ㎛ 이상이 예시되고, 또 다른 양태로서 50 ㎛ 이상이 예시된다.
건조된 중공사막은 고압 열수 처리 공정을 실시하는 것이 바람직하다. 고압 열수 처리 공정을 실시함으로써 평균값 T를 조절할 수 있고, 구체적으로는 평균값 T를 크게 할 수 있다.
고압 열수 처리 공정의 조건은, 원하는 평균값 T에 도달하도록 적절하게 조절하면 되지만, 예컨대, 막을 완전히 물에 침지시킨 상태로, 고압 증기 멸균기에 넣고, 120℃ 이상에서 1시간 이상 처리하는 것이 바람직하다. 본 고압 열수 처리 공정은 기재막 코팅 후에 행하는 고압 열수 처리 공정이며, 기재막 코팅 전의 단계에서 행하는 120℃ 이상에서 2∼6시간의 고압 열수 처리 공정과는 명확하게 상이한 공정이다. 고압 열수 처리 공정은, 원하는 평균값 T에 도달할 때까지 복수회 실시해도 좋다. 고압 열수 처리 공정에 의해, 막에 도포된 친수성 고분자 중의 저분자 성분이 제거되고, 막으로부터의 용출물을 저감하여, 막 중의 세공을 개공할 수도 있다.
고압 열수 처리된 막을 건조시키는 것에 의해, 본 실시형태의 다공질 중공사막을 얻을 수 있다. 건조 방법은 특별히 한정되지 않지만, 가장 효율적이기 때문에 진공 건조가 바람직하다.
세정 공정 및 고압 열수 처리 공정은, 어느 한쪽만을 실시해도 좋고, 양쪽을 모두 실시해도 좋다.
(평막의 제조 방법)
전술한 제막 원액을 이용하여, 이하의 공정을 거쳐 평막을 제막한다.
제막 원액은, 지지체 상에, 당해 기술분야에 공지된 여러가지 캐스트 장치를 이용하여 캐스트할 수 있다. 지지체는, 제막하는 데 문제가 없는 재료라면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 하나의 실시형태에 있어서 부직포가 예시된다.
캐스트된 막은 필요에 따라서 소정의 길이의 건식부를 통과시킨 후, 응고욕으로 유도하여 침지 응고시킨다. 캐스트시의 제막 원액 온도는 25℃ 이상 50℃ 이하의 범위가 예시된다. 다공질막의 두께는 20 ㎛ 이상 100 ㎛ 이하가 예시된다.
지지체 상에 캐스트된 제막 원액은 응고 액체와 접촉하고, 응고하여 다공질막을 형성한다. 이용되는 응고 액체는, 비용매 또는 비용매와 용매를 포함하는 혼합 용액을 이용할 수 있다. 여기서 비용매로는 물을 이용하는 것이 바람직하고, 용매로는 원액 작성시에 사용하는 용매를 이용하는 것이 바람직하다. 예컨대, 제막 원액의 용매로서 NMP, 응고액의 양용매/비용매로서 NMP/물을 사용했다면, 응고 액체는 NMP과 물로 구성되는 것이 바람직하다. 응고 액체에서의 비용매는 50 중량% 이상 95 중량% 이하의 범위가 예시된다. 또한, 응고 액체의 온도는 10℃ 이상 40℃ 이하의 범위가 예시된다.
상기 응고 액체에 접촉시키는 형태로는, 응고 액체와 지지체에 캐스트된 제막 원액이 충분히 접촉하여 응고가 가능하다면 특별히 한정되는 것은 아니며, 응고 액체가 저류된 액조 형태이어도 좋고, 또한 필요에 따라 상기 액조는, 온도나 조성이 조정된 액체가 순환 혹은 갱신되어도 좋다. 상기 액조 형태가 가장 적합하지만, 경우에 따라서는, 액체가 관내를 유동하고 있는 형태이어도 좋고, 응고 액체를 스프레이 등으로 분사하는 형태이어도 좋다.
응고 액체에 접촉한 후의 막은, 막재료에 대하여 비용매인 액체에 접촉시킴으로써 용매가 제거된다. 막이 용매를 포함한 채로 건조되면, 건조 중에 막 내에서 용매가 농축되고, 폴리술폰계 고분자가 용해 또는 팽윤하는 것에 의해, 막구조를 변화시킬 가능성이 있다.
사용하는 비용매로는 물 또는 알콜 혹은 그 혼합 액체를 들 수 있고, 세정 효율을 높이기 위해, 비용매의 온도는 50℃ 이상이 예시된다.
충분히 세정을 행하기 위해, 막의 세정욕의 체류 시간은 10∼300초가 예시된다.
세정된 막을 건조시키는 것에 의해 폴리술폰계 고분자로 이루어진 기재막이 완성된다. 건조 방법은 바람 건조, 진공 건조, 열풍 건조 등 특별히 제한되지 않는다.
하나의 실시형태에 있어서, 기재막을 다발로 하고, 친수성 고분자가 용해된 액체(코트액이라고 부르는 경우가 있음)에 접촉시킴으로써, 기재막에 친수성이 부여된다. 코트액에 접촉시키는 형태로는, 기재막이 원하는 친수성이 부여되는 것이라면 특별히 한정되는 것은 아니며, 코트 액체가 저류된 액조 형태이어도 좋고, 또한 필요에 따라 상기 액조는, 온도나 조성이 조정된 액체가 순환 혹은 갱신되어도 좋다. 상기 액조 형태가 가장 적합하기는 하지만, 경우에 따라서는, 액체가 관내를 유동하고 있는 형태이어도 좋다.
코트액에 접촉한 후의 막은, 세정 공정에 의해 세정되어도 좋다. 세정 공정을 실시함으로써 평균값 T를 조절할 수 있고, 구체적으로는 평균값 T를 크게 할 수 있다.
세정액은 폴리술폰계 고분자의 빈용매라면 특별히 한정되지 않지만, 알콜 수용액이 바람직하고, 메탄올 수용액이 보다 바람직하다. 수용액의 알콜 농도는, 막에 부착되어 있는 친수성 고분자의 박리의 관점에서 0∼25%가 바람직하다.
세정 공정의 시간은, 원하는 평균값 T에 도달할 때까지 적절하게 조절하면 된다. 또한, 세정 공정은, 원하는 평균값 T에 도달할 때까지 복수회 실시해도 좋다.
세정 공정 후의 막은, 바람 건조, 진공 건조, 열풍 건조 등에 의해 건조된다.
건조 후의 막은 고압 열수 처리 공정을 실시하는 것이 바람직하다. 고압 열수 처리 공정을 실시함으로써 평균값 T를 조절할 수 있고, 구체적으로는 평균값 T를 크게 할 수 있다.
고압 열수 처리 공정의 조건은, 원하는 평균값 T에 도달하도록 적절하게 조절하면 되지만, 예컨대, 막을 완전히 물에 침지시킨 상태로 고압 증기 멸균기에 넣고, 120℃ 이상에서 1시간 이상 처리하는 것이 바람직하다. 고압 열수 처리 공정은, 원하는 평균값 T에 도달할 때까지 복수회 실시해도 좋다. 고압 열수 처리 공정에 의해, 막에 도포된 친수성 고분자 중의 저분자 성분이 제거되고, 막으로부터의 용출물을 저감하여, 막 중의 세공을 개공할 수도 있다.
세정 공정 및 고압 열수 처리 공정은, 어느 한쪽만을 실시해도 좋고, 양쪽을 모두 실시해도 좋다.
고압 열수 처리된 막을 바람 건조, 진공 건조, 열풍 건조 등의 건조 방법에 의해 건조시키는 것에 의해, 본 실시형태의 다공질막을 얻을 수 있다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시예에 한정되는 것이 아니다. 실시예에 나타내는 시험 방법은 이하와 같다.
(1) 내경 및 막두께 측정
다공질 중공사막의 내경 및 막두께는, 다공질 중공사막의 수직 할단면을 실체 현미경으로 촬영하는 것에 의해 구한다. (외경-내경)/2를 막두께로 한다.
또한, 막면적은 내경과 막의 유효 길이로부터 산출한다.
평막의 막두께는, 평막의 수직 할단면을 실체 현미경으로 촬영함으로써 얻어진다.
(2) 이온의 카운트수의 비의 측정
다공질 중공사막의 외표면의 소수성 고분자 유래의 이온의 카운트수는, 중공사막을 약포장 종이로 싸고, 슬라이드 글래스 사이에 끼워 평평하게 한 후, TOF-SIMS 장치(nano-TOF, 얼박·파이사 제조)를 이용하여, 상기 평평하게 한 중공사막의 한쪽 외표면을 측정면으로서 측정한다. 중공사막에 있어서 분석되는 개소로는, 다발화하여 제막한 중공사막을 실길이 방향으로 3등분한 경우의 2번째 부분으로부터, 실길이 방향으로 약 1 cm 잘라내어 분석을 실시한다. 측정 조건은, 1차 이온 Bi3 ++, 가속 전압 30 kV, 전류 약 0.1 nA(DC로서), 분석 면적 600 ㎛×600 ㎛, 적산 시간 30 min으로 설정하고, 검출기에 의해 상기 소수성 고분자를 가장 잘 나타내는 이온(하기 실시예 및 비교예에서는 C6H4O(m/z=92))을 검출 이온으로 하여 스펙트럼을 검출한다. 본 측정 장치의 특성상, 측정 깊이는 표면으로부터 1∼2 nm까지에 상당한다. 친수성 고분자 유래의 이온의 카운트수도 동일한 측정 조건으로 측정하고, 상기 친수성 고분자를 가장 잘 나타내는 이온(하기 실시예 및 비교예에서는 C4H5O2(m/z=85))을 검출 이온으로 하여 검출한다. 측정시의 분석 면적의 해상도는 256×256 픽셀로 한다. 측정한 데이터는, 장치 탑재 소프트인 WincadenceN을 이용하여 처리한다. 데이터 처리시의 분석 면적의 해상도는 256×256 픽셀로 한다. 중공사막의 원주 방향 1 픽셀과 중공사막의 실길이 방향 400 ㎛에 의해 구성되는 장방형 영역으로부터 검출되는, 소수성 고분자 유래의 이온의 카운트수(To)에 대한 친수성 고분자 유래의 이온의 카운트수(Ti)의 비(T1=Ti/To)를 구한다. T1의 값의, TOF-SIMS에 의한 분석 면적에서의, 중공사의 원주 방향의 단부로부터 다른 한쪽 단부까지의 평균값(TA)을 산출한다. 또한, 전술한 한쪽의 외표면의 뒷면에 해당하는 다른 한쪽의 외표면에 관해서도 동일한 수법으로 T1의 평균값(TB)을 구한다. 이 때, 측정 개소는, 상기 한쪽의 외표면의 측정 개소로부터 실길이 방향으로 약 1∼2 cm 떨어진 거리에 있는 위치를 채용하면 된다. TA 및 TB의 평균을 취함으로써 T를 얻는다. 여기서, 분석 면적 중에서의 중공사의 단부는, 중공사 외표면에서의 소수성 고분자 유래의 이온의 평균 강도가, 중공사 외표면 중앙의 50 픽셀의 소수성 고분자 유래의 이온의 강도의 평균값의 80% 미만이 된 개소로서 규정한다.
평균값 T를 구하는 방법을 보다 구체적으로 설명한다. 우선, 중공사막의 원주 방향 1 픽셀과 중공사막의 실길이 방향 400 ㎛에 의해 구성되는 장방형 영역으로부터 검출되는, 소수성 고분자 유래의 이온의 카운트수(Ton)에 대한 친수성 고분자 유래의 이온의 카운트수(Tin)의 비(Tn=Tin/Ton)를 구한다. 여기서 n은 장방형 영역의 수이며, TOF-SIMS에서의 분석 면적에서의, 중공사막의 제막시의 막의 진행 방향에 직교하는 방향의 단부를 1개째로 하고, 다른 한쪽 단부를 n개째로 한다. T1 내지 Tn의 모든 값을 구했다면, T1 내지 Tn의 값의 평균값(TA)을 산출한다. 또한, 전술한 한쪽 외표면의 뒷면에 해당하는 다른 한쪽의 외표면에 관해서도 동일한 수법으로 T1 내지 Tn의 평균값(TB)을 구한다. 이 때, 측정 개소는, 상기 한쪽의 외표면의 측정 개소로부터 실길이 방향으로 약 1∼2 cm 떨어진 거리에 있는 위치를 채용하면 된다. TA 및 TB의 평균을 취함으로써 T를 얻는다.
분석 면적의 한 변의 길이는, 평평하게 한 중공사막의 원주 방향의 양쪽 단부 사이의 길이의 1배 이상, 1.5배 미만이 되도록 적절하게 설정하면 되고, 바람직하게는 1.2배가 예시된다. 또한, Tn을 구하기 위해 장방형 영역의 실길이 방향의 길이는, 분석 시야의 2/3 이상이면 되고, 바람직하게는 2/3가 예시된다.
또한, 평막의 표면의 소수성 고분자 유래의 이온의 카운트수는 중공사막의 경우와 동일하게 측정하면 되지만, 약포장 종이로 싸고, 슬라이드 글래스 사이에 끼워 평평하게 하는 조작은 필요없다. 평막에 있어서, 분석되는 개소로는, 제막한 평막의 임의의 개소를 선택한다. 측정 조건, 분석 면적 및 적산 시간은 중공사막과 동일하다. 평막의 경우는, 평막의 제막시의 진행 방향에 직교하는 방향으로 1 픽셀과 평막의 제막시의 진행 방향 400 ㎛로 구성되는 장방형 영역으로부터 검출되는, 소수성 고분자 유래의 이온의 카운트수(Ton)에 대한 친수성 고분자 유래의 이온의 카운트수(Tin)의 비(Tn=Tin/Ton)를 구한다. 여기서 n은 장방형 영역의 수이며, TOF-SIMS에서의 분석 면적에서의, 평막의 제막시의 막의 진행 방향에 직교하는 방향의 단부를 1개째로 하고, 다른 한쪽 단부를 n개째로 한다. 예컨대, 분석 면적 전체에 막이 존재하고 있는 경우는 n=256이 된다. T1 내지 Tn의 모든 값을 구했다면, T1 내지 Tn의 값의 평균값(TA)을 산출한다. 또한, 다른 1개소의 표면에 관해서도 동일한 수법으로 T1 내지 Tn의 평균값(TB)을 구한다. 이 때, 측정 개소는, 상기 한쪽 표면의 측정 개소로부터 평막 제막시의 진행 방향으로 약 1∼2 cm 떨어진 거리에 있는 위치를 채용하면 된다. TA 및 TB의 평균을 취함으로써 T를 얻는다.
(3) 투수량 측정
유효 막면적이 3 ㎠가 되도록 조립된 막모듈을 1.0 bar의 정압 데드엔드 여과에 의한 25℃의 순수의 여과량을 측정하고, 여과 시간으로부터 투수량을 산출한다.
(4) 버블 포인트 측정
유효 막면적이 0.7 ㎠가 되도록 조립된 막모듈의 막의 여과 하류면측을 하이드로플루오로에테르로 채우고, 데드엔드로 여과 상류측으로부터 압축 공기로 승압시켜, 여과 하류면측으로부터 기포의 발생이 확인되었을 때(공기의 유량이 2.4 mL/min이 되었을 때)의 압력을 버블 포인트로 한다.
(5) 면역 글로불린의 여과 시험
유효 막면적이 3 ㎠이 되도록 조립된 막모듈을 122℃에서 60분 고압 증기 멸균 처리를 행한다. 다나베 미쓰비시 제약 회사에서 시판하고 있는 헌혈 베노 글로불린 IH 5% 정맥 주사(2.5 g/50 mL)를 이용하여, 용액의 면역 글로불린 농도가 15 g/L, 염화나트륨 농도가 0.1 M, pH가 4.5가 되도록 용액을 조제한다. 조제한 용액을 데드엔드로, 2.0 bar의 일정 압력으로 180분간 여과를 행한다.
180분간의 적산 면역 글로불린 투과량은, 180분간의 여과액 회수량, 여과액의 면역 글로불린 농도, 막모듈의 막면적으로부터 산출한다.
(6) 돼지 파보바이러스 클리어런스 측정
(6-1) 여과 용액의 조제
다나베 미쓰비시 제약 회사에서 시판하고 있는 헌혈 베노 글로불린 IH 5% 정맥 주사(2.5 g/50 mL)를 이용하여, 용액의 면역 글로불린 농도가 15 g/L, 염화나트륨 농도가 0.1 M, pH가 4.5가 되도록 용액을 조제한다. 이 용액에 0.5 용적%의 돼지 파보바이러스(PPV) 용액을 스파이크(spike)하여 얻어지는 용액을 여과 용액으로 한다.
(6-2) 막의 멸균
유효 막면적이 3 ㎠이 되도록 조립된 막모듈을 122℃에서 60분 고압 증기 멸균 처리를 한다.
(6-3) 여과
(1)에서 조정한 여과 용액을 데드엔드로, 2.0 bar의 일정 압력으로 180분간 여과를 행한다.
(6-4) 바이러스 클리어런스
여과 용액을 여과하여 얻어진 여과액의 Titer(TCID50값)를 바이러스 어세이로 측정한다. PPV의 바이러스 클리어런스는 LRV = Log(TCID50)/mL(여과 용액))-Log(TCID50)/mL(여과액))에 의해 산출한다.
또, 하기 실시예 2에 나타내는 바와 같은 코트율 10% 전후의 본 발명의 일 양태의 다공질 중공사막이 LRV > 5를 나타낸 것을 확인했다.
(실시예 1)
PES(BASF사 제조 ULTRASON(등록상표) E6020P) 24 질량부, NMP(키시다 화학사 제조) 31 질량부, TriEG(간토 화학사 제조) 45 질량부를 진공하에 혼합한 용액을 제막 원액으로 했다. 이중관 노즐의 고리형부로부터 제막 원액을 토출하고, 중심부로부터 NMP 77 질량부, 물 23 질량부의 혼합액을 심액으로서 토출했다. 토출된 제막 원액과 심액은, 밀폐된 공주부를 거쳐, 18.5℃, NMP 15 질량부, 물 85 질량부로 이루어진 응고액이 들어 있는 응고욕에 도입되었다.
응고욕로부터 인출된 막은, 수중에서 릴을 이용하여 권취했다. 방사 속도는 5 m/min로 하고, 드래프트비를 1.79로 했다.
권취된 막은 릴의 양쪽 단부에서 절단하여 다발로 하고, 느슨하지 않도록 양쪽 단부를 지지체에 파지시켜, 128℃, 6시간의 조건으로 고압 열수 처리한 후 진공 건조시키는 것에 의해 중공사형의 기재막을 얻었다.
얻어진 중공사형의 기재막을 다발로 하고, 중량 평균 분자량 120000의 폴리히드록시에틸메타크릴레이트(2-히드록시에틸메타크릴레이트(간토 화학사 제조)를 이용하여 제조, 이하 동일) 1.7 질량부, 메탄올(와코 쥰야쿠 공업사 제조, 이하 동일) 98.3 질량부의 코트액에 20시간 침지시킨 후, 537 G로 10 min 원심 탈액했다. 탈액 후의 실다발을 20시간 진공 건조시켰다. 진공 건조 후의 실다발을 128℃, 60 min의 조건으로 고압 열수 처리하고, 처리 후의 실다발을 20℃의 물에 20시간 침지했다. 상기 고압 열수 처리 및 물침지 조작을 다시 실시하고, 실다발을 20시간 진공 건조시켜, 중공사형의 다공질막을 얻었다.
얻어진 실다발 중에서 4개의 실을 용이하게 뽑아낼 수 있어, 막고착이 발생하지 않은 것을 확인했다.
(실시예 2)
원심 탈액 후의 실다발을, 메탄올 15 질량부, 물 85 질량부의 세정액으로, 실다발을 350 ml/min의 유량으로 60분간 세정하고, 세정 후의 실다발을 다시 537 G로 10 min 원심 탈액한 것 외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 중공사형의 다공질막을 얻었다.
(실시예 3)
고압 열수 처리 및 물침지 처리를 실시하지 않은 것 외에는, 실시예 2와 동일하게 하여 중공사형의 다공질막을 얻었다.
(실시예 4)
코트액 조성을 폴리히드록시에틸메타크릴레이트 1.1 질량부, 메탄올 98.9 질량부로 한 것 외에는 실시예 1과 동일하게 하여 중공사형의 다공질막을 얻었다.
(실시예 5)
원심 탈액 후의 실다발을, 메탄올 15 질량부, 물 85 질량부의 세정액으로, 실다발을 350 ml/min의 유량으로 60분간 세정하고, 세정 후의 실다발을 다시 537 G로 10 min 원심 탈액한 것 외에는, 실시예 4와 동일하게 하여 중공사형의 다공질막을 얻었다.
(실시예 6)
코트액 조성을 폴리히드록시에틸메타크릴레이트 2.3 질량부, 메탄올 97.7 질량부로 한 것 외에는 실시예 1과 동일하게 하여 중공사형의 다공질막을 얻었다.
(실시예 7)
원심 탈액 후의 실다발을, 메탄올 15 질량부, 물 85 질량부의 세정액으로, 실다발을 350 ml/min의 유량으로 60분간 세정하고, 세정 후의 실다발을 다시 537 G로 10 min 원심 탈액한 것 외에는, 실시예 6과 동일하게 하여 중공사형의 다공질막을 얻었다.
(실시예 8)
코트액 조성을 폴리히드록시에틸메타크릴레이트 5.0 질량부, 메탄올 95.0 질량부로 하고, 원심 탈액 후의 실다발을, 메탄올 15 질량부, 물 85 질량부의 세정액으로, 실다발을 350 ml/min의 유량으로 60분간 세정하고, 세정 후의 실다발을 다시 537 G로 10 min 원심 탈액한 것 외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 중공사형의 다공질막을 얻었다.
(실시예 9)
코트액 조성을 폴리히드록시에틸메타크릴레이트 10.0 질량부, 메탄올 90.0 질량부로 한 것 외에는 실시예 8과 동일하게 하여 중공사형의 다공질막을 얻었다.
(실시예 10)
코트액 조성을 폴리히드록시에틸메타크릴레이트 15.0 질량부, 메탄올 85.0 질량부로 한 것 외에는 실시예 8과 동일하게 하여 중공사형의 다공질막을 얻었다.
(실시예 11)
탈액 조작을 진공 이젝터로 행하고, 진공 이젝터에 대한 압기의 공급압을 0.4 MPa, 탈액 시간을 10 min으로 하고, 세정액의 탈액 조작을 진공 이젝터로 행하고, 진공 이젝터에 대한 압기의 공급압을 0.4 MPa, 탈액 시간을 10 min으로 한 것 외에는, 실시예 2와 동일하게 하여 중공사형의 다공질막을 얻었다.
(실시예 12)
실시예 1에 기재된 제막 원액을 폴리에스테르제 부직포에 도포하고, NMP 15 질량부, 물 85 질량부로 이루어진 응고액이 들어 있는 18.5℃의 응고욕에 도입하여 제막 원액을 응고시킨 후, 연속적으로 열풍 건조를 행하여 기재막을 얻는다. 열풍 건조 후의 평막을 다발화하고, 중량 평균 분자량 120000의 폴리히드록시에틸메타크릴레이트(2-히드록시에틸메타크릴레이트(간토 화학사 제조)를 이용하여 제조, 이하 동일) 1.7 질량부, 메탄올(와코 쥰야쿠 공업사 제조, 이하 동일) 98.3 질량부의 코트액이 들어 있는 액조 내에 도입하고, 액조로부터 끌어 올린 평막을 진공 건조시키고, 진공 건조 후의 막다발을 128℃ 60 min의 조건으로 고압 열수 처리하고, 고압 열수 처리 후의 막다발을 진공 건조시킴으로써 평막을 얻는다.
(비교예 1)
코트액 탈액 후의 고압 열수 처리 및 물침지를 실시하지 않은 것 외에는 실시예 1과 동일하게 하여 중공사형의 다공질막을 얻었다. 이것은 특허문헌 1의 실시예 1에 상당하는 다공질막이다.
진공 건조 후의 실다발에 실고착이 발생하여, 막모듈 작성시에, 실다발로부터 실을 뽑아내는 작업에 있어서, 실을 손상하지 않도록 당겨서 박리하는 등의 세심한 배려를 필요로 하는 작업이 발생했기 때문에, 작업 효율이 대폭 저하되었다.
(비교예 2)
코트액 탈액 후의 고압 열수 처리 및 물침지를 실시하지 않은 것 외에는 실시예 4와 동일하게 하여 중공사형의 다공질막을 얻었다.
진공 건조 후의 실다발에 실고착이 발생하여, 막모듈 작성시에, 실다발로부터 실을 뽑아내는 작업에 있어서, 실을 손상하지 않도록 당겨서 박리하는 등의 세심한 배려를 필요로 하는 작업이 발생했기 때문에, 작업 효율이 대폭 저하되었다.
(비교예 3)
코트액 탈액 후의 고압 열수 처리 및 물침지를 실시하지 않은 것 외에는 실시예 6과 동일하게 하여 중공사형의 다공질막을 얻었다.
진공 건조 후의 실다발에 실고착이 발생하여, 막모듈 작성시에, 실다발로부터 실을 뽑아내는 작업에 있어서, 실을 손상하지 않도록 당겨서 박리하는 등의 세심한 배려를 필요로 하는 작업이 발생했기 때문에, 작업 효율이 대폭 저하되었다.
실시예 1∼11 및 비교예 1∼3에 관해, 얻어진 다공질 중공사막의 (1)∼(5)의 측정 결과를 표 1에 나타냈다. 또, 표 1 중 「-」로 되어 있는 것은 미측정 항목을 의미한다.
본 발명의 다공질막은, 혈장 분획 제제나 바이오 의약품 등의 정제에 있어서 적합하게 이용할 수 있는 점에서, 산업상 이용 가능성을 갖는다.

Claims (19)

  1. 소수성 고분자와 친수성 고분자를 포함하는 다공질막으로서,
    비행시간형 2차 이온 질량 분석법(TOF-SIMS)에 의해 상기 다공질막의 표면을 측정한 경우의, 상기 소수성 고분자 유래의 이온의 카운트수에 대한 상기 친수성 고분자 유래의 이온의 카운트수의 비의 평균값 T가 1.0≤T이고,
    상기 친수성 고분자가 메타크릴레이트계 고분자이고,
    상기 소수성 고분자가 폴리술폰계 고분자이고,
    상기 친수성 고분자가, 상기 소수성 고분자를 포함하는 기재막에 코팅되어 있는 것인, 상기 다공질막.
  2. 제1항에 있어서, 상기 소수성 고분자 유래의 이온이 C6H4O(m/z=92)인 다공질막.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 친수성 고분자 유래의 이온이 C4H5O2(m/z=85)인 다공질막.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 친수성 고분자가 비수용성의 친수성 고분자인 다공질막.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 친수성 고분자가 전기적으로 중성인 다공질막.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 메타크릴레이트계 고분자가 폴리히드록시에틸메타크릴레이트인 다공질막.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 폴리술폰계 고분자가 폴리에테르술폰인 다공질막.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 버블 포인트가 1.4∼2.0 MPa인 다공질막.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 순수의 투수량이 150∼500 L/hr·㎡·bar인 다공질막.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 바이러스 제거용의 다공질막.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 바이러스의 대수 제거율(LRV)이 4 이상인 다공질막.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 친수성 고분자의 함량이 상기 소수성 고분자에 대하여 5∼20 중량%인 다공질막.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 평균값 T가 1.0≤T≤7.0인 다공질막.
  14. 소수성 고분자와 친수성 고분자를 포함하는 다공질막의 제조 방법으로서,
    소수성 고분자를 포함하는 기재막을 친수성 고분자로 코팅하여 친수화하여, 친수화된 다공질막을 얻는 친수화 공정; 및
    친수화된 다공질막을,
    비행시간형 2차 이온 질량 분석법(TOF-SIMS)에 의해 다공질막의 표면을 측정한 경우의, 상기 소수성 고분자 유래의 이온의 카운트수에 대한 상기 친수성 고분자 유래의 이온의 카운트수의 비의 평균값 T가 1.0≤T가 되도록
    처리하는 조절 공정을 포함하고,
    상기 친수성 고분자가 메타크릴레이트계 고분자이고,
    상기 소수성 고분자가 폴리술폰계 고분자이고,
    상기 조절 공정이, 상기 친수화된 다공질막을 세정, 고압 열수 처리, 또는 세정 및 고압 열수 처리하는 것을 포함하는, 방법.
  15. 소수성 고분자를 포함하는 기재막을 친수화한 후의 막고착을 저감하는 방법으로서,
    소수성 고분자를 포함하는 기재막을 친수성 고분자로 코팅하여 친수화하여, 친수화된 다공질막을 얻는 친수화 공정; 및
    친수화된 다공질막을,
    비행시간형 2차 이온 질량 분석법(TOF-SIMS)에 의해 다공질막의 표면을 측정한 경우의, 상기 소수성 고분자 유래의 이온의 카운트수에 대한 상기 친수성 고분자 유래의 이온의 카운트수의 비의 평균값 T가 1.0≤T가 되도록
    처리하는 조절 공정을 포함하고,
    상기 친수성 고분자가 메타크릴레이트계 고분자이고,
    상기 소수성 고분자가 폴리술폰계 고분자이고,
    상기 조절 공정이, 상기 친수화된 다공질막을 세정, 고압 열수 처리, 또는 세정 및 고압 열수 처리하는 것을 포함하는, 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 친수화 공정이, 상기 기재막을 다발화하여 친수화 처리를 행하는 공정을 포함하는 방법.
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