CH629515A5 - Polycarbonate membrane for use in haemodialysis - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue und verbesserte Polycarbonatmembran, die besonders geeignet für die Hämodialyse ist.

Zur Hämodialyse in künstlichen Nieren werden zurzeit im 40 allgemeinen Membranen aus Cellophan verwendet. Wie gefunden wurde, sind die besten der zurzeit verfügbaren Membranen aus einer regenerierten Cellulose aus einer Kupferammonium-Lösung, plastifiziert mit Glycerin, und bezeichnet mit dem Warenzeichen «Cuprophan». Obwohl Cuprophan-Membranen 45 die für eine einwandfreie Hämodialyse erforderlichen Ultrafiltrationsraten und Reinigung der gelösten Stoffe mit niedrigem Molekulargewicht ergeben, haben sie eine Anzahl von Nachteilen, die verhindern, dass sie für die Hämodialyse vollständig zufriedenstellend sind. GewisseToxine, von denen angenommen50 wird, dass es notwendig ist, sie aus dem Blut durch Hämodialyse zu entfernen, haben mittlere Molekulargewichte, d. h. im Bereich von 300 bis 5000. Diese mittleren Moleküle passieren langsamer als erwünscht durch die Cuprophan-Membrane hindurch. Babb et al «The Genesis of the Square Meter-Hour 55 Hypothesis» Trans. ASAIO, Vol. XVII. (1971), Seiten 81—91, stellte die Hypothese auf, dass höhermolekulare Metaboliten (mittlere Moleküle) wichtige urämische Toxine sind. Im Blut von normalen Personen sind keine mittleren Moleküle anwesend, während urämische Patienten eine beträchtliche Menge davon 60 besitzen, insbesondere solche im Bereich eines Molekulargewichts von 300 bis 1500. Beim Nachprüfen der Hypothese von Babb wurde gefunden, dass angenommen werden kann, dass Metaboliten, die ein Molekulargewicht von weniger als 300 oder höher als 2000 aufweisen .keine urämische Abnormalitäten 65 verursachen, während Metaboliten mit einem Molekulargewicht von 300 bis 1500 die vorwiegenden Ursachen für urämische Toxizität und Neurophatie sind. Babb et al «Hemodialyzer

Evaluation By Examination of Solute Molecular Spectra» Trans ASAIO, Vol. XVIII (1972), Seiten 98—105, diskutieren die Ergebnisse von zahlreichen klinischen Prüfern, die die Verbindung zwischen der Neurophatie und den Konzentrationen von mittleren Molekülen erforschten. Darüber hinaus ist die Bruch-und Zugfestigkeit von Cuprophan-Membranen niedriger, als es wünschenswert ist für ein Material, das bei der Hämodialyse verwendet wird und ihre Lagerbeständigkeit ist anscheinend wegen der Abwanderung des Plastifiziermittels niedrig. Wie ferner erfunden wird, variiert die Permeabilität von Cuprophan-Membranen von einem Ansatz zum anderen und nimmt durch Alterung ab. Schliesslich ist es sehr wichtig, Adhäsion zwischen Cuprophan und anderen Materialien und zwischen Cuprophan selbst herzustellen. Daher ist es schwierig, verbesserte Hämodia-lysatoren zu verwenden, die lecksichere Abteilungen vorsehen, die abhängig sind von einem Membranmaterial zur Abtrennung von Blut von der Dialysatlösung und Blut und Dialysatlösungen von der Atmosphäre.

Die nach der Erfindung hergestellte Membran ist deutlich verbessert gegenüber den bekannten Materialien, d. h. Cuprophan und zwar in der folgenden Hinsicht:

1. Polycarbonatmembranen erlauben bei vergleichbaren Versuchen eine viermal bessere Entfernung der kritischen «mittleren Moleküle» und eine 1,25 bis 2mal bessere Ultrafiltrationsrate als Cuprophan-Membranen.

2. Die Berstfestigkeit von Polycarbonatmembranen beträgt das 1,5- bis 2fache von derjenigen des Cuprophans.

3. Der Spielraum der erreichbaren Membraneigenschaften mit Polycarbonaten ist beträchtlich und kann in Anpassung an die klinischen Bedürfnisse eingestellt werden.

4. Polycarbonatmembranen sind steifer als Cuprophan im nassen Zustand. Durch diese Eigenschaft sind dünnere Blutschichten im Dialysator erforderlich, eine wirksamere Dialyse kann durchgeführt werden und das Blut-Ansaugvolumen ist niedriger.

5. Polycarbonate sind in nassem oder trockenem Zustand durch Hitze versiegbar und erlauben einen weiteren Spielraum bei dem verwendbaren Dialysator.

6. Wegen des besseren Dialyseeffekts mit Polycarbonatmembranen wird die Dialysezeit im Vergleich zu Cuprophan stark reduziert (9 Stunden/Woche).

7. Bei Dialysen unter Verwendung von Polycarbonatmembranen wird ein verbesserter physischer Zustand der Patienten einschliesslich verbessertem Hämokrit, erniedrigtem Blutdruck, verbesserter Leitungsgeschwindigkeit der motorischen Nerven, und Herabsetzung der Symptome von Neuropathie erreicht.

8. Polycarbonatmembranen sind bis zu 36,6 % besser verträglich mit Blut als Cuprophan-Membranen.

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Bei dem Versuch zur Entwicklung von Hämodialyse-Membranen mit verbesserten mechanischen und Transporteigenschaften gegenüber von Cuprophan wurde kürzlich vorgeschlagen, Membranen aus Polyäther-polycarbonatblock-Polymeren herzustellen, die einen Überschuss von hydrophoben aromatischen Polycarbonatblöcken, die Zähigkeit, und von Polyäther-blöcken, die Permeabilität für Wasser und Gelöstes hervorbringen, enthalten. Das Polycarbonatsysteig wurde für die Entwicklung von Dialysemembranen ausgewählt wegen der ausserge-wönlichen mechanischen Eigenschaften toh handelsüblichem Polycarbonat, der sehr niedrigen Thrombogenität von einwandfrei heparisierten Polycarbonatoberflächen, der Leichtigkeit diesen Polymertyp in verschiedenen Ausführungen, wie Folien und Fasern, herzustellen und den vielen synthetischen Möglichkeiten zur chemischen Modifikation der zugrundeliegenden «Back-

bone»-Struktur des aromatischen Polycarbonats, wobei die erwünschten Membran-Transporteigenschaften erreicht werden. Wie veröffentlicht in 'The Proceedings of the 5th Annual Contractors, Conference of the Artificial Kidney Program of the National Institute of Arthritis and Metabolie Diseases, U.S. Department of Health, Education and Weifare' (1972), Seiten 32—33, wurden gelieferte Membranen aus Polyäther-polycarbo-natblock-Polymeren hergestellt durch Phasenumkehrtechnik, d.h. Giessen einer Lösung des Copolymers in einem geeigneten Lösungsmittel auf ein Substrat, so dass eine Schicht gebildet wird, die nur teilweise trocknen kann, und die dann in ein flüssiges Geliermedium eingebracht wird, in dem das Copolymer unlöslich ist, aber das mit dem Lösungsmittel mischbar ist, wobei Chloroform als Lösungsmittel für das Giessen und Methanol als Geliermedium verwendet wird. Die nach diesem Verfahren erhaltenen gelierten Membranen zeigen zwar eine beträchtliche Überlegenheit in ihrer Permeabilität gegenüber Gelöstem in dem mittleren Molekülbereich gegenüber Cuprophan, besitzen jedoch mehrere Nachteile bei ihrer praktischen Verwendung als Hämodialyse-Membranen. Erstens betrugen ihre Ultrafiltrationsraten das 2- bis 3fache von Cuprophan, was klinisch für eine Hämodialyse wie sie zurzeit angewandt wird, nicht annehmbar ist, wegen der Möglichkeit der Dehydrierung des Patienten während der Behandlung. Zweitens betrugt ihre Bruchfestigkeit nicht mehr, in vielen Fällen weniger als die von Cuprophan-Membranen. Drittens ergaben die Versuche zur kontinuierlichen Herstellung von Membranen auf Produktionsmaschinen in Dik-ken, wie sie für die handelsüblichen Hämodialysatoren erforderlich sind, weitere Probleme, wodurch das Verfahren durch Gelierung mit Methanol für die Herstellung von handelsüblichen Hämodialyse-Membranen untragbar wurde.

Das schwerwiegendste Problem war der starke Verlust durch Durchsickern von Albumin durch die Membran während der Ultrafiltration-Prüfung, das, wie gefunden wurde, durch Löcher und andere Unvollkommenheiten in der ultradünnen Oberfläche der Membran, die die Trennung zwischen dem Blut und dem Dialysat oder der Spüllösung darstellt, verursacht wurde. Alle diese Membranen werden bezeichnet als «anisotrop» oder «skin-ned», was bedeutet, dass sich ihre beiden Oberflächen deutlich voneinander unterscheiden, wobei eine Seite relativ weich ist und die andere relativ rauh und porenhaltig. Die weiche Seite ist die Trennschicht, die das Blut während der Hämodialyse abtrennt und ist sehr dünn, in der Grössenordnung von 0,05 bis 0,2 Mikron. Der restliche Teil der Membran fungiert lediglich als Stützstruktur und besitzt eine Dicke von 25 bis 30 Mikron. Der Zusammenhalt der Trennschicht ist entscheidend für die Leistung der Dialysemembran. Jede Perforation, Lochung oder andere Gefährdung des Zusammenhalts der Trennschicht vernichtet die Brauchbarkeit der Membran und jedes Material, das hiermit in Kontakt steht, sickert durch die Membran hindurch. Es wurde nun durch Elektronenmikroskopie bewiesen, dass die aus gelierten Polycarbonaten hergestellten Membranen in der Weise gebildet werden, dass die Trennschicht nicht auf der Seite liegt, die während des Trocknens der Luft ausgesetzt ist, sondern auf derjenigen Seite, die beim Auspressen die Oberfläche berührt. Die Bedeutung dieser Tatsache ist, dass beim kontinuierlichen Auspressen dieser Membranen auf Produktionsmaschi-5 nen die empfindliche Trennschicht während des Verfahrens von der Oberfläche abgezogen werden muss, wobei es fast unmöglich ist, die Unversehrtheit der Trennschicht aufrecht zu erhalten und eine Membran herzustellen, die geeignet zur Hämodialyse ist. Wie weiterhin gefunden wurde, werden die Membraneigenschaf-io ten angegriffen, wenn sie längere Zeit Methanol ausgesetzt sind, wobei ein schnelles und extensives Spühlen oder Waschen der Membran zur Entfernung des Methanols und Ersetzen durch Wasser erforderlich wird, damit die Membran eine ausreichende Lagerbeständigkeit erhält. Ein weiteres Problem bestand darin, 15 dass es wegen der Kosten, der Toxizität und der Entflammbarkeit nicht ratsam war, ein grosses Volumen von Methanol als Geliermedium zu verwenden.

Membranen vom Polycarbonattyp wurden von anderen Forschern vorgeschlagen, beispielsweise in der GB-PS 1 395 530, 20 jedoch erwiesen sich diese Membranen als ungeeignet für die Hämodialyse. Es wird auch verwiesen auf Kesting, J. Macromol, Sei. (Chem), A4(3), Seite655-664(1970); US-PS2 964 794, 3 031 323,3 450 650,3 526 588und3 655 591;undGB-PS

1059 945.

25 Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Membran für die Hämodialyse aufzuzeigen, die gegenüber den bisher bekannten Membranen eine verbesserte Permeabilität gegenüber Lösungen von Molekülen im mittleren Bereich aufweisen und Lösungen mit gelösten niedermolekularen Stoffen zurück-30 halten. Diese Membran soll ferner verbesserte Berst- und Zugfestigkeit und eine verbesserte Lagerbeständigkeit aufweisen und durch einfache Versiegelung in der Hitze eine zuverlässige Abdichtung der Zellen in den üblichen Hämodialyse-Vorrich-tungen ermöglichen. Ausserdem sollen solche Membranen nach 35 einem Verfahren herstellbar sein, das geeignet ist zur wirtschaftlichen Herstellung auf Produktionsmaschinen in grossem Umfang, ohne den Zusammenhalt der Trennschicht der Membran zu beeinträchtigen.

Gegenstand der Erfindung ist die im Patentanspruch 1 defi-40 nierte Membran. Die Herstellung der erfindungsgemässen Membran kann durch eine Phaseninversionstechnik unter Verwendung eines wässrigen Systems mit Wasser als Geliermedium und einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel als Giess-medium erfolgen. Bei diesem Verfahren wird z. B. eine Schicht 45 einer zu giessenden Lösung aus einem Polyäther-polycarbonat-block-Polymer, enthaltend 5 bis 35 Gew.-% der Polyätherkom-ponente und einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel, zusammen mit einem Co-Lösungsmittel, das als Quellmittel für das Copolymer fungiert, auf ein Substrat, das eine weiche 50 Oberfläche hat, gegossen, die Schicht dann durch teilweise Verdampfung des Lösungsmittels getrocknet, zur Bildung einer gelierten Membran in Wasser eingetaucht und die erhaltene gelierte Membran von der Substratoberfläche abgezogen.

Es wurde gefunden, dass auf diese Weise mit Wasser als 55 Quellmittel hergestellte gelierte Polycarbonatmembranen in der Weise gebildet werden, dass ihre Trennschicht auf der Seite der Membrane liegt, die während des Trocknens der Luft ausgesetzt ist, im Gegensatz zu den mit Methanol gelierten Polycarbonat-Membranen, bei denen diese Schicht in Kontakt mit der Giess-60 Oberfläche vorliegt. Hierdurch wird es ermöglicht, dass die gelierte Membran ohne Beeinträchtigung des Zusammenhalts der empfindlichen Trennschicht leicht von der Giessoberfläche abgetrennt werden kann, wodurch eine Herstellung dieser Membran in grossem Umfang auf Produktionsmaschinen ermöglicht 65 wird. Die Verwendung von Wasser als Geliermittel anstelle von Methanol erleichtert ebenfalls die Herstellung auf derartigen grossdimensionierten Maschinen dadurch, dass das Wasser, selbstverständlich weniger kostspielig, nicht-toxisch und nicht-

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entflammbar ist und erübrigt ferner die Notwendigkeit für ein nente enthält. Wie gefunden wurde, macht dieser Anteil der ausgedehntes Waschen der Membran zur Entfernung des Gelier- Polyätherkomponente die normalerweise hydrophoben Polycar-mittels, wie dies bei der Gelierungmit Methanol erforderlich ist. bonate ausreichend hydrophil, so dass sie zur Verwendung als Es wurde gefunden, dass die wassergelierten Polycarbonatmem- Hämodialyse-Membrane geeignet sind. Derartige Blockpoly-branen eine beträchtlich höhere Festigkeit haben als die Metha- 5 mere können beispielsweise hergestellt werden nach dem Ver-nol-gelierten Polycarbonat-Membranen oder Cuprophan-Mem- fahren von Goldberg, Journal of Polymer Science: Part C, Nr. 4, branen. Wie gefunden wurde, sind die wie beschrieben herge- Seite 707—730 (1963), wobei eine Comonomermischuiig von 95 stellten, gelierten Polycarbonat-Membranen den Cuprophan- bis 65 Gew.-% von 2,2-(4,4'-Dihydroxydiphenyl)-propan, Membranen beträchtlich überlegen hinsichtlich ihrer Permeabili- bekannt als Bisphenol A, und entsprechend 5 bis 35 Gew.-% tat gegenüber Lösungen von Molekülen im mittleren Bereich, io eines Polyätherglykols, wie beispielsweise Polyäthylenglykol, wobei die Ultrafiltrationsraten und die Trennung der Lösungen umgesetzt werden mit einem Carbonsäurederivat, wie Phosgen, mit niedrigem Molekulargewicht vergleichbar den Cuprophan- Als Polyäthylenglykol ist besonders geeignet «Carbowax» 6000, Membranen sind. Wie weiterhin gefunden wurde, sind die das ein Polyäthylenglykol mit einem durchschnittlichen Moleku-

Ultrafiltrationsraten der erfindungsgemässen Membranen durch largewicht von 6700 ist, obwohl auch andere Polyäthylenglykole eine entsprechende Auswahl des Molekulargewichts des Polyät- 15 mit anderen Molekulargewichten, wie beispielsweise «Carbo-her-polycarbonatblock-Polymers, das zur Herstellung verwendet wax» 600,1000 und 4000 verwendet werden können, die Poly-wird, in solchem Umfang kontrollierbar, wie dies bei den Cupro- äthylenglykole darstellen mit einem jeweiligen Molekularge-phan-Membranen der Fall ist. wicht von 600, 1000 und 4000.

Das Polycarbonat, aus dem die Membran gemäss der Erfin- Das oben genannte Polyäther-Polycarbonat-Blockpolymer dung hergestellt wird, ist ein Polyäther-polycarbonatblock-Poly- 20 besteht aus wiederkehrenden Einheiten der folgenden Formel mer, das vorzugsweise 5 bis 35 Gew.-% der Polyätherkompo-

i ii wobei x den Wert von 12 bis 152 aufweist und a und b derart haben, so dass Lösungen mit einer Viskosität von 5000 bis 30 000

ausgewählt werden, dass die Bisphenol A Carbonateinheit (I) 95 mPa.s erhalten werden. Bevorzugte Feststoffgehalte liegen im bis 60 Gew.-% der wiederkehrenden Einheit und die Alkylen- Bereich von 10 bis 20 Gew.-%, wobei Viskositäten von 7000 bis

äthercarbonat-Einheit (II) 5 bis 35 Gew.~% der wiederkehren- 25 000 mPa.s erhalten werden. Vorzugsweise wird ein Quellmit-

den Einheit ausmacht. Es können auch andere Polyätherglykole 35 tel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid in Mengen von 10 bis 75

als Polyäthylenglykole verwendet werden, wie beispielsweise Gew.-% des Polymeren zu der Giesslpsung zugefügt, wobei der

Polypropylenoxid-Polyäthylenoxid-Blockpolymere, wie sie in bevorzugte Bereich bei 15 bis 25 Gew.-% liegt. Wie gefunden den «Pluronicdiol»-Serien, wie beispielsweise «Pluronic-F68» wurde, verbessert die Zugabe eines Quellmittels die Permeabili-

vorliegen. tät der erhaltenen Membran. Andere verwendbare Quellmittel

Polyäther-Polycarbonat-Copolymere mit einem Molekular- 40 sind Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetamid, Forma-

gewicht von 50 000 bis 750 000 können in der oben genannten mid und Pyridin.

Weise hergestellt werden. Ein bevorzugter Bereich für das Die Herstellung der Polycarbonat-Membrane kann kontinu-

Molekulargewicht liegt bei 200 000 bis 500 000. Wie gefunden ierlich nach dem Rakel-Verfahren durchgeführt werden durch wurde, haben Membranen, die nach dem beschriebenen Verfah- Auspressen der Lösung auf eine bewegte Oberfläche mit glatter ren hergestellt wurden, mit einem Molekulargewicht in diesem 45 Oberfläche, wie beispielsweise beschichtetes Trennpapier. Die

Bereich Ultrafiltrationsräten, die mit denen von Cuprophan- gut gefilterte (10 um) Giesslösung wird vorzugsweise einem

Membranen vergleichbar sind und liegen daher in dem klinisch Trichter, der vor der Rakel angeordnet ist, mittels einer Kolben-

akzeptierbaren Bereich für die Hämodialyse. Messpumpe zugeführt. Der Trichter ist mit Endführungsvorrich-

Die beim beschriebenen Verfahren verwendeten Giesslösun- tung zur Kontrolle der Breite der Membran ausgestattet. Die gen können hergestellt werden durch Auflösen des Polyäther- 50 Dicke der Membran wird eingestellt durch Regulierung des

Polycarbonat-Blockpolymers in einem wassermischbaren orga- Spaltes zwischen der Rakel und der bewegten Bandoberfläche,

nischen Lösungsmittel für das Copolymer. Das Lösungsmittel was üblicherweise in der Weise vorgenommen wird, dass die hatvorzugsweiseinenSiedepunktimBereichvon50bis85°C, endgültige Membran eine Dicke von 25,4 bis 38,1 erhält, was geeignet ist für ein optimales Arbeiten bei Zimmertempera- Die frisch gegossene, feuchte Folie wird an der Luft bei einer tur. Das bevorzugte Lösungsmittel ist 1,3-Dioxalan, das die 55 Temperatur von 20 bis 30° C während 1 bis 5 min trocknen geeignete Kombination von hoher Löslichkeit für das Polymere, gelassen, so dass das Lösungsmittel teilweise verdampft, wobei geeignetem Dampfdruck bei 25°C, Wassermischbarkeit und die Trocknungszeitsowohl von der Bandgeschwindigkeit als

Siedepunkt von 75 bis 76°C aufweist. Andere geeignete Lösungs- auch vom Trockenabstand abhängt.

mittel, die verwendet werden können, sind 1,3-Dioxan, 1,4- Die teilweise getrocknete Folie wird zur Herstellung der

Dioxan, Tetrahvdrofuran, Butyrolacton, Acetonitril, Cellosol- 60 endgültigen Membran geliert durch Eintauchen in ein Wasserbad veacetat, Dimethylformamid, Pyridin und Mischungen der- während er noch auf dem bewegten Bad haftet. Die Temperatur selben. des Gelierbades kann variieren zwischen 0 bis 40° C, wobei der

Chloroform, das bisher als das geeignete Giesslösungsmittel bevorzugte Bereich zwischen 20 und 30° C liegt. Nach der Gelie-

bei der Herstellung von Methanol gelierten Polycarbonat vorge- rung wird die Membran von dem bewegten Band abgezogen und schlagen wurde, ist nicht geeignet, da es mit Wasser nicht 65 getrennt auf einen Zylinder aufgewickelt. Dann wird die Mem-

mischbar ist. bran endgültig gründlich mit deionisiertem Wasser gewaschen

Die Giesslösungen werden im allgemeinen so formuliert, dass um die letzten Spuren des Lösungsmittels und des Quellmittels zu sie einen Gesamtgehalt von Feststoffen von 1 bis 20 Gew.-% entfernen und in einem verschlossenen Kunststoffsack oder

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einem anderen Behälter, enthaltend Wasser und ein Sterilisie-rungsmittel, wie Formaldehyd, gelagert. Die endgültige Dicke der Membran variiertim allgemeinen zwischen 25,4 und 38,1 (im, abhängig von der Spaltöffnung, der Viskosität der Giesslösung und der Bandgeschwindigkeit.

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert.

Beispiel 1

Eine Mischung von 491 g des Polyäther-Polycarbonat-Block-polymers erhalten durch Umsetzung von Phosgen mit einer Comonomermischung von Bisphenol A (65 Gew.-%) und «Car-bowax» 6000 (25 Gew.-%) mit einer Viskosität von 1,7 mPa.s (in Chloroform bei 25° C) entsprechend einem Molekulargewicht von 377 000,3146 g 1,3-Dioxalan und 98,2 g Dimethylsulfoxid wurden gerührt, bis eine Lösung hergestellt war (ungefähr 8 h). Die rohe Lösung wurde in einem Druckfilter bei 2-3,5 bar durch eine Polypropylenfolie oder eine Asbestlage mit einer Porosität von 25 um filtriert, um die geringen Rückstände der feinen unlöslichen Anteile zu entfernen. Die erhaltene Giesslösung hatte eine Viskosität von 16 000 mPa.s bei 25° C.

Ungefähr 1,891 dieser Lösung wurde dann durch ein Filter mit einer Porenöffnung von 10 [xm filtriert und mittels einer Rakel auf die Oberfläche eines 40,64 cm breiten Bandes, das sich mit einer Geschwindigkeit von 0,71 m/min bewegte, gegossen. Die Breitenführung des Trichters wurde so eingestellt, dass eine Folie einer Breite von 40 cm gegossen wurde, und der Spalt zwischen der Rakel und der bewegten Bandoberfläche wurde auf 177,8 (im eingestellt. Mit diesen Abmessungen werden geeignete Proben zur Verwendung im Kiil-Dialysator erhalten. Vor der Gelierung der gegossenen Folie im Wasserbad wurde diese 2,54 min lang trocknen gelassen. Die mittlere Lufttemperatur wurde auf 24,7±0,4° C eingestellt und die Temperatur des Gelierungs-Wasserbads auf 25 ±0,5° C. Nach der Gelierung wurde die erhaltene Membran von dem bewegten Band abgezogen und getrennt auf einen Hohlzylinder aufgewickelt. Innerhalb von 75 min wurde insgesamt 53 m der Membran hergestellt. Die Membran wurde in fliessendem, deionisiertem Wasser gewaschen und in einem verschlossenen Polyäthylenbeutel, enthaltend2 % wässri-gen Formaldehyd, gelagert.

Die erhaltene Polycarbonat-Membran hatte die physikalischen und Permeabilitäts-Eigenschaften, wie sie in der folgenden Tabelle 1 angegeben sind. Zu Vergleichszwecken werden die entsprechenden Werte für eine Probe einer Cuprophan PT150 Membran angegeben. Die Permeabilitäts-Eigenschaften wurden in einer Dialyse-Testzelle, wie sie vom «US-National Bureau of Standards» angegeben wird, nach allgemein geläufigen Methoden bestimmt.

Tabelle 1

Polycarbo-nat-Mem-bran gemäss Beispiel 1

Cuprophan PT 150 Membran

Dicke in nassem Zustand (u)

33,02

22,86

Relative Berstfestigkeit (cmHg)

30

20

Ultrafiltrationsrate bei 37° C

200 mm Hg AP, ml/nr-h-mm Hg

3,6

3,9

Diffuse Permeabilität bei 37° C

:m/min ( x 10J) (Molekulargewicht

des Gelösten)

Satriumchlorid (58,4)

709

707

Vitamin B12 (1355)

101

46

Vlenschiiches Serum Albumin

[60000)

0

0

höhere Dicke als die Cuprophan-Membran, ungefähr dieselbe Ultrafiltrationsrate und Permeabilität gegenüber Natriumchlorid hat einen repräsentativen Wert gegenüber niedrigmolekularen Lösungen im Blut, zeigt eine 50 % höhere Berstfestigkeit und 5 eine 120 % höhere Permeabilität gegenüber Vitamin B ]2, das als Modell für eine Lösung mit mittlerem Molekulargewicht gilt, und ist vollständig impermeabel gegenüber Serumalbumin, einer hochmolekularen Komponente des Blutes, dessen Entfernung während der Hämodialyse aus dem Blut nicht erwünscht ist. io Wie ferner gefunden wurde, ist die erfindungsgemässe Poly-carbonat-Membran in nassem Zustand steifer als die Cuprophan-Membran. Dies ist wichtig für die Hämodialyse, da ein dünner Blutfilm einen grösseren Bereich für die Blutdialyse und ein niedriges Blutanfangsvolumen aufrechterhält. Ferner kann die 15 Polycarbonat-Membran gemäss der vorliegenden Erfindung durch Hitze versiegelt werden, wodurch ein grösserer Spielraum bei der Ausstattung des Hämodialysators möglich ist. Bei einer Anzahl von in vitro und in Tiertesten vorgenommenen Untersuchungen hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemässe Polycarbo-20 nat-Membran nicht-toxisch ist, mit Blut verträglich und hinsichtlich ihrer Thrombogenität in vitro mit Cuprophan übereinstimmt. Die Untersuchung einer nach Beispiel 1 hergestellten Polycarbonat-Membran in einem Raster-Elektronenmikroskop ergab , dass die während des Trocknens der Luft ausgesetzten 25 Seite weicher und gleichmässiger war als die Seite der Membran, die im Kontakt mit der Giessoberfläche war, woraus hervorgeht, dass die Schutz- oder Aktivschicht der Membran auf der Seite der Lufttrocknung ausgebildet wurde und nicht auf der Seite, die sich im Kontakt mit der Giessoberfläche befindet, wie dies der Fall ist 30 bei methanolgelierten Polycarbonat-Membranen. Daher hat das kontinuierliche Abziehen der Membran von dem bewegten Band keinen schädlichen Einfluss auf die empfindliche Trennschicht, wodurch eine grosstechnische Herstellung auf Produktionsmaschinen möglich ist. Die wassergelierte Copolycarbonat-Mem-35 bran, hergestellt gemäss Beispiel 1, zeigte auch eine sehr viel feinere und gleichmässigere Ultragelstruktur als eine ähnliche Vergleichs-Membran, die durch Methanolgelierung hergestellt wurde. Dies spiegelt sich in der beträchtlich höheren Festigkeit der wassergelierten Polycarbonat-Membran wieder, die, wie 40 gefunden wurde, eine 50 bis 70 % höhere Berstfestigkeit gegenüber der entsprechenden Methanol-gelierten Polycarbonat-Membran besitzt.

Beispiel 2

45 Dieses Beispiel dient zur Illustration der Wirksamkeit von verschiedenen Co-Lösungsmitteln - Quellmittel zur Erhöhung der Polycarbonat-Permeabilität - wenn diese der Membran-Giesslösung zugesetzt werden.

Die Giesslösungen wurden aus den folgenden Formulierun-50 gen unter Verwendung eines Polyäther-Polycarbonat-Blockpo-lymers, hergestellt durch Umsetzung von Phosgen mit einer Comonomermischung von Bisphenol A (75 Gew.-%) und «Car-bowax» 6000 (25 Gew.-%), hergestellt und hatten eine Viskosität (in Chloroform bei 25° C) von 1,52 mPa.s, entsprechend einem 55 Molekulargewicht von 301 000.

60

Komponente

Gramm

Polyäther-Polycarbonat-Blockpolymer

40,0

1,3-Dioxalan

256,2

Quellmittel

8,0

Wie aus den Daten der Tabelle 1 zu entnehmen ist, hat die :rfindungsgemässe Polycarbonat-Membran ungefähr41 %

Von jeder Formulierung wurden Membranen hergestellt durch Giessen von Hand unter identischen Bedingungen auf 65 Glasplatten bei Zimmertemperatur und Quellen in Wasser bei 25°C bei variierten Trocknungszeiten. Die physikalischen- und Permeabilitäts-Eigenschaften der erhaltenen Membranen sind in Tabelle 2 angegeben.

629 515

6

Tabelle 2

Formulierung Quellmittel

Viskosität mPa.s bei 25° C Trockenzeit in Minuten Membran-Eigenschaften

1

Pyridin 8570

Dimethylförmamid 8090

Dimethylsulfoxid 8500

1,75

39,1

3,51*

37,6

4,14*

40,6

Probe unvollstän

40,3

538*

42,4

648*

41,5

dig getrocknet*

2,00

35,0

2,65*

37,0

3,55*

37,6

3,97*

44,4

597*

548*

39,1

597*

2,25

34,5

3,14*

34,3

2,87*

35,0

3,35*

41,7

601*

41,1

613*

42,0

516*

Schlüssel: Dicke in um; Berstfestigkeit cm Hg

Die Daten in Tabelle 2 geben an, dass nach genauer Einstellung der Trocknungszeit vor der Gelierung Polycarbonat-Mem-brane mit äquivalenter Festigkeit und Permeabilitäts-Eigen-schaften aus Formulierungen mit jeder der drei Quellmittel Pyridin, Dimethylformamid und Dimethylsulfamid hergestellt werden können.

Beispiel 3

Verschiedene Ansätze von Polyäther-Polycarbonat-Blockco-polymeren wurden hergestellt durch Umsetzung von Phosgen

* Ultrafiltrationsrate (37° C, 200 ml), ml/m2-h-mm Hg NaCl-Permeabilität (37° C), cm/min (xlO4)

mit einer Comonomermischung von Bisphenol A (75 Gew.-%) 20 und«Carbowax» 6000 (25 Gew.-%). Diese Ansätze wurden dann in einen einzigen Grundsatz eingemischt. Die erhaltene Mischung hatte eine Viskosität von 1,7 mPa.s (in Chloroform bei 25° C), das einem Molekulargewicht von 377 000 entspricht. Jeder Ansatz wurde wie in Beispiel 1 beschrieben gegossen, wobei mehrere Proben von Membranen in einer Länge von 90 bis 300 m erhalten wurden. Die Dicke, Berstfestigkeit und Permeabilitäts-Eigenschaften dieser Membran sind in der Tabelle 3 angegeben.

25

Tabelle 3

Probe Nr.

Dicke (0.001")

Berstfestigkeit (cm Hg)

UF-Rate

(ml/h/NP/mm Hg)

PNaCl (cm/minxlO4)

P. Harnstoff P Bi2 (cm/minXlO4) (cm/minxlO4)

M-14-38-1

1.24 ±0.05

35.3 ±2.2

4.03 ±0.04

713 ± 1

796

98.9 ±0.3

M-14-38-2

1.25 ±0.05

34.8 ±1.6

4.15 ±0.10

698 ±15

713

98.4 ±0.2

M-14-46-1

1.28 ±0.04

35.4 ±1.7

4.18 ±0.54

687 ± 8

740 ±15

92.5 ±0.9

M-14-46-2

1.31 ±0.03

34.8 ±1.4

4.47 ±0.25

673 ± 7

731 ± 6

92.7 ±0.7

M-14-54-1

1.38 ±0.07

32.1 ±1.5

5.23 ±0.29

648 ±19

735 ±16

93.4±2.2

M-14-54-2

1.39 ±0.06

32.8 ±1.6

5.14 ±0.39

656 ±27

724 ± 5

93.1 ±1.9

M-14-54-3

1.40 ±0.05

34.0 ±1.5

4.74 ±0.01

664 ±20

716 ±13

93.2±1.7

M-14-65-1

1.18 ± 0.05

33.5 ±1.7

4.68 ±0.43

718 ± 0

754 ±35

100 ±1

M-14-65-2

1.19 ±0.05

33.2 ±1.5

5.27 ±0.17

714 ± 4

742 ±23

106 ±5

M-14-73-1

1.35 ±0.06

36.5 ±2.4

4.54 ±0.16

637 ± 3

—

91.4± 0.02

M-14-73-2

1.36 ±0.06

36.4±2.1

4.51 ±0.19

655 ±21

-

91.4 ±0.02

M-14-80-B

1.17 + 0.06

37.0 ±1.9

3.43

742

813

99.3

M-14-80-E

1.17 ±0.05

35.7 ±0.9

3.68

746

795

99.3

M-14-86-B

1.28 ±0.03

33.6± 1.4

4.22

723

—

96.1

M-14-86-B £

1.27 ±0.07

33.5 ±1.3

4.66

684

-

94.2

Die toxikologische Auswertung dieser Proben ergab, dass die Membran nicht-toxisch war bei allen Implantationen, Extraktionen und Tierversuchen, nicht-toxisch gegenüber Gewebekulturen. nicht-toxisch bei allen Bluttesten und dass sie keine Absorption von Protein zeigt. Anschliessende Auswertungen bei Patienten zeigten keine Art von Toxizität.

Tabelle 4 vergleicht die Gerinnungszeiten von Polycarbonat-Membranen gemäss der Erfindung gegenüber von Cuprophan-Membranen.

55

Dieser Vergleich unter Verwendung des Lindholms-Test, bei dem die obigen oder auf ähnliche Weise hergestellte Membranen verwendet wurden, zeigt, dass die Polycarbonat-Membran bis zu 36,6 % besser verträglich mit Blut ist als Cuprophan.

Probe Nr.

Tabelle 4 (Gerinnungszeit)

% der Cuprophan-Membran

60

Beispiel 4

Polycarbonat-Membranen wurden in derselben Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.

M-14-16

120,3

M-21-21

118,0

M-14-54

107,8

M-14-46

136,6

M-14-65

109.5

65

Untersuchung 1 Es wurde die Permeabilität dieser Polycarbonat-Membranen gegenüber verschiedenen «mittleren Molekülen» unter Verwendung von drei verschiedenen Textverfahren bestimmt. Diese Werte sind in Tabelle 5 unter Anwendung derselben Testverfahren und Ausstattung mit den Werten für Cuprophan verglichen. Die nach Verfahren 1 erhaltenen Daten sind in Fig. 1 aufge-

7 629 515

tragen. Wie hieraus hervorgeht, haben die Polycarbonat-Mem- als Cuprophan, während die Permeabilität für mittlere Moleku-branen eine deutlich höhere Permeabilität für mittlere Moleküle largewichte mit denen von Cuprophan vergleichbar ist.

Tabelle 5

Membran-Permeabilität - Testzellen cm/in (x 104)

Versuch 1 Versuch 2 Versuch 3

PCM* CM" PCM CM PCM CM

Harnstoff (60)

665

654

667

629

696

518

Creatinin (113)

389

370

423

351

422

319

Phosphat (140)

210

184

206

167

Harnsäure (168)

355

264

338

188

Sucrose (342)

201

129

182

135

185

103

Raffinose (504)

156

97

141

76

Vitamin Bi2 (1355)

92

30

95

42

108

28

Bacitracin (1410)

50

17

Inulin (5200)

21

5

23

7

23

6,6

BSP (838)

230

47

bei 27 c)

Ultrafiltrationsrate (ml/h/m:/mm Hg)

4,3

3,5

4,4

3,6

2,9

2,5

* Polycarbonat-Membran ** Cuprophan-Membran

Untersuchung 2 25

Es wurden Trennungen mit diesen Polycarbonat-Membranen an und vergleicht die Trennwirkung der Polycarbonat-Membran unter Verwendung eines Dialysators D-4 Kiil durchgeführt in gegenüber Cuprophan unter Verwendung derselben Bedin-vier Testreihen. Tabelle 6 gibt die Ergebnisse der Auswertungen gungen.

Tabelle 6

Membran-Trennwirkungs-D-4, ml/min Versuch 1 Versuch 2 Versuch 3 Versuch 4

PCM

CM

PCM

CM

PCM

CM

PCM

CM

Harnstoff (60)

120

124

121

122

117,8*

120,8*

100,00*

Creatinin (113)

91,9

86,0

102

103

96,8*

106,2*

99,0*

94

Phénobarbital (232)

94,0

77

Sucrose (342)

67

60

Raffinose (504)

43,2*

44,8**

46,1

27,7

BSP (838)

117

43

Vitamin B12 (1335)

43

22

39

21

46,5**

26**

41,5

20,6

Bacitracin (1410)

30,3

15,6

Enulin (5200)

7,4

4,4

10,1

CM = Cuprophan-Membran * in vivo

PCM= Polycarbonat-Membran ** AT QF = 5 ml/min

Mit Ausnahme der unerklärlichen Differenz bei der Raffi-nose-Trennung gemäss der Versuchsreihe 3, ergeben die Auswertungen, dass die Polycarbonat-Membran eine wesentlich höhere Trennung für mittlere Moleküle ergibt, während die Trennung von mittleren Molekülen wie Harnstoff und Creatinin ungefähr bei in derselben Höhe wie bei Cuprophan liegt. Die unerwartet hohe Trennung ebenso wie die Permeabilität von Bromsulfophthalein (BSP) wird durch die schnelle Absorption von BSP durch die Polycarbonat-Membran erklärt.

Beispiel 5

Es wurde eine Polycarbonat-Membran in derselben Weise wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt und ein klinisches Testprogramm eingeleitet.

Untersuchung 1 Unter Verwendung eines D-4 Kiil-Dialysators wurden 25 65 Hämodialysen bei 10 Patienten durchgeführt, ohne dass einer der Patienten eine Spezialbehandlung oder Hospitalisation benötigte. Die Patienten konnten keinen Unterschied ihrer Symptome während der Therapie gegenüber der bisherigen Therapie 50 mit Dialysatoren mit Cuprophan-Membranen oder Hohlfaser-Celluloseacetat-Membranen angeben. Die Blut-Fliessgeschwindigkeit während der Dialyse variierte zwischen 102 und 250 ml/ min. Innerhalb der Fliess-Grenzen, die bei dieser Untersuchung beobachtet wurden, stieg der Trenneffekt von BUN, Creatinin, 55 Harnsäure und Phosphor entsprechend der Blut-Fliessgeschwindigkeit an. Wie Blutproben von arteriellem Vor-Dialyse und Nach-Dialyse Blut zeigten, stieg der Hämatokritwert durchschnittlich um 1,2 % an und die weissen Blutkörperchen verminderten sich durchschnittlich auf 950 Zellen/cm (p<0,001). Die 60 Plättchen änderten sich nicht deutlich. Während der Untersuchung traten keine pyrogenen Reaktionen ein. Die Ultrafiltrationsrate variiert zwischen 1,5 und 6,7 ml/h/mm Hg Druck und lag im Durchschnitt bei 4,23+0,14 ml/h/mm Hg.

Untersuchung 2 Eine Gruppe von 6 Patienten, die zwischen 9 und 60 Monaten einer Hämodialyse-Therapie unterlagen, wurden ausgewählt für eine Doppel-Blindauswertung der Polycarbonat-Membran. —

629 515 8

Jeder Patient war klinisch stabil und war vor der Untersuchung ren und durch bessere Entfernung der Toxine mit mittlerem mit einer Vielzahl von verschiedenen Hämodialysatoren behan- Molekulargewicht zu versuchen, einige der verbleibenden Kom-

delt worden. Es wurden drei Männer und drei Frauen im Alter plikationen der chronischen Dialyse zu vermindern.

von 22 bis 52 Jahren behandelt. Jeder Patient wurde 5 h lang Für jeden Patienten wurde der D t(MM)-Wert oder der dreimal wöchentlich mit einem D4 Kill-Dialysator behandelt. 5 Dialyse-Index für Lösungen mit mittlerem Molekulargewicht

Die Patienten, Krankenschwestern und Ärzte kannten die Art bestimmt. Dieser D,(MM)-Wert zieht dasG.F.R. der verblei-

derwährend der Therapie verwendeten Membran nicht. Es benden Nierenfunktion des individuellen Patienten in Betracht wurden drei Patienten bestimmt, die Therapie mit Cuprophan- und berücksichtigt ferner den Massenbereich des einzelnen

Membran zu beginnen, drei andere begannen mit der Polycarbo- Patienten, basierend auf der Grösse und dem Gewicht im nat-Membran. Jeder Patient wurde drei Monate lang entweder «> Vergleich zu dem minimalen wöchentlichen Volumen der mittle-

mit Cuprophan- oder Polycarbonat-Membran behandelt und ren Moleküle (mit Vitamin Bn als Markierungsmittel), die bei dann die andere Membran eingeführt. Während der sechsmona- einem durchschnittlichen Patienten (1,73 m2) entfernt werden tigen Therapie war der einzige Anlass für eine Hospitalisierung müssen, um urämische Symptome zu vermeiden.

eines Patienten während drei Tagen während einer Bronchitis Das minimale wöchentliche Volumen von mittleren Molekü-

gegeben. Während der Hospitalisierung wurde die Patientin mit 15 len, die entfernt werden müssen, D,(MM) wurde durch eine der Polycarbonat-Membran behandelt. Im Vergleich änderte rückschauende Untersuchung von Idinischen Fällen, die wäh-sich das allgemeine Wohlbefinden der Patientin während der drei rend vier Jahren angelaufen waren, untersucht, wobei alle

Monatsperioden nicht. bekannten Variablen gemessen wurden in bezug auf das Mini-

Bei einem Patienten betrug der arterielle Druck bei der Vor- mum D, (MM), das ausreichend ist, um die Ausbildung einer

Dialyse bei Verwendung der Polycarbonat-Membran 122/78, bei 20 Reduktion der Leitgeschwindigkeit der motorischen Nerven bei der Cuprophan-Membran 150/96 (p<0,001), jedoch zeigten die dem betreffenden Patienten herabzusetzen:

anderen Patienten keine deutliche Änderung des arteriellen

Druckes während der drei Monatsperioden. Bei vier Patienten berechnete Menge des wöchentlich zu entfernenden MM

waren die Vor-Dialysegewichte während der Cuprophan-Thera- Di (MM) = ————— ——— —

..... , . . i Jr ^ ... „ -T, ^ ^ 25 minimale Menge des wöchentlich zu entfernenden MM

pie hoher, bei zwei Patienten niedriger. Zwei Patienten hatten "

während der Vor-Dialyse einen kleinen, aber deutlichen Anstieg Ein D,(MM)-Wert von 1 entspricht einer einwandfreien des Hämatokritwertes bei der Vor-Dialyse, wie in Fig. 2 wieder- Dialyse, ein grösserer Wert einer zu starken und ein Wert kleiner gegeben. Zwei andere hatten während der Polycarbonat-Mem- als 1 einer zu schwachen Dialyse.

bran-Therapie eine höhere Anzahl von Plättchen, während Einer der empfindlichsten Indikatoren einer nicht einwand weitere zwei Patienten während der Polycarbonat-Therapie eine 30 freien Dialyse ist die periphere Neurophatie, da sie sich bei einem deutlich niedrigere Anzahl von Plättchen aufwies. Drei Patienten scheinbar gut dialysierten Patienten entwickelt. Der erste Indika-hatten höhere WBC-Werte bei der Polycarbonat-Therapie, wäh- tor einer peripheren Neuropathie ist eine Reduktion der Leitgerend zwei andere niedrigere WBC-Werte hatten. Bei einem schwindigkeit der motorischen Nerven (MNCV). Bei Verwen-Patienten war währendjder Cuprophan-Therapie der Serum- dung einer Cuprophan-Membran gelangten zwei Patienten in Kreatinin-Wert bei der Vor-Dialyse deutlich niedriger (mittleres 35 eine Kontrollphase, in der das Dialyse-Diagramm einen Kreatinin 13 PCM, 11 mg/dl Cuprophan). Die Serumharnsäure Di(MM)-Wertvon 1 oder mehr registrierte. Hierauf erfolgte war bei zwei Patienten während der Polycarbonat-Membran- eine Induktionsphase, in der der D,(MM)-Wert von beiden Therapie höher, bei einem Patienten bei der Cuprophan-Mem- Patienten unterhalb von 0,7 erniedrigt wurde durch Abkürzung bran. Bei einem Patienten war bei Cuprophan der BUN-Wert der Dialysezeit bei der üblichen Cuprophan-Membran. Während niedriger, derselbe mit einem niedrigeren Kreatinin. Bei drei 40 dieser Phase stieg der Anteil der Konzentration der kleinen Patienten mit der Cuprophan-Membran war der Phosphat-Wert Moleküle um etwa 20 % an, während derjenige der mittleren niedriger und bei einem Patienten mit Polycarbonat-Membran Moleküle um 100 % erhöht wurde. Diese Phase wurde fortge-niedriger. Die restliche Niederfunktion blieb bei diesen Patien- setzt, bis durch das Auftreten einer peripheren Neuropathie eine ten während der sechsmonatigen Beobachtungsperiode unverän- Unter-Dialyse erkennbar war. Dann wurde eine Wiederherstel-dert. 45 lungsphase durch Ersetzen der Cuprophan-Membran durch eine

Die klinischen Bedingungen und Laboruntersuchungen zeig- Polycarbonat-Membran eingeleitet mit demselben reduzierten ten keine schädliche Änderung, wenn der Patient mit Polycarbo- Zeitprogramm. Beide Patienten wurden stabilisiert und zeigten nat-Membranen im Vergleich zu Cuprophan-Membranen, dann einen verbesserten MNCV-Wert, nachdem sie mehrere behandelt wurde, während dieser sechsmonatigen Untersu- Wochen mit einer Polycarbonat-Membran behandelt wurden,

chung. Obwohl individuelle Änderungen bei bestimmten Patien- 50 Bei einem Patienten wurde durch direkte Messung eine Erniedri-ten festgestellt wurden, zeigte die Gruppe der sechs Patienten gung des Anteils der mittleren Moleküle bestätigt.

weder eine Änderung zum besseren oder schlechteren. Jedoch Basierend auf dem MNCV und EEG unter Verwendung des war der Anstieg des bei zwei Patienten beobachteten Hämoto- «Babb-Scribner Charts for Estimating Minimum Adequate Dia-krit-Wertes und die Herabsetzung des Blutdruckes bei einem lysis Times for Patients in Terms of Body Size, GFR and Various Patienten sehr signifikant und beweist die wichtigen Vorteile, die 55 Membrane/Dialyzer Combinations», zur Berechnung der mini-bei Verwendung der Polycarbonat-Membranen erhalten malen ausreichenden Dialysezeit für Patienten durch Körper werden. grosse GFR und verschiedene Membran/Dialysator-Kombina-

tionen wurden Untersuchungen durchgeführt zur Bestimmung Untersuchung 3 der minimal ausreichenden Dialysezeit für einen Mann mit

60 durchschnittlicher Körperoberfläche (Oberfläche 1,7 m2), der Es wurde eine klinische Auswertung eingeleitet mit dem keine Nierenfunktion oder keine restliche Glomerular-Filtra-

Hauptzweck. zu versuchen, die Dialysezeit des Patienten von tionsrate (G.F.R. = 0) und eine teilweise Nierenfunktion dem gegenwärtigen Durchschnitt von 24 Stunden/Woche herab- (G.F.R. - 1) besass. Die minimal erforderliche Zeit beträgt zusetzen und trotzdem durch den derzeitigen Standard eine weniger als zwei Drittel der für die Cuprophan-Membran erfor-

einwandfreie Dialyse für den individuellen Patienten zu garantie-65 derlichen Zeit (Tabelle 7).

9

629 515

Tabelle 7

Bestimmung der minimal erforderlichen Dialysezeit (bezogen auf Creatinin- und B12-Trennung) (Für einen Patienten mit durchschnittlicher Körpergrösse von 1,68 m, 64,4 kg)

Dialvsator

GFR = 0

GFR = 1

D-4 Kiil Polycarbonat, 1 m2

12,4 Std./Woche

10,5 Std./Woche

Gambro Cuprophan (17 u), 1 m:

27,3 Std./Woche

18,0 Std./Woche

Gambro Cuprophan (13,5 il). 1 m2

18,6 Std./Woche

12.3 Std./Woche

Travenol Cuprophan, 1 nr

18,6 Std./Woche

12,3 Std./Woche

Dow 4 - Hohlfaser-Cellulosenacetat, 1 m;

20,4 Std./Woche

13,5 Std./Woche

QB = 200; QD = 500; QV = 5

Untersuchung 4 Zwei Patienten wurden sechs Monate lang unter Verwendung eines Kiil-Dialysators und einer Cuprophan-Membran dialysiert und die Basisdaten in Tabelle 8 aufgeführt. Die Behandlung wurde dann fortgeführt, wobei die Cuprophan-Membran durch eine Polycarbonat-Membran ersetzt wurde. Die nach einer Dialysezeit von einem Monat unter Verwendung einer Polycarbonat-Membran erhaltenen Daten sind in Tabelle 8 aufgeführt und zeigen eine Verbesserung der neuropathischen Funktionen mit einem Anstieg sowohl des Harnstoffs, Stickstoffs und des Serum-Kreatinins als auch einem Anstieg des Hämatokrit-Wertes. Alle 20 diese Änderungen weisen auf einen verbesserten Status des behandelten Patienten hin und beweisen eine bessere Entfernung der Toxine mit mittlerem Molekulargewicht.

Tabelle 8

Patient 1

Patient 2

CM*

PCM***

CM*

PCM**

Harnstoff-Stickstoff, mg%

85,6

80

95,15

90

Creatinin, mg%

9,73

8,7

18,7

16,5

Hämatokrit, %

18

19,5

17-18

20-21

Neurophysiologische Bedingungen EEG*, %

30

26

13

12

CMT

2-4

2

14,3

15

CPT (kontinuierlicher Leistungstest)

52,3

55

53,3

54

CRT

499

443

492

447

* EEG wird ausgedrückt als Prozentsatz von 3 bis 7 Hz geteilt durch 3 bis 13 Hz

Cuprophan-Membran nach sechsmonatiger Behandlung s* Polycarbonat-Membran nach einmonatiger Behandlung

Tabelle 8

Die Verwendung der Polycarbonat-Membran gemäss der Erfindung ermöglicht einen verbesserten Transport der mittleren Moleküle, ohne im wesentlichen den Wert der Ultrafiltrationsrate und den Transport der niedrigen Moleküle in dem gewünschten Bereich zu verändern, ergibt einen verbesserten Hämatokrit-Wert und neuropathische Funktionen des Patienten und erlaubt verkürzte Dialysezeiten ohne toxische Reaktionen oder andere schädliche Wirkungen auf den Patienten. Ferner sind diese Polycarbonat-Membranen besser blutverträglich und deutlich stärker als Cuprophan-Membranen.

Als weitere Referenz wird auf die folgenden sechs Berichte des National Institutes of Health verwiesen;

1. Modified Polycarbonate Membranes for Hemodialysis, National Institute of Scientitic Research, Rancho San a Fe, California, Ann. Rept. 1. Juli 70-31 Dec. Pb-213160/6. Dieses Dokument ging im Januar 1973 bei NTIS National Technical Information Service ein und wurde in dem Zweiwochen-Journal GRA Nr. 2 vom 25. Januar 1973 angekündigt.

2. Modified Polycarbonate Membranes for Hemodialysis. National Institute of Scientific Research, Rancho Santa Fe, California. Ann. Rept. 1 Jan—31 Dec. 72, Pb-225 043/9. Dieses Dokument ging bei NTIS im Januar 1974 ein und wurde durch das Zweiwochen-Journal GRA Nr. 3 vom 8. Februar 1974 angekündigt.

3. Modified Polycarbonate Membranes for Hemodialysis, National Institute of Scientific Research, Rancho Santa Fe, California. Rept. 15 Jun—20 Sep. 69. Pb-225135/3. Dieses

45 Dokument ging bei NTIS im Dezember 1973 ein und wurde durch das Zweiwochen-Journal GRA Nr. 2 vom 25. Januar 1974 angekündigt.

4. Modified Polycarbonate Membranes for Hemodialysis. National Institute of Scientific Research, Rancho Santa Fe,

50 California. Ann. Rept. 1 Aug 73—31 Mar74,Pb-233 669/1. Dieses Dokument ging bei NTIS im August 1974 ein und wurde durch das Zweiwochen-Journal GRA Nr. 18 vom 6. September 1974 angekündigt.

5. Modified Polycarbonate Membranes for Hemodialysis. 55 National Institute of Scientific Research, Rancho Santa Fe,

California. National Institute of Arthritis and Metabolie Diseases, Bethesda, Maryland. Ann. Rept. 1 Jan—31 Jul 73. PB-235 792/9SL. Dieses Dokument ging im Oktober 1974 bei NTIS ein und wurde in dem Zweiwochen-Journal GRA Nr. 24 am 60 29. November 1974 angekündigt.

6. Modified Polycarbonate Membrane for Hemodialysis. National Institute of Scientific Research, Rancho Santa Fe, California. Final Report March 31,1974—June 30,1975. Unterbreitet dem National Institute of Arthritis, Metabolism and

65 Digestive Diseases, National Institutes of Health, September 1975.

1 Blatt Zeichnungen

Claims (8)

1. 629 515

   PATENTANSPRÜCHE

   1. Hydrophile Polycarbonat-Membran für die Verwendung in einem Hämodialyseapparat zur bevorzugten Entfernung von Molekülen mit mittlerem Molekulargewicht aus dem Blut.
2. 2. Membran nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polycarbonat-Polymer aus einem Polyätherpolycarbonat-block-Copolymer mit 5—35 Gew.-% von wiederkehrenden Alkylenäthercarbonateinheiten und 95—65 % von wiederkehrenden Einheiten von Bisphenol A-Carbonat besteht.
3. 3. Membran nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer ein Molekulargewicht von 50 000—750 000, vorzugsweise 200 000—500 000, bestimmt durch Viskositätsmessung, aufweist.
4. 4. Membran nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine diffuse Permeabilität, gemessen bei 37°C gegenüber Natriumchlorid von 630—825 cm/min X 10"4, vorzugsweise 630—750 cm/ min x 10"4, eine Permeabilität gegenüber Harnstoff von 5 650—850cm/min X 10'4, vorzugsweise665—815cm/min x 10"4, eine Permeabilität gegenüber Vitamin B ,2 von mehr als 90 cm/ min x 10"4, vorzugsweise 90—110 cm/min x 10"4, und eine Ultrafiltrationsrate von weniger als 5,5 ml/h/nr/mm Hg, vorzugsweise 2,9—5,5 ml/h/m2/mm Hg.

   io 5. Membran nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch eine Dicke von 24,9—36,9 (im.
5. 6. Membran nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie im wesentlichen aus einem Polycarbonat mit wiederkehrenden Einheiten der Formel

   ch3 _

   r>°

   0' ii

   -c-
6. ch.

   O'

   0- (a) -c-x worin A für -CH2-CH20- oder für eine Kombination von -CH2-ÇH-ÇH und -CH-ÇH- steht, x 10—155 bedeutet und a und b solche

   V V

   Werte annehmen, dass die Einheit des Bisphenol A-Carbonats 25 95—65 Gew.-% und die Alkylenäthercarbonat-Einheiten 5—35 Gew.-% der wiederkehrenden Einheiten ausmachen, besteht.
7. 7. Membran nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass A in der Formel für -CH2-CH2-0- steht.
8. 8. Membran nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass 30 in der Formel x 152 bedeutet und der Wert von b 1 und von a 80 beträgt.

   35