CN116528968A - 多孔中空纤维膜及完整性试验方法 - Google Patents

多孔中空纤维膜及完整性试验方法 Download PDF

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Abstract

一种多孔中空纤维膜，其含有再生纤维素，所述多孔中空纤维膜的弹性极限压力为200kPa以上。

Description

多孔中空纤维膜及完整性试验方法
技术领域
本发明涉及含有再生纤维素的多孔中空纤维膜、以及填充有该多孔膜的膜组件的完整性试验方法。
背景技术
对于源自人血液的血浆分馏制剂、生物药物等生物学制剂，作为改善对于病毒的安全性的对策，向其制造工序导入病毒去除/灭活工序。其中，利用使用了多孔膜的过滤进行的病毒去除法，为可以不使有用的蛋白质变性地减少病毒的有效方法。含有再生纤维素的多孔膜由于其优异的亲水性而具有蛋白质对膜的吸附少的特征，被广泛用于各种生物学制剂的病毒去除用途(例如参照专利文献1、2)。
对于利用使用了多孔膜的过滤进行的病毒去除法，为了担保所制造的药物的安全性，需要确认在病毒去除工序中病毒去除膜有效地发挥功能的膜组件的完整性试验。
多孔膜所具有的本来的孔径分布以外的大的孔、例如直径约100μm的针孔产生于多孔膜的情况下，利用使用了替代病毒的细颗粒的评价时，不能确认病毒去除性的降低。与此相对地，作为具有平均孔径35nm的由铜氨法再生纤维素形成的多孔中空纤维膜的膜组件的完整性试验的方法，已知利用试验压力1kgf/cm2(98kPa)的泄漏试验时，能够评价病毒去除性能的降低(例如参照专利文献3)。
另一方面，作为膜组件的完整性试验的方法，可列举出用于求出为了所希望的病毒去除性能而容许的针孔直径、确认没有产生该针孔直径以上的缺陷的泄漏试验、或扩散试验。目的在于直径为20nm左右的细小病毒去除的病毒去除膜，由于对病毒去除性降低造成影响的针孔微小，因此需要将泄漏试验等中的试验压力设定得高。但是，可以利用这种方法进行完整性试验限于由聚偏二氟乙烯、聚砜系合成高分子形成的多孔膜等。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2015/156401号公报
专利文献2：国际公开第2017/170874号公报
专利文献3：日本特开平7-132215号公报
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的之一在于，提供能够利用泄漏试验等进行高的细颗粒去除性能的评价的含有再生纤维素的多孔中空纤维膜。另外，本发明的目的之一在于，对于含有该多孔中空纤维膜的膜组件提供利用泄漏试验法的完整性试验方法。
用于解决问题的方案
如上所述那样，在泄漏试验等中，目的在于直径为20nm左右的细小病毒去除的病毒去除膜，由于对病毒去除性降低造成影响的针孔微小，为了提高这种微小针孔的检出精度，需要将泄漏试验等的试验压力设定得高。但是，可以利用这种方法进行完整性试验限于由聚偏二氟乙烯、聚砜系合成高分子形成的多孔膜等。对于再生纤维素膜，若为了提高微小针孔的检出精度而将试验压力设定得高，则存在再生纤维素膜不能耐受试验压力这种问题。
本发明人等为了解决上述问题而反复深入研究，结果发现，将含有再生纤维素的多孔中空纤维膜的弹性极限压力设为特定值以上，提供这种含有再生纤维素的多孔中空纤维膜，由此在利用使用了含有该多孔中空纤维膜的膜组件的泄漏试验法的完整性试验方法中，含有再生纤维素的多孔中空纤维膜的微小针孔等的检出精度提高，从而完成了本发明。
即，本发明的详细内容如下所述。
[1]一种多孔中空纤维膜，其含有再生纤维素，所述多孔中空纤维膜的弹性极限压力为200kPa以上。
[2]根据[1]所述的多孔中空纤维膜，其中，该多孔中空纤维膜的内径(R)相对于膜厚(t)之比(R/t)为8.4以下。
[3]根据[1]或[2]所述的多孔中空纤维膜，其中，该多孔中空纤维膜的膜厚(t)处于20μm以上且70μm以下的范围内。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的多孔中空纤维膜，其中，再生纤维素为利用铜氨法得到的再生纤维素。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的多孔中空纤维膜，其中，该多孔中空纤维膜的内表面的孔径大于外表面的孔径。
[6]根据[1]～[5]中任一项所述的多孔中空纤维膜，其具有孔径从该多孔中空纤维膜的内表面侧向着外表面侧减小的倾斜结构。
[7]根据[1]～[6]中任一项所述的多孔中空纤维膜，其中，过滤压力27kPa、37℃下的透水量为10L/(m2·hr)以上且50L/(m2·hr)以下。
[8]根据[1]～[7]中任一项所述的多孔中空纤维膜，其中，泡点为1.2MPa以上。
[9]根据[1]～[8]中任一项所述的多孔中空纤维膜，其用于病毒去除。
[10]根据[9]所述的多孔中空纤维膜，其中，细小病毒去除率(LRV)为4.0以上。
[11]一种过滤方法，其为使用了[1]～[10]中任一项所述的多孔中空纤维膜的含生物学制剂的液体的过滤方法，过滤时的多孔中空纤维膜的膜间压差为150kPa以上。
[12]根据[11]所述的过滤方法，其中，含生物学制剂的液体含有免疫球蛋白(多克隆抗体)、白蛋白、血液凝固因子、凝血酶原复合体、培养基、单克隆抗体、抗体药物复合体、疫苗、重组蛋白质、病毒载体、DNA和RNA中的至少一种。
[13]根据[11]或[12]所述的过滤方法，其为用于病毒去除的过滤方法。
[14]一种完整性试验方法，其为填充有[1]～[10]中任一项所述的多孔中空纤维膜的膜组件的完整试验方法，
膜组件具有与多孔中空纤维膜的外表面接触的外表面侧空间、和与多孔中空纤维膜的内表面接触的内表面侧空间，
该方法包括：向外表面侧空间填充液体；和
以多孔中空纤维膜的膜间压差大于98kPa、并且形成多孔中空纤维膜的弹性极限压力以下的范围的压力的方式，利用空气将内表面侧空间加压。
[15]一种完整性试验方法，其为填充有再生纤维素多孔中空纤维膜的膜组件的完整试验方法，
膜组件具有与多孔中空纤维膜的外表面接触的外表面侧空间、和与多孔中空纤维膜的内表面接触的内表面侧空间，
该方法包括以多孔中空纤维膜的膜间压差为98kPa以上、并且形成多孔中空纤维膜的弹性极限压力以下的范围的压力的方式，将内表面侧空间加压。
[16]根据[14]或[15]所述的完整性试验方法，其中，再生纤维素多孔中空纤维膜是弹性极限压力为200kPa以上的再生纤维素多孔中空纤维膜。
[17]根据[14]～[16]中任一项所述的完整性试验方法，其中，多孔中空纤维膜的内径(R)相对于膜厚(t)之比(R/t)为8.4以下。
[18]根据[14]～[17]中任一项所述的完整性试验方法，其中，多孔中空纤维膜为病毒去除膜。
[19]根据[14]～[18]中任一项所述的完整性试验方法，其包括目视观察由多孔中空纤维膜产生的气泡的工序。
[20]根据[14]～[18]中任一项所述的完整性试验方法，其包括：测定外表面侧空间和内表面侧空间中任意一空间的压力变动值的工序；或测定将任意一空间的压力保持恒定所需要的空气流入量的工序。
发明的效果
根据本发明，提供能够利用泄漏试验等进行高的病毒去除性能的评价的含有再生纤维素的多孔中空纤维膜。另外，根据本发明，对于该多孔中空纤维膜，提供进行泄漏试验法的完整性试验的方法。
附图说明
图1为多孔中空纤维膜的膜截面的示意图。表示多孔中空纤维膜的内径(R)与膜厚(t)的关系。
图2为用于实施例1的多孔中空纤维膜的弹性极限压力的确定的图。
图3为实施例1的多孔中空纤维膜的利用扫描型显微镜得到的观察图像。
图4为实施例2的多孔中空纤维膜的利用扫描型显微镜得到的观察图像。
图5为实施例3的多孔中空纤维膜的利用扫描型显微镜得到的观察图像。
图6为实施例4的多孔中空纤维膜的利用扫描型显微镜得到的观察图像。
图7为表示多孔中空纤维膜的内径(R)相对于膜厚(t)之比(R/t)、与弹性极限压力的相关的图。
具体实施方式
以下对本发明结合具体的实施方式(以下称为“本实施方式”)进行详细说明。但是，本发明不被以下的本实施方式限制，在不脱离本发明宗旨的范围内、能够以任意方式实施。
对本实施方式的含有再生纤维素的多孔中空纤维膜进行说明。
本实施方式的多孔中空纤维膜，为用于透过或捕捉物质的具有含有很多细孔的多孔结构的中空状的膜。多孔中空纤维膜其形状没有特别限定，可以具有以圆筒状连续的形状。本说明书中，将位于该多孔中空纤维膜的圆筒内侧的面记载为内表面、位于圆筒外侧的表面记载为外表面。
本实施方式的多孔中空纤维膜若为含有再生纤维素的多孔中空纤维膜则没有特别限定。作为再生纤维素，若为通过利用化学处理将天然纤维素溶解而成的原液赋形化后，利用其他的化学处理再生而成的纤维素则没有特别限定，可例示出通过由铜氨纤维素溶液制成的方法(铜氨法)或利用碱将乙酸纤维素皂化来制成的方法(皂化法)得到的再生纤维素。
本实施方式的多孔中空纤维膜可以含有再生纤维素以外的成分、也可以再生纤维素的一部分被修饰。可例示出例如纤维素羟基被酯化修饰而成的再生纤维素或经过部分交联的再生纤维素等。另外，多孔中空纤维膜表面可以被高分子覆膜涂覆。作为用于涂覆的高分子，可例示出聚甲基丙烯酸羟基乙酯、甲基丙烯酸2-羟基乙酯和丙烯酰胺的共聚物、聚丙烯酸甲氧基乙酯、甲基丙烯酸2-羟基乙酯和甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯的共聚物、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰基胆碱和甲基丙烯酸正丁酯的共聚物、甲基丙烯酸2-(N-3-磺丙基-N,N-二甲基铵)乙基酯和甲基丙烯酸正丁酯的共聚物、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、或乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物等。
本实施方式的多孔中空纤维膜若为能够在泄漏试验等完整性试验中进行高的病毒去除性能的评价、或能够检出微小的针孔的多孔中空纤维膜，则没有特别限定，可例示出表现出特定值以上的弹性极限压力的多孔中空纤维膜。作为该弹性极限压力，可例示出200kPa以上、210kPa以上、220kPa以上、230kPa以上、240kPa以上、或250kPa以上。另外，作为弹性极限压力的其他方式，可例示出215kPa以上、225kPa以上、235kPa以上、245kPa以上、255kPa以上、270kPa以上、或280kPa以上。弹性极限压力的上限值若为现实可以施加的压力则没有特别限定，可例示出1000kPa以下、900kPa以下、800kPa以下、700kPa以下、600kPa以下、500kPa以下、450kPa以下、400kPa以下、350kPa以下、或300kPa以下。
弹性极限压力作为由于从中空纤维膜的内表面侧利用空气加压时的压力增大所伴随的中空纤维膜外径变化而观测的膨胀由线性的变化脱离时的压力定义。中空纤维膜膨胀由线性的变化脱离由于中空纤维膜的塑性变形而产生。多孔中空纤维膜的制造工序内的各种检查、过滤和泄漏试验等完整性试验中，优选在试验前后多孔膜的病毒去除性和透水性没有实质的变化，试验中使用的压力优选选择弹性极限以下的压力。需要说明的是，本实施方式的多孔中空纤维膜的弹性极限压力在多孔中空纤维膜被水湿润的状态下测定。
泄漏试验为检出多孔膜具有的本来的孔径分布以外的大的孔(针孔)的有无的方法。温度20℃下的针孔直径、试验压力、和由针孔流出的气体流量的关系通过壅塞流动的式(1)提供。因此，能够由试验压力的值、和由针孔流出的气体流量的值、和式(1)算出针孔直径。
Q＝30πR2(P1+0.1) (1)
(式中，Q：流量(mL/分钟)、R：温度20℃下的针孔直径(μm)、P1：试验压力(MPa))
以更高的压力将多孔膜加压、而构筑观测小的流量变化的系统，由于能够检测更小的针孔而优选。另一方面，若考虑到多孔膜所具有的本来的孔径分布中的空气扩散量和其检出精度，则在泄漏试验中能够判定针孔存在的空气流量例如处于0.2mL/分钟以上且0.5mL/分钟以下的范围内，设定压力200kPa的情况下，能够检出的最小针孔的直径处于2.7μm以上且4.2μm以下的范围内，250kPa下处于2.5μm以上且3.9μm以下的范围内，300kPa下处于2.3μm以上且3.6μm以下的范围内。
从在泄漏试验中将多孔中空纤维膜加压的设定压力设定于大于98kPa的范围而能够检出小于直径3μm左右的针孔的观点考虑，本实施方式的多孔中空纤维膜的弹性极限压力的下限值为200kPa以上、优选为220kPa以上、更优选250kPa以上、进一步优选300kPa以上。从将多孔中空纤维膜形成过滤器组件时要求的柔软性的观点考虑，本实施方式的多孔中空纤维膜的弹性极限压力的上限值优选为一定以下、可例示出800kPa以下、优选为700kPa以下、更优选600kPa以下、进一步优选500kPa以下、特别优选400kPa以下。
将本实施方式的多孔中空纤维膜的弹性极限压力的下限值设为200kPa以上，从可以将现有技术的由再生纤维素形成的多孔中空纤维膜的过滤时的膜间压差为98kPa左右的情况超过150kPa来设定的观点考虑优选。
将过滤时的膜间压差设定得高，除了单位时间的处理量增大这种经济的优点之外，还具有对于病毒去除膜而言过滤时的膜间压差设定得越高则病毒对膜的物理的限制力越增大，由此病毒捕捉的可靠性越提高这种优点。膜间压差优选以本实施方式的多孔中空纤维膜的弹性极限压力的75％左右以下设定，因此，更优选的过滤时的膜间压差为165kPa以上、188kPa以上、225kPa以上。另外，作为过滤时的膜间压差的其他方式，可例示出150kPa以上、200kPa以上、250kPa以上。过滤时的膜间压差的上限值若为现实可以施加的压力则没有特别限定，可例示出1000kPa以下、900kPa以下、800kPa以下、700kPa以下、600kPa以下、500kPa以下、450kPa以下、400kPa以下、350kPa以下、或300kPa以下。膜间压差在没有施加特别高的过滤排出压力的条件下与低压过滤的过滤压力同义对待。另外，作为膜间压差的控制手段，可以以对多孔中空纤维膜施加的压力为固定压力的方式压送过滤对象物，也可以在不会超过多孔中空纤维膜的弹性极限压力的范围内以固定速度将过滤对象物过滤。
在此，本实施方式的多孔中空纤维膜的膜间压差指的是多孔中空纤维膜的内表面侧的压力与多孔中空纤维膜的外表面侧的压力的压差。可例示出由多孔中空纤维膜的内表面侧的压力减去多孔中空纤维膜的外表面侧的压力而得到的值。
本实施方式的多孔中空纤维膜优选内径(R(μm))相对于膜厚(t(μm))之比(R/t)为8.4以下。如图1所示那样，内径(R)和膜厚(t)由将干燥状态的中空纤维切成圆片而成的截面图像测定，内径为中空纤维的内表面直径、膜厚为中空纤维的内表面与外表面之间的垂直距离。以下只要没有特别说明则内径(R)和膜厚(t)表示干燥状态下测定得到的值。
本发明人等基于多孔中空纤维膜的曲线发现，对于适于粒径为小于20nm至100nm左右的过滤对象物的含有再生纤维素的多孔中空纤维膜，作为多孔中空纤维膜的内径(R)相对于膜厚(t)之比的R/t、与弹性极限压力存在特定的相关(参照后述的实施例1～4及比较例1～2、以及图7)。从实现多孔中空纤维膜的弹性极限压力200kPa以上的观点考虑，R/t的上限值优选为8.4以下。对应于上述弹性极限压力的更优选的下限值，R/t的更优选范围为8.0以下、进一步优选范围为7.7以下。从稳定地生产中空纤维形状、另外作为中空纤维过滤膜满足供给流量和透过流量的平衡的观点考虑，R/t的下限值优选为2.0、即相对于膜厚、内径为2倍以上。
本实施方式的多孔膜的膜厚优选处于20μm以上且70μm以下的范围内。从设计利用作为多孔膜的筛效果捕捉微小物质的区域的简便程度的观点考虑，膜厚优选为20μm以上。另外，从将多孔膜的透过性能设定得高的简便程度的观点考虑，优选将膜厚设为70μm以下。多孔膜的膜厚更优选处于30μm以上且60μm以下的范围内、进一步优选处于40μm以上且50μm以下的范围内。
本实施方式的多孔中空纤维膜，从可以兼顾病毒去除膜所要求的多孔结构和优异的亲水性的特征的观点考虑，优选为由铜氨法得到的再生纤维素。以下对使用了铜氨法的本实施方式的多孔中空纤维膜的制造方法的例子进行说明。
首先准备将纤维素溶解于铜氨溶液而成的纤维素浓度6质量％～8质量％、氨浓度4质量％～5质量％、铜浓度2质量％～3质量％的纺丝原液，丙酮浓度30质量％～50质量％、氨浓度0.5质量％～1.0质量％的水溶液、即内部凝固液，和丙酮浓度20质量％～40质量％、氨浓度0.2质量％以下的水溶液、即外部凝固液。纺丝原液中，从调整原液的微相分离的速度的观点考虑，可以以0.03质量％～0.1质量％左右的范围含有硫酸钠等无机盐。
接着，优选将纺丝原液由环状双层喷丝头以2mL/分钟～5mL/分钟的速度喷出，同时由设置于环状双层喷丝头的中央部的中央纺出口以0.3mL/分钟～3.0mL/分钟的速度喷出内部凝固液。例如为了得到实现超过200kPa的弹性极限压力的中空纤维内径和膜厚，为了使所制造的多孔中空纤维膜的膜厚处于20μm～70μm的优选范围内，更优选将原液喷出速度设为2.5mL/分钟以上且4mL/分钟以下、内部凝固液速度处于0.3mL/分钟以上且1.6mL/分钟以下的范围内。进一步优选的方法为使内部凝固液速度处于0.3mL/分钟以上且1.4mL/分钟以下的范围内。将由环状双层喷丝头喷出的纺丝原液和内部凝固液立即浸渍于外部凝固液中，使内部凝固液和外部凝固液凝固后，利用丝框将膜卷取。
纺丝原液和内部凝固液对外部凝固液的浸渍，可列举出对积存于凝固浴槽内的外部凝固液浸渍纺丝原液和内部凝固液的方法；在纺丝用漏斗内与外部凝固液一起流下、落下的同时进行凝固的方法；作为同样地使用纺丝用漏斗的方法利用U字型细管的方法。从通过凝固过程的拉伸抑制而实现具有高的细颗粒去除率的膜结构的观点考虑，优选为利用U字型细管的方法。
从将本实施方式的多孔中空纤维膜形成为稳定实现后述的透水性能和病毒去除性能的膜结构的观点考虑，外部凝固液的温度优选在选自25℃以上且45℃以下的范围的规定的温度下控制。更优选的温度范围为30℃以上且45℃以下、进一步优选的范围为35℃以上且45℃以下。
将所卷取的中空纤维膜浸渍于2质量％～10质量％的稀硫酸水溶液，接着利用纯水进行水洗，由此将纤维素再生，进而利用甲醇、乙醇等有机溶剂将中空纤维膜的水分置换后，将中空纤维膜束的两端固定、将中空纤维膜拉伸1％～8％的状态下，在30℃～60℃、5kPa以下的条件下进行减压干燥，由此得到干燥状态的中空纤维膜。
本实施方式的过滤方法包括利用本实施方式的多孔中空纤维膜将过滤对象的溶液过滤。
本实施方式的多孔中空纤维膜为了以有效地捕捉水溶液中的细颗粒的方式使用，优选采用以液体从中空纤维的内表面侧向着外表面侧流动的方向进行过滤的方法(内压过滤法)，从实现高的流速、抑制多孔膜堵塞的观点考虑，优选内表面的孔径大于外表面的孔径。进而，从提高细颗粒的捕捉性能、抑制堵塞的影响的观点考虑，更优选具有孔径从内表面侧向着外表面侧减小的倾斜结构、并且为了捕捉成为去除对象的细颗粒而还包括孔径变化小的均匀结构。在此孔径指的是对将膜的内表面、外表面、或中空纤维膜切成圆片而成的截面、利用光学显微镜或扫描电子显微镜进行观察而得到的图像中的孔部分的尺寸，通过该比较得到的不同的程度优选明确到可以利用显微镜图像视认的程度。
本实施方式的多孔中空纤维膜能够用于作为细颗粒去除之一的病毒去除，可以特别合适地用作病毒之中、定位为小病毒的细小病毒的去除膜。
使用本实施方式的多孔中空纤维膜作为细小病毒去除膜的情况下，优选过滤压力27kPa、37℃下的透水量为10L/(m2●hr)以上且50L/(m2●hr)以下。
透水量为利用内压过滤法将水过滤时的单位时间的流量，利用透水量设计得高的病毒去除膜时，可以短时间内进行生物学制剂的病毒去除工序。另一方面，透水量为表示多孔中空纤维膜的整体的平均孔径的尺度，对应于成为去除对象的病毒颗粒的尺寸设计。因此，从使小于直径20nm的细小病毒的捕捉性能更切实的观点考虑，更优选为10L/(m2●hr)以上且50L/(m2●hr)以下、进一步优选15L/(m2●hr)以上且45L/(m2●hr)以下。在此，在过滤压力27kPa、37℃的条件下规定透水量是由于，通常作为该技术领域中算出多孔膜的平均孔径(nm)时的透水量的测定条件。
若在过滤压力98kPa、25℃的过滤条件下表示本实施方式的多孔中空纤维膜的透水量，则优选为20L/(m2●hr)以上且100L/(m2·hr)以下、更优选30L/(m2·hr)以上且85L/(m2·hr)以下。
另外，使用本实施方式的多孔中空纤维膜作为细小病毒去除膜的情况下，若泡点为1.2MPa以上则没有特别限定。在此，泡点指的是表示多孔中空纤维膜的最大孔的尺寸的尺度。从使小于直径20nm的细小病毒的捕捉更切实的观点考虑，作为泡点的下限值，优选为1.3MPa以上、更优选1.4MPa以上、进一步优选1.5MPa以上。另外，从实现上述透水性的观点考虑，作为泡点的上限值，优选为2.4MPa以下、更优选2.3MPa以下、进一步优选2.2MPa以下。需要说明的是，泡点指的是，制成能够将本实施方式的多孔中空纤维膜的一端密封，从另一端利用空气或氮气加压的试验组件，在将该试验组件浸渍于表面张力低的氟系液体的状态下升压时漏出的气体流量为2.4mL/分钟时的压力。
使用本实施方式的多孔中空纤维膜作为病毒去除膜的情况下，本实施方式的多孔中空纤维膜的病毒去除性，作为含有病毒的原液、与滤液的50％组织培养感染量(TCID50/mL)之比的对数值、即病毒去除率(LRV：Logarithmic Reduction Value)评价。
使用本实施方式的多孔中空纤维膜作为细小病毒去除膜时，将6.0TCID50/mL以上且8.0TCID50/mL以下的含有细小病毒的原液以膜间压差196kPa、150L/m2的量过滤时的细小病毒去除率优选为4.0以上。进而若考虑到对很多的过滤量的应付、对过滤压力变动的影响，则相同条件的细小病毒去除率更优选为4.5以上、进一步优选5.0以上。该LRV优选在后述的实施例的(5)中记载的LRV的测定方法中、使用(5-A)中记载的含有病毒的蛋白质溶液测定。
使用本实施方式的多孔膜中空纤维膜作为病毒去除膜时，成为纯化对象的溶液中含有的生物学制剂没有特别限定，可例示出免疫球蛋白(多克隆抗体)、白蛋白、血液凝固因子、凝血酶原复合体、培养基、单克隆抗体、抗体药物复合体、疫苗、重组蛋白质、病毒载体、DNA和RNA等。
本实施方式的多孔膜中空纤维膜的纯化对象可以为抗体等蛋白质。抗体可以为人抗体、也可以为源自人以外的牛和小鼠等哺乳动物的抗体蛋白质。或者抗体也可以为与人IgG的嵌合抗体蛋白质、和人源化抗体。与人IgG的嵌合抗体指的是可变区源自小鼠等人以外的生物、但是其他恒定区被置换为源自人的免疫球蛋白的抗体。另外，人源化抗体指的是可变区中、互补性决定区(complementarity-determining region：CDR)源自人以外的生物、但是其他框架区(framework region：FR)源自人的抗体。人源化与嵌合抗体相比免疫原性被进一步降低。
抗体的类(同型)和亚类没有特别限定。例如抗体根据恒定区的结构的不同而被分类为IgG、IgA、IgM、IgD和IgE这5种类。但是，成为实施方式的多孔膜中空纤维膜的纯化对象的抗体可以为5种类中的任意一种。另外，人抗体中，IgG存在IgG1～IgG4的4个亚类、IgA存在IgA1和IgA2的2个亚类。成为实施方式的多孔膜中空纤维膜的纯化对象的抗体的亚类可以为任意一种。需要说明的是，在Fc区结合蛋白质而成的Fc融合蛋白质等抗体相关蛋白质，也能够含有于成为实施方式的多孔膜中空纤维膜的纯化对象的抗体。
进而，抗体也可以根据由来分类。成为实施方式的多孔膜中空纤维膜的纯化对象的抗体，可以为天然的人抗体、利用基因重组技术制造的重组人抗体、单克隆抗体、或多克隆抗体中的任意一种。这些抗体之中，作为成为实施方式的多孔膜中空纤维膜的纯化对象的抗体，从作为抗体医药需要、重要性的观点考虑，单克隆抗体是合适的，但是不限于此。
作为抗体，可例示出含有IgM、IgD、IgG、IgA或IgE中的任意一种的单克隆抗体或多克隆抗体。另外，抗体例如可以源自血浆产物、或源自细胞培养液。通过细胞培养来得到抗体的情况下，作为细胞，可以使用动物细胞或微生物。作为动物细胞，种类没有特别限定，可列举出CHO细胞、Sp2/0细胞、NS0细胞、Vero细胞、PER.C6细胞等。作为微生物，种类没有特别限定，可列举出大肠杆菌、酵母等。
使用本实施方式的多孔膜中空纤维膜作为用于利用过滤将成为纯化对象的蛋白质含有溶液中含有的病毒去除的膜的情况下，能够以高的膜间压差、并且高的病毒去除率将蛋白质含有溶液过滤。膜间压差优选在本实施方式的多孔中空纤维膜的弹性极限压力的75％左右以下设定，因此更优选的过滤时的膜间压差可例示出150kPa以上、165kPa以上、188kPa以上、200kPa以上、225kPa以上、或250kPa以上。膜间压差的上限值若为现实可以施加的压力则没有特别限定，可例示出1000kPa以下、900kPa以下、800kPa以下、700kPa以下、600kPa以下、500kPa以下、450kPa以下、400kPa以下、350kPa以下、或300kPa以下。
具有将多孔中空纤维膜供于过滤的时间设定得越长则过滤量越增大的优点，因此可例示出30分钟以上、优选1小时以上、更优选3小时以上、进一步优选6小时以上。过滤时间的上限值没有特别限定，可例示出7天以下、6天以下、5天2天以下、4天以下、3天以下。
另外，将本实施方式的多孔膜中空纤维膜用于病毒去除工序时，可以在前段、或后段、或这两者实施其他的纯化工序。作为其他的纯化工序中使用的器具，可例示出蛋白质A载体、离子交换色谱、深层过滤、超滤膜、预过滤器、和活性炭等。
作为本实施方式的进一步的例子，对填充有多孔中空纤维膜的膜组件的完整性试验方法进行说明。
填充有本实施方式的多孔中空纤维膜的膜组件通过筒状体、盖体和灌封剂构成。被收存于筒状体的内侧的中空纤维膜在其两端部利用灌封剂与筒状体接合，形成被筒状体的内表面和中空纤维的外表面、灌封剂的表面包围的与中空纤维的外表面接触的空间(以下称为“外表面侧空间”)，外表面侧空间利用筒状体所具有的喷嘴与外界相通。对于膜组件，将中空纤维膜和筒状体利用灌封剂接合而成的两端部分别以形成一定空间的方式接合两个盖体，形成被盖体的内表面和中空纤维的内表面、灌封剂的另一表面包围的接触中空纤维的内表面的空间(以下称为“内表面侧空间”)。内表面侧空间利用盖体所具有的喷嘴与外界相通。
填充有本实施方式的多孔中空纤维膜的膜组件，通过由盖体的喷嘴将液体加压通液，使液体从内表面侧空间向着外表面侧空间借由膜移动，由筒状体的喷嘴将液体回收，由此可以用于过滤。
本实施方式的膜组件的完整性试验方法，如上所述膜组件具有与多孔中空纤维膜的外表面接触的外表面侧空间、和与多孔中空纤维膜的内表面接触的内表面侧空间这两个空间；
该方法包括：
(1)向外表面侧空间填充液体的工序；和
(2)以多孔中空纤维膜的膜间压差大于98kPa、并且形成多孔中空纤维膜的弹性极限压力以下的范围的方式，利用空气将内表面侧空间加压的工序。
本实施方式的膜组件的完整性试验方法中，向膜组件中的外表面侧空间填充液体的方法，可以由膜组件的筒状体的喷嘴填充液体、也可以由盖体的喷嘴加入液体、利用与过滤作业相同的方法填充液体。
向膜组件中的外表面侧空间填充液体的情况下，从减小多孔膜中的微气泡的影响的观点考虑，更优选通过以下所示的步骤进行。
以立起膜组件的状态进行配置，由膜组件的下方盖体的喷嘴以流量2L/(m2·分钟)左右向内表面侧空间充满液体。接着开放筒状体所具有的两个喷嘴的内上部侧，通过流量1L/(m2·分钟)左右的过滤操作向外表面侧空间填充液体。最后由膜组件的下方盖体的喷嘴排出内表面侧空间的液体。
本实施方式的膜组件的完整性试验方法中使用的液体，若本实施方式的多孔中空纤维膜的膜结构不会变化则没有特别限定，作为膜组件的使用前或使用后的完整性试验，优选使用与过滤对象液体的置换容易的水。水中含有异物、微空气的情况下，有可能将多孔中空纤维膜的结构的一部分闭塞而对完整性试验的结果造成影响，因此水优选使用利用超滤膜、反渗透膜、或脱气膜等处理了的水。另一方面，从进行更高精度的测定的观点考虑，可以使用表面张力低的氟利昂系液体。
本实施方式的膜组件的完整性试验中，将内表面侧空间的空气加压的压力为多孔中空纤维膜的膜间压差大于98kPa、并且形成多孔中空纤维的弹性极限压力以下的范围的压力。
完整性试验中，通过使将内表面侧空间的空气加压的压力高，可以精度良好地检出多孔中空纤维膜的针孔。但是，以超过多孔中空纤维膜的弹性极限压力的压力加压，由于使多孔中空纤维膜产生塑性的变形，因此优选在弹性极限压力以下或小于弹性极限压力来进行试验，更优选在弹性极限压力的85％左右以下进行试验、进一步优选75％左右以下。
细小病毒去除膜的完整性试验中，细小病毒去除率4.0以上的判定是重要的，因此根据膜面积实验上求出所容许的膜组件中的多孔中空纤维膜的针孔尺寸，对于0.001m2而言为约3μm、对于0.01m2而言为约6.5μm、对于0.1m2而言为约12.5μm、对于1m2而言为约33μm。
另一方面，对于利用进行压力变动值的测定、流量测定的泄漏试验的完整性试验机，如前文所述，针孔判定的精度存在极限，设定压力200kPa的情况下，能够检出的最小针孔的直径处于2.7μm以上且4.2μm以下的范围内、对于250kPa而言处于2.5μm以上且3.9μm以下的范围内、对于300kPa而言处于2.3μm以上且3.6μm以下的范围内，在小面积的膜组件的完整性试验中，优选设定压力设为200kPa以上。
作为本实施方式的膜组件的完整性试验方法的判定方法，优选从目视观察由多孔中空纤维膜产生的气泡的方法；测定膜组件所具有的2个空间中的任意一空间的压力变动值的方法；或测定将任意一空间的压力保持恒定所需要的空气流入量的方法之中选择一种。
目视观察的方法，为由在外表面侧空间填充有液体的膜组件的一盖的喷嘴利用空气将内表面侧空间加压时，目视观察在多孔中空纤维存在针孔等缺陷时产生的连续气泡的方法。
虽然为定性的方法，但是对于利用后述的测定空气流量的手法时设备上不能进行精度高的判定的0.001m2、0.01m2的小膜面积的膜组件而言，是特别有效的手段。
对于小膜面积的膜组件，为了判定多孔中空纤维没有缺陷、通过如设计那样的孔径分布而达成细小病毒去除率4.0以上，优选采用下述方法：至少以150kPa以上的设定压力将内表面侧空间加压时目视观察30秒、优选60秒在外表面侧空间没有产生连续的气泡。
本实施方式的膜组件的完整性试验的判定方法中，对测定膜组件所具有的外表面侧空间和内表面侧空间中的任意一空间的压力变动值的判定方法；或测定将任意一空间的压力保持恒定所需要的空气流入量的判定方法进行说明。
这些方法中，以立起膜组件的状态进行配置，由膜组件的上方盖的喷嘴利用空气将内表面侧空间加压，形成由筒状体的上侧喷嘴导出所漏出的空气的回路，对应于各方法，在加压侧配置进行压力调节的调节器、流量计、压力传感器，在导出侧配置流量计。另外，为了将测定中残留于多孔膜中的液体的影响缓和，可以以与膜组件下方的盖的喷嘴连通的方式配置容器。
利用这些方法测定的膜组件加压时的压力变化、空气流量的变化，为由于多孔中空纤维膜内部的空气扩散量所导致的变化、和由于多孔中空纤维的针孔等缺陷所导致的变化合在一起而成的变化。为了完整性试验，需要预测因由于本来的多孔膜所具有的孔径分布所导致的空气扩散而产生的变化，进而设定用于防止错误判定的界限来运用。因此，实验上求出用于判定是否产生多孔中空纤维的针孔等缺陷的压力变动值或流量变动值的判定值(阈值)，没有特别限定。例如，该阈值可以对多个(例如9个)膜组件进行泄漏试验，考虑到压力变动值或流量变动值的平均值和偏差来适当设定。
实施例
以下列举出实施例对本发明进行更详细说明。但是本发明不被以下的实施例限制，在不脱离本发明宗旨的范围内能够以任意方式实施。
(1)多孔中空纤维膜的弹性极限压力的测定方法
将长度50mm的多孔中空膜1根的一端部利用聚氨酯树脂等固化性液态树脂以空气不会漏出的方式密封，将另一端在插入到微联结器(日东工器社制、MC-04PH)的状态下利用聚氨酯树脂等固化性液态树脂以不会填埋中空部的方式粘接固定，准备测定用组件。另外，准备以能够在压缩空气供给用的配管连接压力调整阀、压力计、测定用组件的微联结器的方式具备微联结器(日东工器社制、MC-10SM)的加压装置。将测定用组件在浸渍于水的状态下与加压装置连接，以20kPa间隔增大压力而对中空部供给压缩空气，利用尺寸测定器(KEYENCE CORPORATION制、型号LS-9006M)测定此时的中空纤维的外径。利用下式计算因各测定压力造成的外径变化率(％)，制成X轴设为测定压力(kPa)、Y轴设为外径变化率(％)的图。
外径变化率(％)＝(D/D0-1)×100
(式中，D：各压力下的外径(μm)、D0：无加压状态下的外径初始值(μm))
接着使用20kPa～100kPa的20kPa间隔的5个测定值，求出通过原点的回归直线式(Y＝aX)，导出在该式的右边加上意味着外径变化率1％的追加的1而成的式(Y＝aX+1)。将基于导出式的直线添加到上述图，将不会超过直线的外径变化率的曲线的压力中、最高的压力设为测定用组件的弹性极限压力。
试验对于测定用组件6根以上进行，将其平均值设为多孔中空纤维膜的弹性极限压力。
(2)内径和膜厚的测定方法
制成多孔中空纤维膜的截面切片，使用显微镜(KEYENCE CORPORATION制、型号VHX-5000)以200倍拍摄，准备图像，在全周测定图像上的中空纤维截面的膜厚至少20处，将平均的值设为膜厚的测定值。
对于内径，通过图像处理求出相同图像的中空纤维截面的中空部的面积，作为进行圆形近似时的直径算出。
(3)多孔中空纤维膜的透水量的测定方法
捆束多孔中空纤维膜10根，在一端部利用粘接剂安装能够与透水测定机连接的聚乙烯制管，将中空纤维另一端部以形成16cm的有效长度的方式调整、密封，准备测定用组件。
透水测定装置具备由能够连接测定用组件的聚乙烯制管的导管部以恒定压力喷出水的机构；能够高精度地将喷出液量定量的机构；计测喷出液量的定量时间的机构；浸渍测定用组件的浴槽；以及对喷出水和浴水进行温度调节的机构。
将测定用组件浸渍于37℃的水浴，在测定用组件的聚乙烯制管连接透水测定机的导管部，计测以27kPa流通37℃的水1mL的时间。由基于在与测定用组件的多孔中空纤维膜相同条件下制成的多孔膜中空纤维膜的内径(μm)测定的结果计算的过滤膜面积、和1mL通水时间的测定值，算出每膜面积1m2、1小时的透水量(L/(m2·hr)。
试验对评价用组件3根以上进行，将其平均值设为多孔中空纤维膜的透水量。
(4)多孔中空纤维膜的泡点测定方法
将多孔中空纤维膜的一端密封，将另一端以能够利用空气或氮气加压的方式利用聚氨酯树脂固定于金属联结器，制成试验组件(有效长度8cm)。在试验组件安装管，向管内注入3M Novec 7200高功能性液体(商标、3M Japan Limited制)将多孔中空纤维膜浸渍于液体。
泡点测定装置具备通过金属联结器将多孔中空纤维膜的内表面侧加压、能够缓慢升压的压力调整机构；和压力显示机构，具备能够计测由试验组件的管流出的气体流量的流量计。
在试验组件的金属联结器部安装加压机构的端部、在试验组件的管的端部安装流量测定机构的管路，检出缓慢升压时漏出的气体流量为2.4mL/分钟时的压力(MPa)。试验对试验组件3根以上进行，将其平均值设为泡点值。
(5)多孔中空纤维膜的病毒LRV的测定方法
使用公知的技术以0.001m2的膜面积制成日本特开2013-17990号公报的图1中记载的小型膜组件。
过滤对象的溶液利用下述(5-A)或(5-B)中记载的方法制造。
(5-A)含有病毒的蛋白质溶液的制造，首先使用多克隆抗体(人IgG)(静脉球蛋白-IH、Benesis Corporation制)，以抗体浓度形成1mg/mL的方式利用注射用水(大塚制药)稀释，得到抗体溶液。另外，使用1mol/L NaCl水溶液将盐浓度调整到0.1mol/L。进而，使用0.1mol/L HCl或0.1mol/L NaOH，将氢离子指数(pH)调整到4.0，将其设为蛋白质溶液。向所得到的蛋白质溶液添加猪细小病毒(PPV、社团法人动物用生物学制剂协会)1.0vol％，充分搅拌，得到含有病毒的蛋白质溶液。
作为(5-B)含有病毒的溶液，向pH4.5、0.02mol/L乙酸、0.1mol/L NaCl的水溶液添加猪细小病毒(PPV、类型VR742、由美国培养细胞系统保存机关(以下、ATCC)购入)0.2％制成水溶液。
使用所准备的0.001m2小型膜组件、和上述含有病毒的蛋白质溶液或含有病毒的溶液，利用死端内压过滤方法，使用上述含有病毒的蛋白质溶液(5-A)时进行过滤直至达到过滤量150L/m2为止，使用上述含有病毒的溶液(5-B)时进行过滤直至达到过滤量5L/m2为止，得到滤液。在此过滤压力根据多孔中空纤维膜的弹性极限压力选择，对于弹性极限压力小于200kPa的多孔中空纤维，将98kPa设为适应性压力来实施，对于弹性极限压力超过200kPa的多孔中空纤维，将196kPa设为适应性压力来实施。
接着为了测定病毒感染滴度，准备在56℃的水浴中加热30分钟、进行了灭活后的3％BenchMark Fetal Bovine Serum(商标、Gemini Bio-Products公司制)、1％PENICILLINSTREPTOMYCIN SOL(商标、Life Technologies Corporation制)的Dulbecco’s ModifiedEagle Medium(1X),liquid+4.5g/L D-Glucose+L-Glutamine-Sodium Pyruvate(商标、Life Technologies Corporation制、以下D-MEM)溶液(以下、3％FBS/D-MEM)，分别分取过滤原液、滤液，利用3％FBS/D-MEM稀释到10倍、102倍、103倍、104倍和105倍。
接着将PK-13细胞(No.CRL-6489、由ATCC购入)利用3％FBS/D-MEM稀释，制造细胞浓度2.0×105(细胞/mL)的稀释细胞悬浮液，分注到96孔圆底细胞培养板10块的全部孔各100μL，除此之外，每8孔分别分注所准备的过滤原液和其稀释液、滤液和其稀释液各100μL。然后在37℃、5％二氧化碳气氛下实施10天细胞培养。
对于培养了10天的细胞，使用红血球吸附法(参照病毒实验学总论国立预防卫生研究所学友会编、p.173)，进行50％组织培养感染量(TCID50)的测定。
即，为下述方法：将鸡保存血液(商标、NIPPON BIOTEST LABO制)利用DulbeccoPBS(-)粉末(商标、日水制药株式会社制)的PBS(-)调整液稀释到5倍后，进行2500rpm、4℃、5分钟离心分离，将上清液吸引去除，将所得到的沉淀物再次利用PBS(-)调整液稀释到200倍，将该稀释液分注到细胞培养板的全部孔各100μL，静置2小时后，观察红血球对细胞组织表面的吸附，评价病毒感染，对于过滤原液、滤液、各稀释液确认病毒感染的比率，通过Spearman-Karber计算式算出感染滴度(TCID50/mL)。
病毒的对数去除率(LRV)通过LRV＝log10(C0/CF)算出，在此，C0表示过滤原液的感染滴度(TCID50/mL)、CF表示将滤液的感染滴度利用病毒去除膜过滤后的过滤液的感染滴度(TCID50/mL)。
对于利用0.001m2膜组件的含有病毒的蛋白质溶液的过滤速度，计测直至达到过滤量150L/m2为止的时间，作为每膜面积1m2、1小时的过滤量(L/(m2·hr))计算。
(6)0.001m2膜组件的透水量的测定方法
准备0.001m2膜组件，通过内压过滤、死端方式在温度25℃、膜间压差98kPa、10分钟的条件下将通过了超滤膜的纯水过滤，计量滤液，作为每膜面积1m2、1小时的透水量(L/(m2·hr))计算。
(7)0.001m2膜组件的胶体金LRV的测定方法
将含有粒径为约20nm的胶体金的溶液AGP-HA20(商标、Asahi Kasei MedicalCo.,Ltd制)利用注射用蒸馏水(大塚制药社制)、0.27质量％SDS(月桂基硫酸钠)水溶液稀释，以利用紫外/可见分光光度计(岛津制作所制、型号UV-2450)测定的波长526nm下的吸光度成为1.00的方式进行调整，准备胶体金溶液过滤原液。
准备0.001m2膜组件，使用所准备的胶体金溶液，通过内压过滤、死端方式在温度25℃、膜间压差25kPa、过滤量2L/m2的条件下实施过滤，对0.5L/m2～2.0L/m2的滤液进行取样。
使用紫外/可见分光光度计(岛津制作所制、型号UV-2450)，分别测定过滤原液和滤液的波长526nm的吸光度，由LRV＝log10(A/B)的式子算出胶体金颗粒的对数去除率(LRV)。式中A表示过滤原液的吸光度、B表示滤液的吸光度。
[实施例1]
将棉绒(平均分子量1.44×105)溶解于利用公知的方法制造的铜氨溶液中，进行过滤脱泡，制成含有纤维素7.5质量％、氨4.4质量％、铜2.7质量％的纺丝原液。作为内部凝固液，准备含有丙酮38质量％、氨0.65质量％的水溶液，作为外部凝固液，准备含有丙酮28质量％的水溶液。
使用环状双层喷丝头，将所准备的纺丝原液(中央纺出口)和内部凝固液(外侧纺出口)分别以3.78mL/分钟、0.69mL/分钟喷出，导入到在直径7mm的U字型漏斗细管中以140mL/分钟流通的外部凝固液中，形成中空纤维膜，以卷取速度(纺速)10m/分钟进行水中卷取。所卷取的中空纤维在3质量％硫酸水溶液中再生中空纤维膜的纤维素、进一步水洗。利用乙醇置换所得到的中空纤维膜束的水分，然后将束两端固定，在拉伸3.5％的状态下，在40℃、3kPa的条件下真空干燥，得到实施例1的多孔中空纤维膜。
对于所得到的实施例1的多孔中空纤维膜，利用上述各种测定方法测定弹性极限压力、内径(R)、膜厚(t)、透水量、和泡点而得到的结果如表1所示。另外，为了导出弹性极限压力而制成的图如图2所示。
利用冷冻割断法制成所得到的多孔中空纤维膜的切成圆片而成的切片，使用扫描电子显微镜(Hitachi High-Technologies Corporation制、型号S-4700)以加速电压1.0kV、倍率2000倍观察得到的照片如图3所示。
接着使用实施例1的多孔中空纤维膜，利用公知的技术以0.001m2的膜面积制成与日本特开2013-17990号公报的图1类似的小型膜组件，形成0.001m2膜组件，测定病毒LRV(使用上述(5-A)中记载的含有病毒的蛋白质溶液)、透水量、和胶体金LRV得到的结果如表1所示。
进而为了确认进行完整性试验时多孔中空纤维的性能不会变化，在所得到的0.001m2膜组件的多孔中空纤维膜的外表面侧区域充满纯水的状态下，将多孔中空纤维膜的内表面侧以250kPa、10分钟进行空气加压后，测定透水量和胶体金LRV得到一种结果，不实施前述加压进行而得到另一种测定结果，用于表示这两种结果的差异的加压前后的透水量和胶体金LRV之比如表1所示。
在此，作为病毒去除性能评价的替代手法，发明人等选择胶体金去除性能评价是由于，病毒评价方法中存在对应于该溶液中的病毒浓度的检测限，进而病毒溶液中含有很多没有感染性的颗粒等，为了判定膜结构的微妙的不同而优选评价胶体金颗粒的去除性。
[实施例2～4、以及比较例1及2]
相对于实施例1，作为多孔中空纤维膜的制造条件的纺丝原液喷出量、内部凝固液丙酮浓度、内部凝固液氨浓度、内部凝固液喷出量、外部凝固液丙酮浓度、外部凝固液氨浓度、和外部凝固液流量变更为表1所示的条件，分别制造实施例2～4、以及比较例1及2的多孔中空纤维膜。
对于所得到的实施例2～4、以及比较例1及2的多孔中空纤维膜，测定弹性极限压力、内径(R)、膜厚(t)、透水量、和泡点得到的结果，和利用与实施例1相同的方法制成0.001m2膜组件、进行病毒LRV(使用上述(5-A)中记载的含有病毒的蛋白质溶液)、透水量评价、和胶体金颗粒去除评价得到的结果如表1所示。利用实施例2的多孔中空纤维膜的含有病毒的蛋白质溶液的过滤速度为145LMH。利用比较例1的多孔中空纤维膜的含有病毒的蛋白质溶液的过滤速度为73LMH。
利用与实施例1相同的手法观察实施例2～4的多孔中空纤维膜的切成圆片而成的切片得到的照片分别如图4～图6所示。
另外，对于实施例1～4、以及比较例1及2的多孔中空纤维膜的内径(R)相对于膜厚(t)之比(R/t)，绘制弹性极限压力而成的图如图7所示。确认了多孔中空纤维膜的内径(R)相对于膜厚(t)之比(R/t)和弹性极限压力具有高的相关性。
实施例1～4的多孔中空纤维膜，表现出200kPa以上的弹性极限压力，并且其内径(R)相对于膜厚(t)之比(R/t)为8.4以下，196kPa过滤中的细小病毒LRV(使用上述(5-A)中记载的含有病毒的蛋白质溶液)可以实现4.5以上的高的值。
作为通过利用0.001m2膜组件进行的250kPa、10分钟加压而施加负荷时的多孔中空纤维膜的性能变化，对于透水量为10％左右的增大，对于胶体金LRV为0％～5％左右的降低。认为这是由于，因加压负荷而平均孔径稍微扩大、透水量微增，胶体金去除性能稍微降低。但是这种程度的变化处于作为因完整性试验造成的性能变化容许的范围内。因此可以判断能够对实施例的多孔中空纤维膜以250kPa的设定适用完整性试验。另外，实施例1～4中可以确认，对应于多孔中空纤维膜的弹性极限压力的降低、表示加压负荷前后的胶体金LRV变化的比减小而低于1的倾向、即加压负荷后胶体金LRV降低的倾向。由实施例3与实施例4的比较示出，完整性试验的设定压力更优选为多孔中空纤维膜的弹性极限压力的80％左右以下。
另一方面，比较例1及2的多孔中空纤维膜，弹性极限压力小于200kPa、并且其内径(R)相对于膜厚(t)之比(R/t)超过8.4。比较例1及2的多孔中空纤维膜，虽然具有优选的透水量、和细小病毒LRV(使用上述(5-A)中记载的含有病毒的蛋白质溶液)，但是通过利用0.001m2膜组件进行的250kPa、10分钟加压而施加负荷前后的品质变化为实际使用上成为问题的变化。
即，比较例1中，虽然透水量的变化处于容许的范围内、为+11％，但是胶体金LRV成为加压负荷后反而表现出高的性能的结果。其原因虽然不受理论限制，但是推定，局部产生由于加压所导致的塑性变形，因此细孔被闭塞。由于完整性试验中的加压而多孔中空纤维膜的病毒去除能力被评价得比本来高，有可能产生在完整性试验中将不合格的情况弄错而判定为合格的问题。
另一方面，比较例2中，加压负荷后的透水量升高40％左右、胶体金LRV降低10％。因此认为明显产生由于塑性变形所导致的平均孔径的扩大。由于完整性试验中的加压所造成的透水量40％的增大为作为完整性试验前后的多孔中空纤维膜的品质不能容许的变化，作为完整性试验不成立。
因此，不能对比较例1及2的多孔中空纤维膜适用施加200kPa以上的负荷的完整性试验。
[实施例5]
从实施例2的多孔中空纤维膜的外侧，使用准分子激光加工机(住友重机械工业社制、型号INDEX-800、波长243nm、额定输出功率80W、重复频率100Hz、脉冲能量400mJ)，在光斑直径12μm、注量2.1J/cm2、发射数150次的条件下照射，在多孔中空纤维表面加工直径大致3μm的针孔。
制成实施例2的0.001m2膜组件时，使用大致12～13根的多孔中空纤维膜。实施例5中，其中一根使用如上所述准备的具有直径3μm针孔的多孔中空纤维膜，除此之外利用与实施例2相同的方法制成实施例5的0.001m2膜组件。
向实施例5的0.001m2膜组件的多孔中空纤维膜的外表面侧空间填充水、将多孔中空纤维膜的内表面侧空间以216kPa加压，结果30秒前后可以目视确认连续气泡的产生。对于实施例1的0.001m2膜组件也同样地向多孔中空纤维膜的外表面侧空间填充水、将多孔中空纤维膜的内表面侧空间以216kPa加压，结果即使超过60秒也不能确认气泡的产生。需要说明的是，实施例2的多孔中空纤维膜的弹性极限压力为360kPa，因此作为具有100kPa以上的余地的试验压力，选择216kPa。
对实施例5的0.001m2膜组件的细小病毒LRV(使用上述(5-B)中记载的含有病毒的溶液)利用上述的“多孔中空纤维膜的病毒LRV测定方法”中记载的方法进行测定的结果，该LRV计算为4.2。
通过本实施例的结果确认了，实施例1的0.001m2膜组件的利用目视泄漏检查进行的完整性试验，可以将在216kPa、60秒的加压条件下不会产生连续气泡设为合格的条件。
[比较例3]
向实施例5的0.001m2膜组件的多孔中空纤维膜的外表面侧空间填充水、以98kPa将多孔中空纤维膜的内表面侧空间加压，结果即使超过60秒也不能确认气泡的产生。
[实施例6]
使用实施例2的多孔中空纤维膜，利用公知技术制成与日本特开2010-259992号公报的图4类似的膜面积0.1m2的膜组件。
以在实施例6的0.1m2膜组件的多孔中空纤维膜的外表面侧空间填充有水的状态下可以将多孔中空纤维膜的内表面侧空间加压的方式与Planova泄漏试验仪(商标、AsahiKasei Medical Co.,Ltd制、型号PLT-AM10)连接。在压力设定196kPa、测定时间30秒的条件下实施9个膜组件的样品的泄漏试验，得到作为测定结果的压力变动值的平均值为43.6Pa、偏差为8.7Pa这种结果。
Planova泄漏试验仪(商标、Asahi Kasei Medical Co.,Ltd制、型号PLT-AM10)为在将多孔中空纤维膜的内表面侧空间保持于恒定压力时测定多孔中空纤维膜的外表面侧空间的压力增大的装置。
另外，利用与实施例5相同的准分子激光加工方法在实施例2的多孔中空纤维膜形成直径3、6、9、12、15、18、21μm的针孔准备中空纤维，制成含有各种针孔尺寸的多孔中空纤维膜1根的0.1m2的膜组件。
对于含有各种针孔尺寸的多孔中空纤维膜1根的0.1m2的膜组件，由针孔尺寸与细小病毒LRV(使用上述(5-B)中记载的含有病毒的溶液)的关系，评价实现细小病毒LRV4以上的针孔直径为12.5μm以下。对于含有直径大致12μm的针孔尺寸的多孔中空纤维膜1根的0.1m2的膜组件，使用Planova泄漏试验仪(商标、Asahi Kasei Medical Co.,Ltd制、型号PLT-AM10)利用与上述相同的方法进行泄漏试验，结果压力变动值为3450Pa。该值相对于不含有针孔中空纤维的正常的0.1m2膜组件的压力变动值的平均值43.6Pa为充分高的数值。因此示出，通过对于压力变动值设置适当的阈值，能够将泄漏试验仪用于完整性试验，判定0.1m2膜组件是否具有细小病毒LRV4以下的性能。
[实施例7]
以在实施例6的0.1m2膜组件的多孔中空纤维膜的外表面侧空间填充有水的状态下可以将多孔中空纤维膜的内表面侧空间加压的方式与Palltronic Flowstar(商标、Pall公司制、Type-IV、表示测定值小数点以下两位、测定范围0.1～1000mL/分钟)连接。在压力设定196kPa、测定时间15分钟的条件下实施9个膜组件的样品的泄漏试验，得到作为测定结果的空气流量变动值的平均值为0.105mL/分钟、偏差为0.030mL/分钟这种结果。
Palltronic Flowstar(商标、Pall公司制、Type-IV)为具备将多孔中空纤维膜的内表面侧空间保持于恒定压力时为了补充由于对膜的扩散而减小的压力而供给空气的机构、并且利用流量计测定该所供给的空气流量的装置。
在该Palltronic Flowstar装置中，对于实施例6中制成的含有直径大致12μm的针孔尺寸的多孔中空纤维膜1根的0.1m2的膜组件，利用上述相同的方法进行泄漏试验，结果作为测定结果的空气流量变动值为4.35mL/分钟。该值相对于不含有针孔中空纤维的正常的0.1m2膜组件的空气流量变动值的平均值0.105mL/分钟为充分高的数值。因此示出，对于空气流量变动值，通过考虑到其平均值和偏差来适当设置阈值，能够将PalltronicFlowstar装置用于完整性试验、判定0.1m2膜组件是否具有细小病毒LRV4以下的性能。
[实施例8]
以在实施例6的0.1m2膜组件的多孔中空纤维膜的外表面侧空间填充有水的状态下可以将多孔中空纤维膜的内表面侧空间加压的方式与Sartocheck(商标、Sartorius公司制、Type-4Plus、表示测定值小数点以下一位、测定范围0.1～3000mL/分钟)连接。在压力设定196kPa、测定时间15分钟的条件下实施9个膜组件的样品的泄漏试验，得到作为测定结果的空气流量变动值的平均值为0.24mL/分钟、偏差为0.05mL/分钟这种结果。
Sartocheck(商标、Sartorius公司制、Type-4Plus)为测定将多孔中空纤维膜的内表面侧空间保持于恒定压力时由于对膜的扩散而减小的压力、由内表面侧空间的容积的信息将前述所减小的压力转换为扩散流量来求出的装置。
在该Sartocheck装置中，对于实施例6中制成的含有直径大致12μm的针孔尺寸的多孔中空纤维膜1根的0.1m2的膜组件，利用上述相同的方法进行泄漏试验，结果作为测定结果的空气流量变动值为4.5mL/分钟。该值相对于不含有针孔中空纤维的正常的0.1m2膜组件的空气流量变动值的平均值0.24mL/分钟为充分高的数值。因此示出，对于空气流量变动值，通过考虑到其平均值和偏差来适当设置阈值，能够将Sartocheck装置用于完整性试验、判定0.1m2膜组件是否具有细小病毒LRV4以下的性能。
[比较例4]
对于实施例7及实施例8中进行的使用了实施例6的0.1m2膜组件的9个样品的空气流量变动值测定，将压力设定由196kPa改变为98kPa，除此之外利用相同的方法进行空气流量变动值的测定。其结果，利用实施例7的装置时空气流量变动值示出小于0.10mL/分钟的值，利用实施例8的装置时空气流量变动值示出0.0mL/分钟或0.1mL/分钟的值。由小于作为各装置的测定下限值的0.1mL/分钟的测定结果，不能确认可以正确地实施正常的膜组件的测定，另外，不能在与含有形成有针孔的中空纤维的0.1m2膜组件的测定值之间设置适当的阈值，因此在98kPa的条件下使用两装置是不合适的。
[实施例9]
对于使用了实施例2的0.001m2膜组件的细小病毒LRV(使用上述(5-A)中记载的含有病毒的蛋白质溶液)的测定，将得到150L/m2过滤结束后的滤液改变为150L/m2过滤结束后进行3小时的压力释放、然后进而升压进行15L/m2的过滤而得到滤液，除此之外利用相同的方法测定细小病毒LRV。评价组件6根的评价结果均判定为5.3以上的细小病毒LRV。
[实施例10]
对于实施例9的细小病毒LRV(使用上述(5-A)中记载的含有病毒的蛋白质溶液)的测定，将过滤压力设为150kPa来替代196kPa，除此之外利用相同的方法进行评价组件6根的测定。其结果，均判定为5.3以上的细小病毒LRV。
[实施例11]
对于实施例9的细小病毒LRV(使用上述(5-A)中记载的含有病毒的蛋白质溶液)的测定，将过滤压力设为98kPa来替代196kPa，除此之外利用相同的方法进行评价组件6根的测定。其结果，6根之中，5根被判定为5.3以上的细小病毒LRV，而1根的细小病毒LRV被判定为4.1。
[表1]
产业上的可利用性
本发明作为含有再生纤维素的多孔中空纤维膜是合适的，对于该多孔中空纤维膜能够适用单独进行泄漏试验法的完整性试验的方法。

Claims (14)

1.一种多孔中空纤维膜，其含有再生纤维素，所述多孔中空纤维膜的弹性极限压力为200kPa以上。
2.根据权利要求1所述的多孔中空纤维膜，其中，该多孔中空纤维膜的内径(R)相对于膜厚(t)之比(R/t)为8.4以下。
3.根据权利要求1或2所述的多孔中空纤维膜，其中，该多孔中空纤维膜的膜厚(t)处于20μm以上且70μm以下的范围内。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的多孔中空纤维膜，其中，所述再生纤维素为利用铜氨法得到的再生纤维素。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的多孔中空纤维膜，其中，该多孔中空纤维膜的内表面的孔径大于外表面的孔径。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的多孔中空纤维膜，其具有孔径从该多孔中空纤维膜的内表面侧向着外表面侧减小的倾斜结构。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的多孔中空纤维膜，其中，过滤压力27kPa、37℃下的透水量为10L/(m2·hr)以上且50L/(m2·hr)以下。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的多孔中空纤维膜，其中，泡点为1.2MPa以上。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的多孔中空纤维膜，其用于病毒去除。
10.根据权利要求9所述的多孔中空纤维膜，其中，细小病毒去除率(LRV)为4.0以上。
11.一种过滤方法，其为使用了权利要求1～10中任一项所述的多孔中空纤维膜的含生物学制剂的液体的过滤方法，过滤时的所述多孔中空纤维膜的膜间压差为150kPa以上。
12.一种完整性试验方法，其为填充有权利要求1～10中任一项所述的多孔中空纤维膜的膜组件的完整试验方法，
所述膜组件具有与所述多孔中空纤维膜的外表面接触的外表面侧空间、和与所述多孔中空纤维膜的内表面接触的内表面侧空间，
该方法包括：向所述外表面侧空间填充液体；和
以所述多孔中空纤维膜的膜间压差大于98kPa、并且形成所述多孔中空纤维膜的弹性极限压力以下的范围的压力的方式，利用空气将所述内表面侧空间加压。
13.根据权利要求12所述的完整性试验方法，其包括目视观察由所述多孔中空纤维膜产生的气泡的工序。
14.根据权利要求12所述的完整性试验方法，其包括：测定所述外表面侧空间和所述内表面侧空间中任意一空间的压力变动值的工序；或测定将任意一空间的压力保持恒定所需要的空气流入量的工序。
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