CN106573203A - 多孔膜 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于，提供抑制蛋白质溶液过滤中的堵塞，并且可以回收有用成分，以及即使过滤水溶液、源自膜的溶出物也少的多孔膜。本发明提供一种多孔膜，其为含有疏水性高分子和非水溶性的亲水性高分子的多孔膜，其在膜的过滤下游部位具有致密层，具有细孔的平均孔径由过滤下游部位向着过滤上游部位增大的倾斜型非对称结构，以及由致密层向粗大层的平均孔径的倾斜指数为0.5～12.0。

Description

多孔膜
技术领域
本发明涉及多孔膜。
背景技术
近年，由于副作用少以及治疗效果高，使用血浆分馏制剂和生物药物作为药物的治疗扩展。但是，血浆分馏制剂源自人血液、生物药物源自动物细胞，因此存在病毒等病原性物质混入到药物的危险。
为了防止病毒混入到药物，必须进行病毒的去除或灭活。作为病毒的去除或灭活法，可列举出加热处理、光学的处理和化学药品处理等。由于蛋白质的变性、病毒的灭活效率和化学药品的混入等问题，与病毒的热的以及化学的性质无关、对于所有病毒均有效的膜过滤方法受到关注。
作为应该去除或灭活的病毒，可列举出直径25～30nm的脊髓灰质炎病毒，作为最小的病毒，可列举出直径18～24nm的细小病毒，对于比较大的病毒而言，可列举出直径80～100nm的HIV病毒。近年，特别是对于细小病毒等小的病毒的去除的需求提高。
病毒去除膜所要求的第一性能为安全性。作为安全性，可列举出在血浆分馏制剂和生物药物不混入病毒等病原性物质的安全性、和不混入源自病毒去除膜的溶出物等异物的安全性。
作为不混入病毒等病原性物质的安全性，通过病毒去除膜充分去除病毒是重要的。非专利文献1中，小鼠微小病毒、猪细小病毒的应该作为目标的清除率(LRV)为4。
另外，作为不混入溶出物等异物的安全性，不会由病毒去除膜出来溶出物是重要的。
病毒去除膜所要求的第二性能为生产率。生产率指的是有效地回收5nm尺寸的白蛋白和10nm尺寸的球蛋白等蛋白质。孔径为数nm程度的超滤膜和血液透析膜、以及进而小孔径的反渗透膜，由于过滤时蛋白质闭塞孔，作为病毒去除膜是不合适的。特别是为了去除细小病毒等小的病毒的情况下，病毒的尺寸与蛋白质的尺寸接近，因此难以兼具上述的安全性和生产率。
专利文献1中公开了使用了由再生纤维素形成的膜的病毒去除方法。
专利文献2中公开了对于利用热致相分离法制膜得到的由聚偏二氟乙烯(PVDF)形成的膜、利用接枝聚合法将表面亲水化而成的病毒去除膜。
另外，专利文献3中公开了具有对于PhiX174的至少4.0的初始的病毒对数去除率(LRV)、表面被羟基烷基纤维素涂覆的病毒去除膜。
专利文献4中公开了由聚砜系高分子和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)的共混状态制膜得到的病毒去除膜。
专利文献5中公开了在由聚砜系高分子、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物的共混状态制膜得到的膜涂覆多糖类或多糖类衍生物而成的病毒去除膜。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第4024041号公报
专利文献2：国际公开第2004/035180号
专利文献3：日本专利第4504963号公报
专利文献4：国际公开第2011/111679号
专利文献5：日本专利第5403444号公报
非专利文献
非专利文献1：PDA Journal of GMP and Validation in Japan,Vol.7,No.1,p.44(2005)
发明内容
发明要解决的问题
但是，利用专利文献1中公开的技术时，虽然在低通量(Flux)条件下表现出良好的蛋白质回收率，但是纤维素在被水润湿的状态下的强度低，因此难以设定高的过滤压力，不能得到高的透过速度，在有效地回收蛋白质方面存在改良的余地。
利用专利文献2中公开的技术时，通过热致相分离法制膜得到的膜，难以制成在膜厚方向细孔的孔径变化的倾斜型非对称结构的膜，通常形成具有均匀结构的膜。因此，与具有倾斜型非对称结构的膜相比，不能得到高的透过速度。
另外，利用专利文献3中公开的技术时，有关于初始的LRV的公开，但是没有关于经时性的病毒去除性的充分说明。另外，为了实现有效地回收蛋白质，抑制经时性的通量(Flux)降低是重要的，但是没有进行关于通量(Flux)降低抑制的充分研究。
专利文献4中公开的技术为一种膜，其特征在于，以死端式用60分钟将0.5wt％的免疫球蛋白溶液以1.0bar恒压过滤时，过滤时间和滤液回收累计量实质上处于线性关系，但是在过滤时间作为横轴、滤液回收累计量作为纵轴的图中，作为本来透过性的下跌最容易产生的期间的过滤开始后0～5分钟的滤液回收累计量没有绘制。因此可知，若尝试通过原点进行直线回归而制成图则实质上不能充分抑制堵塞。另外，通常使用病毒去除膜时进行60分钟以上过滤，因此为了兼顾高效率的蛋白质的回收和长时间的病毒去除性能的维持，要求抑制过滤时间后期的通量(Flux)降低，但是关于过滤60分钟以上时的通量(Flux)降低，没有进行充分研究。
专利文献5中公开的技术示出了通过涂布多糖类、蛋白质的过滤性得到改善，这是通过抑制蛋白质吸附实现的效果。但是，进行固定速度过滤时，过滤压力升压到3bar意味着实质上在过滤中产生堵塞，认为过滤中的孔的物理性闭塞没有得到充分抑制。另外，对于用于抑制经时性的通量(Flux)降低的方法也没有进行充分研究。
本发明想要解决的问题在于，提供抑制蛋白质溶液过滤中的堵塞，并且可以高效地回收有用成分，以及即使过滤水溶液、源自膜的溶出物也少的多孔膜。
本发明人等为了解决上述问题而进行深入研究，结果发现，通过形成特定结构的多孔膜，可以解决上述问题，从而完成了本发明。
即，本发明如下所述。
(1)一种多孔膜，其为含有疏水性高分子和非水溶性的亲水性高分子的多孔膜，
其在膜的过滤下游部位具有致密层，
具有细孔的平均孔径由过滤下游部位向着过滤上游部位增大的倾斜型非对称结构，以及
由致密层向粗大层的平均孔径的倾斜指数为0.5～12.0。
(2)一种多孔膜，其为含有疏水性高分子和非水溶性的亲水性高分子的多孔膜，
其在膜的过滤下游部位具有致密层，
具有细孔的平均孔径由过滤下游部位向着过滤上游部位增大的倾斜型非对称结构，
将1.5质量％的免疫球蛋白以2.0bar恒压过滤时的180分钟的累计免疫球蛋白透过量为8.0～20.0kg/m2、过滤开始后经过180分钟时的免疫球蛋白通量F180与过滤开始后经过60分钟时的免疫球蛋白通量F60之比为0.70以上。
(3)根据(1)或(2)所述的多孔膜，其中，前述致密层中的10nm以下的孔的存在比率为8.0％以下。
(4)根据(1)～(3)中任一项所述的多孔膜，其中，前述致密层中的孔径的标准偏差/平均孔径的值为0.85以下。
(5)根据(1)～(4)中任一项所述的多孔膜，其中，前述致密层中的超过10nm且20nm以下的孔的存在比率为20.0％以上且35.0％以下。
(6)根据(1)～(5)中任一项所述的多孔膜，其中，前述致密层中的孔隙率为30.0％以上且45.0％以下。
(7)根据(1)～(6)中任一项所述的多孔膜，其中，前述非水溶性的亲水性高分子为电中性。
(8)根据(1)～(7)中任一项所述的多孔膜，其中，纯水的透水量为160～500L/hr·m2·bar。
(9)根据(1)～(8)中任一项所述的多孔膜，其中，泡点为1.40～1.80。
(10)根据(1)～(9)中任一项所述的多孔膜，其中，前述致密层的厚度为1～8μm。
(11)根据(1)～(10)中任一项所述的多孔膜，其中，前述疏水性高分子为聚砜系高分子。
(12)根据(1)～(11)中任一项所述的多孔膜，其中，前述非水溶性的亲水性高分子为乙烯基系聚合物。
(13)根据(1)～(12)中任一项所述的多孔膜，其中，前述非水溶性的亲水性高分子为多糖类或其衍生物。
(14)根据(1)～(13)中任一项所述的多孔膜，其中，前述非水溶性的亲水性高分子为聚乙二醇或其衍生物。
(15)根据(1)～(14)中任一项所述的多孔膜，其用于去除蛋白质溶液中含有的病毒。
发明的效果
根据本发明，可以提供抑制蛋白质溶液过滤中的堵塞，并且可以高效地回收蛋白质等有用成分，以及即使过滤水溶液、源自膜的溶出物也少的多孔膜。
附图说明
图1为将用扫描电子显微镜观察得到的图像以孔隙部、实部二值化而得到的结果的例子。白部为孔隙部、黑部为实部。
具体实施方式
以下对于用于实施本发明的方式(以下称为“本实施方式”)进行说明。本发明不被以下的实施方式所限定，在其主旨的范围内可以进行各种变形来实施。
本实施方式的多孔膜，含有疏水性高分子和非水溶性的亲水性高分子，在膜的过滤下游部位具有致密层，具有细孔的平均孔径由过滤下游部位向着过滤上游部位增大的倾斜型非对称结构，以及由致密层向粗大层的平均孔径的倾斜指数为0.5～12.0。
本实施方式的多孔膜含有疏水性高分子和非水溶性的亲水性高分子。
本实施方式中，作为成为膜基材的疏水性高分子，可列举出例如聚烯烃、聚酰胺、聚酰亚胺、聚酯、聚酮、PVDF、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯腈、和聚砜系高分子等。
从高的制膜性、膜结构控制的观点考虑，优选为聚砜系高分子。
疏水性高分子可以单独使用或混合两种以上来使用。
聚砜系高分子指的是具有下述式1所示的重复单元的聚砜(PSf)或者具有下述式2所示的重复单元的聚醚砜(PES)，优选为聚醚砜。
式1：
式2：
作为聚砜系高分子，可以在式1、式2的结构中，含有官能团、烷基等取代基，烃骨架的氢原子可以被卤素等其它原子、取代基取代。
聚砜系高分子可以单独使用或混合两种以上来使用。
本实施方式的多孔膜含有非水溶性的亲水性高分子。
从防止因蛋白质的吸附而膜堵塞所导致的过滤速度的急剧降低的观点考虑，本实施方式的多孔膜，通过在含有疏水性高分子的基材膜的细孔表面存在非水溶性的亲水性高分子而被亲水化。
作为基材膜的亲水化方法，可列举出由疏水性高分子形成的基材膜制膜后的涂覆、接枝反应、和交联反应等。另外，也可以在疏水性高分子和亲水性高分子的共混制膜后，通过涂覆、接枝反应、交联反应等将基材膜亲水化。
本实施方式中，将在高分子薄膜上接触PBS(由日水制药株式会社市售的DulbeccoPBS(-)粉末“ニッスイ”9.6g溶解于水、使得总量为1L而成的)时的接触角为90度以下的高分子称为亲水性高分子。
本实施方式中，亲水性高分子的接触角优选为60度以下、更优选接触角为40度以下。含有接触角为60度以下的亲水性高分子的情况下，多孔膜容易被水润湿，含有接触角为40度以下的亲水性高分子的情况下，容易被水润湿的倾向进一步显著。
接触角指的是水滴落于薄膜表面时、水滴表面所形成的角度，根据JIS R3257定义。
本实施方式中，非水溶性指的是使用以有效膜面积3.3cm2的方式装配的过滤器、通过2.0bar的恒压死端式过滤，将25℃的纯水过滤100mL的情况下，溶出率为0.1％以下。
溶出率通过以下的方法算出。
将25℃的纯水过滤100mL得到滤液，将该滤液回收、浓缩。使用所得到的浓缩液，通过总有机碳仪TOC-L(株式会社岛津制作所制)，测定碳量，算出源自膜的溶出率。
本实施方式中，非水溶性的亲水性高分子指的是满足上述接触角和溶出率的物质。非水溶性的亲水性高分子中，除了物质自身为非水溶性的亲水性高分子之外，还包含作为水溶性的亲水性高分子的、在制造工序中被非水溶化的亲水性高分子。即，即使是水溶性的亲水性高分子，若通过为满足上述接触角的物质、在制造工序中被非水溶化，在装配过滤器后的恒压死端式过滤中，满足上述溶出率则也包含于本实施方式中的非水溶性的亲水性高分子。
非水溶性的亲水性高分子从防止作为溶质的蛋白质的吸附的观点考虑，优选为电中性。
本实施方式中，电中性指的是分子内不带电或者分子内的阳离子与阴离子等量。
作为非水溶性的亲水性高分子，可列举出例如乙烯基系聚合物。
作为乙烯基系聚合物，可列举出例如甲基丙烯酸羟基乙酯、甲基丙烯酸羟基丙酯、甲基丙烯酸二羟基乙酯、二甘醇甲基丙烯酸酯、三甘醇甲基丙烯酸酯、聚乙二醇甲基丙烯酸酯、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸葡醛内酯氧基乙酯、3-磺基丙基甲基丙烯酰氧基乙基二甲基铵甜菜碱、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱、1-羧基二甲基甲基丙烯酰氧基乙基甲烷铵等的均聚物；苯乙烯、乙烯、丙烯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸乙基己酯、甲基丙烯酸十八烷基酯、甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸甲氧基乙酯等疏水性单体，与甲基丙烯酸羟基乙酯、甲基丙烯酸羟基丙酯、甲基丙烯酸二羟基乙酯、二甘醇甲基丙烯酸酯、三甘醇甲基丙烯酸酯、聚乙二醇甲基丙烯酸酯、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸葡醛内酯氧基乙酯、3-磺基丙基甲基丙烯酰氧基乙基二甲基铵甜菜碱、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱、1-羧基二甲基甲基丙烯酰氧基乙基甲烷铵等亲水性单体的无规共聚物、接枝型共聚物和嵌段型共聚物等。
另外，作为乙烯基系聚合物，可列举出例如甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯等阳离子性单体，丙烯酸、甲基丙烯酸、乙烯基磺酸、甲基丙烯酸磺基丙酯、甲基丙烯酸磷酰氧基(phosphooxy)乙酯等阴离子性单体，和上述疏水性单体的共聚物等，也可以为等量含有阴离子性单体和阳离子性单体以形成电中性的聚合物。
作为非水溶性的亲水性高分子，也例示出作为多糖类的纤维素等、作为其衍生物的纤维素三乙酸酯等。另外，作为多糖类或其衍生物，也包含将羟基烷基纤维素等进行交联处理而成的物质。
作为非水溶性的亲水性高分子，可以为聚乙二醇及其衍生物，也可以为乙二醇和上述疏水性单体的嵌段共聚物，乙二醇和丙二醇、乙基苄基二醇等的无规共聚物、嵌段共聚物。另外，聚乙二醇和上述共聚物的一个末端或两个末端可以被疏水基团取代、非水溶化。
作为聚乙二醇的一个末端或两个末端被疏水基团取代的化合物，可列举出α,ω-二苄基聚乙二醇、α,ω-二(十二烷基)聚乙二醇等，另外，也可以为聚乙二醇和分子内的两个末端具有卤素基团的二氯二苯基砜等疏水性单体的共聚物等。
作为非水溶性的亲水性高分子，也可例示出通过缩聚得到的聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚醚砜等的主链中的氢原子被亲水基团取代、亲水化而成的聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚醚砜等。作为被亲水化了的聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚醚砜等，主链中的氢原子可以被阴离子基团、阳离子基团取代，阴离子基团、阳离子基团可以等量。
也可以为双酚A型、酚醛清漆型环氧树脂的环氧基开环而成的物质，在环氧基导入乙烯基聚合物、聚乙二醇等而成的物质。
另外，也可以为硅烷偶联而成的物质。
非水溶性的亲水性高分子可以单独使用或混合两种以上来使用。
作为非水溶性的亲水性高分子，从制造的容易程度的观点考虑，优选为甲基丙烯酸羟基乙酯、甲基丙烯酸羟基丙酯、甲基丙烯酸二羟基乙酯的均聚物；3-磺基丙基甲基丙烯酰氧基乙基二甲基铵甜菜碱、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱、1-羧基二甲基甲基丙烯酰氧基乙基甲烷铵等亲水性单体，和甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸乙基己酯的疏水性单体的无规共聚物，从涂布非水溶性的亲水性高分子时的涂布液的溶剂的选择容易程度、涂布液中的分散性和操作性的观点考虑，更优选为甲基丙烯酸羟基乙酯、甲基丙烯酸羟基丙酯的均聚物；3-磺基丙基甲基丙烯酰氧基乙基二甲基铵甜菜碱、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱等亲水性单体，和甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸乙基己酯等疏水性单体的无规共聚物。
作为将水溶性的亲水性高分子在膜的制造过程中非水溶化而成的非水溶性的亲水性高分子，例如可以为通过在疏水性高分子的基材膜涂覆侧链具有叠氮基的单体和2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱等亲水性单体共聚而成的水溶性的亲水性高分子后，进行热处理，在基材膜共价键合水溶性的亲水性高分子，由此将水溶性的亲水性高分子非水溶化而成的非水溶性的亲水性高分子。另外，也可以对于疏水性高分子的基材膜接枝聚合丙烯酸2-羟基烷基酯等亲水性单体。
作为本实施方式的多孔膜、或者作为本实施方式中的基材膜，可以将亲水性高分子和疏水性高分子共混制膜而成。
共混制膜中使用的亲水性高分子，若在良溶剂中与疏水性高分子相容则没有特别限定，但是作为亲水性高分子，优选为聚乙烯基吡咯烷酮或含有乙烯基吡咯烷酮的共聚物。
作为聚乙烯基吡咯烷酮，具体而言，可列举出由BASF公司市售的LUVITEC(商品名)K60、K80、K85、K90等，优选为LUVITEC(商品名)K80、K85、K90。
作为含有乙烯基吡咯烷酮的共聚物，从与疏水性高分子的相容性、抑制蛋白质对膜表面的相互作用的观点考虑，优选为乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。
乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚比，从蛋白质对膜表面的吸附、与聚砜系高分子在膜中的相互作用的观点考虑，优选为6:4～9:1。
作为乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，具体而言，可列举出由BASF公司市售的LUVISKOL(商品名)VA64、VA73等。
亲水性高分子可以单独使用或混合两种以上来使用。
本实施方式中，从抑制过滤中由膜溶出异物的观点考虑，在共混制膜时使用水溶性的亲水性高分子的情况下，优选在共混制膜后用热水洗涤。通过洗涤，将与疏水高分子互相缠绕不充分的亲水性高分子由膜中去除，抑制过滤中的溶出。
作为利用热水的洗涤，可以进行高压热水处理、涂布后的温水处理。
本实施方式的多孔膜在膜的过滤下游部位具有致密层。
本实施方式中，作为多孔膜的形态，可列举出例如中空纤维膜和平膜。
本实施方式中，对于多孔膜，考虑到作为分离过滤膜的用途的情况下，使得膜的过滤上游部位形成粗大结构、膜的过滤下游部位形成致密结构来使用。
在多孔中空纤维膜流通过滤溶液时，若在外表面侧流通则内表面部位为过滤下游部位，若在内表面侧流通则外表面部位形成过滤下游部位。
对于多孔平膜而言，一侧的膜表面部位形成膜的过滤上游部位，另一侧的膜表面部位形成过滤下游部位，对于平膜而言，由具有粗大结构的膜表面部位流通到具有致密结构的膜表面部位。
本实施方式中，过滤下游部位指的是由相当于一侧的膜表面的过滤下游面直至膜厚的10％为止的范围，相当于另一侧的膜表面的过滤上游部位指的是由过滤上游面直至膜厚10％为止的范围。
对于多孔中空纤维膜而言，若在外表面侧通液则由内表面直至膜厚10％为止的范围为过滤下游部位，由外表面直至膜厚10％为止的范围为过滤上游部位，若在内表面侧通液则由内表面直至膜厚10％为止的范围为过滤上游部位，由外表面直至膜厚10％为止的范围形成过滤下游部位。
本实施方式的多孔膜在膜的过滤下游部位具有致密层，具有细孔的平均孔径由膜的过滤下游部位向着过滤上游部位增大的倾斜型非对称结构，以及由致密层向粗大层的平均孔径的倾斜指数为0.5～12.0。
本实施方式中，多孔膜的致密层和粗大层通过对于膜截面利用扫描电子显微镜(SEM)进行拍摄来确定。例如拍摄倍率设定为50000倍，在膜截面的任意部位相对于膜厚方向水平地设定视野。所设定的一视野中拍摄后，相对于膜厚方向水平地移动拍摄视野，拍摄以下的视野。重复该拍摄操作，没有间隙地拍摄膜截面的照片，将所得到的照片结合，由此得到一张膜截面照片。该截面照片中，由过滤下游面向着过滤上游面侧每1μm算出(相对于膜厚方向垂直方向2μm)×(由膜厚方向的过滤下游面向着过滤上游面侧1μm)的范围中的平均孔径。
平均孔径的算出方法，通过使用了图像分析的方法算出。具体而言，使用MediaCybernetics公司制Image-pro plus进行孔隙部和实部的二值化处理。基于亮度识别孔隙部和实部，不能识别的部分、噪音通过手画工具补正。成为孔隙部的轮廓的边缘部分、在孔隙部的内部观察到的多孔结构作为孔隙部识别。二值化处理之后，将孔隙/1个的面积值假定为真圆，算出孔径。对于全部孔分别实施，每1μm×2μm的范围算出平均孔径。需要说明的是，对于在视野的端部中断的孔隙部也进行计数。
本实施方式的多孔膜中，具有致密层和粗大层。
平均孔径为50nm以下的视野定义为致密层、平均孔径超过50nm的视野定义为粗大层。将具体的SEM图像二值化得到的结果如图1所示。
具有细孔的平均孔径由膜的过滤下游部位向着过滤上游部位增大的倾斜型非对称结构指的是由过滤下游部位中的平均孔径最小的区域向着过滤上游部位中的平均孔径最大的区域、细孔的平均孔径增大。本实施方式中，通过由上述SEM图像的分析算出平均孔径，进行数值化，由此可以确认。
本实施方式中，为多孔中空纤维膜的情况下，存在内表面部位具有粗大层、外表面部位具有致密层的情况，和外表面部位具有粗大层、内表面部位具有致密层的情况。内表面部位具有粗大层、外表面部位具有致密层的情况下，内表面部位为过滤上游部位、外表面部位为过滤下游部位。外表面部位具有粗大层、内表面部位具有致密层的情况下，外表面部位为过滤上游部位、内表面部位为过滤下游部位。
由致密层向粗大层的平均孔径的倾斜指数基于定义为致密层的第一视野和与其邻接的定义为粗大层的第二视野算出。出现由定义为平均孔径50nm以下的致密层的视野转移到定义为平均孔径超过50nm的粗大层的视野的部位。使用该邻接的致密层和粗大层的视野算出倾斜指数。具体而言，利用下述式(1)，可以算出由致密层向粗大层的平均孔径的倾斜指数。
由致密层向粗大层的平均孔径的倾斜指数＝(粗大层(第一视野)的平均孔径-致密层(第二视野)的平均孔径)/1(1)
本实施方式的多孔膜优选致密层中的10nm以下的细孔的存在比率(％)为8.0％以下、更优选为5.0％以下。
致密层中的10nm以下的细孔的存在比率(％)指的是由上述SEM图像的分析、用下述式(2)算出的值的定义为致密层的全部视野的平均。
(定义为致密层的一视野中的孔径为10nm以下的细孔的总数/该视野中的细孔的总数)×100(2)
本实施方式的多孔膜优选致密层中的超过10nm且20nm以下的细孔的存在比率(％)为20.0％以上且35.0％以下。
致密层中的超过10nm且20nm以下的细孔的存在比率(％)指的是由上述SEM图像的分析，用下述式(3)算出的值的定义为致密层的全部视野的平均。
(定义为致密层的一视野中的孔径超过10nm且20nm以下的细孔的总数/该视野中的细孔的总数)×100(3)
本实施方式的多孔膜优选致密层中的孔隙率(％)为30.0％以上且45.0％以下。
致密层中的孔隙率(％)指的是由上述SEM图像的分析用下述式(4)算出的值的定义为致密层的全部视野的平均。
(定义为致密层的一视野中的孔的总面积/该视野的面积)×100(4)
本实施方式的多孔膜优选致密层中的孔径的标准偏差/平均孔径的值为0.85以下、更优选为0.70以下。
致密层中的孔径的标准偏差/平均孔径的值指的是由上述SEM图像的分析、用下述式(5)算出的值的定义为致密层的全部视野的平均。
对于定义为致密层的一视野算出的孔径的标准偏差/该视野中的平均孔径(5)
病毒去除膜中的病毒去除机理认为如下所述。含有病毒的溶液透过相对于透过方向垂直的病毒捕获面几层重叠而成的病毒去除层。该面之中的孔的尺寸必定存在分布，在比病毒的尺寸小的孔的部分捕获病毒。此时，一个面中的病毒捕获率低，但是通过该面几层重叠，实现高的病毒去除性能。例如即使一个面中的病毒捕获率为20％，通过该面重叠50层，作为整体的病毒捕获率也会为99.999％。平均孔径为50nm以下的区域中，捕获很多病毒。
意味着过滤溶液的透过速度的通量(Flux)被溶液透过作为膜中的最小孔径的区域的致密层的速度支配。通过抑制致密层中的孔的闭塞，可以抑制过滤中的经时性的通量(Flux)降低。过滤中的经时性的通量(Flux)降低的抑制实现了蛋白质的有效回收。
作为主要的过滤对象生理活性物质的免疫球蛋白的分子尺寸为约10nm、细小病毒的尺寸为约20nm。作为在多孔膜流通的过滤溶液的免疫球蛋白溶液中，与病毒相比含有大量的免疫球蛋白的聚集体等夹杂物。
经验上已知若蛋白质溶液中的夹杂物的量即使少量但是增多则通量(Flux)显著降低。由于夹杂物所导致的致密层的孔的闭塞为经时性的通量(Flux)降低的原因之一。为了抑制由于夹杂物所导致的致密层中的孔的闭塞，致密层不透过夹杂物是重要的，因此优选在蛋白质溶液透过致密层之前的粗大层捕获夹杂物。
为了在粗大层中尽可能多地捕获夹杂物，优选使得粗大层中的夹杂物的捕获容量多。粗大层中的透过面也存在孔径分布，因此若由致密层向粗大层的平均孔径的倾斜缓慢则可以捕获夹杂物的面增加，以层形式可以捕获夹杂物的区域增加。
由致密层向粗大层的平均孔径的倾斜缓慢，对于抑制由于夹杂物闭塞致密层的孔所导致的通量(Flux)降低而言是重要的。为了在致密层正前面的粗大层有效地捕获夹杂物，优选由致密层向粗大层的平均孔径的倾斜指数为0.5～12.0、更优选为2.0～12.0、进一步优选为2.0～10.0。
本实施方式的多孔膜，作为其它实施方式，含有疏水性高分子和非水溶性的亲水性高分子，在膜的过滤下游部位具有致密层，具有细孔的平均孔径由过滤下游部位向着过滤上游部位增大的倾斜型非对称结构，将1.5质量％的免疫球蛋白以2.0bar恒压过滤时的180分钟的累计免疫球蛋白透过量为8.0～20.0kg/m2、过滤开始后经过180分钟时的免疫球蛋白通量F180与过滤开始后经过60分钟时的免疫球蛋白通量F60之比为0.70以上。
本实施方式中，为可以以高的过滤压力进行操作并且过滤中的经时性的通量(Flux)降低得到抑制的多孔膜，由此可以高效地回收蛋白质。
另外，本实施方式的多孔膜的纯水的透水量高，由此可以更高效地回收蛋白质。
本实施方式中，通过使用具有耐压性的疏水性高分子作为基材，能够以高的过滤压力进行操作。
另外，本实施方式中，将1.5质量％的免疫球蛋白以2.0bar由膜的内表面侧恒压过滤到外表面侧时的、过滤开始后经过180分钟时的免疫球蛋白通量F180与过滤开始后经过60分钟时的免疫球蛋白通量F60之比为0.70以上，由此可以提高经时性的蛋白质的透过量，免疫球蛋白累计透过量在180分钟时为8.0～20.0kg/m2，可以进行高效率的蛋白质的回收。
血浆分馏制剂、生物药物的使用了膜的纯化工序中，通常过滤进行1小时以上，有时也进行3小时以上。为了高效地回收蛋白质，通量(Flux)长时间不会降低是重要的。然而通常若过滤蛋白质，则存在经时性地通量(Flux)降低、滤液回收量降低的倾向。认为这是由于过滤中、经时性的孔的堵塞(闭塞)。经时性地闭塞的孔增加，则膜中含有的可以捕获病毒的孔数减少。因此认为，经时性地通量(Flux)降低，即使初始的病毒去除能力提高，也会由于孔的闭塞而产生经时性地病毒去除性能降低的危险。
因此，本实施方式中，通过将1.5质量％的免疫球蛋白以2.0bar恒压过滤时的、过滤开始后经过180分钟时的免疫球蛋白通量F180与过滤开始后经过60分钟时的免疫球蛋白通量F60之比为0.70以上，可以抑制经时性的通量(Flux)的降低，实现高效率的蛋白质的回收、并且也实现持续的病毒去除性能的发挥，由此可以形成对于溶液中含有的病毒等的去除而言发挥充分性能的蛋白质处理用膜。
本实施方式中，对于病毒去除膜而言，通过过滤后期的通量(Flux)降低的抑制，可以形成兼顾高效率的蛋白质的回收和持续性的病毒去除性能的蛋白质处理用膜。
本实施方式中，过滤开始后经过180分钟时的免疫球蛋白通量F180与过滤开始后经过60分钟时的免疫球蛋白通量F60之比指的是，将1.5质量％的免疫球蛋白以2.0bar由膜的内表面侧恒压过滤到外表面侧时，以20分钟间隔回收滤液，160分钟～180分钟的滤液回收量与40分钟～60分钟的滤液回收量之比示为F180/F60。
本实施方式中，将1.5质量％的免疫球蛋白以2.0bar恒压过滤时的、180分钟的累计免疫球蛋白透过量、和过滤开始后经过180分钟时的免疫球蛋白通量F180与过滤开始后经过60分钟时的免疫球蛋白通量F60之比，通过作为“免疫球蛋白的过滤试验”在实施例中记载的方法测定。
纯水的透水量也为蛋白质溶液的过滤速度通量(Flux)的基准。蛋白质溶液由于与纯水相比溶液的粘度升高，因此比纯水的透水量低，但是纯水的透水量越高则蛋白质溶液的过滤速度越高。因此，本实施方式中，通过提高纯水的透水量，可以形成能够实现更高效率的蛋白质的回收的蛋白质处理用膜。
本实施方式的蛋白质处理用膜的纯水的透水量优选为160～500L/hr·m2·bar。
通过纯水的透水量为160L/hr·m2·bar以上，可以实现高效率的蛋白质的回收。另外，通过纯水的透水量为500L/hr·m2·bar以下，可以发挥持续性的病毒去除性能。
本实施方式中，纯水的透水量通过作为“透水量测定”在实施例中记载的方法测定。
本实施方式中，通过多孔膜具有倾斜型多孔结构，用作蛋白质处理用的情况下，可以提高通量(Flux)。
另外，本实施方式中，过滤溶液中最大量含有的免疫球蛋白单体所导致的致密层中的孔的闭塞也是经时性的通量(Flux)降低的原因之一。因此，为了防止通量(Flux)降低，减少可以成为由于免疫球蛋白单体所导致的闭塞的原因的10nm以下的孔的比率是重要的。但是，若通过单纯地增大平均孔径来减少10nm以下的孔的比率则致密层变薄、病毒去除性能降低。为了保持病毒去除性能、并且减少10nm以下的孔的比率，控制平均孔径50nm以下的致密层中的孔径的分布、减少致密层中的10nm以下的孔的比率是重要的。通过本发明人等的研究，为了保持病毒去除性能并且抑制由于单体所导致的孔的闭塞、实现高效率的蛋白质回收，优选致密层中的10nm以下的孔的存在比率为8.0％以下、更优选为5.0％以下。从病毒去除性能的观点考虑，优选致密层中的超过10nm且20nm以下的孔的存在比率为20.0以上且35％以下。
纯水的透水量为蛋白质溶液的过滤速度通量(Flux)的基准。蛋白质溶液与纯水相比溶液的粘度升高，因此比纯水的透水量低，但是纯水的透水量越高则蛋白质溶液的过滤速度越高。本实施方式中，通过提高纯粹的透水量，可以形成能够实现更高效率的蛋白质的回收的膜。为了具有耐压性、实现高的透水性能，优选致密层中的孔隙率为30.0以上且50.0％以下。通过孔隙率为30.0％以上，可以实现高效率的蛋白质的回收。另外，致密层中的孔隙率升高意味着致密层中的孔的总数增加，每单位的病毒捕获面的病毒捕获量增加，从而也发挥持续性的病毒去除性能。另外，通过孔隙率为45.0％以下，能够以高的过滤压力进行操作。
进而，为了保持病毒去除性能并且实现高效率的蛋白质回收，致密层中的孔径的标准偏差/平均孔径小也是重要的。若过大的孔存在多则病毒去除性能降低，若过小的孔存在多则不能有效地回收蛋白质。致密层中的孔径的标准偏差/平均孔径小则过大的孔和过小的孔的存在量少。通过本发明人等的研究，为了保持病毒去除性能并且抑制单体在致密层闭塞孔、实现高效率的蛋白质回收，优选致密层中的孔径的标准偏差/平均孔径为0.85以下、更优选为0.70以下。
如上所述，对于病毒去除膜而言，病毒主要在平均孔径为50nm以下的区域被捕获，因此为了提高病毒捕获能力，优选增厚致密层。但是若致密层增厚则蛋白质的通量(Flux)降低。为了进行高效率的蛋白质的回收，致密层的厚度优选为1～8μm、更优选为2～6μm。
本实施方式中，血浆分馏制剂、生物药物的纯化工序中，为了提供抑制蛋白质溶液过滤中的堵塞并且可以高效地回收有用成分，即使过滤水溶液、源自膜的溶出物也少的多孔膜，优选的是，(1)可以以高的过滤压力进行操作，(2)优选过滤蛋白质溶液时、经时性的通量(Flux)降低得到抑制、蛋白质回收量多，(3)更优选纯水的透水量高，(4)膜由非水溶性的亲水化了的材料构成。
(1)以高的过滤压力进行操作，可以通过基材使用具有耐压性的疏水性高分子来实现。
(2)通常，血浆分馏制剂、生物药物的纯化工序中的过滤进行1小时以上。过滤蛋白质溶液时，对于抑制经时性的通量(Flux)降低，考虑过滤开始180分钟后与过滤开始60分钟后的通量(Flux)比即可。另外，作为该蛋白质，将使用病毒去除膜过滤最多的球蛋白作为对象即可。
考虑到进行过滤时的免疫球蛋白的浓度的情况下，近年为了提高生产效率，存在免疫球蛋白溶液的浓度升高的倾向，因此优选设定为1.5质量％的浓度。另外，考虑到过滤压力的情况下，若以高压进行过滤则通量(Flux)升高能够高效地回收免疫球蛋白，但是从过滤系统的密闭性保持的观点考虑，过滤压力优选为2.0bar。
本实施方式中，过滤开始180分钟后(F180)与过滤开始60分钟后(F60)的通量(Flux)比、F180/F60优选为0.70以上。
另外，本实施方式中，将1.5质量％的免疫球蛋白以2.0bar恒压过滤时的免疫球蛋白累计透过量在180分钟时为8.0～20.0kg/m2，可以高效地回收蛋白质。
(3)纯水的透水量为蛋白质溶液的过滤速度通量(Flux)的基准。蛋白质溶液与纯水相比，溶液的粘度升高，因此比纯水的透水量低，但是纯水的透水量越高则蛋白质溶液的过滤速度越高。
多孔膜的纯水的透水量优选为160～500L/hr·m2·bar。从高效地回收蛋白质的观点考虑，纯水的透水量优选为160L/hr·m2·bar，从病毒去除性能和孔径的观点考虑，纯水的透水量优选为500L/hr·m2·bar。
(4)膜由通过非水溶性的亲水性高分子而亲水化了的疏水性高分子构成，可以通过上述方法实现。
血浆分馏制剂、生物药物的使用了膜的纯化工序中，通常过滤进行1小时以上，有时也进行3小时以上。为了高效地回收蛋白质，通量(Flux)长时间不会降低是重要的。即，通常若过滤蛋白质则经时性地通量(Flux)降低，存在滤液回收量降低的倾向。认为这是由于过滤中、经时性地产生孔的堵塞(闭塞)，被闭塞的孔增加，由此膜中的可以捕获病毒的孔数减少。因此，若经时性地通量(Flux)降低，则即使初始的病毒去除能力提高，也会由于孔的经时性的闭塞而滤液的累积回收量减少，产生病毒去除性能降低的危险。
根据本实施方式的多孔膜，可以抑制通量(Flux)的经时性的降低、兼顾高效率的蛋白质的回收和持续性的病毒去除性能。
本实施方式中，泡点(BP)指的是由浸渗于六氟乙烯的膜的过滤上游面用空气施加压力时、由过滤下游面侧产生气泡时的压力。使空气透过浸渗了溶剂的膜时，越小直径的孔则以越高的施加压力来透过。通过评价空气最初透过时的压力，可以评价膜的最大孔径。
泡点和最大孔径的关系如式(6)所示。
DBP＝4γ·cosθ/BP(6)
在此，DBP表示最大孔径、γ表示溶剂的表面张力(N/m)、cosθ表示溶剂与膜的接触角(-)、BP表示泡点(MPa)。
在用作病毒去除膜的情况下，多孔膜的细小病毒清除率，以LRV计，优选为4以上、更优选为5以上。作为细小病毒，与混入到实际的纯化工序中的病毒近似，从操作的简便性的观点考虑，优选为猪细小病毒(PPV)。
膜的最大孔径与LRV相关，泡点越高则病毒去除性能越高，但是为了维持作为有用成分的蛋白质的透过性并且发挥病毒去除性能，另外从控制纯水的透水量的观点考虑，泡点优选为1.40～1.80、更优选为1.50～1.80、进一步优选为1.60～1.80。
本实施方式中，泡点通过作为“泡点测定”在实施例中记载的方法测定。
细小病毒清除率通过以下的实验求出。
(1)过滤溶液的制造
使用由田边三菱制药株式会社市售的献血免疫球蛋白粉针剂IH 5％静脉注射(2.5g/50mL)，以溶液的免疫球蛋白浓度15g/L、氯化钠浓度0.1M、pH4.5的方式制造溶液。向在该溶液加入(spike)0.5体积％的猪细小病毒(PPV)溶液得到的溶液作为过滤溶液。
(2)膜的灭菌
对于以有效膜面积为3.3cm2的方式装配的过滤器在122℃下进行60分钟高压蒸气灭菌处理。
(3)过滤
对于(1)中制造的过滤溶液以死端式在2.0bar的恒定压力下进行180分钟过滤。
(4)病毒清除率
过滤过滤溶液得到的滤液的滴度(Titer)(TCID50值)利用病毒检测测定。PPV的病毒清除率通过LRV＝Log(TCID50)/mL(过滤溶液))-Log(TCID50)/mL(滤液))算出。
本实施方式中，对于多孔膜没有特别限定，例如多孔膜为作为中空纤维形状的多孔膜的多孔中空纤维膜的情况下，可以如下所述制造。以下将使用聚砜系高分子作为疏水性高分子的情况作为例子进行说明。
例如将聚砜系高分子、溶剂、非溶剂混合溶解，进行脱泡，作为制膜原液，与芯液一起由双层管喷嘴(纺口)的环状部、中心部同时排出，经过空走部，导入到凝固浴形成膜。将所得到的膜水洗后卷取，进行中空部内液抽去、热处理、干燥。然后，进行亲水化处理。
制膜原液中使用的溶剂，若为N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲基亚砜、ε-己内酰胺等聚砜系高分子的良溶剂则可以广泛使用，但是优选为NMP、DMF、DMAc等酰胺系溶剂，更优选为NMP。
优选向制膜原液添加非溶剂。作为制膜原液中使用的非溶剂，可列举出甘油、水、二醇化合物等，优选为二醇化合物。
二醇化合物指的是在分子的两个末端具有羟基的化合物，作为二醇化合物，优选为具有下述式3所示的重复单元n为1以上的乙二醇结构的化合物。
作为二醇化合物，可列举出二甘醇(DEG)、三甘醇(TriEG)、四乙二醇(TetraEG)、聚乙二醇(PEG)等，优选为DEG、TriEG、TetraEG，更优选为TriEG。
式3：
详细的机理不明确，但是通过向制膜原液中添加非溶剂，制膜原液的粘度升高，抑制凝固液中的溶剂、非溶剂的扩散速度，由此控制凝固，容易进行作为多孔膜优选的结构控制，适于形成所希望的结构。
制膜原液中的溶剂/非溶剂之比按质量比计优选为40/60～80/20。
制膜原液中的聚砜系高分子的浓度从膜强度、透过性能的观点考虑，优选为15～35质量％、更优选为20～30质量％。
制膜原液，通过将聚砜系高分子、良溶剂、非溶剂在一定温度下搅拌并且溶解来得到。此时的温度比常温高、优选为30～80℃。含有叔氮以下的氮的化合物(NMP、DMF、DMAc)在空气中氧化，若加温则氧化进一步容易进行，因此制膜原液的制造优选在非活性气体气氛下进行。作为非活性气体，可列举出氮气、氩气等，从生产成本的观点考虑，优选为氮气。
从防止纺丝中的断头、抑制制膜后的大孔隙的形成的观点考虑，优选将制膜原液脱泡。
脱泡工序可以如下所述进行。将装入有完全溶解的制膜原液的槽内减压至2kPa，静置1小时以上。重复该操作7次以上。为了提高脱泡效率，也可以在脱泡中搅拌溶液。
制膜原液优选在由纺口排出之前去除异物。通过去除异物，可以防止纺丝中的断头、控制膜的结构。为了防止由制膜原液槽的衬垫等混入异物，优选在制膜原液由纺口排出之前设置过滤器。可以多段设置孔径不同的过滤器，没有特别限定，例如优选由与制膜原液槽接近的一侧依次设置孔径30μm的网状过滤器、孔径10μm的网状过滤器。
制膜时使用的芯液的组成优选使用与制膜原液、凝固液中使用的良溶剂相同的成分。
例如，使用NMP作为制膜原液的溶剂、使用NMP/水作为凝固液的良溶剂/非溶剂时，则芯液优选由NMP和水构成。
若芯液中的溶剂的量增多则延迟凝固的进行，具有使得膜结构形成缓慢进行的效果，若水增多则具有加快凝固的进行的效果。为了适当地进行凝固、控制膜结构而得到多孔膜的优选膜结构，芯液中的良溶剂/水的比率按质量比计优选为60/40～80/20。
纺口温度，为了形成适当的孔径，优选为25～50℃。
制膜原液由纺口排出后，经过空走部，被导入到凝固浴。空走部的停留时间优选为0.02～0.6秒。通过停留时间为0.02秒以上，使得直至凝固浴导入为止的凝固充分，可以形成适当的孔径。通过停留时间为0.6秒以下，防止凝固过度进行，能够进行凝固浴中的精密的膜结构控制。
另外，空走部优选密闭。详细的机理不明确，但是认为，通过将空走部密闭，在空走部形成水和良溶剂的蒸气气氛，在将制膜原液导入到凝固浴之前，缓慢进行相分离，因此过小的孔的形成得到抑制，孔径的CV值也减小。
纺丝速度若为得到没有缺陷的膜的条件则没有特别限制，但是为了使得凝固浴中的膜和凝固浴的液体交换缓慢、进行膜结构控制，优选尽可能慢。因此从生产率、溶剂交换的观点考虑，优选为4～15m/分钟。
牵伸比指的是牵引速度与由纺口的制膜原液排出线速度之比。牵伸比高意味着由纺口排出后的拉伸比高。
通常用湿式相分离法制膜时，制膜原液经过空走部，从凝固浴出来时，大部分的膜结构被确定。膜内部由通过高分子链互相缠绕而形成的实部和不存在高分子的孔隙部构成。详细的机理不明确，但是若在凝固完成之前膜过度拉伸、换而言之若在高分子链互相缠绕之前过度拉伸，则高分子链的互相缠绕撕裂，由于孔隙部连接而形成过大的孔，或者由于孔隙部分割而形成过小的孔。过大的孔成为病毒泄漏的原因、过小的孔成为堵塞的原因。
从结构控制的观点考虑，牵伸比优选尽可能小，牵伸比优选为1.1～6、更优选为1.1～4。
制膜原液通过过滤器、纺口，在空走部适当凝固后，被导入到凝固液。详细的机理不明确，但是认为，通过减慢纺丝速度，形成于膜外表面和凝固液的界面的界膜增厚，该界面中的液体交换缓慢进行，由此与纺丝速度快时相比，凝固缓慢进行，因此由致密层向粗大层的平均孔径的倾斜也变得缓慢。
良溶剂具有延迟凝固的效果、水具有加快凝固的效果，因此凝固以适当的速度进行，形成适当的致密层的厚度，得到优选孔径的膜，因此作为凝固液组成，良溶剂/水之比按质量比计优选为50/50～5/95。
凝固浴温度从孔径控制的观点考虑优选为10～40℃。
由凝固浴捞上的膜用温水洗涤。
水洗工序中，优选切实地去除良溶剂和非溶剂。若在膜含有溶剂的状态下进行干燥则干燥中、膜内溶剂浓缩，聚砜系高分子溶解或溶胀，由此有可能使得膜结构变化。
为了提高应该去除的溶剂、非溶剂的扩散速度，提高水洗效率，温水的温度优选为50℃以上。
为了充分进行水洗，膜在水洗浴中的停留时间优选为10～300秒。
由水洗浴捞上的膜通过卷取机卷取于卷线轴。此时，若在空气中将膜卷取则膜缓慢干燥，膜有可能稍微收缩。为了以相同的膜结构形成均匀的膜，膜优选在水中卷取。
对于卷取于卷线轴的膜，将两端部切断，形成束，不会松弛地夹持于支承体。接着，对于所夹持的膜，在热水处理工序中，在热水中浸渍、洗涤。
在卷取于卷线轴的状态的膜的中空部残留白浊的液体。该液体中漂浮纳米～微米尺寸的聚砜系高分子的颗粒。若不去除该白浊液地将膜干燥则该微粒堵塞膜的孔，膜性能有可能降低，因此优选去除中空部内液。
热水处理工序中，也由膜内侧进行洗涤，因此水洗工序中去除不了的良溶剂、非溶剂被有效去除。
热水处理工序中的热水的温度优选为50～100℃、洗涤时间优选为30～120分钟。
热水优选在洗涤中更换数次。
对于所卷取的膜优选进行高压热水处理。具体而言，优选在将膜完全浸渍于水的状态下装入到高压蒸气灭菌机，在120℃以上进行2～6小时处理。详细的机理不明确，但是通过高压热水处理，不仅完全去除微残留于膜中的溶剂、非溶剂，而且致密层区域中的聚砜系高分子的互相缠绕、存在状态最合适化。
通过将进行了高压热水处理的膜干燥，完成由聚砜系高分子形成的基材膜。干燥方法有风干、减压干燥、热风干燥等，没有特别限制，优选以干燥中膜不会收缩的方式在膜的两端固定的状态下进行干燥。
基材膜经过涂布工序形成本实施方式的多孔膜。
例如通过涂覆进行亲水化处理的情况下，涂布工序包括基材膜对涂布液的浸渍工序、所浸渍的基材膜的脱液工序、所脱液的基材膜的干燥工序。
浸渍工序中，基材膜浸渍于亲水性高分子溶液。若涂布液的溶剂为亲水性高分子的良溶剂、为聚砜系高分子的不良溶剂则没有特别限制，但是优选为醇。
涂布液中的非水溶性的亲水性高分子的浓度，从利用亲水性高分子充分覆盖基材膜的孔表面，抑制由于过滤中的蛋白质的吸附所导致的经时性的通量(Flux)降低的观点考虑，优选为1.0质量％以上，从以适当的厚度覆盖，防止孔径过小而通量(Flux)降低的观点考虑，优选为10.0质量％以下。
基材膜对涂布液的浸渍时间优选为8～24小时。
对于浸渍于涂布液规定时间的基材膜，在脱液工序中，通过离心操作将附着于膜的中空部和外周的多余的涂布液脱液。从防止所残留的亲水性高分子所导致的干燥后的膜之间的粘着的观点考虑，优选离心操作时的离心力为10G以上、离心操作时间为30分钟以上。
通过将所脱液的膜干燥，可以得到本实施方式的多孔膜。对于干燥方法没有特别限定，但是由于最有效，优选为真空干燥。
从过滤器加工的容易程度的观点考虑，多孔膜的内径优选为200～400μm、膜厚优选为30～80μm。
实施例
以下通过实施例对本发明进行详细说明，但是本发明不被以下的实施例所限定。实施例中示出的试验方法如下所述。
(1)内径和膜厚测定
多孔膜的内径和膜厚通过对于多孔膜的垂直切断面用立体显微镜进行拍摄来求出。将(外径-内径)/2作为膜厚。
另外，膜面积通过内径和膜的有效长度算出。
实施例14中，通过对于多孔膜的垂直切断面用立体显微镜进行拍摄来求出膜厚。
(2)倾斜型非对称结构测定和由致密层向粗大层的平均孔径的倾斜指数测定
对于多孔膜的垂直切断面，通过SEM，拍摄倍率设为50000倍、相对于垂直切断面的膜厚方向水平设定视野来进行拍摄。所设定的一视野中拍摄后，相对于膜厚方向水平地移动拍摄视野，拍摄以下的视野。重复该拍摄操作，没有间隙地拍摄膜截面的照片，将所得到的照片结合，得到一张膜截面照片。该膜截面照片中，算出(相对于膜厚方向垂直方向2μm)×(由膜厚方向的过滤下游面向着过滤上游面侧1μm)的范围中的平均孔径，由过滤下游面向着过滤上游面侧每1μm将膜截面的倾斜结构数值化。
平均孔径如下所述算出。
使用MediaCybernetics公司制Image-pro plus，基于亮度识别孔隙部和实部，不能识别的部分、噪音通过手画工具补正，成为孔隙部的轮廓的边缘部分、在孔隙部的内部观察到的多孔结构作为孔隙部识别，进行孔隙部和实部的二值化处理。进行二值化处理后，连续的部分看作一个孔隙，将1个孔隙的面积值假定为真圆的面积值，算出孔径。对于在视野的端部中断的孔隙部也进行计数，对于全部孔隙分别实施，每2μm×1μm的范围算出平均孔径。将平均孔径为50nm以下的范围定义为致密层、将平均孔径超过50nm的范围定义为粗大层。
由致密层向粗大层的平均孔径的倾斜指数，在由过滤下游部位相对于膜厚方向水平移动来进行评价的情况下，对于由定义为平均孔径为50nm以下的致密层的范围转移到定义为平均孔径超过50nm的粗大层的范围的部位，由所邻接的致密层和粗大层通过下述式(1)求出。
由致密层向粗大层的平均孔径的倾斜指数＝(粗大层的平均孔径-致密层的平均孔径)/1(1)
(3)致密层中的10nm以下的孔的存在比率、超过10nm且20nm以下的孔的存在比率、孔隙率和孔径的标准偏差/平均孔径的值的测定
致密层中的10nm以下的孔的比率通过下述式(2)求出。
致密层中的10nm以下的孔的存在比率＝定义为致密层的2μm×1μm的范围中的10nm以下的孔的总数/该范围中的孔的总数×100(2)
致密层中的超过10nm且20nm以下的孔的比率＝定义为致密层的2μm×1μm的范围中的超过10nm且20nm以下的孔的总数/该范围中的孔的总数×100(3)
致密层中的孔隙率＝定义为致密层的2μm×1μm的范围中的孔的总面积/视野面积(2μm2)(4)
致密层中的孔径的标准偏差/平均孔径的值＝定义为致密层的一视野中的孔径的标准偏差/平均孔径(5)
(4)致密层的厚度
致密层的厚度设为示出平均孔径50nm以下的范围数×1(μm)。
(5)透水量测定
对于以有效膜面积为3.3cm2的方式装配的过滤器，测定利用1.0bar的恒压死端式过滤得到的25℃的纯水的过滤量，由过滤时间算出透水量。
(6)泡点测定
以有效膜面积为0.83cm2的方式装配的过滤器的膜的过滤下游面侧用六氟乙烯充满，以死端式由过滤上游侧用压缩空气升压，由过滤下游面侧确认气泡的产生时(空气的流量为2.4mL/分钟时)的压力作为泡点。
(7)免疫球蛋白的过滤试验
对于以有效膜面积为3.3cm2的方式装配的过滤器在122℃下进行60分钟高压蒸气灭菌处理。使用由田边三菱制药株式会社市售的献血免疫球蛋白粉针剂IH 5％静脉注射(2.5g/50mL)，以溶液的免疫球蛋白浓度15g/L、氯化钠浓度0.1M、pH 4.5的方式制造溶液。对于所制造的溶液以死端式在2.0bar的恒定压力下进行180分钟过滤。
接着以20分钟间隔回收滤液，160分钟～180分钟的滤液回收量与40分钟～60分钟的滤液回收量之比设为F180/F60。
另外，180分钟的累计免疫球蛋白透过量通过180分钟的滤液回收量、滤液的免疫球蛋白浓度、过滤器的膜面积算出。
(8)猪细小病毒清除率测定
向在(7)免疫球蛋白的过滤试验中制造的溶液加入(spike)0.5体积％的PPV溶液而成的溶液作为过滤溶液。对于所制造的过滤溶液以死端式在2.0bar的恒定压力下进行180分钟过滤。
滤液的滴度(Titer)(TCID50值)利用病毒检测测定。PPV的病毒清除率通过LRV＝Log(TCID50)/mL(过滤溶液)-Log(TCID50)/mL(滤液)算出。
(9)溶出评价
对于通过与(7)相同的方法制成的过滤器，通过2.0bar的恒压死端式过滤，过滤25℃的纯水100mL，回收滤液，进行浓缩。使用所得到的浓缩液，利用总有机碳仪TOC-L(株式会社岛津制作所制)，测定碳量，算出源自膜的溶出率。
实施例中使用的甲基丙烯酸多羟基乙酯、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和甲基丙烯酸正丁酯的无规共聚物、甲基丙烯酸2-(N-3-磺基丙基-N,N-二甲基铵)乙酯和甲基丙烯酸正丁酯的无规共聚物通过引发剂使用α,α-偶氮双异丁腈(关东化学株式会社制)，利用常规的自由基聚合合成。
另外，聚乙二醇-b-聚苯乙烯根据Biomaterials,Vol.20,p.963(1999)合成。
(实施例1)
将PES(BASF公司制ULTRASON(注册商标)E6020P)24质量份、NMP(KISHIDACHEMICAL Co.,Ltd.制)36质量份、TriEG(关东化学株式会社制)40质量份在35℃下混合后，重复2kPa下的减压脱泡7次得到的溶液作为制膜原液。由双层管喷嘴的环状部，纺口温度设定为35℃，排出制膜原液，由中心部排出NMP 75质量份、水25质量份的混合液作为芯液。所排出的制膜原液和芯液经过被密闭的空走部，被导入到20℃、装入有包含NMP 25质量份、水75质量份的凝固液的凝固浴。
由凝固浴抽出的膜，在设定为55℃的水洗槽进行纳尔逊辊走行后，在水中使用卷线轴进行卷取。纺丝速度为5m/分钟、牵伸比为2。
对于所卷取的膜，在卷线轴的两端部切断，形成束，不会松弛地夹持于支承体，浸渍于80℃的热水，洗涤60分钟。对于所洗涤的膜在128℃、3小时的条件下进行高压热水处理后，进行真空干燥，由此得到中空纤维状的基材膜。
将所得到的中空纤维状的基材膜浸渍于重均分子量80kDa的甲基丙烯酸多羟基乙酯(使用甲基丙烯酸羟基乙酯(关东化学株式会社制)制造)2.5质量份、甲醇97.5质量份的涂布液24小时后，以12.5G进行30分钟离心脱液。离心脱液后，进行18小时真空干燥，得到中空纤维状的多孔膜。
所得到的多孔膜的(1)～(9)的测定结果如表1所示。
(实施例2)
凝固液组成设为NMP 15质量份、水85质量份，凝固液温度设为15℃，除此之外与实施例1同样地得到中空纤维状的多孔膜。
(实施例3)
涂布液组成设为重均分子量80kDa的2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(MPC、东京化成工业社制)和甲基丙烯酸正丁酯(BMA、关东化学株式会社制)的无规共聚物(摩尔分数、MPC/BMA＝3/7)3.5质量份、甲醇96.5质量份，除此之外与实施例1同样地得到中空纤维状的多孔膜。
(实施例4)
涂布液组成设为重均分子量90kDa的甲基丙烯酸2-(N-3-磺基丙基-N,N-二甲基铵)乙酯(SPMA、Sigma-Aldrich公司制)和BMA(关东化学株式会社制)的无规共聚物(摩尔分数、SPMA/BMA＝3/7)3质量份、甲醇97质量份，除此之外与实施例1同样地得到中空纤维状的多孔膜。
(实施例5)
涂布液组成设为羟基丙基纤维素(日本曹达株式会社制、商品名SSL)3质量份、甲醇97质量份，涂覆基材膜后，在122℃下高压蒸气灭菌处理20分钟，除此之外与实施例1同样地得到中空纤维状的多孔膜。
(实施例6)
涂布液组成设为聚乙二醇(2kDa)-b-聚苯乙烯(3kDa)2.5质量份、甲醇97.5质量份，除此之外与实施例1同样地得到中空纤维状的多孔膜。
(实施例7)
对于实施例1中得到的基材膜以25kGy进行γ射线照射后，浸渍于50℃的丙烯酸2-羟基丙酯(东京化成工业株式会社制)7质量份、叔丁醇(关东化学株式会社制)25质量份、水68质量份的溶液，进行1小时接枝聚合。接枝聚合后，用50℃的叔丁醇洗涤，去除未反应物后，进行18小时真空干燥，得到中空纤维状的多孔膜。
(实施例8)
凝固浴温度设为25℃，除此之外与实施例1同样地得到中空纤维状的多孔膜。
(实施例9)
纺口温度设为40℃，芯液组成设为NMP 74质量份、水26质量份，凝固液组成设为NMP 45质量份、水55质量份，凝固浴温度设为18℃，除此之外与实施例1同样地得到中空纤维状的多孔膜。
(实施例10)
纺口温度设为25℃，芯液组成设为NMP 73质量份、水27质量份，凝固液组成设为NMP 10质量份、水90质量份，凝固浴温度设为15℃，除此之外与实施例1同样地得到中空纤维状的多孔膜。
(实施例11)
凝固浴温度设为15℃，除此之外与实施例1同样地得到中空纤维状的多孔膜。
(实施例12)
制膜原液组成设为PES(BASF公司制ULTRASON(注册商标)E6020P)27质量份、NMP(KISHIDA CHEMICAL Co.,Ltd.制)30.4质量份、TriEG(关东化学株式会社制)33.6质量份、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(BASF公司制LUVISKOL(注册商标)VA64)9质量份，纺口温度设为50℃，芯液组成设为NMP 45.1质量份、TriEG 49.9质量份、水5质量份，凝固液组成设为NMP 28.5质量份、TriEG 31.5质量份、水40质量份，凝固液温度设为30℃，制膜后，25℃下浸渍于羟基丙基纤维素(日本曹达株式会社制(商品名)SSL)0.5质量份、2-丙醇(关东化学株式会社制)20质量份、水79质量份，减压到-0.07MPa后静置20分钟。然后取出膜，去除中空部的内液后，浸渍于80℃的水60分钟，除此之外与实施例1同样地得到中空纤维状的多孔膜。
(实施例13)
制膜原液组成设为PVDF(SOLVAY公司制SOFEF1012)23质量份、NMP37质量份、TriEG40质量份，芯液组成设为NMP 73质量份、水27质量份，纺口温度设为40℃，凝固浴组成设为NMP 10质量份、水90质量份，凝固浴温度设为50℃，除此之外与实施例1同样地得到中空纤维状的多孔膜。
(实施例14)
制膜原液组成设为PES(BASF公司制ULTRASON(注册商标)E6020P)22质量份、NMP(KISHIDA CHEMICAL Co.,Ltd.制)33质量份、TriEG(关东化学株式会社制)45质量份，将它们在35℃下混合后，重复2kPa下的减压脱泡7次得到的溶液作为制膜原液。
将该制膜原液调温到55℃，以膜厚为80μm的方式使用加压式铸塑机以片材状涂布到移动载体上。排出速度为5m/分钟、牵伸比为2。将所形成的片材浸渍于凝固浴组成设为NMP 5质量份、水95质量份，凝固浴温度设为30℃的凝固浴之中10分钟进行凝固后，用水洗涤，进行真空干燥，得到平膜状的基材膜。
将所得到的平膜状的基材膜浸渍于重均分子量80kDa的甲基丙烯酸多羟基乙酯(使用甲基丙烯酸羟基乙酯(关东化学株式会社制)制造)2.5质量份、乙醇97.5质量份的涂布液24小时后，以12.5G进行30分钟离心脱液。离心脱液后，进行18小时真空干燥，得到平膜状的多孔膜。
(比较例1)
凝固液组成设为水100质量份，除此之外与实施例1同样地得到中空纤维状的多孔膜。
致密层中的10nm以下的孔的比率增多，容易产生堵塞，不能有效地回收蛋白质。
(比较例2)
纺丝速度设为20m/分钟、牵伸比设为10，除此之外与实施例1同样地得到中空纤维状的多孔膜。
由于提高纺丝速度和牵伸比，致密层中的10nm以下的孔的比率增多，因此容易产生堵塞，另外由于提高牵伸比，膜出现针孔，因此细小病毒去除性能降低。
(比较例3)
涂布液组成设为Tetronic 1307(BASF公司制)4质量份、甲醇96质量份，除此之外与实施例1同样地得到中空纤维状的中空纤维膜。
由于亲水性高分子为水溶性，水过滤后确认了亲水性高分子的溶出。另外，由于蛋白质对膜的吸附而不能进行180分钟过滤。
(比较例4)
涂布液组成设为重均分子量80kDa的甲基丙烯酸磺基丙酯(SPM)和BMA的共聚物(摩尔分数、SPM/BMA＝3/7)3.5质量份、甲醇96.5质量份，除此之外与实施例1同样地得到中空纤维状的多孔膜。
由于蛋白质对膜的吸附而不能进行180分钟过滤。
对于实施例1～14和比较例1～4，所得到的多孔膜的(1)～(9)的测定结果如表1及表2所示。
[表1]
[表2]
本申请基于2014年8月25日申请的日本专利申请(日本特愿2014-170768号)，将其内容作为参照援引于此。
产业上的可利用性
本发明的多孔膜，由于可以适用于血浆分馏制剂、生物药物等的纯化，具有产业上的可利用性。

Claims (15)

1.一种多孔膜，其为含有疏水性高分子和非水溶性的亲水性高分子的多孔膜，
其在膜的过滤下游部位具有致密层，
具有细孔的平均孔径由过滤下游部位向着过滤上游部位增大的倾斜型非对称结构，以及
由致密层向粗大层的平均孔径的倾斜指数为0.5～12.0。
2.一种多孔膜，其为含有疏水性高分子和非水溶性的亲水性高分子的多孔膜，
其在膜的过滤下游部位具有致密层，
具有细孔的平均孔径由过滤下游部位向着过滤上游部位增大的倾斜型非对称结构，
将1.5质量％的免疫球蛋白以2.0bar恒压过滤时的180分钟的累计免疫球蛋白透过量为8.0～20.0kg/m2、过滤开始后经过180分钟时的免疫球蛋白通量F180与过滤开始后经过60分钟时的免疫球蛋白通量F60之比为0.70以上。
3.根据权利要求1或2所述的多孔膜，其中，所述致密层中的10nm以下的孔的存在比率为8.0％以下。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的多孔膜，其中，所述致密层中的孔径的标准偏差/平均孔径的值为0.85以下。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的多孔膜，其中，所述致密层中的超过10nm且20nm以下的孔的存在比率为20.0％以上且35.0％以下。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的多孔膜，其中，所述致密层中的孔隙率为30.0％以上且45.0％以下。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的多孔膜，其中，所述非水溶性的亲水性高分子为电中性。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的多孔膜，其中，纯水的透水量为160～500L/hr·m2·bar。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的多孔膜，其中，泡点为1.40～1.80。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的多孔膜，其中，所述致密层的厚度为1～8μm。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的多孔膜，其中，所述疏水性高分子为聚砜系高分子。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的多孔膜，其中，所述非水溶性的亲水性高分子为乙烯基系聚合物。
13.根据权利要求1～12中任一项所述的多孔膜，其中，所述非水溶性的亲水性高分子为多糖类或其衍生物。
14.根据权利要求1～13中任一项所述的多孔膜，其中，所述非水溶性的亲水性高分子为聚乙二醇或其衍生物。
15.根据权利要求1～14中任一项所述的多孔膜，其用于去除蛋白质溶液中含有的病毒。
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