CN114653221B - 一种低非特异性吸附的除病毒多孔膜及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种低非特异性吸附的除病毒多孔膜及其制备方法，该多孔膜包括预过滤区和用于截留病毒的分离区以及亲水交联层；其中预过滤区的平均孔径为100‑250nm，预过滤区的厚度占多孔膜厚度的70％‑90％，预过滤区的一侧为进液面；而亲水交联层通过亲水单体和交联剂交联而成，交联剂形成交联基层，并至少覆盖于预过滤区的纤维实体部分表面上，亲水单体接枝于交联基层上，使得进液面在pH为7条件下的Zeta电位为‑55－‑40mV；该多孔膜材质为PES或PVDF；通过对多孔膜的预过滤区进行交联亲水改性，既能提高多孔膜的亲水性，且亲水交联层不容易堵塞分离区内的膜孔；从而使得多孔膜不仅具有较大的通量，且使得多孔膜的非特异性吸附大大降低，不容易吸附蛋白质，载量较大。

Description

一种低非特异性吸附的除病毒多孔膜及其制备方法
技术领域
本发明涉及膜材料技术领域，更具体的说是涉及一种低非特异性吸附的除病毒多孔膜及其制备方法。
背景技术
近年来，生物类医药制品（例如免疫球蛋白等抗体）由于其治疗效果高且副作用少而被广泛利用。而抗体等生物大分子主要是由动物细胞等生物产生，因此为了保证药品的安全性和有效性，需要对含有抗体等生物大分子的流体进行分离纯化，特别是除去流体中含有的各种细小病毒（其中粒径最小的鼠细小病毒约为20nm）；目前流体中去除病毒的最常用方式就是通过多孔膜进行膜分离，这是因为膜分离技术分离效率高，能耗低，且能够在常温下进行，既能高效截留各种病毒，又不会使蛋白质失活，继而能够高效回收各种生物大分子。
例如中国专利CN1759924B（EMD密理博公司申请）公开了一种多层复合超多孔膜，该复合超多孔膜对细小病毒就有较强的截留作用，同时膜通量较高，满足了实际应用的需求；目前制备该超多孔膜的成膜材料主要为聚醚砜，聚醚砜具有很好的化学稳定性以及良好的力学性能，从而满足实际加工应用的需求；但由于聚醚砜的砜基两边是苯环，使得其亲水性较差，从而使得多孔膜的非特异性吸附较强，会对蛋白质具有一定的吸附作用，蛋白质收率较低，且膜通量快速降低，膜使用寿命较短；
为了提高多孔膜的亲水性，研发人员会对多孔膜进行一定的亲水改性，在多孔膜上接枝一定数量的亲水基团（例如羟基），从而使得滤膜具有不错的亲水性，适当降低了滤膜的非特异性吸附；但与此同时也产生了一定问题：即在亲水改性过程中，很容易导致膜分离层（用于除病毒的区域）内的纳米级膜孔堵塞，继而使得多孔膜的孔隙率大大较低，通量也较低，无法满足实际应用的需求；因此如何获得一种通量较高且载量较高的除病毒多孔膜，这一问题的存在一直困扰着研发人员。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种低非特异性吸附的除病毒多孔膜及其制备方法；通过对多孔膜的预过滤区进行交联亲水改性，使得多孔膜的非特异性吸附降低，不容易吸附蛋白质，从而使得多孔膜具有较高的载量，又不会影响多孔膜的孔隙率，使得多孔膜依然具有较高通量。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：一种低非特异性吸附的除病毒多孔膜，所述多孔膜内包含有形成网络状分布的纤维实体，所述纤维实体之间形成供流体通过的孔隙；包括预过滤区和用于截留病毒的分离区，所述预过滤区的一侧为进液面，所述分离区位于多孔膜背离进液面的一侧；所述预过滤区和分离区以连续的纤维实体过渡；所述预过滤区的平均孔径为100-250nm，所述预过滤区的厚度占多孔膜厚度的70%-90%；亲水交联层，通过亲水单体和交联剂交联而成，其中，所述交联剂形成交联基层，且覆盖于预过滤区的纤维实体部分表面上，所述亲水单体接枝于交联基层上，所述交联剂为含有多个不饱和官能团的单体，所述亲水单体为含有亲水基团的不饱和单体；
所述进液面在pH为7条件下的Zeta电位为-65－-30mV。
在本发明所提供多孔膜的膜体结构中，可以看到一定粗细的纤维实体，这些纤维实体呈网络状分布，纤维实体的存在，形成了多孔膜的多孔结构，即纤维实体之间形成了供流体通过的孔隙（孔洞）；这些孔隙有大有小；根据孔隙大小的不同，多孔膜主要可以分为预过滤区和分离区（预过滤区一侧为进液面，
分离区位于多孔膜背离进液面的一侧，需要纯化的流体会先通过预过滤区，再通过分离区）；预过滤区内的孔洞孔径较大，主要对流体起着预过滤作用，用于截留流体中的大颗粒杂质，预过滤区具有较大的纳污量和较快的流速；而分离区内的孔洞孔径相对较小，主要是用于截留各种细小颗粒杂质，如各种细小病毒，保证了多孔膜对病毒具有较高的捕集能力；
众所周知，膜的非特异性吸附大小的主要影响因素之一为膜材料的亲水性强弱；一般情况下，膜材料的亲水性越强，多孔膜自身的非特性吸附越弱，越不容易吸附蛋白质等有效物质；因此为了保证多孔膜整体具有较低的非特异性吸附，膜载量较大（载量大意味着在使用过程中，膜通量变化较小，使用寿命较长），且多孔膜的初始通量依然较大；本发明主要对膜的预过滤区进行亲水改性处理，即在预过滤区的纤维实体上覆盖了一层很薄很薄的亲水交联层（肉眼无法看到），亲水交联层的存在有利于提高预过滤区的亲水性，本发明中预过滤区的厚度占多孔膜厚度的70%-90%（在多孔膜中，大部分区域均为预过滤区），继而使得多孔膜整体也具有较低的非特异性吸附，且蛋白质收率高；
而本发明的亲水交联层，是通过亲水单体和交联剂交联而成，其中交联剂形成交联基层，并覆盖于预过滤区的纤维实体部分表面上（使得交联亲水层不容易与多孔膜分离），而亲水单体接枝于交联基层上；其中交联剂为含有多个（至少2个）不饱和键的单体，不饱和键主要为碳碳双键和碳碳三键，不饱和键之间会发生加聚反应，形成空间网状结构，即相应的交联基层，保证交联基层牢固的覆盖在纤维实体上，不会脱落，而亲水单体为含有亲水基团的不饱和单体，不饱和单体说明了亲水单体也带有不饱和键（碳碳双键和碳碳三键），从而与交联剂发生加聚反应，从而接入一定数量的亲水基团，亲水基团主要指的是羟基、磺酸基等亲水官能团，通过接枝一定数量的亲水基团，从而提高了预过滤区内的亲水性；
与此同时，本发明中预过滤区的平均孔径为100-250nm，其内部膜孔相对较大，亲水交联层的存在不会对膜孔隙率乃至膜通量造成较大的影响，而分离区内的膜孔虽然很小，但其内部纤维实体表面上几乎很少有（甚至没有）亲水交联层，即本发明基本不会对分离区进行亲水改性，那么不会堵塞分离区内的膜孔，继而保证了膜整体依然具有较高的通量；
此外，本发明的亲水交联层并不仅仅是覆盖于多孔膜的外表面上，而是覆盖于预过滤区的各个表面上（包括内部的表面），这样就更有利于保证预过滤区具有较高的亲水性，膜具有较低的非特异性吸附，较高的载量（在使用过程中，膜通量变化较小，使用寿命较长）；
由于预过滤区的一侧表面为进液面，当预过滤区的纤维实体表面上设有亲水交联层后，在进液面上也会接枝有一定数量的亲水基团，如羟基，磺酸基；这些亲水基团中会有部分基团发生一定的电离，使得膜带微弱的负电(当然其他因素也会造成膜带一定的负电)，因此可以用Zeta电位仪进行测试，经过测试发现进液面在pH为7条件下的Zeta电位为-65－-30mV，即整个多孔膜会带有微弱的负电，这些负电荷的存在一方面有利于保证多孔膜具有优异的亲水性，非特异性吸附较低；同时能够排斥带负电的蛋白质，进一步降低负电蛋白质的吸附效率；此外由于负电荷微弱，基本也不会吸附带有正电荷的蛋白质，即该多孔膜能够处理含有各种蛋白质的流体，应用范围广。
本发明中预过滤区的平均孔径可以通过先将多孔膜撕开分成分离区和预过滤区，再对预过滤区进行相应参数测试；或者通过使用扫描电子显微镜对膜截面结构进行形貌表征后，再利用计算机软件（如Matlab、NIS-Elements等）或手工进行测量后计算测得；当然本领域技术人员也可以通过其他测量手段获得上述参数，上述测量手段仅供参考。
作为本发明的进一步改进，所述分离区的一侧为出液面，所述亲水基团为羟基和磺酸基团中的至少一种；所述多孔膜为PES多孔膜或PVDF多孔膜；所述进液面的氧族元素含量比出液面的氧族元素含量高2-15%。
本发明的除病毒多孔膜的成膜材料为聚醚砜（PES）或聚偏二氟乙烯（PVDF），其中聚醚砜（PES）具有很好的热稳定性、化学稳定性以及良好的力学性能，而聚偏二氟乙烯（PVDF）有良好的成膜加工性能，抗污染性，因此适合应用于除病毒领域；但由于聚醚砜的砜基两边是苯环，同时不含有亲水基团，使得成膜的亲水性较差；而聚偏二氟乙烯（PVDF）中含有C-F键，使得成膜的亲水性较差；
如果PES多孔膜或PVDF多孔膜没有进行亲水改性，那么会使得成膜的非特异性吸附很强，会对蛋白质具有较强的吸附作用，继而使得多孔膜的通量在使用过程中快速降低，即膜的载量较低；本发明中通过在预过滤区的纤维实体上覆盖有亲水交联层，接枝了亲水基团如羟基和磺酸基团中的至少一种，降低了膜的非特异性吸附，从而提高了膜的载量；而分离区的纤维实体上基本没有亲水交联层（没有对分离区进行亲水改性），分离区内的膜孔不容易堵塞，膜整体依然具有较高通量；
而由于预过滤区接枝了一定数量的羟基和/或磺酸基，那么预过滤区内的氧族元素（氧元素和硫元素）含量就会明显的提高，分离区没有进行亲水改性，分离区内氧族元素含量不变，那么预过滤区内的氧族元素含量就比分离区内的氧族元素含量要高，而这个差值就能一定程度上代表亲水基团的数量；
而预过滤区的一侧即为进液面，分离区的一侧为出液面，本发明中可以通过用X射线光电子能谱（XPS）来测定进液面和出液面上氧族元素含量，两者的差值在一定程度上就可以表征出接枝的亲水基团（羟基和/或磺酸基）数量；在一定情况下，如果接枝的亲水数量过少，那么相当于预过滤区内的亲水改性程度过低，多孔膜的非特异性吸附依然较强，即多孔膜的载量依然过低；而如果接枝的亲水基团数量过多，那么容易导致预过滤区内的亲水交联层过厚，那么过厚的亲水交联层一方面容易从预过滤区的纤维实体上脱落（即多孔膜在使用一段时间后，预过滤区的亲水性能逐渐变差，直至恢复到亲水改性前），非特异性吸附作用逐渐变强，甚至出现脱落的亲水交联层污染纯化后的流体；另一方面容易导致亲水交联层部分堵塞膜孔，使得多孔膜预过滤区乃至整体的孔隙率均较低，继而使得多孔膜对于病毒的载量也会降低；因此需要接枝合适的亲水基团数量，而预过滤区内膜孔径的大小等因素均会对亲水基团数量的选择造成一定的影响；
本发明中预过滤区的平均孔径为100-250nm,在这样的孔径作用下，不同的材料通过接枝合适数量的亲水基团，其成膜进液面的氧族元素含量比出液面的氧族元素含量高2-15%，成膜进液面上具有合适的氧族元素含量，从而获得合适的亲水交联层，一方面大大降低了膜的非特异性吸附，提高了多孔膜的载量；另一方面基本不会影响多孔膜的通量，依然具有较快的过滤速度，能够长时间高效截留各种病毒。
作为本发明的进一步改进，所述亲水基团为羟基；所述多孔膜为PES多孔膜，所述进液面的氧元素含量为19-30%，所述出液面的氧元素含量为14-21%；或，所述多孔膜为PVDF多孔膜，所述进液面的氧元素含量为2-10%。
当亲水基团为羟基时，若该多孔膜为PES多孔膜，由于其自身存在一定含量的氧元素，同时接入了一定数量的羟基，出液面氧元素含量增加（通过XPS测量发现，S=O键的氧含量基本没变，而C-0键中氧含量有了一定的增加），最终PES成膜进液面的氧元素含量为19-30%，出液面的氧元素含量为14-21%，即表明该多孔膜预过滤区内已经接枝了合适数量的亲水基团羟基，使得多孔膜具有较大的通量和较高的载量；
而当多孔膜为PVDF多孔膜时，其自身不带有氧元素（氧元素含量为0），但由于接入了一定数量的羟基（出液面上存在了一定的C-O键），最终PVDF多孔膜进液面的氧元素含量为2-10%，出液面的氧元素含量为0%，即表明该多孔膜预过滤区内已经接枝了合适数量的亲水基团羟基，使得多孔膜具有较大的通量和较高的载量。
由于膜表面在宏观尺寸上具有一定一致性，所以通过一定面积的样品可以反应膜整体的一些性质；在用X射线光电子能谱测定出液面上氧元素含量时，
可以选取出液面上一定区域，例如区域面积为1mm2(长为1mm，宽为1mm）内测得的氧元素含量来反映出液面整体的氧元素含量，该区域面积视实际情况而定。
作为本发明的进一步改进，所述多孔膜为PES多孔膜，所述进液面的第一水接触角为25-50°；所述出液面的第一水接触角为60-90°；或，所述多孔膜为PVDF多孔膜，所述进液面的第一水接触角为30-65°；所述出液面的第一水接触角为75-110°。
除了氧族元素的含量这一特征外，多孔膜进液面和出液面的第一水接触角（第一水接触角可采用接触角测试仪进行测量）的大小也能够一定程度上说明亲水改性的程度；膜表面的第一水接触角越小，说明了该表面的亲水性越高，而羟基，磺酸基，酰胺基等基团的多少均会影响第一水接触角的大小；而由于预过滤区进行一定了的亲水改性，而分离区几乎没有亲水改性，因此进液面的
第一水接触角较小（亲水性较高），出液面的第一水接触角较大（出水性较低）；经过测试，本发明中当多孔膜为PES多孔膜时，进液面的第一水接触角为25-50°；出液面的第一水接触角为60-90°；若多孔膜为PVDF多孔膜时，该膜进液面的第一水接触角为30-65°，出液面的第一水接触角为75-110°；不同材质的多孔膜，其进液面和出液面上的第一水接触角也有一定的区别，但均可以说明成膜进液面具有不错的亲水性，继而说明覆盖有亲水交联层的预过滤区也具有不错的亲水性，使得膜的非特异性吸附较低，载量较高。
作为本发明的进一步改进，所述进液面的平均孔径为200-400nm，所述出液面的平均孔径为15-40nm；所述进液面的第一水接触角比所述出液面的第一水接触角小15-50°。
众所周知，膜孔的孔径越大，交联溶液就越容易渗入到膜孔内的表面上，而膜孔的孔径越小，交联溶液就越难渗入该膜孔内部；而本发明中进液面的平均孔径为200-400nm，其进液面上的孔洞孔径相对较大，使得交联溶液容易通过进液面从而渗入到预过滤区内部的孔洞表面上，使得预过滤区的纤维实体上尽可能覆盖有亲水交联层，即对预过滤区的亲水交联改性尽可能充分，继而降低了膜整体的非特异性吸附；而出液面的平均孔径为15-40nm，出液面上的孔洞孔径相对很小，交联溶液不容易通过出液面进入到分离区内部的孔洞表面上，使得分离区的纤维实体上几乎没有覆盖亲水交联层，不会对膜整体的通量造成影响，膜整体依然有不错的通量；且出液面的膜孔较小，保证了对病毒的高效截留；
不管是PES膜，还是PVDF膜，由于对其预过滤区进行了亲水改性，几乎没有对分离区进行亲水改性，使得其进液面的第一水接触角比所述出液面的第一水接触角要小，一般小15-50°；从而说明预过滤区上接枝了合适数量的亲水基团，预过滤区内的纤维实体覆盖有理想的亲水交联层（不会太厚，同时亲水改性充分完全），使得膜的非特异性吸附较低。
膜表面平均孔径的测量方式可以通过使用扫描电子显微镜对膜结构进行形貌表征后，再利用计算机软件（如Matlab、NIS-Elements等）或手工进行测量，并进行相应计算；当然本领域技术人员也可以通过其他测量手段获得上述参数，上述测量手段仅供参考。
作为本发明的进一步改进，所述多孔膜的平均孔径从靠近进液面一侧区域向靠近出液面一侧区域连续梯度缩小；所述多孔膜的平均孔径变化梯度为1.5-6nm/1μm；所述进液面的平均孔径与所述出液面的平均孔径之比为7-23。
众所周知，膜孔的孔径越大，交联溶液就越容易渗入到膜孔内的表面上，而膜孔的孔径越小，交联溶液就越难渗入该膜孔内部；本发明多孔膜孔洞的孔径是随着厚度进行梯度变化的，即孔洞孔径从进液面逐渐的缩小，最终缩小至出液面；这样的膜结构，更适合本发明的交联，首先将交联溶液喷涂在膜的进液面，由于进液面的孔洞孔径较大，交联溶液很容易渗入；而随着重力作用，并且由于多孔膜内有非定向曲折通路，同时交联溶液具有合适的流动性，那么
交联溶液溶液就会流动到预过滤区的各个区域，使得预过滤区内的各个纤维实体表面上均覆盖亲水交联层，而分离区内的膜孔很小，交联溶液几乎不会渗入分离区内，不会使膜孔堵塞，影响滤膜通量；
本发明中通过平均孔径变化梯度的大小来反映膜孔径随厚度变化的快慢，其值越大，说明孔径变化越快，其值越小，说明孔径变化越小；其值可以通过（第一外表面平均孔径-第二外表面平均孔径）/厚度获得，因此单位为nm（代表孔径）/1μm（代表厚度），本发明中多孔膜的平均孔径变化梯度为1.5-6nm/1μm ，使得膜整体具有不错的机械强度，耐压，在较大压力下不容易损坏；并且能保证膜对病毒的高效截留，多孔膜还具有较快的通量，且具有较大的纳污量。
两个外表面的平均孔径之比可称为不对称因子，其值越小（越接近于1），说明滤膜两个外表面的对称性越强；其值越大，说明滤膜两个外表面的不对称性越大；经过测量发现，第一外表面的平均孔径与所述第二外表面的平均孔径之比为7-23，作为优选，两者的平均孔径之比为10-20，说明了本发明的滤膜两个外表面是不对称的，但不对称性不大；这样的不对称性不但保证了滤膜具有较大的通量，较长的使用寿命；而且保证了滤膜对病毒具有高截留效率，满足实际应该的需求；
面前市面上的一部分除病毒多孔膜只包括有预过滤区和分离区；而另一部分除病毒多孔膜中，除了包括预过滤区和分离区，还存在支撑区；支撑区的存在，进一步保证了多孔膜具有不错的拉伸强度和断裂伸长率；而支撑区的一侧为出液面，此时分离区位于预过滤区和支撑区之间，支撑区能够对分离区起到一个保护作用，分离区不直接与外界相接触，这样分离区不容易受到外界因素的影响；支撑区的平均孔径一般大于分离区的平均孔径且小于预过滤区的平均孔径，支撑区的平均孔径为30-120nm，也会有一定的非特异性吸附作用，因此也可以对支撑区进行一定亲水交联改性，即支撑区的纤维实体上也覆盖有亲水交联层，亲水交联层的存在既能提高支撑区的亲水性，降低多孔膜的非特异性吸附，又基本不会影响支撑区的孔隙率，支撑区的孔隙率为50-85%；同时也具有合适的厚度，支撑区的厚度为5-25μm。
作为本发明的进一步改进，所述预过滤区内的纤维实体为第一纤维；所述分离区内的纤维实体为第二纤维；所述第一纤维为片状结构，所述第二纤维为条状结构；所述第一纤维的平均直径大于第二纤维的平均直径，所述第二纤维的平均直径为30-75nm。
在本发明所提供的滤膜的膜体结构中，可以清楚的看到纤维结构随着膜厚度是发生了变化的，在预过滤层内的第一纤维为片状结构，而在分离层内的第二纤维是条状的结构；且第一纤维的平均直径是大于第二纤维的，这是由于预过滤层的孔洞相对较大，通过较粗的第一纤维形成的孔洞的稳定性较强，不容易坍塌或者收缩，继而保障了流体流速的稳定；与此同时用片状结构的第一纤维形成的预过滤层更稳定，耐压，能够对分离层起到一定的支撑以及保护作用，且片状的纤维结构分布能帮助流体扩散，提高小孔的拦截效果；与此同时，交联溶液渗入到预过滤区内时，片状的第一纤维更有利交联溶液的扩散，进一步提高对预过滤区的亲水改性，膜整体的亲水改性更加充分完全，膜的非特异性吸附大大降低。
作为本发明的进一步改进，所述多孔膜的厚度为50-150μm，孔隙率为65-85%；所述多孔膜的PMI平均孔径为15-25nm；所述亲水交联层厚度小于15nm；所述进液面的等电点为2-4。
当膜的厚度过小时，其膜的机械强度就会较低；同时由于过滤时间过短，就无法进行有效的过滤；当膜的厚度过大时，其过滤时间就会过长，时间成本过大；本发明中多孔膜的厚度为50-150μm，保证了多孔膜不仅具有较高的机械强度，而且能够进行有效的过滤且过滤效率较高，过滤时间较短，时间成本较低；
亲水交联层的存在，确实能够大大提高多孔膜的亲水性，继而降低多孔膜的非特异性吸附，虽然预过滤区的膜孔较大，但其也为纳米孔，若亲水交联层过厚，也容易堵塞膜孔，大大降低多孔膜的孔隙率，继而使得多孔膜的通量很低；本发明中亲水交联层的厚度小于15nm,厚度很小，在放大倍数为50K的SEM图（图2）中依然无法看到亲水交联层的存在，从而说明了亲水交联层的存在基本不会影响膜的孔隙率，膜依然具有较大的孔隙率为65-85%，使得膜具有较快的过滤速度，流速大，还具有较高的纳污量，能够截留较多的杂质颗粒，使用寿命长，经济成本较低。
通过PMI孔径测试仪对多孔膜的平均孔径进行测试，得到本发明多孔膜的PMI平均孔径为15-25nm，再通过主体结构的曲折通路以及膜一定的厚度，保证了该PES多孔膜对纳米级的细小病毒（即使是粒径为20nm的鼠细小病毒）具有较强的截留作用，能够满足实际应用的需求，适合作为病毒膜使用；
通过用Zeta电位仪对多孔膜进行测试，所述进液面的等电点为2-4，进一步说明进液面上带有一定的负电，确保多孔膜进行了合理的亲水改性。
作为本发明的进一步改进，所述多孔膜的拉伸强度为6-15MPa，断裂伸长率为8-30%；所述多孔膜的通量大于600L*h-1*m-2@30psi；所述多孔膜对于病毒杂质的LRV不低于4；所述多孔膜的蛋白质收率不低于98%；
所述多孔膜的载量不低于200L/m2@30psi。
在一定条件下，多孔膜的拉伸强度越大，也就说明了该多孔膜的机械强度越好；拉伸强度，断裂伸长率均可以通过万能拉力试验机测得，拉伸强度的测试方法在本领域中是公知的，例如在ASTM D790或ISO178就详细解释了拉伸强度测试的程序；在进行多孔基材进行亲水改性时，我们惊喜的发现了亲水交联层的存在不仅降低了多孔膜的非特异性吸附，提高了多孔膜的使用寿命；还提高了多孔膜的拉伸强度；本发明中多孔膜的拉伸强度6-15MPa；断裂伸长率为8-30%，说明了本发明多孔膜具有较大的拉伸强度和断裂伸长率，其机械性能较好，工业实用价值较高，完全能够满足市场需求。
渗透通量也称渗透速率，简称通量，指多孔膜在分离过程中一定工作压力下单位时间内通过单位膜面积上的物质透过量；通量的大小，就反映着过滤速度的快慢；通量越大，说明膜的过滤速度越快；在现有技术中，亲水交联层的存在虽然提高了多孔膜的亲水性，降低了其非特异性吸附，但也很容易将多孔膜分离区内的膜孔堵塞，导致多孔膜的通量过低，无法满足实际应用的需求；而本发明中的亲水交联层主要存在于预过滤区，不会堵塞分离区内的膜孔，多孔膜通量依然较大；经过测试，本发明中多孔膜的通量大于600L*h-1*m-2@30psi，其通量较大，说明多孔膜的过滤速度较快，在保证截留效率的同时，流体能够快速通过多孔膜，时间成本较低，经济效益较高。
本发明所截留的病毒主要针对的是粒径为20nm及其以上的各种病毒（例如鼠细小病毒，其粒径就为20nm左右），经过截留测试后发现，本发明多孔膜对各种病毒的LRV均不低于4，说明了该多孔膜对病毒具有非常大的截留率，对病毒杂质起到足够的保留作用，满足实际应用的需求；亲水交联层的存在，使得滤膜的非特性吸附较低，不容易吸附蛋白质；经测试，多孔膜的蛋白质收率不低于98%，进一步说明了流体中的有效物质蛋白质不容易吸附在膜上，一方面不会将膜孔堵住，保证多孔膜依然具有较高的使用寿命，另一方面保证流体中的有效物质蛋白质的含量变化很小，蛋白质基本不会损失，经济效益有保证；病毒杂质的测试方法可以参考专利-CN105980037B-去除病毒的膜，CN101816898B-超多孔膜及其制备方法，CN1759924B-超多孔膜及其制备方法等。
由于滤膜存在一定的非特异性吸附，在对含有蛋白质的流体进行纯化过滤时，滤膜会吸附一定量的蛋白质，这些被吸附的蛋白质会堵塞部分膜孔，使得膜的通量快速降低；一般情况下，滤膜通量降低75%，滤膜就无法再使用；在单位面积滤膜通量降低至初始通量的25%的这一段期间内，所过滤的流体体积即为膜的载量；膜的载量越高，就说明了滤膜的非特异性吸附越低，越不容易吸附蛋白质，蛋白质的收率越高；
IVIG是一种注射免疫球蛋白，它是抗体的蛋白质模型；本发明中通过以浓度为0.4g/L的 IVIG水溶液作为测试液（测试液中除了IVIG，不含有其他蛋白质，更不存在相应的病毒杂质），在30psi压力作用下，当滤膜通量降低至初始通量的25%（通量衰减75%）时，此时流过的测试液体积不低于200L/m2，即滤膜载量不低于200L/m2，从而进一步说明了本发明滤膜的非特异吸附较低，使用寿命较长。
作为本发明的进一步改进，所述亲水单体为丙烯酸类物质；所述交联剂为丙烯酰胺。
本发明选用的交联体系为丙烯酸类单体交联体系，即交联剂和亲水单体均为丙烯酸类单体，其中交联剂为带有多个不饱和键的丙烯酰胺，如N，N－亚甲基双丙烯酰胺，除了交联作用，酰胺基团的存在也能进一步提高预过滤区的亲水性；而亲水单体为丙烯酸类物质，如丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯磺酸钠和丙烯磺酸钠中的至少一种；同时带有不饱和键（如碳碳双键）和亲水基团（如羟基，磺酸基团），从而保证将亲水单体牢固得接枝在由交联剂形成的交联基层上，使得最终的多孔膜具有较低的非特异性吸附，不容易吸附蛋白质，进一步使得膜具有更高的载量。
另一方面，本发明还提供了一种低非特异性吸附的除病毒多孔膜的制备方法，包括如下步骤：
S1：制备交联溶液；所述交联溶液包括下列重量份物质组成：引发剂0.1-0.5份；亲水单体6-15份；交联剂6-15份；去离子水60-90份；无机添加剂5-25份；所述亲水单体为含有亲水基团的不饱和单体，所述交联剂为含有多个不饱和官能团的单体；
所述交联溶液的黏度为300-2000cps;所述交联溶液的表面张力为75-85达因/厘米；
S2：交联预处理：将交联溶液涂覆在多孔基材的预过滤区上；将涂覆后的多孔基材在温度为50-80℃的环境下放置10-30min，得到预处理的多孔基材；
S3：交联；将预处理的多孔基材在紫外线照射下进行交联处理，交联温度为40-60℃，交联时间为30-60min；交联结束后，在纯水中洗涤1-3小时，烘干后制得多孔膜。
作为本发明的进一步改进，所述引发剂为二苯甲酮或2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮；所述亲水单体为丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯磺酸钠和丙烯磺酸钠中的至少一种；所述交联剂为N，N－亚甲基双丙烯酰胺；
所述无机添加剂为氯化锂和硫酸钠的混合物，其质量比为1:2。
作为本发明的进一步改进，S2中将交联溶液涂覆在多孔基材的预过滤区上具体是指将多孔基材中预过滤区厚度的70-90%浸入交联溶液中，浸入时间为40-80s；S3中预处理的多孔基材在紫外线下进行交联处理具体是指在波长为300-400nm的紫外线照射下进行交联处理。
为了保证最终的多孔膜能够高效截留各种病毒，因此本发明中选用的多孔基材为纳米膜，其包括有预过滤区和分离区（还可以包括有支撑区），其中预过滤区内的膜孔较大，主要起到预过滤的作用，而分离区内的膜孔较小，一般只有几十纳米，主要用于高效截留各种病毒杂质；而由于多孔膜的材质为PES或PVDF，其亲水性均不强，容易使得滤膜的非特性吸附过强，在使用过程中膜的通量快速下降，即膜的载量较低；因此要对滤膜进行亲水交联改性；根据现有技术可知，在对膜进行亲水改性时，交联溶液容易渗入分离区内的膜孔中，从而堵塞膜孔，使得成膜的初始通量大大较低；
因此本发明在对多孔基材进行亲水改性时，主要是对多孔基材的预过滤区进行亲水改性，尽可能期望交联溶液不会渗入（或者很少渗入到）到分离区的膜孔内，既降低了多孔膜的非特异性吸附，又不影响通量；为了使交联溶液尽可能不渗入分离区内，本发明在配置交联溶液时，就需要严格控制交联溶液中交联剂和亲水单体的含量，从而使得交联溶液具有合适的粘度，众所周知，流体粘度越大，流体的流动性就越差；本发明中交联溶液的黏度为300-2000cps，在这样的粘度下，既能保证交联溶液具有一定流动性，在预过滤区到充分流动；同时又不容易渗入到多孔基材的分离区内，保证分离区内膜孔通畅；为了进一步降低交联溶液渗入分离区内膜孔的可能性，本发明在交联溶液的配方中加入了无机添加剂，作为优选，无机添加剂为氯化锂和硫酸钠的混合物，这些添加剂的存在一方面提高交联溶液的表面张力（交联溶液的表面张力越高，越难渗入分离区内），另外一方面提高膜整体机械强度，还能提高交联层和膜之间的牢固性,交联层更不容易脱落；
本发明中选用的交联体系为丙烯酸类单体交联体系，即交联剂和亲水单体均为丙烯酸类单体，丙烯酸类单体主要是指丙烯酸酯或丙烯酰胺，进一步的，交联剂为N，N－亚甲基双丙烯酰胺（带有多个不饱和键），亲水单体为丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯磺酸钠和丙烯磺酸钠中的至少一种（同时带有亲水基团羟基和不饱和键），引发剂为二苯甲酮或2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮；因为经过研究发现，丙烯酸类单体交联体系适合应用于多孔膜的亲水改性，特别是PES多孔膜和PVDF多孔膜的亲水改性，其交联效率高，只要加入少量便可获得稳定的交联结构，并且不发生有害反应和凝聚作用，无毒害；
为了保证交联效果；需要对涂覆有交联溶液的多孔基材进行一个预处理，将多孔基材中预过滤区厚度的70-90%浸入交联溶液中，浸入时间为40-80s；从而将交联溶液均匀涂覆在多孔基材的预过滤区上；将涂覆后的多孔基材在温度为50-80℃的环境下放置10-30min，得到预处理的多孔基材；这样处理的目的是通过蒸发一定量的去离子水，使得交联溶液中交联剂和亲水单体的浓度有一定的提高，便于后续的交联，交联更加充分完全；
预处理结束后，对预处理的多孔基材进行交联处理，在交联处理时必须要在紫外线的照射下，引发剂才能进行引发作用，继而使得交联剂形成交联基层，并至少覆盖于预过滤区的纤维实体部分表面上，而亲水单体接枝于交联基层上，提高预过滤区的亲水性，降低多孔膜的非特异性吸附；由于预过滤区的膜孔孔径较大，因此紫外线的波长要相对长一点，为300-400nm，波长长一点，穿透能力弱一点（不容易透入分离区内），仅仅使预过滤区内的交联剂和亲水单体充分完全交联，交联温度为40-60℃，交联时间为30-60min，从而实现理想的交联；最后洗涤烘干后制得低非特异性吸附的多孔膜，该多孔膜具有较高的载量和载量，经济效益高。
本发明的有益效果：本发明提供的除病毒多孔膜，其膜材料为PES或PVDF；该多孔膜包括预过滤区和用于截留病毒的分离区，其中预过滤区的平均孔径为100-250nm，所述预过滤区的厚度占多孔膜厚度的70%-90%；在预过滤区的纤维实体部分表面上覆盖有亲水交联层，通过交联剂形成交联基层，亲水单体接枝于交联基层上；即对多孔膜的预过滤区进行交联亲水改性，使得多孔膜的非特异性吸附大大降低，不容易吸附蛋白质，蛋白质收率较高，载量大；同时分离区内膜孔不容易堵塞，不影响多孔膜孔隙率，使得多孔膜依然具有较大的通量；此外本发明还提供该多孔膜的制备方法，该制备方法方便，快速有效，操作简单，绿色环保，适合大规模推广。
附图说明
图1为实施例1制备获得的多孔膜纵截面中预过滤区的扫描电镜（SEM）图，其中放大倍率为20K×；
图2为实施例1制备获得的PES多孔膜纵截面中预过滤区进一步放大的扫描电镜（SEM）图，其中放大倍率为50K×；
图3为实施例1制备获得的多孔膜纵截面的扫描电镜（SEM）图，其中放大倍率为700×；
图4为实施例1制备获得的多孔膜分离区的扫描电镜（SEM）图，其中放大倍率为50K×；
图5为实施例1制备获得的多孔膜中进液面的扫描电镜（SEM）图，其中放大倍率为2000×；
图6为实施例1制备获得的多孔膜中出液面的扫描电镜（SEM）图，其中放大倍率为100K×；
图7为本发明多孔膜通量测试装置的示意图；
图8为本发明多孔膜用胶体金进行截留效率测试时测试装置的示意图。
具体实施方式
为了更清楚的阐释本申请的整体构思，下面以实施例的方式进行详细说明。
实施例1
一种低非特异性吸附的除病毒多孔膜的制备方法，包括如下步骤：
S1：制备交联溶液；所述交联溶液包括下列重量份物质组成：引发剂0.3份；亲水单体10份；交联剂10份；去离子水75份；无机添加剂12份；引发剂为二苯甲酮；亲水单体为丙烯酸羟丙酯和丙烯酸羟乙酯的混合物，其质量比为1:1；
交联剂为N，N－亚甲基双丙烯酰胺；无机添加剂为氯化锂和硫酸钠的混合物，其质量比为1:2；
交联溶液的黏度为1000cps;所述交联溶液的表面张力为78达因/厘米；
S2：交联预处理：先将多孔基材中预过滤区厚度的80%浸入交联溶液中（即从多孔基材的进液面开始浸入交联溶液），浸入时间为60s；从而使得交联溶液涂覆在多孔基材的预过滤区上；将涂覆后的多孔基材在温度为65℃的环境下放置20min，得到预处理的多孔基材；该多孔基材为PES多孔膜，包括预过滤区和分离区，预过滤区的一侧为进液面，分离区的一侧为出液面；
S3：交联；将预处理后的多孔基材在波长为350nm的紫外线照射下进行交联处理，交联温度为50℃，交联时间为45min；交联结束后，在纯水中洗涤2小时，烘干后制得多孔膜，该多孔膜预过滤区的纤维实体上覆盖有亲水交联层。
实施例2
一种低非特异性吸附的除病毒多孔膜的制备方法，包括如下步骤：
S1：制备交联溶液；所述交联溶液包括下列重量份物质组成：引发剂0.2份；亲水单体6份；交联剂8份；去离子水70份；无机添加剂8份；
引发剂为2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮；
亲水单体为丙烯酸羟丙酯；
交联剂为N，N－亚甲基双丙烯酰胺；
无机添加剂为氯化锂和硫酸钠的混合物，其质量比为1:2。
交联溶液的黏度为600cps;所述交联溶液的表面张力为76达因/厘米；
S2：交联预处理：先将多孔基材（与实施例1相同）中预过滤区厚度的70%浸入交联溶液中（即从多孔基材的进液面开始浸入交联溶液），浸入时间为80s；从而使得交联溶液涂覆在多孔基材的预过滤区上；将涂覆后的多孔基材在温度为75℃的环境下放置25min，得到预处理的多孔基材；该多孔基材（与实施例1相同）为PES多孔膜，包括预过滤区和分离区，预过滤区的一侧为进液面，分离区的一侧为出液面；
S3：交联；将预处理后的多孔基材在波长为380nm紫外线照射下进行交联处理，交联温度为55℃，交联时间为40min；交联结束后，在纯水中洗涤2小时，烘干后制得多孔膜，该多孔膜预过滤区的纤维实体上覆盖有亲水交联层。
实施例3
一种低非特异性吸附的除病毒多孔膜的制备方法，包括如下步骤：
S1：制备交联溶液；所述交联溶液包括下列重量份物质组成：引发剂0.5份；亲水单体14份；交联剂15份；去离子水90份；无机添加剂20份；
引发剂为二苯甲酮；亲水单体为丙烯酸羟丙酯和甲基丙烯磺酸钠的混合物，其质量比为5:2；交联剂为N，N－亚甲基双丙烯酰胺；无机添加剂为氯化锂和硫酸钠的混合物，其质量比为1:2；
交联溶液的黏度为1600cps;所述交联溶液的表面张力为82达因/厘米；
S2：交联预处理：先将多孔基材（与实施例1相同）中预过滤区厚度的90%浸入交联溶液中（即从多孔基材的进液面开始浸入交联溶液），浸入时间为40s；从而使得交联溶液涂覆在多孔基材的预过滤区上；将涂覆后的多孔基材在温度为55℃的环境下放置12min，得到预处理的多孔基材；该多孔基材（与实施例1相同）为PES多孔膜，包括预过滤区和分离区，预过滤区的一侧为进液面，分离区的一侧为出液面；
S3：交联；将预处理后的多孔基材在波长为300nm紫外线照射下进行交联处理，交联温度为42℃，交联时间为55min；交联结束后，在纯水中洗涤2小时，烘干后制得多孔膜，该多孔膜预过滤区的纤维实体上覆盖有亲水交联层。
实施例4
一种低非特异性吸附的除病毒多孔膜的制备方法，包括如下步骤：
S1：制备交联溶液；所述交联溶液包括下列重量份物质组成：引发剂0.4份；亲水单体12份；交联剂12份；去离子水80份；无机添加剂15份；
引发剂为2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮；
亲水单体为丙烯酸羟乙酯和丙烯磺酸钠的混合物，其质量比为3:1；
交联剂为N，N－亚甲基双丙烯酰胺；
无机添加剂为氯化锂和硫酸钠的混合物，其质量比为1:2；
交联溶液的黏度为1200cps;所述交联溶液的表面张力为80达因/厘米；
S2：交联预处理：先将多孔基材（与实施例1相同）中预过滤区厚度的85%浸入交联溶液中（即从多孔基材的进液面开始浸入交联溶液），浸入时间为50s；从而使得交联溶液涂覆在多孔基材的预过滤区上；将涂覆后的多孔基材在温度为60℃的环境下放置15min，得到预处理的多孔基材；该多孔基材（与实施例1相同）为PES多孔膜，包括预过滤区和分离区，预过滤区的一侧为进液面，分离区的一侧为出液面；
S3：交联；将预处理后的多孔基材在波长为320nm紫外线照射下进行交联处理，交联温度为46℃，交联时间为50min；交联结束后，在纯水中洗涤2小时，烘干后制得多孔膜，该多孔膜预过滤区的纤维实体上覆盖有亲水交联层。
实施例5
一种低非特异性吸附的除病毒多孔膜的制备方法，包括如下步骤：
S1：制备交联溶液；交联溶液包括下列重量份物质组成：引发剂0.3份；亲水单体9份；交联剂10份；去离子水72份；无机添加剂10份；引发剂为二苯甲酮；亲水单体为丙烯酸羟乙酯；交联剂为N，N－亚甲基双丙烯酰胺；无机添加剂为氯化锂和硫酸钠的混合物，其质量比为1:2；
交联溶液的黏度为950cps;所述交联溶液的表面张力为77达因/厘米；
S2：交联预处理：先将多孔基材中预过滤区厚度的80%浸入交联溶液中（即从多孔基材的进液面开始浸入交联溶液），浸入时间为55s；从而使得交联溶液涂覆在多孔基材的预过滤区上；将涂覆后的多孔基材在温度为68℃的环境下放置22min，得到预处理的多孔基材；该多孔基材为PVDF多孔膜，包括预过滤区和分离区，预过滤区的一侧为进液面，分离区的一侧为出液面；
S3：交联；将预处理后的多孔基材在波长为360nm的紫外线照射下进行交联处理，交联温度为48℃，交联时间为46min；交联结束后，在纯水中洗涤2小时，烘干后制得多孔膜，该多孔膜预过滤区的纤维实体上覆盖有亲水交联层。
实施例6
一种低非特异性吸附的除病毒多孔膜的制备方法，包括如下步骤：
S1：制备交联溶液；交联溶液包括下列重量份物质组成：引发剂0.4份；亲水单体11份；交联剂11份；去离子水78份；无机添加剂13份；引发剂为2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮；亲水单体为丙烯酸羟丙酯和丙烯磺酸钠的混合物，其质量比为8:3；交联剂为N，N－亚甲基双丙烯酰胺；无机添加剂为氯化锂和硫酸钠的混合物，其质量比为1:2；
交联溶液的黏度为1100cps;所述交联溶液的表面张力为79达因/厘米；
S2：交联预处理：先将多孔基材（与实施例5相同）中预过滤区厚度的85%浸入交联溶液中（即从多孔基材的进液面开始浸入交联溶液），浸入时间为45s；从而使得交联溶液涂覆在多孔基材的预过滤区上；将涂覆后的多孔基材在温度为58℃的环境下放置18min，得到预处理的多孔基材；
该多孔基材（与实施例5相同）为PVDF多孔膜，包括预过滤区和分离区，预过滤区的一侧为进液面，分离区的一侧为出液面；
S3：交联；将预处理后的多孔基材在波长为340nm的紫外线照射下进行交联处理，交联温度为45℃，交联时间为52min；交联结束后，在纯水中洗涤2小时，烘干后制得多孔膜；该多孔膜预过滤区的纤维实体上覆盖有亲水交联层。
对比例1
实施例1中的多孔基材，不进行任何处理；该多孔基材预分离区的纤维实体上也没有亲水交联层。
对比例2：
一种低非特异性吸附的除病毒多孔膜的制备方法，包括如下步骤：
S1：制备交联溶液；所述交联溶液包括下列重量份物质组成：引发剂0.1份；亲水单体5份；交联剂5份；去离子水75份；无机添加剂80份；引发剂为二苯甲酮；亲水单体为丙烯酸羟丙酯；
交联剂为N，N－亚甲基双丙烯酰胺；交联溶液的黏度为200cps;所述交联溶液的表面张力为72.8达因/厘米；
S2：交联预处理：先将多孔基材中预过滤区厚度的80%浸入交联溶液中（即从多孔基材的进液面开始浸入交联溶液），浸入时间为60s；从而使得交联溶液涂覆在多孔基材的预过滤区上；将涂覆后的多孔基材在温度为65℃的环境下放置20min，得到预处理的多孔基材；该多孔基材为PES多孔膜，包括预过滤区和分离区，预过滤区的一侧为进液面，分离区的一侧为出液面；
S3：交联；将预处理后的多孔基材在波长为350nm的紫外线照射下进行交联处理，交联温度为50℃，交联时间为45min；交联结束后，在纯水中洗涤2小时，烘干后制得多孔膜。
对比例3
实施例5中的多孔基材，不进行任何处理；该多孔基材预过滤区的纤维实体上没有亲水交联层。
一：结构表征
用扫描电镜对各实施例和对比例所获得的多孔膜的膜结构进行形貌表征，然后获得所需数据；同时测量多孔膜的孔隙率，具体结果如下表：
表1
厚度/μm 孔隙率/% PMI平均孔径/nm 进液面的平均孔径/nm 出液面的平均孔径/nm 平均孔径变化梯度nm/1μm
实施例1 78 75.1 19.8 312 20.6 3.74
实施例2 78 75.4 19.8 312 20.6 3.74
实施例3 78 74.3 19.8 312 20.6 3.74
实施例4 78 74.8 19.8 312 20.6 3.74
对比例1 78 76.0 19.8 312 20.6 3.74
对比例2 78 42.2 18.4 312 20.6 3.74
表2
预过滤区厚度/nm 预过滤区厚度占比/% 预过滤区平均孔径/nm 进液面Zeta电位/mv 进液面等电点 第二纤维平均直径/nm
实施例1 62 79.5 180 -42 3.2 51
实施例2 62 79.5 180 -36 3.4 51
实施例3 62 79.5 180 -56 2.8 51
实施例4 62 79.5 180 -50 2.6 51
对比例1 62 79.5 180 -15 4.7 51
对比例2 62 79.5 180 -25 4.1 51
由上表可知，通过实施例1-4与对比例1进行对比，发现了虽然其预过滤区进行了一定的交联改性，预过滤区的纤维实体上覆盖有亲水交联层，而由于亲水交联层很薄很薄，在图1和图2下，均无法肉眼观察到，因此使得相应多孔膜的膜孔大小和孔隙率几乎没变化，依然能够满足实际应用的要求，具有较大的初始通量。通过对比例1和对比例2进行对比可知，由于对比例2虽然也进行了一定的亲水交联，但在交联过程中会使分离区的部分膜孔堵塞，使得膜整体孔隙率较低，无法满足实际应用的需求；
表3
厚度/μm 孔隙率/% PMI平均孔径/nm 进液面的平均孔径/nm 出液面的平均孔径/nm 平均孔径变化梯度nm/1μm
实施例5 96 77.2 20.4 345 22.3 3.74
实施例6 96 76.8 20.4 345 22.3 3.74
对比例3 96 77.6 20.4 345 22.3 3.74
表4
预过滤区厚度/nm 预过滤区厚度占比/% 预过滤区平均孔径/nm 进液面Zeta电位 进液面等电点 第二纤维平均直径/nm
实施例5 78 81.25 190 -30 3.9 54
实施例6 78 81.25 190 -44 3.1 54
对比例3 78 81.25 190 -10 4.8 54
通过实施例5-6与对比例3进行对比，发现多孔膜进行了一定的交联改性，预过滤区的纤维实体上均覆盖有亲水交联层，而由于亲水交联层很薄很薄，因此使得相应多孔膜的膜孔大小和孔隙率几乎没变化，依然能够满足实际应用的要求。
表5
用X射线光电子能谱（型号：赛默飞250XI）测定膜表面氧族元素含量
用接触角测试仪测得膜表面的第一水接触角
接枝的亲水基团 进液面氧族元素含量/% 出液面氧族元素含量/% 进出液面氧族元素含量差值/% 进液面第一水接触角/° 出液面第一水接触角/° 进出液面第一水接触角差值/°
实施例1 羟基 23 17 6 40 65 25
实施例2 羟基 21 17 4 44 65 21
实施例3 羟基和磺酸基 28 17 11 35 65 30
实施例4 羟基和磺酸基 25 17 8 37 65 28
对比例1 无 17 17 0 65 65 0
对比例2 羟基 18.5 17 1.5 55 65 10
由上表可知，相较于对比例1，实施例1-4制得的PES成膜的进液面均具有较高的氧元素含量，使得进液面的第一水接触角大大变小，亲水性变强，多孔膜的非特异性吸附大大降低，成膜载量较高；
表6
接枝的亲水基团 进液面氧族元素含量/% 出液面氧族元素含量/% 进出液面氧族元素含量差值/% 进液面第一水接触角/° 出液面第一水接触角/° 进出液面第一水接触角差值/°
实施例5 羟基 5 0 5 60 95 35
实施例6 羟基和磺酸基 8 0 8 55 95 40
对比例3 无 0 0 0 95 95 0
性能特征
膜通量计算如下式：
膜通量(J)的计算公式为：J= V/(T×A) 式中:
J--膜通量单位：L*h-1*m-2
V--取样体积(L)；T--取样时间(h)；A--膜有效面积(m2)
本发明中多孔膜分离性能测定采用的操作条件为：进液为去离子水，操作压力为30psi，操作温度为25℃，溶液pH为7；通量测试装置为图7；
在30psi压力作用下，以0.4g/L的 IVIG水溶液作为测试液，至多孔膜通量衰减75%作为终点，此时已经处理的测试液体积记为多孔膜的载量；
表7
拉伸强度/MPa 断裂伸长率/% 通量/L*h-1*m-2@30psi 载量L/m2
实施例1 8.1 18.0 960 280
实施例2 8.0 18.2 970 260
实施例3 8.4 17.5 930 320
实施例4 8.2 17.8 950 300
对比例1 7.8 18.6 980 160
对比例2 7.9 18.4 480 140
由上表可知，通过对多孔膜的预过滤区进行交联亲水改性，使得多孔膜的非特异性吸附大大降低，不容易吸附蛋白质，在使用过程中多孔膜通量变化较小，多孔膜的载量大幅度提高。而通过对比例1和对比例2可知，由于对比例2的交联溶液在交联过程中会使分离区的部分膜孔堵塞，使得膜的通量大幅度降低，载量也很低。
表8
拉伸强度/MPa 断裂伸长率/% 通量/L*h-1*m-2@30psi 载量L/m2
实施例5 8.7 16.2 700 240
实施例6 8.9 15.8 680 270
对比例3 8.6 16.5 720 120
由上表可知，通过对PVDF多孔膜的预过滤区进行交联亲水改性，使得多孔膜的非特异性吸附大大降低，不容易吸附蛋白质，在使用过程中多孔膜通量变化较慢，多孔膜的载量大幅度提高。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (11)

1.一种低非特异性吸附的除病毒多孔膜，所述多孔膜内包含有形成网络状分布的纤维实体，所述纤维实体之间形成供流体通过的孔隙；其特征在于：
包括
预过滤区和用于截留病毒的分离区，所述预过滤区的一侧为进液面，所述分离区位于多孔膜背离进液面的一侧；所述预过滤区和分离区以连续的纤维实体过渡；所述预过滤区的平均孔径为100-250nm，所述预过滤区的厚度占多孔膜厚度的70%-90%；
亲水交联层，通过亲水单体和交联剂交联而成，其中，所述交联剂形成交联基层，且覆盖于预过滤区的纤维实体部分表面上，所述亲水单体接枝于交联基层上，所述交联剂为含有多个不饱和官能团的单体，所述亲水单体为含有亲水基团的不饱和单体；
所述进液面在pH为7条件下的Zeta电位为-65－-30mV；
所述多孔膜为PES多孔膜，所述进液面的第一水接触角为25-50°；出液面的第一水接触角为60-90°；
或，
所述多孔膜为PVDF多孔膜，所述进液面的第一水接触角为30-65°；所述出液面的第一水接触角为75-110°；
所述多孔膜的孔隙率为65-85%。
2.根据权利要求1所述的一种低非特异性吸附的除病毒多孔膜，其特征在于：
所述分离区的一侧为出液面，所述亲水基团为羟基和磺酸基团中的至少一种；
所述多孔膜为PES多孔膜或PVDF多孔膜；所述进液面的氧族元素含量比出液面的氧族元素含量高2-15%。
3.根据权利要求1所述的一种低非特异性吸附的除病毒多孔膜，其特征在于：
所述进液面的平均孔径为200-400nm，所述出液面的平均孔径为15-40nm；
所述进液面的第一水接触角比所述出液面的第一水接触角小15-50°。
4.根据权利要求1所述的一种低非特异性吸附的除病毒多孔膜，其特征在于：
所述多孔膜的平均孔径从靠近进液面一侧区域向靠近出液面一侧区域连续梯度缩小；所述多孔膜的平均孔径变化梯度为1.5-6nm/1μm；
所述进液面的平均孔径与所述出液面的平均孔径之比为7-23。
5.根据权利要求1所述的一种低非特异性吸附的除病毒多孔膜，其特征在于：
所述预过滤区内的纤维实体为第一纤维；所述分离区内的纤维实体为第二纤维；
所述第一纤维为片状结构，所述第二纤维为条状结构；所述第一纤维的平均直径大于第二纤维的平均直径，所述第二纤维的平均直径为30-75nm。
6.根据权利要求1所述的一种低非特异性吸附的除病毒多孔膜，其特征在于：
所述多孔膜的厚度为50-150μm；所述多孔膜的PMI平均孔径为15-25nm；所述亲水交联层厚度小于15nm；所述进液面的等电点为2-4。
7.根据权利要求1所述的一种低非特异性吸附的除病毒多孔膜，其特征在于：
所述多孔膜的拉伸强度为6-15MPa，断裂伸长率为8-30%；
所述多孔膜的通量大于600L*h-1*m-2@30psi；
所述多孔膜对于病毒杂质的LRV不低于4；
所述多孔膜的蛋白质收率不低于98%；
所述多孔膜的载量不低于200L/m2@30psi。
8.根据权利要求1所述的一种低非特异性吸附的除病毒多孔膜，其特征在于：所述亲水单体为丙烯酸类物质；所述交联剂为丙烯酰胺。
9.根据权利要求1-8任意一项所述的一种低非特异性吸附的除病毒多孔膜的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：制备交联溶液；所述交联溶液包括下列重量份物质组成：引发剂0.1-0.5份；亲水单体6-15份；交联剂6-15份；去离子水60-90份；无机添加剂5-25份；所述亲水单体为含有亲水基团的不饱和单体，所述交联剂为含有多个不饱和官能团的单体；
所述交联溶液的黏度为300-2000cps;所述交联溶液的表面张力为75-85达因/厘米；
S2：交联预处理：将交联溶液涂覆在多孔基材的预过滤区上；将涂覆后的多孔基材在温度为50-80℃的环境下放置10-30min，得到预处理的多孔基材；
S3：交联；将预处理的多孔基材在紫外线照射下进行交联处理，交联温度为40-60℃，交联时间为30-60min；交联结束后，在纯水中洗涤1-3小时，烘干后制得多孔膜。
10.根据权利要求9所述的一种低非特异性吸附的除病毒多孔膜的制备方法，其特征在于，
所述引发剂为二苯甲酮或2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮；
所述亲水单体为丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯磺酸钠和丙烯磺酸钠中的至少一种；
所述交联剂为N，N－亚甲基双丙烯酰胺；
所述无机添加剂为氯化锂和硫酸钠的混合物，其质量比为1:2。
11.根据权利要求9所述的一种低非特异性吸附的除病毒多孔膜的制备方法，其特征在于，
S2中将交联溶液涂覆在多孔基材的预过滤区上具体是指将多孔基材中预过滤区厚度的70-90%浸入交联溶液中，浸入时间为40-80s；
S3中预处理的多孔基材在紫外线下进行交联处理具体是指在波长为300-400nm的紫外线照射下进行交联处理。
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