CN108602026B - 去除病毒的膜及去除病毒的膜的制造方法 - Google Patents

去除病毒的膜及去除病毒的膜的制造方法 Download PDF

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Abstract

一种去除病毒的膜，其为用于自含有蛋白质的溶液去除病毒的去除病毒的膜，该去除病毒的膜具备纤维素，具有供给含有蛋白质的溶液的第一侧的表面、和将透过了该去除病毒的膜的透过液排出的第二侧的表面，泡点为0.5MPa以上且1.0MPa以下，自第一侧向该去除病毒的膜供给含有直径30nm的胶体金的溶液，利用该去除病毒的膜捕捉胶体金，对于该去除病毒的膜的截面测定亮度时，亮度的位移的光谱的面积值的标准偏差除以亮度的位移的光谱的面积值的平均值而得到的值为0.01以上且0.30以下。

Description

去除病毒的膜及去除病毒的膜的制造方法
技术领域
本发明涉及用于自溶液去除病毒的去除病毒的膜以及去除病毒的膜的制造方法。
背景技术
近年，除了源自人血液的血浆分馏制剂之外，对于生物药物而言，也需要提高病毒安全性的对策。因此药物制造厂商，对在制造工序中导入去除/灭活病毒工序进行了研究。其中，利用使用去除病毒的膜的过滤的去除病毒方法是不会使有用的蛋白质变性、可以降低病毒的有效方法。
例如专利文献1中公开了具有随着自膜内壁面进入到壁内部而面内孔隙率开始减小、经过至少一个极小部后、在外壁部再次增大的孔结构(以下也称为“梯度结构”)的高分子多孔中空纤维膜，以及使用该膜过滤蛋白质水溶液的去除病毒的方法。具有这种梯度结构、具有特定的平均孔径的去除病毒的膜，在自蛋白质水溶液去除病毒时，以高的去除率去除病毒，不会使蛋白质变性，适于以高透过效率回收蛋白质。
专利文献2中公开了通过使铜氨纤维素溶液在U字管中凝固，在微相分离的结构形成中，没有限制地抑制由于拉伸所导致的结构破坏，可以达成高的病毒去除性的中空纤维膜的制造方法。专利文献4中公开了平均孔径13nm以上且21nm以下的适于细小病毒的去除的去除病毒的膜。专利文献3中公开了使用了病毒、蛋白质的去除病毒的膜的特性评价。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平1-148305号公报
专利文献2：日本特开平4-371221号公报
专利文献3：国际公开第2015/156401号
专利文献4：日本特开2010-14564号公报
发明内容
发明要解决的问题
对于去除病毒的膜要求高的病毒去除性能、过滤所伴随的膜的堵塞得到抑制的高的过滤性能、以及病毒去除性能和过滤时间的产品之间的差异小。因此，本发明的目的之一在于，提供通过过滤性能和产品之间的差异小而实现的安全性高的去除病毒的膜以及去除病毒的膜的制造方法。
用于解决问题的方案
根据本发明的方式，提供用于自含有蛋白质的溶液去除病毒的去除病毒的膜。该去除病毒的膜具备纤维素，具有供给含有蛋白质的溶液的第一侧的表面、和将透过了该去除病毒的膜的透过液排出的第二侧的表面，泡点为0.5MPa以上且1.0MPa以下，自第一侧向该去除病毒的膜供给含有直径30nm的胶体金的溶液，利用该去除病毒的膜捕捉胶体金，对于该去除病毒的膜的截面测定亮度时，亮度的位移的光谱的面积值的标准偏差除以亮度的位移的光谱的面积值的平均值而得到的值为0.01以上且0.30以下，该去除病毒的膜的截面中，捕捉直径30nm以上且直径40nm以下的胶体金的部位的厚度在湿润状态下为17.0μm以上且20.0μm以下。
上述去除病毒的膜中，湿润状态的该去除病毒的膜的截面中，捕捉直径50nm的胶体金的部位是自第一侧处于该去除病毒的膜的膜厚的5％以上且35％以下的区域，捕捉直径40nm的胶体金的部位是自第一侧处于膜厚的8％以上且50％以下的区域，捕捉直径30nm的胶体金的部位是自第一侧处于膜厚的10％以上且80％以下的区域。
上述去除病毒的膜中，直径40nm的胶体金的对数去除率为1.00以上、直径30nm的胶体金的对数去除率为1.00以上、直径20nm的胶体金的对数去除率不足0.10。也可以不捕捉直径20nm的胶体金。
上述去除病毒的膜中，孔径可以为32.0nm以上且38.0nm以下。该去除病毒的膜的截面中，孔径可以自第一侧向着第二侧减小后转变为增加。捕捉直径30nm的胶体金的部位可以包括孔径最小的部位。
上述去除病毒的膜的干燥状态的膜厚可以为25.0μm以上且45.0μm以下。膜厚的标准偏差可以为5.0μm以下。
上述去除病毒的膜中，泡点可以为0.7MPa以上且1.0MPa以下。
上述去除病毒的膜中，纯水透过速度可以为100L/m2/hrs/0.1MPa以上且500L/m2/hrs/0.1MPa以下。
上述去除病毒的膜可以为平膜。或者上述去除病毒的膜可以为中空纤维膜。此时，干燥状态下内径可以为250μm～400μm。内径的标准偏差可以为15.0μm以下。
上述去除病毒的膜中，40nm以上的病毒的对数去除率(LRV)可以为4.0以上。牛病毒性腹泻病毒(BVDV)的对数去除率(LRV)可以为4.0以上。
另外，根据本发明的方式提供一种去除病毒的膜的制造方法，其具备：熟化工序，将含有纤维素、铜和二氧化硅的纺丝原液保持于30℃以上且40℃以下；和制膜工序，使用纺丝原液进行制膜。
上述去除病毒的膜的制造方法中，熟化工序可以进行45小时以上且100小时以下。
上述去除病毒的膜的制造方法的制膜工序中，纤维素的浓度可以为6.0重量％以上且8.5重量％以下。铜的浓度与纤维素的浓度之比可以为0.30以上且0.40以下。二氧化硅的浓度可以为5ppm以上且100ppm以下。
上述去除病毒的膜的制造方法中，可以纺丝原液还具备氨，制膜工序中，氨的浓度与纤维素浓度之比为0.6以上且1.0以下。
上述去除病毒的膜的制造方法的制膜工序中，可以向凝固液喷出纺丝原液。可以使用环状纺出口喷出纺丝原液。或者可以在支承体上浇注纺丝原液、然后浸渍于凝固液。
发明的效果
根据本发明，能够提供通过过滤性能和产品之间的差异小而实现的安全性高的去除病毒的膜以及去除病毒的膜的制造方法。
附图说明
图1为本发明的实施方式的具有中空纤维膜的形状的去除病毒的膜的示意图。
图2为本发明的参考例的具有中空纤维膜的形状的去除病毒的膜中的病毒捕捉部位的示意图。
图3为本发明的实施方式的具有中空纤维膜的形状的去除病毒的膜中的病毒捕捉部位的示意图。
图4为本发明的实施方式的具有平膜的形状的去除病毒的膜的示意图。
图5为表示本发明的实施方式的去除病毒的膜的制造工序的示意图。
图6为表示本发明的实施例的去除病毒的膜的制造条件的表。
图7为表示本发明的实施例的去除病毒的膜的评价结果的表。
图8为表示本发明的比较例的去除病毒的膜的评价结果的表。
具体实施方式
以下对本发明的实施方式进行说明。以下的附图的记载中，对于相同或类似的部分以相同或类似的附图标记表示。但是，附图为示意图，并非正确示出具体的尺寸等。因此，具体的尺寸等应该对照以下的说明进行判断，附图互相之间包含互相的尺寸的关系、比率不同的部分是不言而喻的。
如图1所示，实施方式的用于自含有蛋白质的溶液去除病毒的去除病毒的膜10具有供给含有蛋白质的溶液的第一侧的表面1、和将透过了该去除病毒的膜10的透过液排出的第二侧的表面2。去除病毒的膜10中测定得到的泡点为0.5MPa以上且1.0MPa以下、0.6MPa以上且1.0MPa以下、或者0.7MPa以上且1.0MPa以下。
利用去除病毒的膜10去除的病毒例如具有30nm以上、35nm以上、或者40nm以上、另外或者50nm以上，且200nm以下、150nm以下、或者100nm以下、另外或者70nm以下的直径。作为病毒的具体例，可列举出牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、和乙型肝炎病毒。牛病毒性腹泻病毒具有约50nm～70nm的直径。乙型肝炎病毒具有约42nm的直径。
去除病毒的膜10在其截面中具有捕捉病毒的病毒捕捉部位。去除病毒的膜10中，优选无论溶液进入的过滤面(第一侧的表面1)上的场所如何，在截面中，病毒捕捉部位中的病毒捕捉量均匀。这是由于，去除病毒的膜10的病毒捕捉量根据过滤面上的场所不同而不均匀的情况下，溶液集中于过滤面上的某部位，病毒对该部位的负荷量部分地增加，因此若在高压条件下进行大容量的过滤则病毒有可能自该部位漏出。另外，去除病毒的膜10具有中空纤维膜的形状的情况下，优选在垂直于其丝长方向的截面中的环绕方向，病毒捕捉部位中的病毒捕捉量不会如图2所示不均匀，而如图3所示均匀。
进而，去除病毒的膜10优选捕捉病毒的部位的厚度在病毒捕捉部位内均匀。另外，去除病毒的膜10具有中空纤维膜形状的情况下，优选在环绕方向上病毒捕捉部位的厚度均匀。这是由于，若病毒捕捉部位的厚度均匀则溶液在环绕方向均匀地扩展，病毒漏出的可能性降低。
去除病毒的膜10的结构优选为自第一侧向着第二侧，孔隙的孔径减小后转变为增加的非对称结构。去除病毒的膜10的截面中，病毒捕捉部位包括孔隙的孔径最小的部位。包括孔隙的孔径最小的部位的结构存在病毒去除性高的倾向。
在此，有可能难以视觉上检出被去除病毒的膜10捕捉的病毒。与此相对地，胶体金由于具有与病毒同等程度的直径的同时不会透过光，因此容易在视觉上检出。因此例如将含有胶体金的溶液用去除病毒的膜10过滤后，测定去除病毒的膜10的截面中的捕捉了胶体金的去除病毒的膜10的胶体金捕捉部位的相对亮度，由此能够评价去除病毒的膜10的特性。
对于实施方式的去除病毒的膜10，自第一侧的表面1向去除病毒的膜10供给含有直径30nm的胶体金的溶液，用去除病毒的膜10捕捉胶体金，在去除病毒的膜10的截面中测定亮度时，亮度的位移的光谱的面积值的标准偏差除以亮度的位移的光谱的面积值的平均值得到的值为0.01以上且0.30以下。该值表示去除病毒的膜10中的胶体金的捕捉量的变动系数。变动系数越小则表示去除病毒的膜10中的胶体金捕捉部位中的胶体金的捕捉量的均匀性越高、去除病毒的膜的透水性能和病毒去除能力越高。
对于实施方式的去除病毒的膜10而言，上述表示变动系数的值为0.01以上且0.30以下、0.01以上且0.29以下、0.01以上且0.28以下、0.01以上且0.27以下、0.01以上且0.26以下、或0.01以上且0.25以下。对于变动系数而言，不足0.01是检测限。另外，若变动系数大于0.30则溶液有可能集中于膜的环绕方向的至少某一部位，因此病毒有可能漏出。
若上述的变动系数为0.01以上且0.30以下则在膜的病毒捕捉部位(对于中空纤维膜而言为环绕方向)中，病毒被均匀地捕捉，即使负荷于去除病毒的膜的病毒的总量(病毒相对于蛋白质制剂的峰量或总过滤量)增加的情况下，也可以保持高的病毒去除性能。
上述的变动系数例如通过以下的方法测定。自过滤胶体金溶液之后的去除病毒的膜切出切片，对于切片的截面中被胶体金染色了的部分的多个部位的亮度分布，用光学显微镜进行测定。胶体金由于吸收光，因此亮度的位移依赖于胶体金的捕捉量。需要说明的是，根据需要可以由亮度分布去除本底噪声。然后制成横轴具有膜厚、纵轴具有亮度的位移的图，算出图中表现的亮度的位移的光谱的面积。进而，将多个部位中的亮度的位移的光谱的面积的标准偏差除以多个部位中的亮度的位移的光谱的面积的平均得到的值，作为表示去除病毒的膜10中的胶体金捕捉部位的胶体金的捕捉量的变动系数的值算出。
湿润状态的去除病毒的膜10的截面中，捕捉直径30nm以上且40nm以下的胶体金的部位的厚度为17.0μm以上且20.0μm以下、17.5μm以上且19.8μm以下、或者18.0μm以上且19.6μm以下。若胶体金捕捉部位的厚度比20.0μm厚则存在不仅含有胶体金的溶液的过滤效率、而且含有病毒的溶液的过滤效率降低的倾向。另外，若比17.0μm薄则负荷于去除病毒的膜的病毒的总量(病毒相对于蛋白质制剂的峰量或总过滤量)增加的情况下，病毒有可能漏出。
捕捉直径30nm、直径40nm、和直径50nm的胶体金的部位例如通过以下的方法获得。自分别过滤了直径30nm、直径40nm、和直径50nm的胶体金溶液的去除病毒的膜切出切片。对于切片的截面中被胶体金染色了的部分的多个部位的亮度分布，用光学显微镜进行测定。在此，在膜厚方向，测定自去除病毒的膜10的第一侧的表面1直至胶体金捕捉部位的最接近于第一侧的表面的部分为止的第一距离a。另外，在膜厚方向，测定自去除病毒的膜10的第一侧的表面1直至胶体金捕捉部位的最接近于第二侧的表面2的部分为止的第二距离b。
接着，在多个部位分别算出第一距离a除以湿润了的去除病毒的膜的膜厚c并且以百分率表示的值A(＝a/c的百分率表示)，将多个部位中的值A的平均值作为第一到达度算出。另外，在多个部位分别算出第二距离b除以湿润了的去除病毒的膜的膜厚c并且以百分率表示的值B(＝b/c的百分率表示)，将多个部位中的值B的平均值作为第二到达度算出。
进而，如下述(1)式所示，将过滤了直径30nm的胶体金的去除病毒的膜中的第二到达度的平均值B30与过滤了直径40nm的胶体金的去除病毒的膜中的第一到达度的平均值A40之差、乘以过滤了直径30nm的胶体金的湿润了的去除病毒的膜的膜厚的平均值C30与过滤了直径40nm的胶体金的湿润了的去除病毒的膜的膜厚的平均值C40的平均值CAVE得到的值，作为流通直径30nm的胶体金和直径40nm的胶体金时、去除病毒的膜10的截面中、捕捉直径30nm以上且40nm以下的胶体金的部位的厚度T算出。
T＝(B30-A40)×CAVE (1)
需要说明的是，上述方法中，对于直径30nm以上且直径40nm以下的胶体金捕捉部位，作为过滤了直径40nm的胶体金的去除病毒的膜中的第一到达位置、与过滤了直径30nm的胶体金的去除病毒的膜中的第二到达位置之间的区域的厚度求出，除了误差的范围之外，若为直径30nm以上且直径40nm以下的胶体金则确认被捕捉于上述范围内。
将含有直径50nm的胶体金的溶液用去除病毒的膜10过滤的情况下，若用光学显微镜测定湿润状态的去除病毒的膜10的截面中、捕捉直径50nm的胶体金的部位则例如自第一侧的表面1处于膜厚的5％以上且35％以下、或6％以上且30％以下的区域。对于在自第一侧的表面不足膜厚的5％的部位捕捉直径50nm的胶体金的膜而言，病毒、杂质在接近于膜的第一侧的表面的位置被捕捉，产生堵塞的可能性升高。另外，对于在自第一侧的表面比膜厚的35％远的部位捕捉直径50nm的胶体金的膜而言，目的的病毒在接近于膜的第二侧的表面的位置被捕捉，有可能不能捕捉病毒。
需要说明的是，即使在自第一侧的表面1不足膜厚的5％、或比35％远的区域捕捉少量的直径50nm的胶体金的情况下，对于利用光学显微镜进行的观察中、由常数(255)减去所测得的亮度分布得到的亮度的位移，该光谱的绝对值为光谱的绝对值的最大值的10％以下时，从该去除病毒的膜的病毒去除能力的观点考虑，该区域中的胶体金的捕捉也可以看作误差的范围内。因此，此时，捕捉直径50nm的胶体金的部位能够看作自第一侧的表面1处于膜厚的5％以上且35％以下的区域。
将含有直径40nm的胶体金的溶液用去除病毒的膜10过滤的情况下，若用光学显微镜测定湿润状态的去除病毒的膜10的截面中、捕捉直径40nm的胶体金的部位则例如自第一侧的表面1处于膜厚的8％以上且50％以下、或9％以上且40％以下的区域。对于在自第一侧的表面不足膜厚的8％的部位捕捉直径40nm的胶体金的膜而言，病毒、杂质在接近于膜的第一侧的表面的位置被捕捉，产生堵塞的可能性升高。另外，对于在自第一侧的表面比膜厚的50％远的部位捕捉直径40nm的胶体金的膜而言，目的的病毒在接近于膜的第二侧的表面的位置被捕捉，有可能不能捕捉病毒。
需要说明的是，与直径50nm的胶体金的情况同样地，即使在自第一侧的表面1不足膜厚的8％、或比50％远的区域观察到胶体金，对于利用光学显微镜进行的观察中、由常数(255)减去所测得的亮度分布得到的亮度的位移，该光谱的绝对值为光谱的绝对值的最大值的10％以下时，也可以看作误差的范围内。
将含有直径30nm的胶体金的溶液用去除病毒的膜10过滤的情况下，若用光学显微镜测定湿润状态的去除病毒的膜10的截面中、捕捉直径30nm的胶体金的部位则例如自第一侧的表面1处于膜厚的10％以上且80％以下、或15％以上且70％以下的区域。对于在自第一侧的表面不足膜厚的10％的部位捕捉直径30nm的胶体金的膜而言，病毒、杂质在接近于膜的第一侧的表面的位置被捕捉，产生堵塞的可能性升高。另外，对于在自第一侧的表面比膜厚的80％远的部位捕捉直径30nm的胶体金的膜而言，目的的病毒在接近于膜的第二侧的表面的位置被捕捉，有可能不能捕捉病毒。
需要说明的是，与直径50nm、40nm的胶体金的情况同样地，即使在自第一侧的表面1不足膜厚的10％、或比80％远的区域观察到胶体金，对于利用光学显微镜进行的观察中、由常数(255)减去所测得的亮度分布得到的亮度的位移，该光谱的绝对值为光谱的绝对值的最大值的10％以下时，也可以看作误差的范围内。
对于捕捉胶体金的部位，在胶体金自第一侧的表面到第二侧的表面在膜厚方向流通时，根据膜结构，存在在厚度方向连续地形成的情况和间断地形成的情况。实施方式的去除病毒的膜，优选自第一侧的表面的内侧到第二侧的表面内侧连续地形成捕捉直径50nm的胶体金的部位，优选连续地形成捕捉直径40nm的胶体金的部位，优选连续地形成捕捉直径30nm的胶体金的部位。若对于流通方向，没有间断地连续地形成捕捉胶体金的部位则不易产生堵塞。
对于直径50nm、40nm及30nm的胶体金的捕捉位置的测定，始终是对于被膜捕捉的胶体金进行测定的。因此，对于未被膜捕捉而透过膜的胶体金没有进行测定。也就是说，并非对于透过膜的全部胶体金测定捕捉位置，而是对于被膜捕捉的胶体金，测定其膜上的捕捉位置。
将含有直径20nm的胶体金的溶液用去除病毒的膜10过滤的情况下，在去除病毒的膜10的截面中，直径20nm的胶体金大体上未被捕捉。这可以由在使用光学显微镜(Biozero、BZ8100、KEYENCE CORPORATION制)的观察中、亮度的光谱不能作为显著的值检出来确认。另外，也可以由对数去除率降低来确认。需要说明的是，直径20nm的胶体金未被捕捉表示去除病毒的同时，对于IgG(分子量150000左右)等直径10nm左右的有用蛋白质、当然对于纤维蛋白原(分子量340000)、和IgM(分子量900000)等分子量大的有用蛋白质而言也可以以高的透过率透过。
去除病毒的膜10的材质包含纤维素。作为纤维素，可以使用再生纤维素、天然纤维素、乙酸纤维素等。作为制造再生纤维素的方法，可列举出由铜氨纤维素溶液制成的方法(铜氨法)、用碱将乙酸纤维素皂化来制成的方法(皂化法)。
去除病毒的膜10例如具有中空纤维膜的形状。或者，去除病毒的膜10可以如图4所示具有平膜的形状。若为中空纤维膜则即使膜面积大、也可以将膜装填于容器来制成小型的过滤器。
图1所示的去除病毒的膜10的膜厚例如在干燥状态下为25.0μm以上且45.0μm以下、或者30.0μm以上且40.0μm以下。膜厚的标准偏差为5.0μm以下、或者4.0μm以下。若膜厚比25μm薄则膜的强度降低，有可能不能耐过滤压力，另外若比45μm厚则过滤速度有可能降低。若膜厚的标准偏差大于5.0μm则存在膜厚的不均大、均匀性降低的倾向。
去除病毒的膜10的内径例如在干燥状态下为250μm以上且400μm以下、或者300μm以上且360μm以下。内径的标准偏差为15.0μm以下、或者10.0μm以下。若内径小于250μm则中空纤维的入口、中空纤维内的压力损耗增大，过滤速度有可能降低，若大于400μm则作为死空间的中空部的体积增加，因此存在过滤器大型化的倾向。另外，若内径的标准偏差大于15.0μm则中空纤维膜的结构的不均大，存在胶体金捕捉位置的均匀性降低的倾向。
去除病毒的膜10所具有的孔隙的孔径例如为32.0nm以上且38.0nm以下、或者32.0nm以上且37.0nm以下。若孔径小于32nm则过滤速度有可能降低，另外，若大于38nm则病毒有可能漏出。在去除病毒的膜10的截面中，自第一侧向着第二侧，孔隙的孔径减小后转变为增加。例如在去除病毒的膜10的截面中，病毒捕捉部位包括孔隙的孔径最小的部位。例如捕捉直径30nm的胶体金的部位为孔隙的孔径最小的部位。
用去除病毒的膜10测定得到的纯水透过速度例如为100L/m2/hrs/0.1MPa以上且500L/m2/hrs/0.1MPa以下、100L/m2/hrs/0.1MPa以上且400L/m2/hrs/0.1MPa以下、或者150L/m2/hrs/0.1MPa以上且300L/m2/hrs/0.1MPa以下。
利用去除病毒的膜10实现的直径40nm以上的病毒的对数去除率(LRV：Logarithmic Reduction Value)例如为4.00以上、4.50以上、5.00以上、或者5.50以上。LRV越高则病毒越被去除。若LRV为5.50以上则认为病毒几乎没有漏出。
利用去除病毒的膜10实现的牛病毒性腹泻病毒(BVDV)的LRV例如为4.00以上、4.50以上、5.00以上、或者5.50以上。LRV越高则BVDV越被去除。若LRV为5.50以上则认为BVDV几乎没有漏出。
利用去除病毒的膜10实现的直径40nm的胶体金的对数去除率(LRV)例如为1.00以上、1.20以上、或者1.40以上。利用去除病毒的膜10实现的直径30nm的胶体金的对数去除率例如为1.00以上、1.20以上、或者1.40以上。利用去除病毒的膜10实现的直径20nm的胶体金的对数去除率例如不足0.1。
去除病毒的膜10的破裂强度例如为0.28MPa以上、0.30MPa以上、或者0.32MPa以上。0.28MPa以下的情况下，有可能不能耐过滤压力。另外，破裂强度低的情况下，由于过滤压力而孔结构变形，病毒捕捉性能有可能降低。
具有以上说明的特性的实施方式的去除病毒的膜例如通过以下说明的方法制造。制造中空纤维膜状的去除病毒的膜时，首先准备纤维素溶解于铜氨溶液而成的纤维素浓度例如6.0重量％以上且8.5重量％以下、或者7.0重量％以上且8.5重量％以下、或者7.0重量％以上且8.0重量％以下的纤维素铜氨溶液，向其中添加硅酸盐，形成纺丝原液。需要说明的是，如图5所示，硅酸盐的添加可以在将纤维素溶解于铜氨溶液之前或者同时进行。作为硅酸盐，可以使用钠、钾、钙、和镁的硅酸盐。它们之中，优选为钠和钾的硅酸盐、更优选偏硅酸钠。
对于硅酸盐的添加量而言，使纤维素铜氨溶液中的二氧化硅浓度例如为5ppm以上且100ppm以下、5ppm以上且70ppm以下、或者5ppm以上且60ppm以下。另外，铜的浓度与纤维素浓度之比例如为0.30以上且0.40以下。氨的浓度与纤维素浓度之比例如为0.6以上且1.0以下。
接着，将纺丝原液在恒定温度下加温、进行纺丝原液的熟化。熟化温度为30℃以上且40℃以下、30℃以上且37℃以下、或者30℃以上且35℃以下，熟化时间为45小时以上且100小时以下、更优选48小时以上且96小时以下。熟化温度例如在上述范围内恒定。熟化温度超过40℃的情况、熟化时间超过100小时的情况下，纤维素溶液中产生氧化铜，制膜时有可能产生结构缺陷。作为加温的方法，例如存在将室温设定为熟化温度的方法、使用热交换器的方法等。作为热交换器，可以使用夹套式、双层管式、壳管式、和板式热交换器等。纺丝原液的熟化可以在将纺丝原液在配管中送液的同时进行、也可以将纺丝原液停留于储槽内进行。
接着，准备含有不具有羟基、在28重量％的氨水溶液中的溶解度为10重量％以上并且不会使纤维素溶胀的有机溶剂至少一种的、相对于纺丝原液产生微相分离的溶液作为凝固液。微相分离如后文所述。例如凝固液包含丙酮、氨、和水。制造中空纤维膜时，如后文所述，准备内部凝固液和外部凝固液。内部凝固液中，例如丙酮浓度为约40重量％以上且约60重量％以下、氨浓度为约0.5重量％以上且约1.0重量％以下。外部凝固液中，例如丙酮浓度为约30重量％以上且约50重量％以下、氨浓度为约0重量％以上且约0.2重量％以下。
接着将纺丝原液自双层环状纺口以1.5cc/分钟以上且8.0cc/分钟以下的恒定量喷出，同时自设置于双层环状纺口的中央部的中央纺出口喷出内部凝固液。将所喷出的纺丝原液和内部凝固液立即浸渍于凝固浴槽中的外部凝固液。在此，通过内部和外部凝固液的作用，在纺丝原液中产生微相分离。微相分离指的是纤维素浓缩相以直径0.01～数μm的颗粒的形式自溶剂或纤维素稀释相分离，分散而稳定化。微相分离最初在纺丝原液与内部及外部凝固液的界面产生，逐渐也在纺丝原液的内部产生。通过微相分离而形成的颗粒重复碰撞、融合的同时形成大的颗粒。同时通过凝固液的作用，颗粒逐渐固化，形成具有颗粒三维连接而成的高分子多孔结构的中空纤维膜。将所形成的中空纤维膜卷绕。
凝固浴槽由细管构成的情况下，凝固浴槽中的纺丝原液的流速例如为5m/分钟以上且20m/分钟以下、8m/分钟以上且15m/分钟以下、或9m/分钟以上且12m/分钟以下。需要说明的是，凝固浴槽中的纺丝原液的流速与所形成的中空纤维膜的卷绕速度(纺速)相等。另外，输送到凝固浴槽的外部凝固液的流量例如为50cc/分钟以上且500cc/分钟以下、60cc/分钟以上且300cc/分钟以下、或70cc/分钟以上且150cc/分钟以下。
将所卷绕的中空纤维膜浸渍于2重量％以上且10重量％以下的稀硫酸，然后用纯水进行水洗。由此，将纤维素再生。进而，将中空纤维膜的水分用有机溶剂置换。作为有机溶剂，可以使用甲醇、乙醇、和丙酮等。然后，将中空纤维膜束的两端固定，拉伸1％～8％之后，在30℃以上且60℃以下、5kPa以下的减压下进行中空纤维膜束干燥，得到实施方式的中空纤维膜状的去除病毒的膜。
对于纤维素铜氨溶液，通过与纤维素溶解时带入的空气、铜氨溶液中含有的氧接触而氧化损坏，产生聚合度的降低，进而产生粘度降低。因此，利用配管送液中的纺丝原液产生粘度不均。若纺丝原液产生粘度不均则纺丝原液的配管中的流通产生脉动等，因此对于自双层环状纺口的纺丝原液的喷出稳定性造成影响，所形成的中空纤维膜的丝长方向的膜厚、中空纤维直径产生偏差，其结果也有可能产生断头。进而，若纺丝原液产生粘度不均则纺口圆周方向的纺丝原液的喷出量产生偏差等，因此所形成的中空纤维膜的圆周方向的膜厚、中空纤维直径产生偏差，其结果圆周方向的膜结构也有可能产生偏差。另外，聚合度对于纺丝原液的凝固速度也造成影响。因此若纺丝原液中聚合度的不均大则纺丝原液的凝固速度产生偏差。若凝固速度产生偏差则所形成的膜结构产生偏差、孔径分布增大。其结果，孔径的梯度结构变宽。这导致例如捕捉直径30nm以上且直径40nm以下的胶体金的部位的厚度扩展。与此相对地，本发明人等进行深入研究，结果发现，通过将纤维素溶解后的纤维素铜氨溶液熟化，将纤维素铜氨溶液在配管送液中氧化损坏得到抑制，可以降低粘度不均。因此，通过纤维素铜氨溶液的熟化，可以提高自双层环状纺口的纺丝原液的喷出稳定性，可以制造内径不均、膜厚不均少，圆周方向具有均匀的膜结构的中空纤维膜。另外，由于不均少，因此中空纤维膜的耐破裂强度也提高。
进而，本发明人等发现，通过在纤维素铜氨溶液中添加二氧化硅，可以抑制由于熟化所导致的氧化铜的产生。若熟化时将纺丝原液加温则产生氧化铜。氧化铜由于为固体异物，因此若在纺丝原液中混入氧化铜的状态下制膜，则在此后的利用酸再生的工序中氧化铜溶解，膜结构产生缺陷。因此，氧化铜成为圆周方向的孔径的偏差的原因。另外，极端的情况下，成为膜形成针孔的原因或者成为产生大孔等结构缺陷的原因。因此，通过实施纤维素铜氨溶液的熟化、和二氧化硅添加这两者，能够稳定地制造本实施方式的去除病毒的膜。
另外，若氧化铜附着于双层环状纺口的喷出口则流路的一部分污染或者堵塞、有可能形成膜厚的一部分变薄的厚度不均状的中空纤维、一部分形成条纹等形状的中空纤维。因此，氧化铜使所制膜的中空纤维膜的泡点、病毒去除性能降低。与此相对地，二氧化硅与铜形成络合物，抑制氧化铜的产生，因此通过将二氧化硅添加于纤维素铜氨溶液，可以抑制氧化铜的产生的同时、进行纤维素铜氨溶液的熟化。另外，通过使所形成的去除病毒的膜的膜厚均匀，膜强度提高、能够抑制过滤加压时的泄漏产生。但是若二氧化硅过多则二氧化硅也有可能形成异物，因此二氧化硅的浓度优选为100ppm以下。
另外，平膜状的去除病毒的膜例如通过以下的方法制造。向铜氨纤维素溶液添加、混合硅酸盐，得到制膜溶液。接着，将制膜溶液熟化后、对制膜溶液进行过滤以及脱气处理。
接着，将制膜溶液浇注、流延于在凝固浴中移动的支承体上，使其凝固。支承体的移动速度为每分钟约1.0～10.0m。所形成的平膜用酸进行再生处理后，通过并引导到追加的水浴，然后使用干燥机进行干燥。
通过上述方法制造的中空纤维、以及平膜状的去除病毒的膜可以用于制成被过滤液入口侧的第一侧空间和过滤液出口侧的第二侧空间被膜隔开的过滤器。
如上所述通过实施方式记载了本发明，但是不应该理解为形成该公开的一部分的记载和附图限定本发明。由该公开对于本领域技术人员而言各种替代实施方式、实施例和运用技术当然是显而易见的。应该理解为本发明包含在此没有记载的各种实施方式等。
实施例1
(去除病毒的膜的制造)
将棉籽绒(平均分子量1.44×105)和偏硅酸钠(KISHIDA CHEMICAL Co.,Ltd.)溶解于用公知方法制造的铜氨溶液中，二氧化硅浓度如图6记载所示，制造纤维素浓度7.0重量％、氨浓度4.5重量％、铜浓度2.5重量％的铜氨纤维素溶液。铜浓度与纤维素浓度之比为0.36。氨浓度与纤维素浓度之比为0.64。
接着在能够以夹套式加温的储槽内，将铜氨纤维素溶液以图6中记载的温度和停留时间熟化。然后将铜氨纤维素溶液脱泡、得到纺丝原液。
接着，将纺丝原液自双层环状纺口的外侧纺出口以3.65cc/分钟喷出，同时将包含图6所示的重量比的丙酮/氨/水的内部凝固液自双层环状纺口的中央纺出口以1.8cc/分钟喷出。自双层环状纺口喷出的纺丝原液及内部凝固液导入到被包含图6所示的重量比的丙酮/氨/水的外部凝固液充满的凝固浴槽中，形成中空纤维膜，以卷绕速度(纺速)10m/分钟卷绕。凝固浴槽使用日本特开平4-371221号公报中记载的直径7mm的U字型漏斗细管。外部凝固液的流速为2.6m/分钟。
中空纤维膜的卷绕在30℃的水中进行。将中空纤维膜卷绕120分钟后，将所卷绕的中空纤维膜浸渍于另外的30℃的水60分钟。然后用5重量％的硫酸水溶液将中空纤维膜的纤维素再生，进而进行水洗。进而中空纤维膜束的水分用甲醇置换。然后将中空纤维膜束两端固定，对于中空纤维膜束在拉伸了5.0％的状态下，在50℃、3kPa的条件下进行真空干燥。通过以上方法得到的中空纤维膜作为实施例的去除病毒的膜。另外，如图6所示，在改变了熟化条件的制造条件下、或者改变了二氧化硅浓度的制造条件下制造比较例的去除病毒的膜。
(去除病毒的膜的物性)
(1)内径和膜厚(干燥中空纤维)
对于卷绕120分钟的丝束内的任意的干燥中空纤维10根的各自的垂直于丝长方向的截面切片，用投影机(V-12B、Nikon公司制)进行观察，对于一个中空纤维截面测定纵方向和横方向的内径两处以及膜厚四处、各自的平均值作为内径和膜厚的测定值。所得到的实施例和比较例的去除病毒的膜的平均内径、内径的标准偏差、平均膜厚和膜厚的标准偏差如图7所示。
(2)灭菌前的纯水透过速度
用纯水充满作为膜的液体供给侧的第一侧和排出滤液的第二侧这两者，然后以20kPa的膜间压差过滤温度25℃的纯水，算出将自第一侧在第二侧出来的纯水透过量换算为干燥中空纤维的膜面积每1m2的L/hrs/0.1MPa的单位而得到的值。需要说明的是，纯水指的是通过超滤而纯化得到的水。所得到的实施例和比较例的去除病毒的膜的纯水透过速度如图7所示。
(3)平均孔径
孔隙率Pr通过以下的方法算出。使用下述(2)式，由膜厚、面积、和重量的测定值求出中空纤维的表观密度ρa，进而使用下述(3)式，求出孔隙率Pr(％)。
ρa＝Wd/Vw＝4Wd/πl(Do2-Di2) (2)
Pr(％)＝(1-ρa/ρp)×100 (6)(3)
在此，ρa表示中空纤维的表观密度(g/cm3)、Wd表示中空纤维的绝对干重(g)、Vw表示中空纤维的表观体积(cm3)、l表示中空纤维的长度(cm)、Do表示中空纤维的外径(cm)、Di表示中空纤维的内径(cm)、ρp表示纤维素的密度(g/cm3)。
平均孔径用以下的方法算出。将10根丝捆扎，以形成16cm的有效长度的方式制成组件。将该组件的一端封闭，对另一端施加200mmHg的压力，在37℃下流通水。将此时通过膜而出来的水的量作为透水量测定。另外，预先在干燥状态下测定内径和膜厚。由这些值算出膜面积。平均孔径(nm)使用下述式(4)算出。
2r＝2×103×√(V·d·μ/P·A·Pr) (4)
在此，2r表示平均孔径(nm)、V表示透水量(mL/分钟)、d表示膜厚(μm)、μ表示水的粘度(cp)、P表示压力差(mmHg)、A表示膜面积(cm2)、Pr表示孔隙率(％)。以上的测定方法参考日本专利第2707274号公报中记载的测定方法。所得到的实施例和比较例的去除病毒的膜的平均孔径如图7所示。
(4)泡点
将膜用表面张力γ(N/m)的液体湿润后，若对该膜用气体缓慢地施加压力则在某压力下自膜表面连续地产生气泡，此时的气体压力称为泡点(MPa)。泡点的公知的测定方法都将肉眼确认了连续气泡产生的时点的压力作为泡点。但是，该判定方法由于在膜面积小的情况下，气泡的产生量少，有可能看漏，以及有可能将由加压以前附着于膜表面的气泡(并非由于界面破坏现象而产生)的自膜表面脱离看错为由于界面破坏现象所造成的气泡，因此容易产生误差。
本实施例中，为了进一步减小测定误差，将膜面积每1cm2有3.0mL/分钟的定量的连续气泡的产生的时点的压力(MPa)定义为泡点。另外，湿润液体使用表面张力0.012(N/m)的全氟烃(FX3250、Sumitomo 3M Ltd.,制)，加压气体使用氮气。以上的测定方法参考国际公开2001/014047号中记载的测定方法。所测定的实施例和比较例的去除病毒的膜的泡点如图7所示。
(5)破裂强度
使用实施例和比较例的去除病毒的膜、制作具有9cm的有效长度的由1根丝形成的组件。将所制作的组件浸渍于25℃的水中、将中空纤维膜的一端堵塞、自另一端利用氮气加压。缓慢升高所加压的压力，中空纤维破裂时的压力作为中空纤维破裂强度。所测定的实施例和比较例的去除病毒的膜的破裂强度如图7所示。
(使用了胶体金的去除病毒的膜的评价)
(1)胶体金溶液的制造
购入分别含有粒径20、30、40、及50nm的胶体金的溶液(Cytodiagnostics公司制)。接着将胶体金溶液用注射用蒸馏水、聚氧乙烯-萘基醚(1.59vol％)、和聚(4-苯乙烯磺酸钠)(0.20vol％)稀释从而利用紫外·可见分光光度计(UVmini-1240、岛津制作所制)测得的对应于各胶体金溶液的胶体金在最大吸收波长的吸光度为0.25。
(2)胶体金溶液的过滤
将所制造的胶体金溶液各40mL，在78.4kPa的加压下，用所制造的实施例和比较例的去除病毒的膜过滤。去除病毒的膜的过滤面积为0.001m2。需要说明的是，对于一种去除病毒的膜，流通一种胶体金溶液。
(3)利用去除病毒的膜实现的胶体金的去除率
使用紫外·可见分光光度计UVmini-1240(岛津制作所制)，对于各胶体金溶液，分别测定胶体金的最大吸收波长时的过滤前的胶体金溶液的吸光度A、和滤液的吸光度B，算出通过下述(5)式提供的利用实施例和比较例的去除病毒的膜实现的胶体金的对数去除率(LRV)。结果如图8所示。
LRV＝log10(A/B) (5)
(4)胶体金捕捉部位的均匀性(变动系数)
自过滤了胶体金溶液后的实施例和比较例的去除病毒的膜切出切片(厚度为8μm)，对于切片的截面中、被胶体金染色了的部分240处的亮度分布，使用光学显微镜(Biozero、BZ8100、KEYENCE CORPORATION制)进行测定。接着由常数(255)减去所测得的亮度分布。然后，制成横轴具有膜厚(100分数)、纵轴具有亮度的位移的曲线图，算出曲线图中表现的亮度的位移的光谱的面积。进而，将240处的亮度的位移的光谱的面积的标准偏差除以240处的亮度的位移的光谱的面积的平均得到的值，作为表示实施例和比较例的去除病毒的膜中的胶体金捕捉部位的胶体金的捕捉量的变动系数的值算出。仅流通直径30nm的胶体金时的结果如图8所示。与比较例的去除病毒的膜相比，实施例的去除病毒的膜存在变动系数的值小的倾向。由此，表示实施例的去除病毒的膜中的胶体金捕捉部位中的胶体金的捕捉量的均匀性高。这表示实施例的去除病毒的膜的病毒捕捉量的均匀性高。
(5)胶体金捕捉部位的厚度
自分别过滤了30nm和40nm的胶体金溶液的湿润状态的去除病毒的膜切出切片(厚度为8μm)。对于湿润状态的切片的截面中被胶体金染色了的部分240处的亮度分布，用光学显微镜(Biozero、BZ8100、KEYENCE CORPORATION制)进行测定。在此，在膜厚方向，测定自去除病毒的膜的第一侧的表面直至捕捉了胶体金的部位的最接近于第一侧的表面的部分为止的第一距离a。另外，在膜厚方向，测定自去除病毒的膜的第一侧的表面直至捕捉了胶体金的部位的最接近于第二侧的表面的部分为止的第二距离b。
接着，在240处分别算出第一距离a除以湿润状态的去除病毒的膜的膜厚c并且以百分率表示的值A(＝a/c的百分率表示)，将240处的值A的平均值作为第一到达度算出。另外，在240处分别算出第二距离b除以湿润状态的去除病毒的膜的膜厚c并且以百分率表示的值B(＝b/c的百分率表示)，将240处的值B的平均值作为第二到达度算出。
进而，如上述(1)式所示，将过滤了直径30nm的胶体金的去除病毒的膜中的第二到达度的平均值B30与过滤了直径40nm的胶体金的去除病毒的膜中的第一到达度的平均值A40之差、乘以过滤了直径30nm的胶体金的湿润状态的去除病毒的膜的膜厚的平均值C30与过滤了直径40nm的胶体金的湿润状态的去除病毒的膜的膜厚的平均值C40的平均值CAVE得到的值，作为去除病毒的膜中的胶体金捕捉部位的厚度T算出。结果如图8所示。
上述方法中，使用过滤了直径30nm的胶体金的去除病毒的膜、和过滤了直径40nm的胶体金的去除病毒的膜的至少两张去除病毒的膜，来测定致密层的厚度。但是，也可以仅使用一张去除病毒的膜来测定致密层的厚度。此时，使用一张去除病毒的膜，过滤含有直径30nm和40nm这两者的胶体金的胶体金溶液。或者使用一张去除病毒的膜，过滤直径30nm的胶体金溶液后，过滤直径40nm的胶体金溶液。
然后，自过滤了直径30nm和40nm的胶体金溶液的去除病毒的膜切出切片，对于切片的截面中被胶体金染色了的部分240处的亮度分布，用光学显微镜(Biozero、BZ8100、KEYENCE CORPORATION制)进行测定。在此，在膜厚方向，测定自去除病毒的膜的第一侧的表面直至胶体金捕捉部位的最接近于第一侧的表面的部分为止的第一距离a1。另外，在膜厚方向，测定自去除病毒的膜的第一侧的表面直至胶体金捕捉部位的最接近于第二侧的表面的部分为止的第二距离b1。
接着，在240处分别算出第一距离a1除以湿润了的去除病毒的膜的膜厚c并且以百分率表示的值A1(＝a1/c1的百分率表示)，将240处的值A1的平均值作为第一到达度算出。另外，在240处分别算出第二距离b1除以湿润了的去除病毒的膜的膜厚c并且以百分率表示的值B1(＝b1/c1的百分率表示)，将240处的值B1的平均值作为第二到达度算出。
进而，如下述(6)式所示，将去除病毒的膜中的第二到达度的平均值B1与去除病毒的膜中的第一到达度的平均值A1之差、乘以湿润了的去除病毒的膜的膜厚的平均值C得到的值，作为去除病毒的膜中的胶体金捕捉部位的厚度T算出。确认通过(1)式算出的厚度T与通过(6)式算出的厚度T之间没有产生大的差异。
T＝(B1-A1)×C (6)
(6)去除病毒的膜的胶体金捕捉部位的粒径依赖性(梯度性)
自分别过滤了直径30nm、40nm及50nm的胶体金溶液的去除病毒的膜切出切片(厚度为8μm)。湿润状态的去除病毒的膜的膜厚使用光学显微镜(Biozero、BZ8100、KEYENCECORPORATION制)测定。对于切片的截面中被胶体金染色了的部分240处的亮度分布，用光学显微镜(Biozero、BZ8100、KEYENCE CORPORATION制)进行测定。在此，在膜厚方向，测定自去除病毒的膜的第一侧的表面直至捕捉了胶体金的部位的最接近于第一侧的表面的部分为止的第一距离a。另外，在膜厚方向，测定自去除病毒的膜的第一侧的表面直至捕捉了胶体金的部位的最接近于第二侧的表面的部分为止的第二距离b。
接着，在240处分别算出第一距离a除以湿润了的去除病毒的膜的膜厚c并且以百分率表示的值A(％)，将240处的值A(％)的平均值作为第一到达度算出。另外，在240处分别算出第二距离b除以湿润了的去除病毒的膜的膜厚c并且以百分率表示的值B(％)，将240处的值B(％)的平均值作为第二到达度算出。对于直径30nm、40nm及50nm的胶体金，第一到达度的平均值、和第二到达度的平均值如图8所示。需要说明的是，图8中，左侧的数值表示第一到达度的平均值，右侧的数值表示第二到达度的平均值。需要说明的是，对于直径50nm、40nm及30nm的胶体金的捕捉位置的测定，始终是对于被膜捕捉的胶体金进行测定，并非对于未被膜捕捉的胶体金进行测定。
(去除病毒的膜的病毒去除能力)
(1)含有病毒的抗体溶液的制造
使用多克隆抗体(人IgG)(免疫球蛋白粉针剂(Venoglobulin-IH)、日本血液制剂机构制)，用Dulbecco PBS(-)稀释以使抗体浓度成为10mg/mL，得到抗体溶液。向所得到的抗体溶液中添加牛病毒性腹泻病毒(BVDV)5.0vol％，充分搅拌得到含有病毒的抗体溶液。
(2)含有病毒的抗体溶液的过滤
在78.4kPa的过滤压力下，使用所制造的膜面积0.001m2的去除病毒的膜，进行含有病毒的抗体溶液的死端式过滤直至过滤量达到100L/m2为止。在供给液容器侧设置压力计来测定过滤压力。
(3)病毒去除率的测定
准备由JCRB细胞库获得、培养的MDBK(NBL-1)细胞(JCRB 9028)。另外，准备在56℃的水浴加热30分钟、灭活后的马血清(HS、Gibco公司制)10vol％与含有青霉素/链霉素(+10000Units/mL青霉素、+10000μg/mL链霉素、Invitrogen公司制)1vol％的D-MEM(Invitrogen公司制、高葡萄糖)的混合液。以下将该混合液称为10vol％HS/D-MEM。接着将MDBK细胞用10vol％HS/D-MEM稀释，制造细胞浓度2.0×105(细胞/mL)的稀释细胞悬浮液。然后在96孔平底细胞培养板(Falcon公司制)的全部孔分注稀释细胞悬浮液各100μL。
对于含有病毒的抗体溶液的滤液，利用10％HS/D-MEM制造10倍、102倍、103倍、104倍及105倍稀释液。另外，对于即将过滤之前采集的原液(含有病毒的抗体溶液)，也利用10％HS/D-MEM制造102倍、103倍、104倍、105倍、106倍及107稀释液。
分注有稀释细胞悬浮液的细胞培养板的每8个孔，分别分注含有病毒的抗体溶液的滤液以及该滤液的10倍、102倍、103倍、104倍及105倍稀释液、和原液的102倍、103倍、104倍、105倍、106倍及107倍稀释液各100μL。然后，在处于37℃、5％二氧化碳气氛下的培养箱之中配置细胞培养板，培养细胞3天。
对于培养3天的细胞，通过显微镜观察确认细胞变性效果(CPE)的有无，确认了细胞变性效果的情况作为产生了病毒感染的孔计数、没有确认细胞变性效果的情况作为没有产生病毒感染的孔计数。进而，对于分别分注有含有病毒的抗体溶液的滤液及该滤液稀释液、和原液稀释液的各孔，确认病毒感染的比率，通过李-明二氏法(Reed-Muench法)(参照病毒实验学总论国立预防卫生研究所学友会编、p.479-480)，作为感染滴度算出log10(TCID50/mL)，使用下述(7)式算出病毒的对数去除率(LRV)。结果如图8所示。与比较例的去除病毒的膜相比，实施例的去除病毒的膜存在病毒去除率高的倾向。
LRV＝log10(C0/CF)(7)
在此，C0表示用去除病毒的膜过滤之前的原液(含有病毒的抗体溶液)中的感染滴度，CF表示用去除病毒的膜过滤后的过滤液中的感染滴度。
附图标记说明
1 第一侧的表面
2 第二侧的表面
10 去除病毒的膜

Claims (23)

1.一种去除病毒的膜，其为用于自含有蛋白质的溶液去除病毒的膜，
所述去除病毒的膜用于去除具有30nm以上且200nm以下的直径的病毒，
该去除病毒的膜具备纤维素，
具有供给所述含有蛋白质的溶液的第一侧的表面、和
将透过了该去除病毒的膜的透过液排出的第二侧的表面，
泡点为0.5MPa以上且1.0MPa以下，
自所述第一侧向该去除病毒的膜供给含有直径30nm的胶体金的溶液，利用该去除病毒的膜捕捉所述胶体金，对于该去除病毒的膜的截面测定亮度时，所述亮度的位移的光谱的面积值的标准偏差除以所述亮度的位移的光谱的面积值的平均值而得到的值为0.01以上且0.30以下，
该去除病毒的膜的截面中，捕捉直径30nm以上且直径40nm以下的胶体金的部位的厚度在湿润状态下为17.0μm以上且20.0μm以下，
其中，所述亮度是在78.4kPa的加压下使用每0.001m2过滤面积的所述去除病毒的膜捕捉40mL含有胶体金的溶液而测定的亮度，含有胶体金的溶液是用注射用蒸馏水、聚氧乙烯-萘基醚1.59vol%、和聚(4-苯乙烯磺酸钠)0.20vol%稀释，且利用紫外･可见分光光度计测得的胶体金在最大吸收波长的吸光度为0.25的胶体金溶液。
2.根据权利要求1所述的去除病毒的膜，其中，湿润状态的该去除病毒的膜的截面中，
捕捉直径50nm的胶体金的部位是自所述第一侧处于该去除病毒的膜的膜厚的5%以上且35%以下的区域，
捕捉直径40nm的胶体金的部位是自所述第一侧处于所述膜厚的8%以上且50%以下的区域，
捕捉直径30nm的胶体金的部位是自所述第一侧处于所述膜厚的10%以上且80%以下的区域。
3.根据权利要求1或2所述的去除病毒的膜，其中，直径40nm的胶体金的对数去除率为1.00以上、
直径30nm的胶体金的对数去除率为1.00以上、
直径20nm的胶体金的对数去除率不足0.10。
4.根据权利要求1或2所述的去除病毒的膜，其不捕捉直径20nm的胶体金。
5.根据权利要求1或2所述的去除病毒的膜，其中，孔径为32.0nm以上且38.0nm以下。
6.根据权利要求1或2所述的去除病毒的膜，其中，该去除病毒的膜的截面中，孔径自所述第一侧向着所述第二侧减小后转变为增加。
7.根据权利要求6所述的去除病毒的膜，其中，捕捉所述直径30nm的胶体金的部位包括所述孔径最小的部位。
8.根据权利要求1或2所述的去除病毒的膜，其中，干燥状态下膜厚为25.0μm以上且45.0μm以下。
9.根据权利要求8所述的去除病毒的膜，其中，所述膜厚的标准偏差为5.0μm以下。
10.根据权利要求1或2所述的去除病毒的膜，其中，泡点为0.7MPa以上且1.0MPa以下。
11.根据权利要求1或2所述的去除病毒的膜，其中，纯水透过速度为100L/m2/hrs/0.1MPa以上且500L/m2/hrs/0.1MPa以下。
12.根据权利要求1或2所述的去除病毒的膜，其为平膜。
13.根据权利要求1或2所述的去除病毒的膜，其为中空纤维膜。
14.根据权利要求13所述的去除病毒的膜，其中，干燥状态下内径为250μm～400μm。
15.根据权利要求14所述的去除病毒的膜，其中，所述内径的标准偏差为15.0μm以下。
16.根据权利要求1或2所述的去除病毒的膜，其中，40nm以上的病毒的对数去除率为4.0以上。
17.根据权利要求1或2所述的去除病毒的膜，其中，牛病毒性腹泻病毒的对数去除率为4.0以上。
18.一种去除病毒的膜的制造方法，其具备：
熟化工序，将含有纤维素、铜和二氧化硅的纺丝原液保持于30℃以上且40℃以下；和
制膜工序，使用所述纺丝原液进行制膜，
所述熟化工序进行45小时以上且100小时以下，
所述制膜工序中，纤维素的浓度为6.0重量%以上且8.5重量%以下，二氧化硅的浓度为5ppm以上且100ppm以下，
所述纺丝原液为铜氨纤维素溶液。
19.根据权利要求18所述的去除病毒的膜的制造方法，其中，所述制膜工序中，铜的浓度与纤维素的浓度之比为0.30以上且0.40以下。
20.根据权利要求18或19所述的去除病毒的膜的制造方法，其中，所述纺丝原液还具备氨，所述制膜工序中，氨的浓度与纤维素浓度之比为0.6以上且1.0以下。
21.根据权利要求18或19所述的去除病毒的膜的制造方法，其中，所述制膜工序中，向凝固液喷出所述纺丝原液。
22.根据权利要求18或19所述的去除病毒的膜的制造方法，其中，所述制膜工序中，使用环状纺出口喷出所述纺丝原液。
23.根据权利要求18或19所述的去除病毒的膜的制造方法，其中，所述制膜工序中，在支承体上浇注所述纺丝原液、然后浸渍于凝固液。
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