CN1370093A - 生理活性物质溶液用过滤膜 - Google Patents

生理活性物质溶液用过滤膜 Download PDF

Info

Publication number
CN1370093A
CN1370093A CN00811842.6A CN00811842A CN1370093A CN 1370093 A CN1370093 A CN 1370093A CN 00811842 A CN00811842 A CN 00811842A CN 1370093 A CN1370093 A CN 1370093A
Authority
CN
China
Prior art keywords
film
active substances
filtration
solution
virus
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN00811842.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1195577C (zh
Inventor
井出正一
野田寿昭
Original Assignee
Asahi Kasei Kogyo KK
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asahi Kasei Kogyo KK filed Critical Asahi Kasei Kogyo KK
Publication of CN1370093A publication Critical patent/CN1370093A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1195577C publication Critical patent/CN1195577C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D67/00—Processes specially adapted for manufacturing semi-permeable membranes for separation processes or apparatus
    • B01D67/0002—Organic membrane manufacture
    • B01D67/0009—Organic membrane manufacture by phase separation, sol-gel transition, evaporation or solvent quenching
    • B01D67/0018—Thermally induced processes [TIPS]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
    • A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
    • A61L2/0017—Filtration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/02—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor using physical phenomena
    • A61L2/022—Filtration
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
    • B01D61/14—Ultrafiltration; Microfiltration
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
    • B01D61/14—Ultrafiltration; Microfiltration
    • B01D61/145—Ultrafiltration
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
    • B01D61/14—Ultrafiltration; Microfiltration
    • B01D61/147—Microfiltration
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D69/02—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor characterised by their properties
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D69/08—Hollow fibre membranes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D71/06—Organic material
    • B01D71/08—Polysaccharides
    • B01D71/10—Cellulose; Modified cellulose
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2323/00—Details relating to membrane preparation
    • B01D2323/219—Specific solvent system
    • B01D2323/22—Specific non-solvents or non-solvent system
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2325/00—Details relating to properties of membranes
    • B01D2325/04—Characteristic thickness
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2325/00—Details relating to properties of membranes
    • B01D2325/20—Specific permeability or cut-off range

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Water Supply & Treatment (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Thermal Sciences (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)

Abstract

本发明提供一种用于从含有病毒等病原体的医药品或作为其原料的生理活性物质的溶液中有效地除去病毒等病原体的过滤膜。本发明可以提供这样一种生理活性物质溶液用过滤膜,通过使过滤膜的特性为泡点BP(MPa)与表面张力γ(N/m)之比(BP/γ)在110以上,和/或0～5升/m2过滤时和50～55升/m2过滤时的猪细小病毒的对数除去率皆在3以上,且单体所占比例在80%以上的牛免疫球蛋白的透过率在70%以上,由此可以使小病毒的高除去性能和生理活性物质的高渗透性能同时并存。由于利用本发明的过滤膜可以提供病毒等的混入危险性小的医药品或其原料,因此在医药、医疗等领域中是有用的。

Description

生理活性物质溶液用过滤膜
                       技术领域
本发明涉及一种用于从医药品或作为其原料的生理活性物质的溶液中有效地除去病毒等病原体的过滤膜。
                       背景技术
近年来，在血浆分级制剂和生物医药品的精制步骤中，正在采用一类在可能会因制剂给药发生病毒感染方面增加安全性的技术。作为这类技术，一般采用钝化或除去病毒的方法。钝化病毒的方法包括加热处理法和化学药品处理法(例如溶剂/洗涤剂(S/D)处理)等，除去病毒的方法包括膜过滤法。由于膜过滤法是利用筛分原理，根据粒子的大小进行分离操作，因此，对于病毒而言，不论其化学特性或热性质如何，只根据其大小就可以除去病毒。因此，近年来，使用病毒除去膜的膜过滤法已在工业上得到广泛应用。
特别地，对于耐热性的人细小病毒B19和A型肝炎病毒等来说，加热处理法的效果很差。对于没有脂质膜的人细小病毒B19、脊髓灰质炎病毒、呼吸道与肠道病毒和SV40等来说，从原理上说，溶剂/洗涤剂(S/D)处理法也没有效果。特别是由于人细小病毒B19是耐热性病毒，而且还是没有脂质膜的病毒，因此，作为将其除去和钝化的手段，病毒除去膜就显示出有效性。
另一方面，在血浆分级制剂和生物医药品的精制步骤中，在提高病毒除去和钝化能力的同时，当然还要求生理活性物质高度渗透。
现有的病毒除去膜，要么是人体免疫球蛋白和血液凝固第VIII因子等高分子量的生理活性物质高度渗透但小病毒除去性能差，要么是能够除去小病毒但人体免疫球蛋白和血液凝固第VIII因子等高分子量的生理活性物质不能以实用的水平高度渗透。
也就是说，以往的过滤膜要么存在着所谓能使人体免疫球蛋白和血液凝固第VIII因子等高分子量的生理活性物质高度渗透但不能除去人细小病毒B19等小病毒的缺点，要么存在着所谓能够除去人细小病毒B19等小病毒但不能使人体免疫球蛋白和血液凝固第VIII因子等高分子量的生理活性物质以实用的水平高度渗透的缺点。
例如，特开平7-265674号公报中公开了一种聚偏氟乙烯膜，这种膜可以有效地从液体中除去小粒子，显示出最小的吸附性，而且实际使用前可通过试验完整性。已有记载称这种膜对于从溶液中除去病毒是有用的，但是否能够同时以高透过率渗透高分子量的生理活性物质尚不清楚。
高分子多孔质中空丝膜已在日本专利第1873816号说明书以及美国专利No.4,808,315号说明书中公开。这些中空丝膜具有能够有效地从生理活性物质溶液中除去病毒的特有的细孔结构。这些中空丝膜的特征是具有一种能够使病毒的高除去性和生理活性物质的高渗透性二者同时发挥作用的特有的细孔结构，但对于在将人体免疫球蛋白或血液凝固第VIII因子等高分子量的生理活性物质与人细小病毒B19或脊髓灰质炎病毒等小病毒筛分的场合下是否是有用的既没有记载也没有暗示。
特表平4-505579号公报中公开了一种用于从溶液中分离病毒的膜。这种膜是从含有病毒的溶液中选择性地分离出病毒的复合不对称膜。这种膜的噬菌体φX174(28nm)的对数除去率在3以上，人细小病毒B19和脊髓灰质炎病毒等小病毒的对数除去率在3以上，但人体免疫球蛋白的透过率仅为10～20％，数值极低，不能用于实际应用。
进一步地，能够选择性地将生理活性物质与人细小病毒B19等小病毒分离开的以往的过滤膜存在着这样一个问题：一旦持续地过滤，过滤量增加，病毒除去能力就会降低。特别地，初期病毒除去能力优良的过滤膜存在着病毒除去能力随着过滤量的增加而急剧降低的倾向，这在实用上有问题。
                       发明的公开
本发明是解决上述以往技术中所存在的问题的发明。即，本发明的课题是提供这样一种过滤膜，它可从具有病毒混入危险性的医药品或作为其原料的生理活性物质的溶液中使生理活性物质溶液以实用的水平渗透，并且能够除去人细小病毒B19和脊髓灰质炎病毒等小病毒，而且可使其特性不会随着过滤量的增加而发生实质性的变化地得以持续。另外，本发明还提供一种其结果能够获得更安全的制剂的技术。
本发明者们为了解决上述课题进行了深入的研究，最终完成本发明。
即，本发明涉及这样一种生理活性物质溶液用过滤膜，其特征在于，其泡点BP(Bubble point)(MPa)与表面张力γ(N/m)之比(BP/γ)在110以上，且单体所占比例在80％以上的牛免疫球蛋白的透过率在70％以上。
另外，本发明还涉及这样一种生理活性物质溶液用过滤膜，其特征在于，在0～5升/m2过滤时和50～55升/m2过滤时的猪细小病毒(porcineparvovirus)的对数除去率皆在3以上，且单体所占比例在80％以上的牛免疫球蛋白的透过率在70％以上。
另外，本发明还涉及这样一种生理活性物质溶液用过滤膜，其特征在于，其BP/γ在110以上，0～5升/m2过滤时和50～55升/m2过滤时的猪细小病毒的对数除去率皆在3以上，且单体所占比例在80％以上的牛免疫球蛋白的透过率在70％以上。进一步地，本发明发现，上述过滤膜的膜内部孔结构中，如果孔径的对数标准偏差σg在2.0以下的那部分区域的厚度为3μm～90μm，或是纯水渗透速度为每1m2膜面积70～200升/h/0.1MPa，则是更优选的，另外还发现，膜表面中不具有皮层、厚度为5μm～100μm是优选的。
本发明的膜的孔径特征可以用BP/γ和/或猪细小病毒的对数除去率和单体所占比例在80％以上的牛免疫球蛋白的透过率来表示。
此处，BP/γ和猪细小病毒的对数除去率都是了解过滤膜孔结构的指标。BP/γ与过滤初期的膜孔结构有关，而猪细小病毒的对数除去率不仅是与过滤初期的性能有关的指标，而且还是与过滤性能的持续性有关的指标。
滤液中的病毒浓度往往随着过滤量的增加而变化。病毒捕捉容量小的膜，随着过滤量增加，会引起猪细小病毒的对数除去率降低。而猪细小病毒的对数除去率不降低或降低少的膜，其病毒捕捉容量大。进一步地，如果膜内部的孔结构中具有一定程度以上均质性的区域增多，则病毒捕捉容量增大，因此，猪细小病毒的对数除去率的持续性优良。因此，本发明中，在0～5升/m2过滤时和在50～55升/m2过滤时的猪细小病毒的对数除去率皆在3以上，应该成为表示膜的持续特性、膜的孔结构特性、病毒捕捉容量以及膜的均质性等的优劣程度的指标。作为用于了解过滤膜孔结构的手段之一，可以采用界面破坏现象。泡点试验法被用作测定膜所具有的最大孔径的简便方法。Bechold等人已经采用过该方法(例如H.Bechold等，Kolloid Z.，55，172(1931)，JIS K3832)。
该方法的大概内容是，用表面张力γ(N/m)的液体使膜湿润后，用气体向该膜上缓缓施加压力，在某一压力下，膜表面上就会连续地产生气泡，测定此时的气体压力。将此时的气体压力称为泡点BP(MPa)。
公知的测定方法都是将目视确认连续发生气泡时的压力作为泡点。但是，在膜面积小的场合下，气泡的发生量少，有可能会看漏，另外，还有可能将加压以前附着在膜表面上的气泡(不是由界面破坏现象所产生的气泡)从膜表面脱离误认为由界面破坏现象所产生的气泡，因此该判定方法容易出现误差。
本发明中，为了使测定误差更小，将每1cm2发生3.0ml/min的定量的连续气泡时的压力(MPa)定义为泡点BP。
本发明者们发现，BP/γ与人体微小DNA病毒B19的除去有关。详细地说，本发明者们发现，具有BP/γ在110以上孔径特性的膜可以高效率地除去人细小病毒B19。
为了间接地了解过滤膜的孔结构，采用一种分析粒子除去性能的方法。作为具体地表现除去性能的方法，一般采用一种平均粒径接近膜的平均孔径、粒径分布尽可能窄的模型粒子的除去率。
本发明的技术领域中，作为具有这种特性的粒子，使用特定的病毒或噬菌体。猪细小病毒的平均粒径为20～25nm，在非聚集的状态下，其粒径分布也极窄，而且不用担心会使人感染，因此是特别适用本发明领域的优选的模型粒子。
本发明中，也可以根据BP/γ来预测人细小病毒B19等的人类感染性小病毒的除去率。另外，本发明中，也可以从粒径和其他特性与人细小病毒B19类似的猪细小病毒的除去率来预测人细小病毒B19等的人类感染性小病毒的除去率。
猪细小病毒的除去率以对数除去率(LRV)表示，采用以下的公式进行计算。
LRV＝log10(No/Nf)
No：过滤前的过滤原液中的猪细小病毒浓度
Nf：过滤后的滤液中的猪细小病毒浓度
本发明中，猪细小病毒的对数除去率在0～5升/m2过滤时和50～55升/m2过滤时皆必须在3以上。
该病毒过滤是在过滤压力0.0785MPa、过滤温度25℃、恒压死端(dead-end)过滤的条件下进行的。滤液中的病毒浓度随着过滤量而改变。本发明中，所谓的猪细小病毒的对数除去率(LRV)在3以上，是指在上述过滤操作中，与0～5升/m2过滤时的滤液有关的LRV以及与50～55升/m2过滤时的滤液有关的LRV皆在3以上。
随着过滤量增加而引起LRV降低的膜，其病毒捕捉容量小，而LRV不降低或者降低少的膜，其病毒捕捉容量大。因此，可以考虑用这2点的LRV表征膜的结构特性。
以往技术的膜中，很难制作一种使生理活性物质溶液以实用的水平过滤并且人细小病毒B19或脊髓灰质炎病毒等小病毒除去时的LRV持续性优良的膜。
由于本发明的膜的内部孔结构中存在许多具有一定程度以上的均质性的区域，因此在除去小病毒方面也具有LRV持续性优良的特征。上述用来求出猪细小病毒的对数除去率的过滤原液，使用一种使含有3％牛胎血清的Dulbecco MEM培养基溶液培养的ESK细胞(猪肾脏细胞)感染猪细小病毒时的培养上清液。
过滤原液和滤液中的猪细小病毒的浓度的测定方法是，分别将各溶液加入ESK细胞中，培养10天后，采用利用新鲜的鸡红血球聚集反应的TCID50测定法进行测定。
对于人细小病毒B19的浓度测定(分析)，尚未确立一种通过观察细胞变性等的一般的方法。有些场合下采用PCR法进行浓度测定(分析)，但由于灵敏度不够，对于病毒除去率而言，难以获得精度高的数据。因此，作为评价人细小病毒B19的除去乃至钝化方法的有效性的手段，已确立了通过观察细胞变性的高灵敏度分析法，使用猪细小病毒或狗细小病毒进行评价。实际上，采用使用猪细小病毒或狗细小病毒的评价方法来判断人细小病毒B19的钝化乃至除去的有效性的方法，已被用于制剂制造步骤中，并发挥出实用的性能。
生理活性物质的膜渗透过程中，所谓的透过率低与生理活性物质剧烈堵塞膜孔结构具有相同的含义。膜孔结构的堵塞会带来被捕捉到膜中而构成损失的生理活性物质增加、滤液中的生理活性物质的浓度降低、每单位膜面积的可过滤量降低等问题，成为制剂制造步骤中成本增加的主要原因。从这种观点考虑，在制剂制造步骤的膜过滤过程中，生理活性物质的透过率在70％以上、优选在80％以上被认为是工业化生产的实用水平。
生理活性物质的透过率根据物质的种类、溶液的性状而有所不同，人体免疫球蛋白的分子量为160,000～900,000，在医药和医疗领域已被实用化的生理活性物质中的范围最大，且聚集性高，因此，一般认为难以提高其渗透性。
但是，在实际的以人体血液作为原料的血浆分级制剂制造步骤中，通常在经过利用与乙醇亲和性的差异而将血浆蛋白成分分级的Cohn分级法或是色谱处理等几种精制处理之后，用过滤膜对获得的人体免疫球蛋白施行病毒除去。
过滤前，人体免疫球蛋白中的杂质或多聚物的含量少于牛免疫球蛋白。因此，从所谓的牛免疫球蛋白的高透过率可以容易地推测出人体免疫球蛋白的透过率也具有同等以上的水平。本发明的对单体所占比例在80％以上的牛免疫球蛋白的透过率达到70％以上的膜，在将医药品或作为其原料的生理活性物质全部过滤的过程中，从上述的制剂制造步骤的成本观点考虑，具有显著的效果。
牛免疫球蛋白透过率由下述公式求出。
牛免疫球蛋白透过率＝Cf/Co×100
Cf：过滤前(原液)的牛免疫球蛋白浓度
Co：过滤后(滤液)的牛免疫球蛋白浓度
用于求出牛免疫球蛋白透过率的过滤，是在过滤压力0.0785MPa、过滤温度25℃、恒压死端过滤的条件下进行。
将Life Technology公司的牛免疫球蛋白溶液用0.15N NaCl稀释至含量3wt％，用旭化成工业公司生产的PLANOVA 35N进行预过滤，除去杂质后，将其用作牛免疫球蛋白的过滤原液。此时，使用液相色谱测定过滤原液中的牛免疫球蛋白的分子量分布，单体所占比例为80％以上。
将该过滤原液用分离膜过滤3小时，获得滤液。
过滤原液和滤液中的牛免疫球蛋白浓度，使用紫外线分光光度计测定280nm的吸光度后计算出来。
使用病毒除去膜按照筛分原理分离生理活性物质等小粒子和病毒等大粒子时，实际上有效的膜孔是其孔径处于这两种粒子大小之间的孔。为了使这种一定范围大小的孔具有足够的有效性，对于膜内部孔结构而言，存在具有一定程度以上均质性的区域是不可缺少的。即，本发明中，膜内部的孔结构中，孔径的对数标准偏差σg在2.0以下的那部分区域的厚度优选为3μm～90μm，更优选为15μm～50μm。作为直接测定该均质性的手段，有使用电子显微镜的孔径测定法。
具有上述膜内部孔结构的本发明的膜，由于具有一定程度以上的均质性的区域多，不仅在过滤初期，而且在过滤持续一段时间后，猪细小病毒的对数除去率都很高，同时牛免疫球蛋白的透过率也很高。
孔径的对数标准偏差σg在2.0以下的那部分区域的厚度越大，猪细小病毒的对数除去率当然就越高。但是，如果过大，则对牛免疫球蛋白的渗透性不利。
孔径的对数标准偏差σg用以下公式求出。
lnσg＝(∑Δni(lnDpi-lnDpg)2/N)1/2
lnDpg＝∑ΔnilnDpi/N
Δni：孔径Dpi的孔数
Dpi：孔径(nm)
Dpg：对数平均孔径(nm)
N：总孔数
膜的孔径用电子显微镜进行测定。将膜嵌入丙烯酸树脂等高分子树脂中。采用通常的方法将嵌入的膜薄薄地切成片，以便能够清楚地看见膜的横截面。用扫描型电子显微镜(SEM)拍摄切割后露出的膜的横截面的照片。对拍摄的照片进行图象处理分析。此时，将膜的横截面在厚度方向上分割，求出每个分割区域中的孔径(Dpi)和孔数(Δni)。此处所说的孔径是将扫描型电子显微镜照片中拍摄的孔换算成圆时的直径。
本发明中合适的纯水渗透速度优选为每1m2膜面积70～200升/h/0.1MPa，更优选为90～120升/h/0.1MPa。通过使取决于膜中全部大孔的纯水渗透速度为每1m2膜面积70升/h/0.1MPa以上，可以使生理活性物质溶液的过滤量和透过率达到实用的高水平。特别地，具有使生理活性物质溶液的过滤量增多的优点。另外还可理解，如果取决于膜中全部大孔的纯水渗透速度大于每1m2膜面积200升/h/0.1MPa，则难以使0～5升/m2过滤时和50～55升/m2过滤时的猪细小病毒的对数除去率皆在3以上。
此处所说的纯水渗透速度，是将37℃的纯水以0.1MPa的膜间压差过滤时纯水的滤出速度以每1m2膜面积升/h/0.1MPa单位表示的数值(该场合下，膜面积是指干燥状态下的膜面积)。另外，纯水是指经过超滤精制的水。
本发明中所说的皮层是指在膜的一侧或两侧表面上存在的、结构比膜的内部致密的极薄的层。一般来说，由表面的皮层担负着过滤特性的膜也可实现使纯水渗透速度达到每1m2膜面积70升/h/0.1MPa以上的膜性能，但难以获得0～5升/m2过滤时和50～55升/m2过滤时的猪细小病毒的对数除去率皆在3以上的膜。其理由是因为，皮层经常有例如针孔、龟裂等缺陷，病毒的除去率得不到可靠性。
本发明的膜的合适的膜厚为5μm～100μm。优选为20μm～100μm。制造本发明的膜时，由于膜内部区域的凝固速度根据与膜表面的距离而有很大的差异，因此，如果膜厚大于100μm，则难以控制膜内部区域的孔结构。因此，膜厚优选在100μm以下。另外，为了使0～5升/m2过滤时和50～55升/m2过滤时的猪细小病毒的对数除去率皆在3以上，膜厚必须达到一定程度，优选为5μm以上。
本发明中所说的膜是除去病毒的病毒除去膜、超滤膜、精密过滤膜等，膜的原料可以举出再生纤维素、聚偏氟乙烯、聚砜、聚丙烯腈等，但也可以含有它们以外的原料。另外，膜的形态可以是中空丝膜、平膜、折叠膜、螺旋膜任一种。另外，也可以是将膜重叠而成的复合膜。
本发明中所说的生理活性物质是医药、医疗、诊断用药领域中使用的生理活性物质，具体地有蛋白质、多肽和多糖类或是它们的组合等。这些生理活性物质来源于人、动物或培养细胞。还包括采用基因重组或细胞融合技术用培养动物细胞产生的生理活性物质、采用转基因技术用动物分泌组织制备的生理活性物质等。
蛋白质是例如作为血液凝固因子的F-IX、F-XI、F-VIII、F-VII、血纤维蛋白原、凝血酶、抗凝血酶-III或其混合物、作为人体免疫球蛋白的IgG、IgA、IgD、IgE或IgM、清蛋白、α-1蛋白酶抑制剂、胰蛋白酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、链激酶、载脂蛋白、以及生长因子等。多肽是例如用哺乳动物细胞制备的基因重组人体生长荷尔蒙、来自牛组织的蛋白酶抑制剂等的生理活性多肽。多糖类是例如作为葡萄糖胺聚糖的肝素、肝素片断、肝素衍生物、硫酸乙酰肝素和透明质酸。
特别地，由于人体免疫球蛋白制剂在溶液中的浓度高，一般情况下，膜渗透时的渗透性差，很难与人细小病毒B19或脊髓灰质炎病毒等的除去同时实现。但是，如果采用本发明，则由于渗透性高，人细小病毒B19或脊髓灰质炎病毒等的除去率也高，因此是优选的。因此，在本发明中，效果显著的优选的生理活性物质是人体免疫球蛋白。
应予说明，考虑到渗透性，生理活性物质的溶液应在难以堵塞膜孔的条件下进行过滤，从经济性的观点考虑，这在实用上当然也是优选的。
特别地，人体免疫球蛋白的蛋白质浓度没有特别的限定，在实用上优选为5wt％以下，更优选为3wt％以下。
作为使用各种高分子制造本发明的膜的方法，通常采用利用非溶剂感应或热感应的相分离法。它们中的任一个方法中，都可以通过调整制膜原液中的膜原料聚合物的浓度、相分离和凝固阶段的化学变化中的平衡因数和动力学因数来形成目的膜结构。
以下更具体地进行说明。即，当使用双重喷丝头制造中空丝膜时，根据制膜原液中膜原料聚合物的浓度、内部溶液组成、外部溶液组成、制膜原液的喷出速度、膜的卷绕速度等制膜时的化学平衡因数和动力学因数，膜的结构有所不同。如果喷出速度和卷绕速度低，则孔径分布变窄，具有均质孔径的膜的有效区域变厚，但喷出速度和卷绕速度过低会使制造效率变差，不实用。因此，在使喷出速度和卷绕速度为实用水平的一定值时，可以通过调整制膜原液的膜原料聚合物的浓度、内部溶液和外部溶液的组成来改变膜的结构。如果降低内部溶液和外部溶液的非溶剂浓度，可以使实际上有助于分离的膜内部区域的孔径分布变窄，并进一步使该区域的厚度变厚，因此，BP/γ和猪细小病毒的对数除去率有提高的倾向。
以下用铜氨法再生纤维素的中空丝膜作为例子，详细地说明本发明过滤膜的制造方法。采用公知的方法(例如特开昭59-204912号公报、特开昭59-204911号公报)配制纤维素铜氨溶液和含有引起微相分离的非溶剂的水溶液(以下称为凝固液)。即，作为膜原料使用纤维素，将其溶解于铜氨溶液中，配制纤维素浓度为7.0～8.0wt％左右的纤维素铜氨溶液。凝固液有从中空丝外部作用的外部溶液和导入中空丝内部发生作用的内部溶液2种，外部溶液的组成优选为丙酮浓度20～35wt％左右、氨浓度0～0.1wt％左右，内部溶液的组成优选为丙酮浓度30～50wt％左右、氨浓度0～0.5wt％。本例是利用非溶剂感应的制膜法，该场合的非溶剂是丙酮，但优选将凝固液组成中引起微相分离的非溶剂的浓度降低。降低非溶剂浓度是因为可使膜内部区域的孔径分布窄，进一步使该区域的厚度变厚。
使用上述那样配制的纤维素铜氨溶液和凝固液，采用特开平4-371221号公报中所示的方法，经纺丝、凝固、再生、水洗、真空干燥等步骤，获得中空丝膜。
                   实施发明的最佳方案
以下示出本发明的实施例，但本发明不受这些实施例的限定。
实施例1～3
采用特开昭59-204912号公报中公开的方法，配制纤维素铜氨溶液和凝固液，采用与特开平4-371221号公报中公开的方法相同的方法制造中空丝膜。即，将棉绒(平均分子量1.44×105)溶解于按公知方法配制的铜氨溶液中，制成纤维素浓度为7.5wt％的纺丝原液。将该纺丝原液从环形二重喷丝头的外侧喷出，同时，将表1所示组成的内部溶液从喷丝头的中央喷丝口喷出。原液喷出速度示于表1中。将其导入表1所示组成的外部溶液中，卷绕。卷绕速度为10m/分。
此处，可通过调整纤维素浓度、外部溶液组成和内部溶液组成来控制膜内部的孔结构，从而可以获得本发明的膜。
该凝固步骤的凝固浴使用特开平4-371221号公报中公开的U形细管。进一步地，将卷绕的中空丝膜按照特开平4-371221号公报中公开的方法用硫酸水溶液再生、水洗、最后真空干燥。使用聚氨酯系粘合剂，采用通常的方法，将这样获得的中空丝膜组装成过滤器。
将获得的中空丝膜的内径、膜厚、BP/γ、纯水渗透速度、猪细小病毒LRV、牛免疫球蛋白透过率示于表1中。此处，泡点、纯水渗透速度、猪细小病毒LRV、牛免疫球蛋白透过率采用上述的方法测定。进一步地，本实施例的泡点的测定是将表面张力γ为0.012(N/m)的全氟化碳作为湿润液体，创造可在膜的耐压范围内测定的低压力试验条件，气体使用氮气。
从电子显微镜观察的结果获知，实施例1、2、3的膜的任一个膜表面上都没有皮层。
表1
  实施例1   实施例2   实施例3
纤维素浓度(wt％)     7.5     7.5     7.5
外部溶液组成 丙酮浓度(wt％)     30     25     30
氨浓度(wt％)     0     0     0
内部溶液组成 丙酮浓度(wt％)     40     45     40
氨浓度(wt％)     0     0.65     0
原液喷出速度(ml/min)     3.65     3.65     3.00
内径(μm)     404     414     396
膜厚(μm)     32     30     25
 BP/γ(MPa/(N/m))     120     135     115
纯水渗透速度*1)     107     97     118
猪细小病毒LRV*2)     5.1    ＞6.0     4.1
猪细小病毒LRV*3)     4.2    ＞6.0     3.1
牛免疫球蛋白透过率(％)     ＞90    ＞90     ＞90
*1)每1m2膜面积升/h/0.1MPa
*2)病毒溶液过滤量0～5(升/m2)
*3)病毒溶液过滤量50～55(升/m2)
将实施例1的膜在膜厚方向上测定的空孔率和孔径分布的对数标准偏差σg示于表2中。实施例1的膜中，对数标准偏差σg在2.0以下那部分区域的厚度为20μm(占膜厚的63％)。
表2
膜厚方向的区域部位(％)   空孔率(％)   对数标准偏差
  0～12     51     2.48
  12～25     29     2.08
  25～37     20     1.82
  37～49     27     1.88
  49～62     27     1.86
  62～75     26     1.79
  75～88     20     1.82
  88～100     35     2.12
从上述的人细小病毒B19与猪细小病毒的关系能够推断出，实施例1～3的膜具有在适用于除去人细小病毒B19时的病毒除去性能可确保与猪细小病毒的病毒除去性能相匹敌的性能。另外，同样地，从上述牛免疫球蛋白与人体免疫球蛋白的关系可以容易地推断出，在实际的人体免疫球蛋白制剂的制造步骤中，也可以达到与实施例1～3中获得的牛免疫球蛋白的高透过率同等以上的水平。
即，实施例1～3的膜均能够使具有混入病毒危险性的医药品或作为其原料的生理活性物质溶液中的人体免疫球蛋白等生理活性物质以实用的水平渗透，以便除去人细小病毒B19或脊髓灰质炎病毒等小病毒，从而获得更安全的制剂。比较例1～3
采用与实施例1～3同样的方法，制造比较例1～3的中空丝膜。但是，使纤维素铜氨溶液和凝固液(外部溶液、内部溶液)为表3所示的组成。
获得的中空丝膜的内径、膜厚、BP/γ、纯水渗透速度、猪细小病毒LRV、牛免疫球蛋白透过率示于表3中。
此处，泡点、纯水渗透速度、猪细小病毒LRV、牛免疫球蛋白透过率按照上述的方法进行测定。进一步地，本比较例中的泡点的测定也与实施例相同，将表面张力γ为0.012(N/m)的全氟化碳作为湿润液体，创造可在膜的耐压范围内测定的低压力试验条件，气体使用氮气。
从表3的结果推测出，比较例1和比较例3的膜对人体免疫球蛋白具有高渗透性，但不能除去人细小病毒B19等小病毒。另外，可以推断出比较例2的膜可以以高的除去率除去人细小病毒B19等小病毒，但不认为其人体免疫球蛋白的渗透性达到实用的水平。
表3
  比较例1   比较例2   比较例3
纤维素浓度(wt％)     6.96     7.5     7.5
外部溶液组成 丙酮浓度(wt％)     37.5     37.5     30
氨浓度(wt％)     0.1     0.1     0
内部溶液组成 丙酮浓度(wt％)     53     45     53
氨浓度(wt％)     0.65     0.65     0.65
原液喷出速度(ml/min)     3.65     3.00     3.65
内径(μm)     330     330     345
膜厚(μm)     35     26     34
BP/γ(MPa/(N/m))     69.6     137     105
纯水渗透速度*1)     308     59     122
猪细小病毒LRV*2)     0.2    ＞4.9     2.1
猪细小病毒LRV*3)     0.1    ＞5.1     2.1
牛免疫球蛋白透过率(％)     100     55     ＞95
*1)每1m2膜面积升/h/0.1MPa
*2)病毒溶液过滤量0～5(升/m2)
*3)病毒溶液过滤量50～55(升/m2)
                   产业上的利用可能性
利用本发明的膜可以提供这样一种技术，在具有混入病毒危险性的医药品或其原料生理活性物质的溶液的过滤过程中，可以以实用的水平同时并存人细小病毒B19或脊髓灰质炎病毒等小病毒的高除去性能(例如人细小病毒B19的对数除去率持续在3以上)和生理活性物质的高渗透性能(例如人体免疫球蛋白的透过率在70％以上)，从而获得更安全的制剂。

Claims (7)

1.一种生理活性物质溶液用过滤膜，其特征在于，其泡点BP(MPa)与表面张力γ(N/m)之比(BP/γ)在110以上，且单体所占比例在80％以上的牛免疫球蛋白的透过率在70％以上。
2.一种生理活性物质溶液用过滤膜，其特征在于，在0～5升/m2过滤时和50～55升/m2过滤时的猪细小病毒的对数除去率皆在3以上，且单体所占比例在80％以上的牛免疫球蛋白的透过率在70％以上。
3.一种生理活性物质溶液用过滤膜，其特征在于，其泡点BP(MPa)与表面张力γ(N/m)之比(BP/γ)在110以上，0～5升/m2过滤时和50～55升/m2过滤时的猪细小病毒的对数除去率皆在3以上，且单体所占比例在80％以上的牛免疫球蛋白的透过率在70％以上。
4.权利要求1～3任一项中所述的过滤膜，其中，膜内部的孔结构中，孔径的对数标准偏差σg在2.0以下的那部分区域的厚度为3μm～90μm。
5.权利要求1～4任一项中所述的过滤膜，其中，纯水渗透速度为每1m2膜面积70～200升/h/0.1MPa。
6.权利要求1～5任一项中所述的过滤膜，其中，膜表面上不具有皮层。
7.权利要求1～6任一项中所述的过滤膜，其中，膜的厚度为5μm～100μm。
CN00811842.6A 1999-08-20 2000-08-18 生理活性物质溶液用过滤膜 Expired - Lifetime CN1195577C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP234727/99 1999-08-20
JP23472799 1999-08-20
JP234727/1999 1999-08-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1370093A true CN1370093A (zh) 2002-09-18
CN1195577C CN1195577C (zh) 2005-04-06

Family

ID=16975432

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN00811842.6A Expired - Lifetime CN1195577C (zh) 1999-08-20 2000-08-18 生理活性物质溶液用过滤膜

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6797169B1 (zh)
EP (1) EP1206961B1 (zh)
JP (1) JP4024041B2 (zh)
CN (1) CN1195577C (zh)
AT (1) ATE354431T1 (zh)
AU (1) AU766583C (zh)
CA (1) CA2381208C (zh)
DE (1) DE60033528T2 (zh)
DK (1) DK1206961T3 (zh)
ES (1) ES2277848T3 (zh)
WO (1) WO2001014047A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103492060A (zh) * 2011-04-01 2014-01-01 东丽株式会社 复合半透膜、复合半透膜元件以及复合半透膜的制造方法
CN105980037A (zh) * 2014-04-11 2016-09-28 旭化成医疗株式会社 去除病毒的膜
CN106573203A (zh) * 2014-08-25 2017-04-19 旭化成医疗株式会社 多孔膜
CN108602026A (zh) * 2016-03-31 2018-09-28 旭化成医疗株式会社 去除病毒的膜及去除病毒的膜的制造方法

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW581709B (en) 1999-10-22 2004-04-01 Asahi Kasei Corp Heat-resistant microporous film
EP1413350B1 (en) * 2001-08-01 2011-12-14 Asahi Kasei Medical Co., Ltd. Multilayer microporous film
AU2003241596B2 (en) * 2002-05-23 2010-01-21 Kedrion Melville Inc. Capture, concentration and quantitation of abnormal prior protein from biological fluids using depth filtration
KR20050071582A (ko) * 2002-10-16 2005-07-07 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 혈장 제제 또는 혈청 제제, 및 그의 제조 방법
CN1705505B (zh) 2002-10-18 2010-04-28 旭化成医疗株式会社 亲水微孔膜
JP4771366B2 (ja) * 2003-07-17 2011-09-14 旭化成メディカル株式会社 金属コロイド溶液
TWI469992B (zh) * 2008-08-28 2015-01-21 Baxter Int 濃縮剪切靈敏生物聚合物的方法
US9795932B2 (en) 2008-12-25 2017-10-24 Toyo Boseki Kabushiki Kaisha Porous hollow fiber membrane and a porous hollow fiber membrane for the treatment of a protein-containing liquid
JP5043050B2 (ja) * 2009-01-26 2012-10-10 東洋濾紙株式会社 液体濾過用カートリッジフィルター
ES2932986T3 (es) 2009-03-19 2023-01-30 Emd Millipore Corp Eliminación de microorganismos de muestras líquidas mediante el uso de medios de nanofibra para la filtración
SG185659A1 (en) 2010-08-10 2012-12-28 Emd Millipore Corp Method for retrovirus removal
CN103459006B (zh) 2011-04-01 2016-01-06 Emd密理博公司 含有纳米纤维的复合材料结构
SG11201504356RA (en) * 2012-12-10 2015-07-30 Emd Millipore Corp Ultraporous nanofiber mats and uses thereof
GB201302292D0 (en) * 2013-02-08 2013-03-27 Whatman Gmbh Medical diagnostic test systems,and a matrix therefor
WO2015156401A1 (ja) * 2014-04-11 2015-10-15 旭化成メディカル株式会社 ウイルス除去膜
JP6522001B2 (ja) * 2014-11-04 2019-05-29 旭化成メディカル株式会社 中空糸濾過膜
JP6786519B2 (ja) 2015-04-17 2020-11-18 イー・エム・デイー・ミリポア・コーポレイシヨン 接線流濾過モードで作動するナノファイバー限外濾過膜を用いた、試料中の目的の生物学的物質を精製する方法
WO2021172573A1 (ja) 2020-02-28 2021-09-02 旭化成メディカル株式会社 ウイルスクリアランス性能の評価方法
EP4317460A1 (en) 2021-03-26 2024-02-07 Asahi Kasei Medical Co., Ltd. Viral clearance test method

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59150501A (ja) * 1983-02-18 1984-08-28 Terumo Corp 透析用中空繊維
CA1236956A (en) * 1983-05-02 1988-05-24 Seiichi Manabe Porous cuprammonium cellulose fibre produced with annular orifice and central coagulating stream
US5084173A (en) * 1985-05-27 1992-01-28 Asahi Medical Co., Ltd. Hydrophilic composite porous membrane, a method of producing the plasma separator
JP3093821B2 (ja) * 1991-06-19 2000-10-03 旭化成工業株式会社 銅アンモニア法再生セルロース多孔性中空糸膜の製造方法
EP0596411A3 (en) * 1992-11-04 1995-01-25 Millipore Corp Compound ultrafiltration membrane.
DE19504211A1 (de) * 1995-02-09 1996-08-14 Behringwerke Ag Entfernen von Viren durch Ultrafiltration aus Proteinlösungen
JPH09301886A (ja) * 1996-05-10 1997-11-25 Green Cross Corp:The 蛋白質含有組成物およびその製造方法
US6517843B1 (en) * 1999-08-31 2003-02-11 Merial Reduction of porcine circovirus-2 viral load with inactivated PCV-2
JPH10337445A (ja) * 1998-04-27 1998-12-22 Asahi Chem Ind Co Ltd ウイルス除去方法

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103492060A (zh) * 2011-04-01 2014-01-01 东丽株式会社 复合半透膜、复合半透膜元件以及复合半透膜的制造方法
CN103492060B (zh) * 2011-04-01 2016-03-30 东丽株式会社 复合半透膜、复合半透膜元件以及复合半透膜的制造方法
CN105980037A (zh) * 2014-04-11 2016-09-28 旭化成医疗株式会社 去除病毒的膜
CN105980037B (zh) * 2014-04-11 2018-11-02 旭化成医疗株式会社 去除病毒的膜
CN106573203A (zh) * 2014-08-25 2017-04-19 旭化成医疗株式会社 多孔膜
CN106573203B (zh) * 2014-08-25 2020-02-07 旭化成医疗株式会社 多孔膜
CN108602026A (zh) * 2016-03-31 2018-09-28 旭化成医疗株式会社 去除病毒的膜及去除病毒的膜的制造方法
CN108602026B (zh) * 2016-03-31 2021-12-28 旭化成医疗株式会社 去除病毒的膜及去除病毒的膜的制造方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2381208C (en) 2007-07-03
CA2381208A1 (en) 2001-03-01
WO2001014047A1 (fr) 2001-03-01
US6797169B1 (en) 2004-09-28
ATE354431T1 (de) 2007-03-15
AU6596200A (en) 2001-03-19
AU766583B2 (en) 2003-10-16
DE60033528T2 (de) 2007-11-15
DK1206961T3 (da) 2007-04-02
EP1206961A4 (en) 2002-10-23
EP1206961A1 (en) 2002-05-22
EP1206961B1 (en) 2007-02-21
JP4024041B2 (ja) 2007-12-19
ES2277848T3 (es) 2007-08-01
CN1195577C (zh) 2005-04-06
DE60033528D1 (de) 2007-04-05
AU766583C (en) 2004-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1195577C (zh) 生理活性物质溶液用过滤膜
CN1125669C (zh) 聚砜中空纤维膜，其制法和用途
JP4699207B2 (ja) 親水性微多孔膜
EP2335814B1 (en) Use of porous hollow-fiber membrane for producing clarified biomedical culture medium
CN1232338C (zh) 非对称多孔膜及其制造方法
US20060060519A1 (en) High-resolution virus removal methodology and filtration capsule useful therefor
CN1921930A (zh) 改良的除去中分子的透析膜
JP7314797B2 (ja) 多孔質中空糸膜
RU2718981C1 (ru) Мембрана для удаления вирусов и способ для производства мембраны для удаления вирусов
CN1179760C (zh) 血液净化器
RU2735437C1 (ru) Способ для фильтрации содержащей белок жидкости
CN1029773C (zh) 高渗性聚砜中空纤维超滤膜制备
JPH01254204A (ja) ウイルス除去方法
JPH07215891A (ja) 筋注用グロブリン製剤の製造方法
JP3046082B2 (ja) ポリスルホン系樹脂膜及びその製造方法
JPS63161972A (ja) エイズウイルス分離濃縮用の再生セルロ−ス多孔膜
JPH04225822A (ja) 液体分離用のセルロースエステル膜の製造に有用な組成物
JPH0829243B2 (ja) ポリエーテルスルホン中空糸膜の製造方法
JPS587258A (ja) 血漿の浄化処理方法

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: ASAHI KASEI PHARMA CORP.

Free format text: FORMER OWNER: ASAHI KASEI CORPORATION

Effective date: 20040322

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20040322

Address after: Tokyo, Japan

Applicant after: Asahi Kasei Pharma Corp.

Address before: Japan Osaka

Applicant before: Asahi Kasei Kogyo K. K.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20090306

Address after: Tokyo, Japan

Patentee after: Asahi Kasei Medical Co., Ltd.

Address before: Tokyo, Japan

Patentee before: Asahi Kasei Pharma Corp.

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: ASAHI MEDICAL CO.

Free format text: FORMER OWNER: ASAHI KASEI PHARMA CORP.

Effective date: 20090306

CX01 Expiry of patent term
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20050406