DE3341847C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Membranen für die Hämodialyse und/ oder Hämofiltration, aus einem polymeren Additionsprodukt aus aliphatischem Diisocyanat und Hydrazin, Äthylendiamin oder Propylendiamin. Sie betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Membranen.

Die Hämodialyse ist ein Verfahren, bei dem aus Blut bestimmte Stoffe wie Harnstoffe, Harnsäure, Kreatinin usw. auf dem Wege einer sogenannten Dialyse abgetrennt werden. Eine solche Behandlung ist bei Patienten notwendig, die an einer Niereninsuffizienz leiden. Bei dieser Dialyse wird das Blut aus einer Ader durch eine künstliche Niere geleitet, in der das Blut an einer semipermeablen Membran entlangfließt. Auf der anderen Seite der Membran befindet sich eine entsprechend zusammengesetzte Spülflüssigkeit, in die die Giftstoffe durch die semipermeable Membran hineinwandern. Das gereinigte Blut wird dem Körper wieder zugeführt.

Werden Patienten, die an einer Niereninsuffizienz leiden, nicht in bestimmten Abständen einer Dialysebehandlung, auch Blutwäsche genannt, unterzogen, so reichert sich das Blut so stark mit diesen Schadstoffen an, daß über kurz oder lang der Tod des Patienten eintritt.

Bislang wurden für die Hämodialyse vorwiegend Membranen auf cellulosischer Basis eingesetzt, nämlich einmal Membranen aus regenerierter Cellulose, insbesondere Cuprophan®-Membranen, die nach dem sogenannten Cuproamin-Verfahren hergestellt worden sind. Ferner werden auf dem Markt noch eine ganze Reihe von Hämodialysemembranen z. B. auf der Basis von Celluloseacetat angeboten.

Cellulosemembranen gehören heute zu den Standard-Membranen, die mit einer hohen Zuverlässigkeit arbeiten und bei deren Herstellung man mittlerweile so viele Erfahrungen gesammelt hat, daß die Produktion mit zufriedenstellender Sicherheit beherrscht wird. Die Eigenschaften dieser Cuprophan-Membranen können reproduzierbar eingestellt werden und es ist möglich, konstante Flußdaten, Permeabilitätswerte und Selektivitäten zu erzielen. Cuprophan®-Membranen haben sich in der medizinischen Anwendung bewährt. Man hat auch viele Erfahrungen bei der Herstellung von Modulen und kompletten Dialysiergeräten sammeln können, bei denen Cuprophan®-Membranen eingesetzt werden, so daß die Herstellung derartiger Vorrichtungen keine prinzipiellen Schwierigkeiten mehr bereitet. Nachdem Membranen auf cellulosischer Basis nunmehr 19 bis 15 Jahre mit großem Erfolg weltweit eingesetzt worden sind und sehr vielen Patienten auf diese Weise geholfen werden konnte, liegt ein sehr umfangreiches Zahlenmaterial über die Hämodialyse mit Cellulose-Membranen vor, und in zahllosen Publikationen wurde die Hämodialyse unter Einsatz von Cellulose-Membranen einer kritischen Analyse unterzogen. Auf Grund des umfangreich vorhandenen Materials und insbesondere auch unter Verwertung von statistischen Untersuchungen ist man heute beser in der Lage zu überblicken, wo noch Mängel bei der Anwendung von Cellulosemembranen vorhanden sind und in welcher Richtung nach Möglichkeiten für weitere Verbesserung zu suchen ist.

So hat sich gezeigt, daß bei der Dialysebehandlung mit cellulosischen Membranen innerhalb der 1. Behandlungsstunde die sogenannte Leukopenie auftritt, d. h. es ist ein deutlicher Abfall der Leukozytenzahl zu beobachten, der allerdings nur vorübergehender Natur ist und schon nach kurzer Zeit wieder von selbst zurückgeht.

In manchen wissenschaftlichen Publikationen wird diese Leukopenie in Zusammenhang mit sogenannten Dialysediskomforterscheinungen gebracht, die sich u. a. in einem gewissen Unwohlbefinden bei dem Patienten bemerkbar macht.

Bekannt ist ferner, daß Celluloseoberflächen in Kontakt mit Blut das Immunsystem des Körpers aktivieren, d. h. eine Abwehrreaktion gegen die fremde Oberfläche in Bewegung setzen. Es wäre deshalb von Vorteil, für die Dialyse eine Membran zur Verfügung zu haben, die diese Nachteile nicht aufweist, also biokompatibel ist und sich mit Blut verträgt, die aber gleichzeitig günstige dialytische Eigenschaften aufweist. Man hat bereits versucht, aus zahlreichen synthetischen Polymeren Hämodialysemembranen herzustellen, die sich in der Praxis jedoch nicht durchsetzen konnten, sei es, daß sie nicht die gewünschten dialytischen Eigenschaften wie Permeabilität und Selektivität besaßen, sei es, daß sie im Hinblick auf ihre Verträglichkeit mit Blut Zellulosemembranen unterlegen waren.

Während bei der Hämodialyse die treibende Kraft für den Trennprozeß eine Konzentrationsdifferenz ist und die Trennung des Stoffes auf Grund einer Diffusion stattfindet, ist die treibende Kraft bei der Hämofiltration eine Druckdifferenz. Da bei der Hämofiltration dem Blut Flüssigkeitsmengen entzogen werden, die der menschliche Blutkreislauf wieder benötigt, ist es erforderlich, entsprechende Mengen an Elektrolytlösung zur Reinfusion zur Verfügung zu stellen.

Die Dialyse hängt vor allem von den diffusiven Eigenschaften der Membran ab, hier spielt neben den spezifischen Eigenschaften der Membran wie Polymeraufbau, Struktur u. dgl. auch die Dicke der Membran eine Rolle. Bei der Filtration hingegen ist vor allem die hydraulische Durchlässigkeit der Membran von Bedeutung, damit entsprechende Flußraten gewährleistet werden. So haben Membranen, bei denen es vor allem auf die Hämodialyse-Eigenschaften ankommt, im allgemeinen eine kleinere Dicke, die häufig bei 30 µm und darunter liegt.

Für die Kombination von Hämodialyse und Hämofiltration werden ebenfalls Membranen mit kleinen Dicken, aber bedeutend größerer hydraulischer Durchlässigkeit als für reine Dialyse verwendet.

Bei der Hämofiltration ist die Membrandicke von geringerer Bedeutung, insbesondere, wenn durch asymmetrischen Aufbau der Membran hohe hydraulische Permeabilitäten selbst bei Dicken von 100 µm erreicht werden. Solche Membranen sind jedoch wegen des großen Diffusionsweges für die Dialyse weniger geeignet.

Es ist bekannt, daß ein Polyurethan an sich ein Polymer ist, das biokompatibel ist. So beschreiben M. Szycher und Mitarbeiter in "Elastomerics" März 1983, Seite 11, welche Rolle Polyurethane in künstlichen Herzen spielen können. Abgesehen von einigen mehr allgemein gehaltenen Strukturformeln und ebenso allgemein gehaltenen Hinweisen auf die Herstellung von Polyurethanen aus den verschiedensten Ausgangsstoffen, fehlen konkrete Angaben, wie die dort beschriebenen Polyurethane hergestellt werden sollen.

Insbesondere ist diesem Aufsatz nichts über die Herstellung von Membranen zu entnehmen, welche für die Hämodialyse und die Hämofiltration geeignet sind.

Es gibt zwar eine Reihe von Publikationen, in denen die Verwendung von Polyurethanen und Polyharnstoffen für die Herstellung von Hämodialysemembranen erwähnt wird.

So wird in der FR-PS 13 07 979 eine Vorrichtung und ein Verfahren zum Behandeln von Lösungen unter Verwendung von semipermeablen Membranen beschrieben. Bei den dort beschriebenen Trennoperationen kann es sich um Verfahren wie Osmose, umgekehrte Osmose, Dialyse, Ultrafiltration usw. handeln. Neben den Polymeren auf Cellulosebasis werden ganz allgemein auch zahlreiche synthetische Polymere u. a. Polyurethane genannt. Hinweise, wie diese Polyurethane aufgebaut sein sollen und insbesondere Angaben, wie eine Hämodialysemembran aus Polyurethanen hergestellt werden soll, sind dieser Patentschrift nicht zu entnehmen.

LYMAN und Mitarbeiter beschreiben in TRANS. AMER. SOC. ARTIF. INT. ORGANS, 1965, Vol. XI, Seite 91 bis 94 und in ANNALS NEW YORK ACADEMY OF SCIENCE 146 (1) 113-8 (1968) eine Reihe von Membranen aus Polyurethanen, die für die Hämodialyse geeignet sein sollen. Die dort beschriebenen Polyurethane sind auf der Basis von Polyglykolen, niedermolekularen Diolen und Diphenylmethandiisocyanat aufgebaut. Es hat sich jedoch gezeigt, daß die von LYMAN gemachten Angaben nicht ausreichen, um für den täglichen Einsatz brauchbare Membranen herstellen zu können. So lassen sich an Hand der dort gemachten Angaben nicht reproduzierbar Membranen mit gleichmäßigen Eigenschaften herstellen, insbesondere aber läßt die Stabilität der dort beschriebenen Membranen zu wünschen übrig. Bei einem hydrolytischen Abbau des Polyurethans können aromatische Amine entstehen, die für ihre Toxizität bekannt sind und von denen vermutet wird, daß sie zu den krebserregenden Substanzen zu zählen sind.

In der japanischen Offenlegungsschrift 81/33007 werden ähnlich aufgebaute Polyurethane für die Herstellung von Dialysemembranen beschrieben, welche die gleichen oben aufgezählten Nachteile besitzen.

In der DE-OS 23 55 073 wird ein Verfahren zur Herstellung von Polyurethanlösungen beschrieben, wobei die Polyurethane aus zahllosen Ausgangsstoffen hergestellt werden können. Mikroporöse Folien, die gemäß der Lehre der DOS 23 55 073 hergestellt werden, sind zwar geeignet für die Mikrofiltration, für den Einsatz in der Hämodialyse und Hämofiltration sind sie jedoch völlig ungeeignet, weil sie auch höhermolekulare körpereigene Substanzen, wie Proteine durchlassen, was unerwünscht ist.

Arbeitet man das Beispiel 1 der DE-OS 23 55 073 unter Einsatz von Cyclohexandiisocyanat als aliphatischem Diisocyanat nach, so erhält man nur niedermolekulare, in Dimethylformamid jedoch unlösliche Substanzen. Auch bei der Hydrazinzugabe entsteht keine Lösung, das Polyurethan fällt vielmehr aus. Obwohl bereits in der Literatur und in einer ganzen Reihe von Patentschriften eine Menge von Hinweisen zu finden sind, aus Polyurethanen oder Polyharnstoffen, d. h. aus Polyadditionspolymeren Membranen herzustellen, die auch für die Hämodialyse geeignet sein sollen, besteht doch noch ein Bedürfnis nach verbesserten Membranen für die Hämodialyse und/oder Hämofiltration auf der Basis von biokompatiblen Diisocyanatadditionspolymeren sowie nach Verfahren zu deren Herstellung. Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, Membranen für die Hämodialyse und/oder Hämofiltration aus Diisocyanatadditionspolymeren zur Verfügung zu stellen, die biokompatibel sind und keine oder nur geringe Abwehrreaktion des Blutes bei der Hämodialyse und/oder Hämofiltration hervorrufen, die, verglichen mit den bekannten Cuprophanhämodialysemembranen, ebenfalls gute oder sogar verbesserte Flußdaten wie Permeabilität und Selektivität aufweisen, die längere Zeit eingesetzt werden können, ohne daß es zu einer Verstopfung kommt, die sich darüber hinaus einfach in üblichen Modulen oder kompletten Hämodialysieranlagen oder Hämofiltrationsanlagen einbauen lassen und deren Anwendung bei der Hämodialyse und/oder Hämofiltration ohne wesentliche Beeinträchtigung des Patienten möglich ist, die ferner gute mechanische Eigenschaften wie Festigkeit besitzen, die sich ohne Leistungsminderung sterilisieren lassen und die auf Grund ihres Aufbaus klar, durchsichtig und einheitlich aussehen. Aufgabe der Erfindung ist es ferner, Membranen zur Verfügung zu stellen, die in trockenem Zustand lagerfähig und handhabbar sind, die bei der Hämofiltration bei relativ niedrigen Drücken hohe Plasmawasserflußraten zulassen, deren Ausschlußgrenzen so sind, daß Proteinverluste vermieden werden. Aufgabe der Erfindung ist es ferner, ein geeignetes Verfahren zur Herstellung derartiger Mechanismen zur Verfügung zu stellen.

Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Membran gemäß Oberbegriff von Anspruch 1, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie in molares Verhältnis Weichsegment zu Hartsegment von 0 bis 0,20, eine Ultrafiltrationsrate von

und eine dialytische Permeabilität für Vitamin B12 von 0,5 bis 20 · 10⁻³ cm/min aufweist und eine im Bereich der Wellenlängen des sichtbaren Lichtes isotrope, homogene Struktur besitzt und ein Verfahren zu ihrer Herstellung, wobei man ein aliphatisches Diisocyanat mit Hydrazin, Äthylendiamin oder Propylendiamin in einem polaren aprotischen Lösungsmittel umsetzt, das Additionspolymer in einem Lösungsmittel gelöst verformt und mit Hilfe einer Flüssigkeit, die kein oder nur ein sehr schlechtes Lösungsmittel für das Polymer ist, koaguliert, die erhaltene Membran wäscht und gegebenenfalls trocknet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Umsetzung mit einem molaren Verhältnis Weichsegment zu Hartsegment von 0 bis 0,20 durchführt, daß man einen Lösungsvermittler verwendet und daß man die gewaschene Membran vor dem Trocknen durch Behandeln mit einer Lösung von Glycerin oder Polyäthylenglykol stabilisiert.

Vorzugsweise weist das Additionsprodukt ein molares Verhältnis Weichsegment zu Hartsegment von 0 bis 0,10 auf. Die erfindungsgemäßen Membranen besitzen im Bereich der Wellenlänge des sichtbaren Lichtes eine isotrope, homogene Struktur. Das Additionspolymer ist vorzugsweise aus cycloaliphatischen Diisocyanaten, insbesondere aus Transcyclohexandiisocyanat- (1,4) aufgebaut. Als Verbindungen, welche das Weichsegment darstellen, sind Polyäther mit einem mittleren Molekulargewicht von 200 bis 20 000 besonders geeignet. Bevorzugt ist ein Polyäthylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 600 bis 4000 als Polyäther. Zum Aufbau des Hartsegments werden Hydrazin, Äthylendiamin oder Propylendiamin verwendet.

Die Lösungen der Diisocyanatadditionspolymeren werden vorzugsweise als 4- bis 20%ige Lösung verformt. Als Koagulationsflüssigkeit sind Wasser oder Wasser-Lösemittel-Gemische besonders geeignet. Als Lösungsmittelvermittler können insbesondere Calciumchlorid und Lithiumchlorid verwendet werden.

Die gewaschene Membran wird vor dem Trocknen mit einer Lösung von Glycerin oder Polyäthylenglykol stabilisiert.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders geeignet zur Formung von Hämodialysemembranen und/oder Hämofiltrationsmembranen in Form von Hohlfasern.

Zur Herstellung des Polyadditionspolymers für die Hämodialysemembran werden chemische Reaktionen durchgeführt, die zu linearen Polyadditionsprodukten führen, die an sich bereits seit langem bekannt sind. So beschreibt BAYER AG in "Angewandte Chemie" 59. Jahrgang, Seite 257 bis 288 (1947) bereits die Grundzüge des sogenannten Diisocyanat-Polyadditions-Verfahrens.

Durch Umsetzung von Diisocyanaten mit Verbindungen, welche OH- Gruppen aufweisen, entstehen die sogenannten Polyurethane, wogegen Verbindungen mit Aminogruppen zu Polyharnstoffen führen.

Die Umsetzung des aliphatischen Diisocyanats, insbesondere des cycloaliphatischen Diisocyanats, vorzugsweise des Transcyclohexandiisocyanats wird in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt, d. h. in einem Lösungsmittel, das selbst keine reaktionsfähigen aktiven Wasserstoffatome besitzt. Zu diesen Lösungsmitteln sind zu zählen: Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und andere mehr. Bevorzugt wird als Lösungsmittel Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon verwendet.

Es versteht sich von selbst, daß die Ausgangsstoffe, nämlich das aliphatische Diisocyanat und die aktive Wasserstoffatome aufweisenden Verbindungen sowie das Lösungsmittel weitgehend wasserfrei sind, da Wasser mit dem Diisocyanat reagieren kann und so zu Nebenreaktionen führt. Amine und Hydrazin hingegen reagieren schneller als Wasser, so daß z. B. Hydrazinhydrat eingesetzt werden kann.

Das aliphatische Diisocyanat kann mit einer einzigen Verbindung, welche zwei aktive Wasserstoffatome besitzt, in einem einzigen Reaktionsschritt zum Polyadditionsprodukt umgesetzt werden. Als bevorzugtes Beispiel sei die Reaktion zwischen Transcyclohexandiisocyanat und Hydrazin genannt. An Stelle von Hydrazin können auch kurzkettige Diamine, wie Äthylendiamin, oder Propylendiamin eingesetzt werden. Von den NH₂-Gruppen aufweisenden Verbindungen ist jedoch Hydrazin bevorzugt. Derartige Polyadditionspolymere enthalten nur Hartsegmente und keine Weichsegmente.

Das Polyadditionsprodukt kann auch in der Weise aufgebaut werden, daß man zunächst von einer makromolekularen Verbindung, insbesondere sogenannten Makrodiolen wie Polyestern, Polycarbonaten, Polyäthern u. dgl. ausgeht und durch Umsetzung mit Diisocyanat zunächst ein sogenanntes Voraddukt aufbaut, welches selbst noch NCO-Endgruppen besitzt. Als Makrodiol sind besonders Polyäther geeignet, wobei Polyäthylenglykol bevorzugt ist. Auch Polytetramethylenglykol ist geeignet. Um genügend Hartsegmente im fertigen Polyadditionspolymer zu erhalten, kann man bereits beim Aufbau des Voraddukts Diisocyanat in Überschuß verwenden, so daß bei der Zugabe des Kettenverlängerers wie Hydrazin genügend Hartsegmente entstehen. Es ist auch möglich, bei der Herstellung des Voraddukts ohne Diisocyanatüberschuß zu arbeiten und dann bei der Kettenverlängerung neben der Verbindung mit zwei aktiven Wasserstoffatomen wie z. B. Hydrazin Diisocyanat mitzuverwenden, um die ausreichende Anzahl von Hartsegmenten zu erhalten.

Das NCO-Gruppen aufweisende Voraddukt wird sodann mit einem Kettenverlängerer zum fertigen Polyadditionsprodukt umgesetzt.

Als Kettenverlängerer wird bevorzugt Hydrazin eingesetzt. Es ist jedoch auch möglich, kurzkettige Diamine als Kettenverlängerer zu verwenden.

Bei der Herstellung des Polymeren wird neben den oben erwähnten Lösungsmitteln ein sogenannter Lösungsvermittler mitverwendet. Zu diesen Lösungsvermittlern gehören u. a. anorganische Salze, wie Calciumchlorid oder Lithiumchlorid, die in Mengen bis zu etwa 1-10% verwendet werden können. Diese Gegenwart von Lösungsvermittlern fördert nicht nur die Löslichkeit des entstehenden Polyadditionsprodukts, sondern auch die Bildung der Membran und trägt mit dazu bei, daß die Membranen die hervorragenden Strukturen besitzen, welche gemäß der Erfindung zugänglich sind.

Der Lösungsvermittler ist angezeigt, gleichgültig, ob man zum Aufbau des Polyadditionspolymers eine Verbindung mitverwendet, die ein Weichsegment darstellt oder nicht.

Die hergestellten Polyadditionspolymerlösungen können an sich in Konzentrationen von etwa 4 bis 50% verarbeitet werden. Vorzugsweise werden jedoch Konzentrationen von 4 bis 20 genommen.

Die fertige Polymerlösung wird sodann verformt. Das kann z. B. auf die Weise geschehen, daß man die Polymerlösung auf einer Unterlage zu einem Film ausstreicht und diese Unterlage sodann mit dem Film wässert.

Vorzugsweise wird die Polymerlösung jedoch unter Verwendung eines Düsenwerkzeuges verformt, wobei man jedoch nach der gewünschten Form der Membran eine Schlitzdüse, eine Schlauchdüse oder eine Hohlfaserdüse verwendet. Die Polymerlösung wird durch die Düse vorzugsweise direkt in die Koagulationsflüssigkeit extrudiert.

Als Koagulationsflüssigkeit eignet sich bevorzugt Wasser, welches das Additionspolymer nicht löst, mit den eingesetzten Lösungsmitteln wie Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon jedoch mischbar ist. An Stelle von reinem Wasser können auch Gemische aus Wasser und Lösungsmitteln, insbesondere den Lösungsmitteln, welche weiter oben genannt worden sind, verwendet werden.

Die Membran wird nach ihrer Verfestigung gewaschen und kann in feuchtem Zustand gelagert werden.

Es ist notwendig, daß man die gewaschene Membran vor dem Trocknen einer Stabilisierungsbehandlung unterzieht, die darin besteht, daß man sie mit einer Lösung von Glycerin oder Polyäthylenglykol behandelt. Als Lösungsmittel für Glycerin oder Polyäthylenglykol eignen sich insbesondere mit Wasser mischbare Flüssigkeiten wie Äthanol und Wasser selbst.

Die Membran kann sodann bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, z. B. 65°C, getrocknet werden.

Die getrocknete Membran ist lagerstabil und kann zu einem späteren Zeitpunkt auf einfache Weise bei der Hämodialyse und/oder Hämofiltration eingesetzt werden.

Es war besonders überraschend, daß die erfindungsgemäßen Membranen sich von bekannten Polyurethan- bzw. Polyharnstoffmembranen durch hervorragende Hämodialyse- und Hämofiltrationseigenschaften unterscheiden. So ist die hydraulische Permeabilität zufriedenstellend und die Permeabilität für Vitamin B12 sehr günstig. Andererseits lassen die Membranen gemäß der Erfindung keine höhermolekularen Eiweißstoffe durch, so daß z. B. bei der Hämodialyse tatsächlich nur die Giftstoffe entzogen werden und keine Verbindungen wie Albumin od. dgl. dem Blut entzogen werden.

Die Membranen zeichnen sich durch gute Biokompatibilität, insbesondere durch gute Blutverträglichkeit aus, so daß Nachteile, welche bei dem Einsatz von Membranen auf Cellulosebasis auftreten und auch bei sonstigen vollsynthetischen Membranen zu verzeichnen sind, nicht auftreten. Hervorzuheben ist, daß die Permeabilität während der Hämodialyse- und/oder Hämofiltrationsbehandlung weitgehend konstant ist und sich die Selektivität nicht in Richtung von Verbindungen mit niedrigerem Molekulargewicht verschiebt.

Unter Hartsegment im Sinne der Erfindung ist zu verstehen die molare Einsatzmenge von Diisocyanat und kurzkettigem Kettenverlängerer, d. h. Hydrazin, Äthylendiamin oder Propylendiamin. So besitzt z. B. ein Polyurethan, das aus 10 Mol Diisocyanat, 9 Mol Hydrazin und 1 Mol Polyäthylenglykol aufgebaut ist, 19 Hartsegmente und 1 Weichsegment, d. h. ein molares Verhältnis von Weichsegment zu Hartsegment von 1 : 19 = 0,053.

Vorzugsweise werden bei dem Aufbau des Polyadditionspolymer insgesamt etwa stöchiometrische Mengen an Isocyanatgruppen bezogen auf die aktiven Wasserstoffatome des Kettenverlängerers und des Makrodiols eingesetzt. Es ist zwar möglich, mit einem Diisocyanatüberschuß oder Unterschuß zu arbeiten, im allgemeinen sollte der Überschuß bzw. der Unterschuß jedoch nicht mehr als 5% betragen.

Die erfindungsgemäßen Membranen für die Hämodialyse und/oder Hämofiltration zeichnen sich u. a. durch eine sehr günstige Ultrafiltrationsrate aus, die häufig auch als hydraulische Permeabilität bezeichnet wird. Die Ultrafiltrationsrate der Membranen wird bestimmt durch Messung des Flüssigkeitsvolumens, das bei gegebener Druckdifferenz bei einer Temperatur von 37°C durch eine mit der Apparatur festgelegte Membranfläche durch die Membran hindurchtritt und das zur allgemeinen Vergleichbarkeit auf Flächeneinheit, Zeiteinheit und Druckeinheit normiert wird. Als Flüssigkeit zur Bestimmung der Ultrafiltrationsrate wird Wasser verwandt. Die Methode ist u. a. beschrieben in "Evaluation of Hemodialyzers and Dialysis Membranes" des U. S. Department of Health, Education and Welfare, DHEW Publication No (NIH) 77-1294, S. 24-26.

Die erfindungsgemäßen Membranen besitzen darüber hinaus eine gute dialytische Permeabilität und sind deshalb sehr geeignet, die giftigen Schadstoffe aus dem Blut zu entfernen, ohne daß es dabei zu einem Verlust von wertvollen höhermolekularen Stoffen wie Proteinen kommt. Die dialytische Permeabilität ist bei den Membranen ein Maßstab für die Durchlässigkeit der Membranen für gelöste Stoffe und ist außer von der Membran vom Molekulargewicht der gelösten Stoffe abhängig. Als Testsubstanz für die Urämiegifte im Bereich eines mittleren Molekulargewichtes von 500-3000 wird zur Beurteilung der Eignung einer Membran eine Lösung von 100 mg/l Vitamin B12 zur Bestimmung der Mittelmoleküldurchlässigkeit verwendet. Gemessen wird die diffuse, drucklose Konzentrationsänderung zweier unterschiedlich konzentrierter Ausgangslösungen zu beiden Seiten der Membran mit der Zeit. Die Methode ist ebenfalls beschrieben in "Evaluation of Hemodialyzers and Dialysis Membranes" des U. S. Department of Health, Education and Welfare, DHEW Publication No. (NIH) 77-1294, S. 14 und 15, für die Messung bei Flach- und Schlauchmembranen und S. 20 für die Messung an Hohlfäden.

Sehr bedeutsam für die Verwendungsmöglichkeiten der Membran bei der Hämodialyse ist auch die diffusive Permeabilität für Harnstoff, einer der Hauptgiftstoffe im Blut bei Patienten, die an einer Niereninsuffizienz leiden. Die diffusive Permeabilität für Harnstoff der erfindungsgemäßen Membranen liegt im allgemeinen in einem Bereich von 10 bis 200 · 10⁻³ cm/min, insbesondere im Bereich von 20 bis 100 · 10⁻³ cm/min.

Die erfindungsgemäßen Membranen eignen sich deshalb auf Grund ihrer dialytischen Eigenschaften in hervorragender Weise für die Durchführung der Hämodialyse. Sie zeichnen sich optisch durch ein gefälliges Aussehen aus, insbesondere, weil sie sich dem Auge als völlig homogen und im wesentlichen transparent und ohne Struktur darbieten. Sie können nicht nur bei der reinen Dialyse eingesetzt werden, bei der mit keinem oder nur geringem Druckunterschied gearbeitet wird, sie sind ebenfalls einsatzfähig für die Hämofiltration, bei der ein höherer Druck angewandt wird, als es bei der Hämodialyse der Fall ist. Sie ist insbesondere für all die Aufgaben einsetzbar, die bei der Hämofiltration gelöst werden sollen, nämlich die Abtrennung von Substanzen im Bereich von 2000 und 3000 Dalton Molekulargewicht, die für die urämische Intoxikation verantwortlich gemacht werden.

Andererseits ist die Ausschlußgrenze der Membran so günstig, daß bei der Hämofiltration Proteinverluste vermieden werden.

Die Erfindung wird durch folgende Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1 (Herstellung einer Polymerlösung)

Aus Polyäthylenglykol 1500 und trans-1,4-Cyclohexandiisocyanat wird zunächst ein Präpolymer hergestellt. 180 g (0,12 Mol) Polyäthylenglykol 1500 werden in einem 6 l Rundkolben bei 100°C und ca. 1 Torr 1 Stunde entwässert und danach 60 g (0,36 Mol) trans-1,4-Cyclohexandiisocyanat zugesetzt und unter Rühren 1 Stunde auf 120°C erhitzt. Nach dieser Reaktion werden 3 l Dimethylacetamid ohne weiteres Heizen eingefüllt und die Restmenge an Cyclohexandiisocyanat (862 g = 5,04 Mol) zugegeben, die sich rasch auflöst.

Zur Herstellung der Polymerlösung werden in einem 15-l-Edelstahlreaktor mit Ankerrührer 5,5 l Dimethylacetamid zusammen mit 440 g LiCl vorgelegt. Nach Auflösen des LiCl werden 246 g (4,92 Mol) Hydrazinhydrat zugegeben und anschließend unter Rühren die Präpolymerlösung eingetropft. Die Temperatur der Lösung wird bei 16-20°C gehalten. Im Verlauf von 1,5 h werden 90% der stöchiometrischen Menge dosiert. Die Restmenge Präpolymerlösung wird mit 400 ml Dimethylacetamid verdünnt und innerhalb weiterer 1,5 h 4% der stöchiometrischen Menge zugegeben. Bei der folgenden Dosierung wird der Reaktionsverlauf über den Viskositätsanstieg verfolgt. Die Lösung wird im Kreis aus dem Reaktor durch eine 2 mm weite und 50 mm lange Kapillare wieder in den Reaktor mit einer Förderleistung von 55 g/min gepumpt. Die Restmenge der Präpolymerlösung wird so im Verlauf von ca. 2 h. zugegeben bis der Druckabfall an der Kapillare ca. 13 bar beträgt und damit das gewünschte Molekulargewicht erreicht ist.

Die anschließend gemessene reduzierte Viskosität einer 0,5%igen Polymerlösung in Dimethylacetamid mit 5% LiCl bei 25°C ergibt einen Wert von 2,1 · 10⁻² ml/g, was einem mittleren Molekulargewicht von 220 000 entspricht.

Beispiel 2 (Herstellung einer Polymerlösung)

Trans-1,4-Cyclohexandiisocyanat wird mit Hydrazin ohne Zusatz von PEG direkt zu einer Polymerlösung verarbeitet.

In einem 50-l-Edelstahlreaktor werden 15 l Dimethylacetamid mit 5% LiCl vorgelegt und unter Rühren 550 g (11 Mol) Hydrazinhydrat zugefügt. Dann wird eine Lösung von 1826 g trans-1,4-Cyclohexandiisocyanat (11 Mol) in 6 l Dimethylacetamid zugetropft und unter Rühren die Lösungstemperatur bei 16-20°C gehalten. Innerhalb 1,5 h werden 90% der Lösung dosiert, die restliche Cyclohexandiisocyanat-Lösung mit etwa 1 l Dimethylacetamid weiter verdünnt und noch 4% der stöchiometrischen Cyclohexandiisocyanat-Menge als Lösung innerhalb 1,5 h zugefügt. Der Reaktionsverlauf wird mittels Umpumpen der Lösung durch eine 2 mm weite und 50 mm lange Kapillare mit einer Förderleistung von 55 g/min verfolgt und noch so viel Cyclohexandiisocyanat-Lösung zugegeben, bis ein Druckabfall an der Kapillare von 13,9 bar erreicht wird.

Beispiel 3 (Herstellung einer Dialysemembran)

Die in Beispiel 1 hergestellte Polymerlösung wird in einen Vorratsbehälter über einer Spinnapparatur gefüllt und anschließend entgast. Die Lösung wird mit Hilfe einer Zahnradpumpe durch ein Plattensieb und 20-µm-Fuji-Filter (ein Edelstahl- Kerzenfilter) in eine Schlitzdüse gefördert mit einem Düsenspalt, der 250 mm breit und 100 µm weit ist. Die Fördermenge beträgt 50 g Polymerlösung pro Minute.

Die Düse ist ein Wasserbad von 28°C getaucht, wo die Polymerlösung senkrecht nach unten hineingegossen wird. Es entsteht ein klarer, durchsichtiger Film, der bei einer Abzugsgeschwindigkeit von 3,5 m/min nach ca. 90 cm an einer Walze umgelenkt und in einer anschließenden Waschstrecke mit mehreren weiteren Umlenkwalzen innerhalb von 4 min lösungsmittelfrei gewaschen wird. Die nasse Membran wird dann auf eine Spule gewickelt.

Zum Trocknen wird die nasse Membran zunächst durch ein Bad von 30% Glycerin, 60% Äthanol und 10% Wasser gezogen und dann auf ein Polyesterband gelegt, das mit 1 m/min Geschwindigkeit durch einen 5 m langen Warmlufttrockner läuft. Die Trockentemperatur beträgt 65°C. Anschließend wird die trockene Membran aufgewickelt.

Die so erhaltene Membran ist klar, durchsichtig und einheitlich. Ihre Breite beträgt 14,5 cm und die Dicke 17 µm. Die Messung der Ultrafiltrationsrate mit Wasser ergibt einen Wert von 3,1 ml/h · m² · Torr und die Vitamin B12-Permeabilität beträgt 3,4 · 10⁻³ cm/min. Diese Messungen werden bei 37°C durchgeführt.

Beispiel 4 (Herstellung einer Dialysemembran)

Die in Beispiel 2 hergestellte Polymerlösung wird in gleicher Weise zu einer Dialysemembran verarbeitet wie in Beispiel 3. Es wird eine klar durchsichtige, einheitliche Membran erhalten mit einer Breite von 15,0 cm und einer Dicke von 12 µm. Die Ultrafiltrationsrate mit Wasser wird zu 2,1 ml/h · m² · Torr und die Vitamin B12-Permeabilität zu 2,8 · 10⁻³ cm/min erhalten.

Beispiel 5

Aus 60 g (0,10 Mol) Polyäthylenglykol 600, 119,52 g (0,72 Mol) trans-1,4-Cyclohexandiisocyanat und 31,04 g (0,62 Mol) Hydrazinhydrat als Polymereinsatzstoffe und 1895 g Dimethylacetamid mit 94,7 g LiCl als Lösemittel wird wie in Beispiel 1 eine Polymerlösung hergestellt. Zur Charakterisierung des Polymeren wird die reduzierte Viskosität einer 0,5%igen Lösung in Dimethylacetamid mit 5% LiCl bei 25°C gemessen und ein Wert von 2,5 · 10⁻² ml/g erhalten, was einem mittleren Molekulargewicht von 280 000 entspricht.

Diese Polymerlösung wird entsprechend des Beispiels 3 zu einer Dialyseflachmembran verarbeitet und eine 14 cm breite, 17 µm dicke Membran enthalten. Die Membran ist klar, durchsichtig und einheitlich. Eine Messung der Ultrafiltrationsrate mit Wasser ergibt bei 37°C einen Wert 2,4 ml/h · m² · Torr und die Vitamin B12-Permeabilität beträgt bei 37°C 3,9 · 10⁻³ cm/min.

Beispiel 6

Die in Beispiel 2 hergestellte Polymerlösung wird in gleicher Weise zu einer Dialysemembran verarbeitet wie in Beispiel 3. In diesem Fall wird jedoch von einem Teil der naß aufgewickelten Membran ohne Trocknen die Ultrafiltrationsrate mit Wasser und die Vitamin B12-Permeabilität bei 37°C gemessen und Werte von 28,4 ml/h · m² · Torr bzw. 11,6 · 10⁻³ cm/min erhalten.

Ein weiterer Teil der nassen Membran wird vor dem Trocknen durch ein Bad von 30% Polyäthylenglykol 1500 in Wasser geleitet und anschließend wiederum die Ultrafiltrationsrate und Vitamin B12-Permeabilität unter gleichen Bedingungen gemessen. Es werden Werte von 8,1 ml/h · m² · Torr und 7,8 · 10⁻³ cm/min erhalten.

Beispiel 7

Die in Beispiel 1 hergestellte Polymerlösung wird zu einem Hohlfaden geformt. Dazu wird eine Ringdüse mit einem Durchmesser von 1150 µm und einer Nadel zur Dosierung der Innenfüllung mit einem Durchmesser von 850 µm eingesetzt.

Durch den äußeren Ringspalt werden 0,85 g/min der Polymerlösung und durch die Nadelöffnung 0,5 g/min einer Innenfüllung, Isopropylmyristat, dosiert. Der Düsenaustritt ist ca. 0,5 cm über dem Fällbad aus Wasser angebracht und der entstehende Faden wird in das Wasserbad gesponnen und mit einer Geschwindigkeit von 5,5 m/min abgezogen. Nach einer Waschstrecke mit Wasser von ca. 25 m wird der Faden durch ein Bad von 40% Glycerin in Wasser und anschließend mit konstanter Geschwindigkeit durch einen 5 m langen Warmlufttrockner bei 50°C geführt. Danach folgt eine Trockenstrecke über 6 auf 70°C beheizten Walzen (Durchmesser 40 cm). Der so getrocknete Faden kann nun auf eine Spule aufgewickelt werden.

Die Fadendimensionen können an einem Querschnitt mikroskopisch ermittelt werden. Der Hohlfaden hat einen Außendurchmesser von 570 µm bei einer Wanddicke von 32 µm.

Zur Messung der Ultrafiltrationsrate und der Vitamin B12- Permeabilität werden aus dem Hohlfaden Bündel von 50 Fäden einer Länge von ca. 25 cm hergestellt, die an den Enden in eine Polyurethan-Vergußmasse eingebettet werden. Nach dem Aushärten des Polyurethans und Freilegen der Hohlfaserenden kann die Innenfüllung mit einem Lösemittel wie einem Fluor-Chlor-Kohlenwasserstoff entfernt und das Bündel zur Messung der Ultrafiltrationsrate und Vitamin B12- Permeabilität mit Wasser gespült werden. Die Messung der Ultrafiltrationsrate und Vitamin B12-Permeabilität erfolgt in geeigneter Weise entsprechend der von Flachmembranen und ergibt Werte von 6,3 ml/h · m² · Torr bzw. 3,9 · 10⁻³ cm/min.

Beispiel 8

38,5 g (25,7 Mol) Polyäthylenglykol 1500 werden in einem Glaskolben bei 100°C und 5 Torr 1 h getrocknet. Danach wird auf 120°C aufgeheizt und zur Herstellung des Präpolymeren 183,5 g (1,105 Mol) trans-1,4-Cyclohexandiisocyanat zugegeben und 1 h gerührt. Die Mischung kann dann auf ca. 80°C abkühlen, sodann werden 500 g N-Methylpyrrolidon zugegeben, in denen sich das Präpolymer löst.

Zur Herstellung der Polymerlösung wurden in einem 5-l-Edelstahlreaktor mit Ankerrührer und Mantelkühlung 1350 g N-Methylpyrrolidon mit 140 g LiCl und 49,1 g (0,981 Mol) Hydrazinhydrat vorgelegt. Unter gutem Rühren wird bei einer Temperatur zwischen 18 und 24°C die Präpolymerlösung zugetropft. Das Ansteigen der Lösungsviskosität wird wie im Beispiel 1 durch eine Umpumpapparatur verfolgt und die Viskosität so gesteuert, daß der Druckabfall an der Kapillare bei 18°C 19,8 bar beträgt. Eine Bestimmung der reduzierten Viskosität als 0,5%ige Lösung in Dimethylacetamid mit 5% LiCl ergibt einen Wert von 4,7 · 10⁻² ml/g, was einem mittleren Molekulargewicht von über 500 000 entspricht.

Diese Polymerlösung wird wie im Beispiel 7 zu einem Hohlfaden geformt. Bei einem Abzug von 10 m/min werden 0,82 g/min Polymerlösung und 0,5 g/min eines Paraffins der Markenbezeichnung Essomarcol 52 als Innenfüllung gefördert. Nach dem Koagulieren des Fadens in Wasser bei Raumtemperatur wird er auf einer Strecke von ca. 25 m lösemittelfrei gewaschen und anschließend durch ein Bad aus 40% Polyäthylenglykol 600 in Wasser geführt. Die Trocknung erfolgt bei 48°C im Heißlufttrockner und 62°C im Walzentrockner (vgl. Beispiel 7).

Der getrocknete Hohlfaden hat einen äußeren Durchmesser von 300 µm bei einer Wanddicke von 10-12 µm. Daraus hergestellte Hohlfaserbündel weisen eine Ultrafiltrationsrate von 2,0 ml/h · m² · Torr und eine Vitamin B12-Permeabilität von 2,6 · 10⁻³ cm/min auf.

Beispiel 9

360 g (0,24 Mol) Polyäthylenglykol 1500 werden in einem 10-l-Glaskolben unter Rühren bei 110°C und 1 Torr 1 h entwässert. Nach Aufheizen auf 120°C werden 1724 g (10,4 Mol) trans-1,4-Cyclohexandiisocyanat zugegeben und 2 h gerührt. Danach wird die Heizung abgeschaltet und während des Abkühlens bei ca. 90°C 7320 g Dimethylacetamid zugegeben, die das Präpolymer lösen.

Zur Polymerisation werden in einen 50-l-Edelstahlreaktor mit Ankerrührer und Mantelkühlung 10 378 g Dimethylacetamid, 1480 g LiCl und 492 g (9,83 Mol) Hydrazinhydrat unter Rühren vorgelegt. Die Präpolymerlösung wird nun bei 18-24°C zugegeben und der Viskositätsanstieg mit Hilfe einer Umpumpapparatur verfolgt (vgl. Beispiel 1). Bei einem Druckabfall an der Kapillare von 20 bar wurde die Zugabe beendet und die Polymerlösung abgelassen. Die Bestimmung der reduzierten Viskosität als 0,5%ige Lösung in Dimethylacetamid mit 5% LiCl bei 25°C ergab einen Wert von 3,1 · 10⁻² mg/g, was einem mittleren Molekulargewicht von 430 000 entspricht.

8390 g dieser Lösung wurden mit einer Mischung von 3356 g Dimethylacetamid mit 168 g LiCl auf eine Polymerkonzentration von 8% verdünnt.

Diese Lösung wurde aus einem Vorlagenbehälter über ein 20-µm-Platten- und 10-µm-Fuji-Filter in eine Düse gefördert mit einem Düsenspalt von 500 mm Breite und 80 µm Weite. Die Förderleistung betrug 80 g/min Polymerlösung. Die Düse ist in ein Wasserbad von 26°C getaucht, wo die Polymerlösung senkrecht nach unten hineingegossen wird. Bei einer Abzugsgeschwindigkeit von 3,5 m/min wird die Membran nach ca. 90 cm an einer Walze umgelenkt und in einem anschließenden Wasserbad mit mehreren weiteren Umlenkwalzen innerhalb von 4 min lösemittelfrei gewaschen. Die nasse Membran wird dann auf eine Spule gewickelt.

Zum Trocknen wird die nasse Membran zunächst durch ein Bad von 40% Polyäthylenglykol 600 in Wasser geführt, abgestreift und dann auf ein Polyesterband gelegt, das mit 1 m/min durch einen 5 m langen Warmlufttrockner führt. Die Trocknertemperatur beträgt 52°C. Anschließend wird die trockene Membran aufgewickelt.

Die so erhaltene Membran ist klar, durchsichtig und einheitlich. Ihre Breite beträgt 31 cm und die Dicke 10 µm. Die Messung der Ultrafiltrationsrate mit Wasser bei 37°C ergibt einen Wert von 12,7 ml/h · m² · Torr und die Vitamin B12- Permeabilität beträgt bei 37°C 14,1 · 10⁻³ cm/min.

Claims (12)

1. Membran für die Hämodialyse und/oder Hämofiltration, aus einem polymeren Additionsprodukt aus aliphatischem Diisocyanat und Hydrazin, Äthylendiamin oder Propylendiamin, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein molares Verhältnis Weichsegment zu Hartsegment von 0 bis 0,20, eine Ultrafiltrationsrate von und eine dialytische Permeabilität für Vitamin B12 von 0,5 bis 20 · 10⁻³ cm/min aufweist und eine isotrope, im Bereich der Wellenlängen des sichtbaren Lichtes homogene Struktur besitzt.

2. Membran nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein Additionsprodukt mit einem molaren Verhältnis Weichsegment zu Hartsegment von 0 bis 0,10.

3. Membran nach einem der Ansprüche 1 oder 2, gekennzeichnet durch ein Additionspolymer von cycloaliphatischen Diisocyanaten.

4. Membran nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch ein Additionspolymer aus trans-Cyclohexandiisocyanat-(1,4).

5. Membran nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet, durch ein Additionsprodukt mit einem Weichsegment auf der Basis von Polyäthern mit einem mittleren Molekulargewicht von 200 bis 20 000.

6. Membran nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch Polyäthylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 600 bis 4000 als Polyäther.

7. Verfahren zur Herstellung von Membranen für die Hämodialyse und/oder Hämofiltration aus Diisocyanatadditionspolymeren, wobei man ein aliphatisches Diisocyanat mit Hydrazin, Äthylendiamin oder Propylendiamin in einem polaren aprotischen Lösungsmittel umsetzt, das Additionspolymer in einem Lösungsmittel gelöst verformt und mit Hilfe einer Flüssigkeit, die kein oder nur ein sehr schlechtes Lösungsmittel für das Polymer ist, koaguliert, die erhaltene Membran wäscht und gegebenenfalls trocknet, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit einem molaren Verhältnis Weichsegment zu Hartsegment von 0 bis 0,20 durchführt, daß man einen Lösungsvermittler verwendet und daß man die gewaschene Membran vor dem Trocknen durch Behandeln mit einer Lösung von Glycerin oder Polyäthylenglykol stabilisiert.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 4- bis 20%ige Lösung verformt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Koagulationsflüssigkeit Wasser oder Wasser-Lösemittel-Gemische verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsvermittler Calciumchlorid verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsvermittler Lithiumchlorid verwendet.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösung zu einer Hohlfasermembran formt.